JPS5834461B2 - Ｍｌ−２３６ｂカルボン酸エステルおよびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 - Google Patents

Ｍｌ−２３６ｂカルボン酸エステルおよびそれを有効成分とする高脂血症治療剤

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JPS5834461B2
JPS5834461B2 JP16005276A JP16005276A JPS5834461B2 JP S5834461 B2 JPS5834461 B2 JP S5834461B2 JP 16005276 A JP16005276 A JP 16005276A JP 16005276 A JP16005276 A JP 16005276A JP S5834461 B2 JPS5834461 B2 JP S5834461B2
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ester
acid ester
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章 遠藤
清司 三井
昭 寺原
彰 小木曽
訓敏 北野
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Sankyo Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルおよびそれ
を有効成分とする高脂血症治療剤に関するものである。
ＭＬ−２３６Ｂ自体は既知化合物であり（特開昭５０−
１５５６９０号）次の構造式を有する。
そしてこの化合物がカルボン酸エステルを形成するとき
は、この中のラクトン環が開環し、式（Ｉ）の構造式を
もつエステルが形成される。
本発明は式（Ｉで示されるＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エ
ステルを対象とするものである。
上記式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのアルキル基；
ヘンシル、２−メチルベンジル、３メチルベンジル、４
−メチルベンジル、２−エチルベンジル、３−エチルベ
ンジル、４−エチルベンジル、２−メトキシベンジル、
３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、２−エ
トキシベンジル、３−エトキシベンジル、４−エトキシ
ベンジル、２−クロルベンジル、３−クロルベンジル、
４−クロルベンジル、２−７”ロモベンジル、３−ブロ
モベンジル、４−ブロモベンジルなどの非置換またはア
ルキル基、アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換さ
れたベンジル基；あるいはフェナシル、２−メチルフェ
ナシル、３−メチルフェナシル、４−メチルフェナシル
、２−エチルフェナシル、３−エチルフェナシル、４−
エチルフェナシル、２−メトキシフェナシル、３−メト
キシフェナシル、４−メトキシフェナシル、２クロルフ
エナシル、３−クロルフェナシル、４クロルフエナシル
、２−ブロモフェナシル、３ブロモフエナシル、４−フ
ロモフエナシルナトノ非置換またはアルキル基、アルコ
キシ基もしくはハロゲン原子で置換されたフェナシル基
を示す。
前記式（Ｉ）で示されるＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エス
テルは新規化合物であり、例えば次の方法によって製造
することができる。
■ ＭＬ−２３６Ｂをアルコールと反応させる。
この際、触媒として塩酸、硫酸などの無機酸あるいはフ
ッ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂などが用いられ、溶剤
としては同一のアルコール、またはベンゼン、クロロホ
ルム、エーテル等、反応に関与しないものが用いられる
。
■ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸の金属塩にハロゲン化ア
ルキルを反応させる。
（ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸の金属塩は、ＭＬ−２３６
Ｂを弱アルカリによりケン化することによって得られる
。
）このとき、溶剤としてはジメチルホルムアミド、チト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトンなど
が用いられる。
■ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸を■の場合と同様にして
アルコールと反応させる。
（ＭＬ２３６Ｂカルボン酸は、ＭＬ−２３６Ｂカルボン
酸の金属塩を中和することによって得られる。
）以下実施例により、一般籾ワで示されるＭＬ−２３６
Ｂカルボン酸エステルの製造法をさらに詳細に説明する
。
実施例 Ｉ ＭＩ、−２３６Ｂ力ルボン酸エチルエステルＭＬ−２３
６Ｂ １１をエチルアルコール１５０ｍ１に加温溶解
し、これに酸性イオン交換樹脂（乾燥Ｄｏｗｅｘ ５
０ｗ−Ｈ十型）２０′ｉ？を加え、６０℃〜７０℃で３
時間加温攪拌する。
反応終了后、樹脂を戸別し、減圧下溶剤を留去して得ら
