JPS58421B2 - フルオロウラシル化合物の製法 - Google Patents
フルオロウラシル化合物の製法Info
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- JPS58421B2 JPS58421B2 JP53017099A JP1709978A JPS58421B2 JP S58421 B2 JPS58421 B2 JP S58421B2 JP 53017099 A JP53017099 A JP 53017099A JP 1709978 A JP1709978 A JP 1709978A JP S58421 B2 JPS58421 B2 JP S58421B2
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- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
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- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はウラシル化合物の弗素化方法に関する。
５−フルオロウラシルはある種の癌およびビールス感染
の処置に役立つ細胞毒性を有することがわかっている。
の処置に役立つ細胞毒性を有することがわかっている。
これまで、上記の化合物は、数反応段階からなる、比較
的低い全収量を与える全合成により製造されていた。
的低い全収量を与える全合成により製造されていた。
本発明者らはウラシルがある種の親電子的弗素化剤を使
用することにより５位において弗素化されうろことを見
出した。
用することにより５位において弗素化されうろことを見
出した。
この方法は、これまでのウラシルのハロゲン化例えばク
ロル化の試みとは相対するものである。
ロル化の試みとは相対するものである。
即ちその場合には、更にハロゲンの除去および付加が起
って生成物を与えるが、これからは５−クロロウラシル
は簡単には得られない。
って生成物を与えるが、これからは５−クロロウラシル
は簡単には得られない。
ウラシルは既知の弗素化剤、パークロリルフルオライド
には実質的に不活性であるが、本発明者らは、反応媒体
として水とその他の溶媒との混合物を使用する。
には実質的に不活性であるが、本発明者らは、反応媒体
として水とその他の溶媒との混合物を使用する。
不活性気体で希釈された元素状弗素との反応により弗素
が容易に５位に導入されることを見出した。
が容易に５位に導入されることを見出した。
本発明者らは理論的考察により拘束されることは望まな
いのであるが、弗素は最初親電子的に５位に付着し、６
位にプラスの電荷を有するカルボニウムイオンを形成さ
せ、これは、ついで反応媒体中に存在するヒドロキシル
イオンと結合して、５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５
，６−シヒドロウラシルを形成する。
いのであるが、弗素は最初親電子的に５位に付着し、６
位にプラスの電荷を有するカルボニウムイオンを形成さ
せ、これは、ついで反応媒体中に存在するヒドロキシル
イオンと結合して、５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５
，６−シヒドロウラシルを形成する。
これは容易に、例えば加熱により、５位の水素と共に６
−ヒドロキシル基を除去して、所望の５，６−デヒドロ
生成物を形成することができる。
−ヒドロキシル基を除去して、所望の５，６−デヒドロ
生成物を形成することができる。
従って、本発明により、本発明者らはウラシルを不活性
気体で希釈された元素状弗素と水および共溶媒からなる
反応媒体中で反応させることにより５−フルオロ−６−
ヒドロキシ−５，６−シヒドロウラシルを生成させ、そ
してこの中間体生成物からＨ２Ｏを除去することによっ
て５−フルオロウラシルを生成させることからなる、５
−フルオロウラシルの製造方法を提供するものである。
気体で希釈された元素状弗素と水および共溶媒からなる
反応媒体中で反応させることにより５−フルオロ−６−
ヒドロキシ−５，６−シヒドロウラシルを生成させ、そ
してこの中間体生成物からＨ２Ｏを除去することによっ
て５−フルオロウラシルを生成させることからなる、５
−フルオロウラシルの製造方法を提供するものである。
ヒドロキシルイオンが前記の反応媒体中に存在する主た
るヌクレオフィルであるが、アルカノールのアルコキシ
ルイオン、カルボン酸のカルボキシレートイオンまたは
前記弗素化剤の弗素イオンもまた存在しうるものであり
、６位に付加しうる。
るヌクレオフィルであるが、アルカノールのアルコキシ
ルイオン、カルボン酸のカルボキシレートイオンまたは
前記弗素化剤の弗素イオンもまた存在しうるものであり
、６位に付加しうる。
本発明者らは、そのような６−置換生成物がすべて比較
的安定であり、またそれらが５，６−二重結合を有しな
い故に、他の試薬による攻撃を比較的受けないことを見
出した。
的安定であり、またそれらが５，６−二重結合を有しな
い故に、他の試薬による攻撃を比較的受けないことを見
出した。
通常高収量で生成され、容易に所望の５−フルオロピリ
ミジンに変換されうる６−置換−５−フルオロ−５，６
−シヒドロピリミジンの生成は上記の反応を水およびお
そらくはヌクレオフィルの存在下に行なう場合に確実で
ある。
ミジンに変換されうる６−置換−５−フルオロ−５，６
−シヒドロピリミジンの生成は上記の反応を水およびお
そらくはヌクレオフィルの存在下に行なう場合に確実で
ある。
前述の反応媒体中における共溶媒は低級脂肪族の酸（好
ましくはｃｌ、）例えば酢酸またはプロピオン酸があげ
られる。
ましくはｃｌ、）例えば酢酸またはプロピオン酸があげ
られる。
前に述べたごとく、Ｆ２試薬のＦ−イオンもまたヌクレ
オフィルとして作用しうる。
オフィルとして作用しうる。
即ち、一般的に、初期反応生成物は主として５−フルオ
ロ−６−ヒドロキシ−５，６−シヒドロウラシルである
が、しかし少量（例えば５〜１０％）の５，６−ジフル
オロ−５，６−シヒドロウラシルおよびおそらくは前記
