JPS5984883A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用なピリダジノン誘導体又はそ
の塩類に関する。

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその口 強心作用が一過性でかつ経〆投与に適さないといった不
都合を有するものが多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、一般式ＣＩ）（式中、Ｈｌ　
、　Ｒ２は水素原子又は炭素数／〜夕のアルキル基を表
わす。） で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類にある。以
下、本発明の詳細な説明する。

本発明方法におけるピリダジノン誘導体は例えば次の様
な経路で合成できる。

（ｎ）　（ｘ＝ｃｚ、Ｂｒ、Ｉ）　　　　　　　（Ｉｌ
ｌ）メ チルホルムアミド、　Ｎ−／’チルピロリドン、テトラ
ヒドロフラン、等の溶媒中トリフェニルフォスフインと
反応させることにキジ行なわれる。

反応温度は、溶媒によっても異なるが、室温からｉｈｏ
℃程度までの温度である。化合物（ｌｉｔ）はと９出す
必要はなく、そのまま、いわゆるＷｉｔｔｉｇ反応によ
って（１）とすることができる。

リウムのアルコキ゛シト、水累化ナトリウム等ノ強塩基
を添加し室温から／Ｓθ℃程度までの温度で反応させる
ことにより、目的とする（１）が得られる。

この様なピリダジノン誘導体としては例えば次の様な化
合物があげられる。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法により投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば座剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が羊げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程反、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の極類などを考慮して、医師により決足される。

例えば、経口投与の場合、体重／　Ｈ／日当９．０、／
〜１０■／＃程度の投与量が選はれるが、もちろんこれ
に制限されない。

以下、実施例によυ本発明をさらに詳細に説明する。

Ａ−ＣＰ−（／−ブロムプロピオ二ルアミノ）フェニル
〕−３−メチルーダ、Ｓ−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン３．コｌＩｔ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
３θｄ、）リフ也二ルホスフインコ、？　ｆの混合物を
７２０℃で３時間加熱攪拌する。冷却後、さらにグーピ
リジルカルボキシアルデヒド０．９？−を加え、攪拌し
なからｉ、ｇ　−ジアザビシクロ−（ｓ、１１．ｏ〕ウ
ンデセ−７−エン八３ｄを加える。この混合物を７０θ
℃で７Ａ時間加熱したのち、水！；Ｏｍｌを加え析出し
た固体を戸数、水洗、エーテル洗浄を行うと淡黄色固体
へ１ｌＩｆを得る。（収率、７１１％）工Ｒ（ＫＢｒ）
；　　３１Ｉ３θ、３．２ＡｒＯ，／ＡＡＯ，／にりｓ
１／！；２０．、／ＱＯ！；、１／３’１Ｏｃｖｒ−’
参考例／ 実施例１で得られた化合物の強心剤としての有用性を、
標準の薬理学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭躬及びモ
ルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起こし
、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こす点
における有効性により実証する。薬理試験方法につき以
下に述べる。

ｌ　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘市乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン　ジャ
ーナル　オブ　フィジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　ｐ、ｈ７ｓｉｏ１．　）　　Ｊ　／　１巻、／１１
．ｔ？−／’７４３頁、１９７０年、アメリカ参照〕に
従い作射した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動
性し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重、２００〜
３００ｔの雄性モルモットのスーヘシスライト液ＪＯｄ
を満した臓器浴の底部に固足した。臓器浴中のクレプス
−ヘンスライド液には９３％の０２と３％の００２とか
らなる混合ガスを通気した。左心房の心耳に糸をと９つ
けその糸の他端をトランスデユーサ−につなぎ、等尺性
張力を測定した。標本には０．５１の静止張力をかけた
。標本を２本の白金電極を介して持続／　ミＩＪ秒、閾
値の／Ｊ倍の電圧の矩形波によｒ）ｉ秒間に２回の割合
で電気的に駆動した。標本作製後３０分間安定させた後
、溶媒に溶解した化合物と臓器浴中に加え、反応を記録
した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重Ｓ〜／！〜の雌雄雑犬を用いた。犬は３０■／Ａｙ
Ｃ靜注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し、人
工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し、第五
肋骨は切除した。心のう膜を切開し、心臓をにケ出した
。上行大動脈に電磁流量計のプローブをとりつけ大動脈
血流量を測定し、それを心拍用ｍ　（Ｃｏ）の概指数と
して使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入
し、左心室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧
の変化率（ｄｐ　／　ａｔ　）を求めた。右心室壁に歪
測定ゲージをとりつけ、右心室筋の収縮力（Ｃ！ｏｎｔ
　）を測定した。全身Ｊ（Ｃ圧は左太腿動脈から測定し
た。心拍数は心電図（第■誘導）よυ測定した。溶媒に
溶解した化合物は、左太腿静脈より静脈内膜力した２゜ 上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、また麻酔犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄＩ）
／　ｄｔ　ｍａＸ　）　０ｏｎｔ　、　Ｃｏの増加、す
なわち心ルμ収ｄ箱性の増加を引き起こした。

これらの化合物を３０．１０θμ？を投与したときの大
乳頭筋収縮力の増加率、１０−５１．７　Ｘ　／　０＝
ｆ／ｌｕｔ投与したときのモルモット左心房収縮力の増
加率、および３０．１００μ？／人７を投与したときの
麻酔犬のｄＩ）／　ｃａｔ　ｍａＸｌｏｏｎｔ　、　Ｃ
ｏの増加率を表／に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （式中、Ｒ１、Ｒ２は水素原子又は炭素数ｌ〜ダのアル
   キル基を表わす。） で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類。