れた残留物をシリカゲル（１００Ｆ）クロマトグラフィ
ーで分離精製し、目的物６．１９と原料ＭＬ−２３６Ｂ
３．１２を得る。
元素分析値 Ｃ２５Ｈ４００６として 計算値 Ｃ；６８．７７％、Ｈ；９．２４％実験値 Ｃ
；６８．８２％、Ｈ；９．３１％核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＣＤＣ１ａ ）４．２０（２Ｈ４重線）
１．２５（３Ｈ三重線） 赤外線吸収スペクトル νＣｒｒＬ’ （液膜）７３
０ 実施例 ２ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸フロビルエステルＭＬ−２３
６Ｂ ２５Ｐ、ｎ−プロピルアルコール５０ｍ１、お
よび酸性イオン交換樹脂５２で実施例１の方法に従って
反応せしめた後、分離精製し目的物１．５２を得る。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ４□０６として 計算値 Ｃ；６９．３０％、Ｈ； ９．４０％実験値
Ｃ；６９．５２％、Ｈ；９．４５％核磁気共鳴スペクト
ル δｐｐｍ （ＣＤＣｌ ３）３．６〜４．４（４Ｉ
（多重線） 赤外線吸収スペクトル シＣＩｒＬ−１（液膜）７３２ 実施例 ３ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸イソプロピルエステル ＭＬ−２３６８１０？ 、イソプロピルアルコール２０
０ｍ１、および酸性イオン交換樹脂２０Ｐで実施例１の
方法に従って反応せしめた後、分離精製し目的物６．５
１と原料ＭＬ−２３６Ｂ３．６ｆを得る。
元素分析値 Ｃ２６Ｈ４２０６として 計算値 Ｃ；６９．３０％、Ｈ；９．４０％実験値 Ｃ
；６９．３５％、Ｈ；９．３０％核磁気共鳴スペクトル
δｐｐｍ （ＣＤＣＩ ３）５．１０（ＩＨ多重線）
、１．２５（６Ｈ二重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｒｒｔ ’ （液膜）
７２５ 実施例 ４ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸ヘキシルエステルＭＬ−２３
６Ｂカルボン酸１０Ｐをｎ−ヘキシルアルコール５９ｍ
１．ベンゼン２Ｑｍｌに溶解シ、濃硫酸０．５ｍｌを加
え室温で１６時間攪拌反応させる。
その後、重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し水洗、
無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、６０’Ｃ以下で減圧
下洛剤を留去する。
得られた残留物をシリカゲル（ｉｏｏｒ）クロマトグラ
フィーで分離精製し目的物７，４グおよびＭＬ−２３６
Ｂ２．３２を得る。
元素分析値 Ｃ２９Ｈ４８０６として 計算値 Ｃ；７０．６９、Ｈ；９．８２ 実験値 Ｃ； ７０．５４、Ｈ； １０．１２核磁気共
鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）３．５〜４．５
（４Ｈ多垂線） 赤外線吸収スペクトル シｃＩｒＬ−１（液膜）７３５ 実施例 ５ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸ベンジルエステルＭＬ−２３
６Ｂカルボン酸ナトリウム塩２．１１をジメチルホルム
アミド１０ｒＩｌｌに溶解し、沃化ナトリウム１０ｍ１
および塩化ベンジル２ｒｕｌを加え１６時間放置した後
、水を加え酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥后溶剤を留去
する。
得られた残留物をシリカゲル（６０Ｐ）クロマトグラフ
ィーで分離精製すると目的物２．２ｆを得る。
元素分析値 Ｃ３０Ｈ４２０６として 計算値 Ｃ；７２．２６、Ｈ；８．４９ 実験値 Ｃ；７２．４５、Ｈ； ８．４６核磁気共鳴ス
ペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）５．１８（２Ｈ−重
線）、７．４０（５Ｈ−重線） 赤外線吸収スペクトル １ｃｍ ’ （液膜）７３
０ 実施例 ６ ＭＬ−２３６１３’フルポン酸４−メチルベンジルエス
テル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩２．０？、４−
メチルベンジルクロライド２ｍｌをジメチルホルムアミ
ド１０ｍ１中で実施例５の方法に従って反応せしめた後
、分離精製を行なって目的物２．３１を得る。
元素分析値 ｃ３ｔ Ｈ４４０，６として計算値 Ｃ；
７２．６２、Ｈ；８．６５ 実験値 Ｃ；７２．５８、Ｈ；８−３２ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤｃｌ ３）２．
３０（３Ｈ−重線）、５．１０（２Ｈ−重線）、７．４
０（５Ｈ−重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｒｎ ’ （液膜）７
３０ 実施例 ７ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸４−メトキシベンジルエステ
ル ＭＬ−２ ３ ６Ｂ カルボン酸ナトリウム塩２．０５
’、４−メトキシベンジルクロライド２．５１をジメチ
ルホルムアミド１０ｍｌ中で実施例５の方法に従って反
応せしめた後、分離精製を行って目的物２．２ｉを得る