の共溶媒から導かれる別の６−置換物質を含有している
。
ロ−６−ヒドロキシ−５，６−シヒドロウラシルである
が、しかし少量（例えば５〜１０％）の５，６−ジフル
オロ−５，６−シヒドロウラシルおよびおそらくは前記
の共溶媒から導かれる別の６−置換物質を含有している
。
しかしながら、これらの６−置換生成物は容易に、例え
ば加熱、例えば真空中で加熱して５−フルオロウラシル
を昇華物として生成させることにより、所望の５−フル
オロピリミジリンに変換されうる。
ば加熱、例えば真空中で加熱して５−フルオロウラシル
を昇華物として生成させることにより、所望の５−フル
オロピリミジリンに変換されうる。
この反応温度は比較的低温に、例えば−７８゜〜＋４０
℃の範囲に保つのが好ましい。
℃の範囲に保つのが好ましい。
室温では反応は速やかであり、スムーズである。
この反応は、例えばｎ、ｍ、ｒスペクトルまたは薄層ク
ロマトグラフィーにより追跡できる。
ロマトグラフィーにより追跡できる。
元素状弗素を希釈するために使用される不活性気体は好
ましくは窒素またはアルゴンであり、その気体中の弗素
濃度は好ましくは１〜５０容量％である。
ましくは窒素またはアルゴンであり、その気体中の弗素
濃度は好ましくは１〜５０容量％である。
一般的に、低い反応温度が使用されるが、しかしこの反
応は室温で制御可能である。
応は室温で制御可能である。
５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−シヒドロウラ
シルは新規化合物である。
シルは新規化合物である。
以下例により、本発明を説明する。
すべての融点はコフラーの熱板上で測定されたものであ
り、補正はされていない。
り、補正はされていない。
ＮＭＲスペクトルは６０ＭＨｚでパリアンのＴ−６０に
より測定され、内蔵テトラメチルシランに対する低磁場
方向へのシフトとして報告される。
より測定され、内蔵テトラメチルシランに対する低磁場
方向へのシフトとして報告される。
ＦＭＲスペクトルは、上記の測定機を使って、５６．４
ＭＨｚで測定され、内蔵ＣＦＣｌ３からのシフトで示さ
れる。
ＭＨｚで測定され、内蔵ＣＦＣｌ３からのシフトで示さ
れる。
ＩＲスペクトルはパーキン−エルマーモデル１３７分光
光度計により測定された。
光度計により測定された。
例１
弗素によるウラシルの弗素化
窒素（約１０％Ｆ２）により十分希釈された弗素を室温
においてＦ２３０ミリモル／時の速度で水性酢酸中のウ
ラシル（２，（Ｌ！ｉＦ）溶液（１：１，４００ｍ１）
中を激しく攪拌しながら通過させた。
においてＦ２３０ミリモル／時の速度で水性酢酸中のウ
ラシル（２，（Ｌ！ｉＦ）溶液（１：１，４００ｍ１）
中を激しく攪拌しながら通過させた。
出発物質の消失後（ＮＭＲコントロール、Ｆ２約３０ミ
リモル、約１時間）、反応混合物を１時間還流して最初
に生成される５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−
シヒドロウラシルを確実に分解させた（ＴＬＣコントロ
ール）。
リモル、約１時間）、反応混合物を１時間還流して最初
に生成される５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−
シヒドロウラシルを確実に分解させた（ＴＬＣコントロ
ール）。
次に溶媒を減圧下に除去し残留物を水から結晶化させる
と、５−フルオロウラシル（１，６ｇ、収率約７０％）
が得られ、これは真正５−フルオロウラシルと比較する
ことにより同定された。
と、５−フルオロウラシル（１，６ｇ、収率約７０％）
が得られ、これは真正５−フルオロウラシルと比較する
ことにより同定された。
以下に本発明によって開示された新規な技術的事項を列
記する。
記する。
１、ウラシルを不活性気体で希釈された元素状弗素と水
および共溶媒からなる反応媒体中で反応させることによ
って５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−シヒドロ
ウラシルを生成させ、そしてこの中間体生成物からＨ２
Ｏを除去して５−フルオロウラシルを生成させることか
らなる、５−フルオロウラシルの製造方法。
および共溶媒からなる反応媒体中で反応させることによ
って５−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６−シヒドロ
ウラシルを生成させ、そしてこの中間体生成物からＨ２
Ｏを除去して５−フルオロウラシルを生成させることか
らなる、５−フルオロウラシルの製造方法。
２．６−置換基の除去を加熱により行なう前記１項に記
載の方法。
載の方法。
３、共溶媒がアルカノール、アルカン酸あるいは燐酸ま
たはホスホン酸のエステルである、前記１項記載の方法
。
たはホスホン酸のエステルである、前記１項記載の方法
。
４、弗素化を一７８°〜＋４０℃で行なう前記各項に記
載の方法。
載の方法。
Claims (1)
- １ ウラシルを不活性気体で希釈された元素状弗素と水
および低級脂肪族酸である共溶媒からなる反応媒体中で
反応させることによって５−フルオロ−６−ヒドロキシ
−５，６−シヒドロウラシルを生成させ、そしてこの中
間体生成物からＨ２Ｏを除去して５−フルオロウラシル
を生成させることからなる、５−フルオロウラシルの製
造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7823570A | 1970-10-05 | 1970-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53147080A JPS53147080A (en) | 1978-12-21 |
| JPS58421B2 true JPS58421B2 (ja) | 1983-01-06 |
Family
ID=22142782
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7720771A Pending JPS5432790B1 (ja) | 1970-10-05 | 1971-10-04 | |
| JP53017099A Expired JPS58421B2 (ja) | 1970-10-05 | 1978-02-16 | フルオロウラシル化合物の製法 |