。
元素分析値 Ｃ３１Ｈ４４０７として 計算値 Ｃ；７０．４３、Ｈ；８．３９ 実験値 Ｃ；７０，８１、Ｈ； ８．５２核磁気共鳴ス
ペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣＩ ３）３．７５（３Ｈ−
重線）、５．１２（２Ｈ−重線）、６，８０．７．０５
（４Ｈ四重線）赤外線吸収スペクトル シｃＩｒＬ−１
（液膜）７３５ 実施例 ８ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸４−クロロベンジルエステル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩１．０ｆ４クロ
ロベンジルクロライド１．５１をジメチルホルムアミド
７ｍｌ中で実施例５の方法に従って反応せしめた後、分
離精製を行って目的物１．３２を得る。
元素分析値Ｃ３０Ｈ４□０６Ｃ１として 計算値 Ｃ；６７．５８、Ｈ；７．７５ 実験値 Ｃ；６７．７１、Ｈ；７．７７ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）５．２
０（２Ｈ−重線）、７．３８（４Ｈ−重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｒｎ ’ （液膜）７
３０ 実施例 ９ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸フエナシルエステルＭＬ−２
３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩１ｏ、５２、フェナシル
フロマイドロ、３′ｙをジメチルホルムアミド５０ｍ１
に溶解し室温で３時間放置、反応液に水を加え酢酸エチ
ルで抽出する。
抽出液を水洗し、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥後溶剤
を留去する。
得られた残留物をシリカゲル（１５０ｆ）クロマトグラ
フィーで分離精製して無色袖状物として目的物１１．３
Ｓ’を得る。
元素分析値 Ｃ３１Ｈ４２０□として 計算値 Ｃ；７０．６９、Ｈ；８．０４ 実験値 Ｃ；７０．４５、Ｈ；８．２１ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣ１ｇ）５．４
４（２Ｈ−重線）、７．４〜８．２（５Ｈ多重線） 赤外線吸収スペクトル シα−１ （液膜）１７４５．
１７２５．１７１０ 実施例 １０ ＭＬ−２６６Ｂカルボン酸４−７”ロモフエナシルエス
テル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩１．０２、バラ
ブロモフェナシルブロマイド１２をジメチルホルムアミ
ド１０１１１１中で実施例９の方法に従って反応せしめ
、後処理を行うと目的物１．４２を得る。
元素分析値 Ｃ３，Ｈ４１０７Ｂｒとして計算値 Ｃ；
６１．４８、Ｈ； ６．８２実験値 Ｃ；６１．２０
、Ｈ；７．０１ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣＩｓ ）５
．４０（２Ｈ−重線）、７．４５〜８．０（４Ｈ多重線
） 赤外線吸収スペクトル νＣｒＩＬ’ （液膜）１７
３０．１７１０ 実施例 １１ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸４−メチルフェナシルエステ
ル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩１．Ｏｆ、４−
メチルフェナシルブロマイド１．０２をジメチルホルム
アミド１０１ｒＬｌ中で実施例９の方法に従って反応せ
しめ、後処理を行い目的物１．１２を得る。
元素分析値 Ｃ３２Ｈ４４０７として 計算値 Ｃ；７１．０８、Ｈ；８．２０ 実験値 Ｃ；７１．３８、Ｈ；８．４６ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣ１ｓ ）２
．４６（３Ｈ−重線）、５．４２ （２Ｈ−重線）、７
，５〜８．２（４Ｈ多垂線） 赤外線吸収スペクトル νｃｍ ’ （液膜）１７
４５．１７３０．１７１０ 実施例 １２ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸４−メトキシフェナシルエス
テル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩１．０？、４−
メトキシフェナシルブロマイド１．２２をジメチルホル
ムアミド１ｏｖｔｌ中で実施例９の方法に従って反応せ
しめ、後処理を行い目的物０．９２を得る。
元素分析値 Ｃ３２Ｈ４４０８として 計算値 Ｃ；６９．０４、Ｈ； ７．９７実験値 Ｃ；
６９．２０、Ｈ；８．１９ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣＩ３）３．８
１（３Ｈ−重線）、５．４５（２Ｈ−重線）、６．６〜
８．０（４Ｈ多垂線） 赤外線吸収スペクトル νＣｒｆＬ’ （液膜）１７
４０，１７２５．１７１０ 実施例 １３ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸メチルエステルＭＬ−２３６
Ｂ９．７５９を０． Ｉ Ｎ ＮａＯＨ水溶液２２５
ｒＩＬｌ中に加え、８０〜９０℃の水浴上１時間時々振