| JP1710078A Pending JPS53147081A (en) | 1970-10-05 | 1978-02-16 | Method of produing fluoropyrimidine compound |
| JP1710178A Granted JPS53147082A (en) | 1970-10-05 | 1978-02-16 | Method of produing fluoropyrimidine compound |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7720771A Pending JPS5432790B1 (ja) | 1970-10-05 | 1971-10-04 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1710078A Pending JPS53147081A (en) | 1970-10-05 | 1978-02-16 | Method of produing fluoropyrimidine compound |
| JP1710178A Granted JPS53147082A (en) | 1970-10-05 | 1978-02-16 | Method of produing fluoropyrimidine compound |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS5432790B1 (ja) |
| AR (1) | AR199762A1 (ja) |
| AU (1) | AU454408B2 (ja) |
| BE (1) | BE773446A (ja) |
| CA (1) | CA1009657A (ja) |
| CH (1) | CH567002A5 (ja) |
| DE (1) | DE2149504A1 (ja) |
| DK (1) | DK128496B (ja) |
| FR (1) | FR2110952A5 (ja) |
| GB (1) | GB1362839A (ja) |
| HK (1) | HK15678A (ja) |
| IL (1) | IL37855A (ja) |
| NL (1) | NL7113583A (ja) |
| NO (1) | NO135985C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPS52133994A (en) * | 1976-04-29 | 1977-11-09 | Daikin Ind Ltd | Method of fluorination |
| JPS5640813A (en) * | 1979-09-10 | 1981-04-17 | Minolta Camera Co Ltd | Electric power unit for flash emitting device |
| JPS58140098A (ja) * | 1982-01-27 | 1983-08-19 | Daikin Ind Ltd | ウリジン誘導体の製法およびウリジン誘導体 |
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-
1971
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- 1971-10-04 CH CH1442371A patent/CH567002A5/xx not_active IP Right Cessation
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- 1971-10-04 GB GB4610071A patent/GB1362839A/en not_active Expired
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- 1971-10-04 SE SE7112537A patent/SE408418B/xx unknown
- 1971-10-04 NL NL7113583A patent/NL7113583A/xx active Search and Examination
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- 1971-10-06 IL IL37855A patent/IL37855A/xx unknown
-
1978
- 1978-02-16 JP JP53017099A patent/JPS58421B2/ja not_active Expired
- 1978-02-16 JP JP1710078A patent/JPS53147081A/ja active Pending
- 1978-02-16 JP JP1710178A patent/JPS53147082A/ja active Granted
- 1978-03-23 HK HK156/78A patent/HK15678A/xx unknown
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| JPS53147080A (en) | 1978-12-21 |
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| DK128496B (da) | 1974-05-13 |
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| HK15678A (en) | 1978-03-31 |
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| AU454408B2 (en) | 1974-10-31 |
| NO135985B (ja) | 1977-03-28 |
| ZA716637B (en) | 1972-12-27 |
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