りながら加熱する。
ＭＬ−２３６Ｂはゆっくり溶解してゆく。
１時間後、溶解しないＭＬ−２３６Ｂを口過して除き、
９液を水冷下ＨＣＩ 酸性にして酢酸エチルで抽出を行
う。
抽出液をＮａＣｌ飽和水溶液でよく洗い、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥する。
この乾燥酢酸エチル抽出液にジアゾメタンエーテル溶液
を加えエステルを合成する。
溶媒を留去し、シリカゲルでカラムクロマトを行い精製
する。
収量６．１２、無色油状物。収率５８％。〔α〕廿−＋
２０２．５５ （Ｃ＝１％、エタノール）核磁気共鳴ス
ペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣｌ ｓ ）３．７（３Ｈ
−重線） 赤外線吸収スペクトル νｃ１ｒＬ’ （液膜）１７
２５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４２２．５４）Ｍ＋４２２ 実施例 １４ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸エチルエステルＭＬ −２３
６Ｂ ３０．９＠を０． ｌ Ｎ ＮａＯＨ水溶液７７
５ｍ１中に加え、８０〜９０℃の水浴上で晴晴振りなが
ら１時間加熱する。
ＭＬ−２３６Ｂはゆっくり溶解してゆく。
１時間後、溶解しないＭＬ −２３６Ｂを口過して除き
、９液を凍結乾燥を行ないＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナ
トリウムを２７．０？得る。
白色粉末。この物質５．０ ？ （０，０１ｍｏｌ ）
を無水エタノール３０ｍ１中に加え、ケン濁溶液とする
。
水冷下にこのケン濁溶液の中に乾燥塩化水素ガスを吹き
込む。
ＮａＣ１が析出する。低温で溶媒留去、ベンゼンに溶解
し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、飽和食塩水で洗い
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。
溶媒を留去し、シリカゲルでカラムクロマトを行い精製
する。
収量２．０２ 無色油状物 収率４５．８７％〔α〕話
＝ 千１８８．２５（Ｃ＝１％、エタノール） 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）４．１
４（２Ｈ４重線）、１．２５（３Ｈ三重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｍ ’ （液膜）１７
２５ ３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４３６．５７）Ｍ＋４３６ 実施例 １５ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸エチルエステルＭＬ−２３６
Ｂ１．０？（０，００２５ｍｏｌ ）を無水エタノール
１５ｍ１中に加え、さらにアセチルクロライドを数滴加
え、室温で一晩攪拌する。
溶媒を留去し、シリカゲルでカラムクロマトを行い精製
する。
収量０．３２ 無色油状物 収率２６．８５％ 〔α〕’：＝＋１８８．２５ （Ｃ＝ １％、エタノー
ル）核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣｌ ａ
）４．１４（２Ｈ４重線）、１．２５（３Ｈ三重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｒｒｔ ’ （液膜）
１７２５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４３６．５７）Ｍ＋４３６ 実施例 １６ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸イソプロピルエステル ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸す）’Ｊウム３．１（０，０
０６９ｍｏｌ ）を無水イソプロピルアルコール２０ｍ
１中に加え、ケン濁溶液とする。
水冷攪拌下にこのケン濁溶液の中に乾燥塩化水素ガスを
吹き込む。
ＮａＣ１が析出する。低温で溶媒を溜去し、ベンゼンに
溶解させ、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、飽和食塩水
で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。
溶媒を留去し、シリカゲルのカラムクロマトを行い精製
する。
収量１．６２ 無色油状物 収率５１．０２％ 〔α〕背−＋１７８．２４（Ｃ＝１％、エタノール）核
磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣＩａ ）５．
０８（ＩＨ多重線）、１．２５（６Ｈ二重線） 赤外線吸収スペクトル νｃｍ ’ （液膜）１７
２５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４５０．６０）Ｍ＋４５０ 実施例 １７ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸イソプロピルエステル ＭＬ−２３６Ｂ ３．９９ （０，０１ｍｏｌ ）を無
水イソプロピルアルコール３０ｍ１中に加え、さらにア
セチルクロライドを数滴加え、数分間５０℃に加熱する
。
後、溶媒を留去し、シリカゲルのカラムクロマトを行い
精製する。
収量２．６１ 無色油状物。
収率５７．７８％Ｏ〔α〕誓−＋１７８．２４ （Ｃ＝
１％、エタノール）核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ
（ＣＤＣ１３）５．０８（ＩＨ多重線）、１．２５（６
Ｈ二重線） 赤外線吸収スペクトル ｖｃｍ ’ （液膜）１７
２５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４５０．６０）Ｍ＋４５０ 実施例 １８ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ｎ−ブチルエステル１％苛性
ソーダ水溶液５０ｍｌＶＣＭＬ −２３６Ｂ１ ｏ、ｏ
ｙ （０，０２６ｍｏｌ ）を加え、加温振とうしなが
ら溶解させる。
完全に溶解後、水冷下、ＩＮ塩酸で溶液のｐＨを４に調
整する。
直ちに酢酸エチル３０ｍ１で２回抽出し、芒硝上で乾燥
する。
酢酸エチルを減圧下溜去し得られた残渣をｎ−ブチルア
ルコールに溶解し、水冷攪拌下、乾燥塩酸ガスを１０分
間通じる。
反応液を重ソウ水、及び飽和食塩水で１度洗い、ｎ−ブ
チルアルコールを減圧下溜去し得られた残渣をベンゼン
に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行な
い、目的のｎ−ブチルエステルを得る。
収量４．９９１無色油状物、収率４１．２１％ 元素分析値 Ｃ２７Ｈ４４０６として 計算値 Ｃ；６９．７９、Ｈ；９．５５ 実験値 Ｃ；６９．４０．Ｈ；９．４５ 〔α） Ｄ＝＋２０７．４４ （Ｃ＝ １％、エタノー
ル）核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）４
．１３（３Ｈ三重線） 赤外線吸収スペクトル シｃｒｆＬ−’（液膜）１７２
５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４６４．６２）Ｍ＋４６４ 実施例 １９ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ｎ−ブチルエステルｎ−ブチ
ルアルコール１００ｍｌＫＭＬ−２３６Ｂ １３ｆ （
０，０３３ｍｏｌ ）及びアセチルクロライド少量を加
え、室温攪拌する。
時々薄層クロマトグラフィーによりｎ−ブチルエステル
の生成を調べ生成具合が悪いときはアセチルクロライド
ラ少量用え攪拌を続ける。
原料がほとんど認められなくなって反応を止める。
アセチルクロライド使用量は１２である。
反応液を重ソウ水及び飽和食塩水で１度洗い、ｎ−ブチ
ルアルコールを減圧下溜去し、得られた残渣をベンゼン
を流出液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを
行い目的のｎ−ブチルエステル１０．１を得る。
収率７０．４％ 〔α〕背−十２０７．４４ （Ｃ＝１％、エタノール）
核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ （ＣＤＣｌ ａ ）
４．１３（３Ｈ三重線） 赤外線吸収スペクトル シＣｒｒＬ−１（液膜）１７２
５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４６４．６２ ）Ｍ＋４６４ 実施例 ２゜ ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸ベンジルエステルＭＬ−２３
６Ｂ ３９．０Ｐ （０，１ｍｏｌ ）を０． Ｉ Ｎ
ＮａＯＨ；水溶液ｌｌ中に加え、８０〜９０℃の水浴上
１時間、時々振りながら加熱する。
ＭＬ２３６Ｂは除々に溶解する。
１時間後、溶解しないＭＬ−２３６Ｂを口過して除き、
９液を水冷下ＨＣＩ 酸性にして酢酸エチルで抽出を行
う。
抽出液を食塩飽和水溶液でよく洗い、芒硝で乾燥する。
この乾燥した酢酸エチル抽出液に別に合成したフェニル
ジアゾメタンエーテル溶液を加え、エステルを合成する
。
溶媒を留去し、シリカゲルでカラムクロマトを行い精製
する。
収量８．６２ 無色油状物 収率１７．２７％ 核磁気共鳴スペクトル δｐｐｍ（ＣＤＣ１３）５．０
８（２Ｈ−重線）、７．３４（５Ｈ−重線） 赤外線吸収スペクトル １ｃｍ ’ （液膜）１７
２５．３４５０ 質量スペクトル（分子量 ４９８．６４）Ｍ＋４９８ ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルはＭＬ２３６Ｂと同
様に細潰コレステロール低下作用を有する。
しかしながらその作用はＭＬ−２６６Ｂと比べてはるか
に強力である。
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルのこのような強力な
血清コレステロール低下作用は、ＭＬ−２３６Ｂの作用
からは予測出来ないものである。
したがってＭＬ２３６Ｂカルボン酸エステルは高脂血症
治療剤として非常に有効である。
次ＫＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルのコレステロー
ル合成阻害作用、血清コレステロール低下作用、有効量
、毒性等を示す。
（１） コレステロール合成阻害作用 ＭＬ−２３６Ｂおよびそのカルボン酸エステルはコレス
テロール合成経路上の律速酵素として知られる３−ヒド
ロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダク
ターゼ（３ ｈｙｄｒｏｘｙ −３−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ
−ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ ）を特異的に阻害する
ことが分った。
これら化合物のコレステロール合成阻害作用〔ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｌｏ
ｌ、Ｃｈｅｍ、）２３４巻２８３５頁（１９５９年）記
載の方法で測定〕を表１に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルはＭＬ−
２３６Ｂにくらべ、はｇ同等のコレステロール合成阻害
作用を有する。
（２）投与量及び投与方法 ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルのピーグル犬（体重
約１０ｋｇ）に対する血中コレステロール低下作用を測
定した。
方法は、朝（９時）、夕（１６時）の２回、カプセル包
装の試料を経口で５日間連続投与し、５日後の朝採血し
て血清中の総コレステロール値を常法により測定シた。
結果を表２に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルはＭＬ−
２３６Ｂにくらべ数倍の血中コレステロール低下作用を
有することが明らかである。
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルのラットに対する血
中コレステロール低下作用を測定した。
方法は水に懸濁した試料を経口内投与し、１８時間後に
採血し、常法により桶清中のコレステロールを測定した
。
結果を表３に示す。
すなわち、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルはＭＬ−
２３６Ｂにくらベコレスチロール低下作用が非常に良好
である。
（３）急性毒性 ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルの急性毒性を経口、
腹腔内投与（いずれも水懸濁液）により試験した。
結果を表４に示す。以上の試験例から明らかなように、
ＭＬ ２３６Ｂカルボン酸エステルは、静脈内注射、経口投与
等の方法で投与され、その効果はＭＬ２３６Ｂにくらべ
はるかに優れていることが明らかである。
底入の治療に用いられる場合の投与量は、投与経路及び
投与回数により異なるが１日１００〜３０００■の範囲
例えば１５００ηが好ましい。
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸エステルは他の脂質低下剤例
えばクロフィブレートあるいはシンフィプレートから類
推して任意慣用の方法で投与用に調製することができる
。
従って、この発明は人体用医薬として好適な少なくとも
一種のＭＬ２３６Ｂカルボン酸エステルを含有する製剤
組成物をも包含するものである。
このような組成物は任意所要の製薬用担体あるいは賦形
剤により慣用の方法で使用に供される。
この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で提供され
るのが望ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位量投与形態であ
り、結合剤例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、
ソルビット、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱粉、りん
酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン、潤渭剤例え
ばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレング
リコールまたはシリカ、崩壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるい
は許容し得る湿潤剤例えばラウリル硫酸ナトリウムのよ
うな慣用の賦形剤を含有していてもよい。
錠剤は当業界において周知の方法でコーティングしても
よい。
経口用液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロッ
プ、エリキシル剤その他であってもよく、あるいは使用
する前に水または他の適当なビヒクルで再溶解させる乾
燥生成物であってもよい。
このような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えばソ
ルビットシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖
シロツプ、セラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水素化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノ
オレイン酸ソルビタンまたはアラビヤゴム、非水性ビヒ
クル例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性エス
テル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール、
防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸を含有しても
よい。
注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添加防腐剤
と共に多投４量容器中に提供される。
組成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の乳
液のような形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤お
よび（または）分散剤のような処方剤を含んでいてもよ
い。
一方、活性成分は使用する前に適当なビヒクル例えば発
熱物質不合の滅菌した水で再溶解させる粉末であっても
よい。
これら組成物は投与方法により０．１％以上、好ましく
は１０〜６０％の活性物質を含有することができる。
組成物が単位投与量からなる場合には、各単位は５０〜
５００１ｎ９の活性成分を含有するのが好ましい。
この発明の製剤例をあげる。
製剤例 １ 経口用カプセル ＭＬ−２３６Ｂ力ルボン酸メチル２５０ｍ９エステル 乳糖 ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １５■ 計 ４０ｍ９ 上記処方の粉末を混合し、６０メツシユのふるいを通し
た後、この粉末３４０■を１号ゼラチンカプセルに入れ
カプセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中、Ｒはアルキル基；非置換またはアルキル基、ア
    ルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されたベンジル
    基：あるいは非置換またはアルキ／Ｌ／基、アルコキシ
    基もしくはハロゲン原子で置換すれたフェナシル基を示
    す。 ）で示されるＭＬ２３６Ｂカルボン酸エステル。 ２式 （式中、Ｒはアルキル基；非置換またはアルキル基、ア
    ルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換さレタヘンジル
    基；あるいは非置換またはアルキル基、アルコキシ基も
    しくはハロゲン原子で置換されたフェナシル基を示す。 ）で示されるＭＬ〜２３６Ｂカルボン酸エステルを主成
    分とする高脂血症治療剤。
JP16005276A 1976-11-02 1976-12-29 Ｍｌ−２３６ｂカルボン酸エステルおよびそれを有効成分とする高脂血症治療剤 Expired JPS5834461B2 (ja)

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US05/847,044 US4137322A (en) 1976-11-02 1977-10-31 ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents
DE2748825A DE2748825C2 (de) 1976-11-02 1977-10-31 Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie
GB45661/77A GB1555831A (en) 1976-11-02 1977-11-02 Carboxylic containing hexahydronaphthalene derivatives having antihyoerlipaemic activity
FR7732927A FR2369241A2 (fr) 1976-11-02 1977-11-02 Nouvelles substances a action physiologique deriv
NLAANVRAGE7712106,A NL186001C (nl) 1976-11-02 1977-11-02 Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat voor de behandeling van hyperlipemie, aldus verkregen gevormd geneesmiddel, alsmede werkwijze ter bereiding van een voor een dergelijk preparaat geschikte fysiologisch werkzame stof.
CH577082A CH642939A5 (de) 1976-11-02 1982-09-30 Verfahren zur herstellung neuer ml-236b-carbonsaeurederivate mit antihyperlipaemischer wirksamkeit.
CH523683A CH643806A5 (de) 1976-11-02 1983-09-27 Verfahren zur herstellung neuer ml-236b-carbonsaeurederivate.

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