JPS5859980A

JPS5859980A - カルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPS5859980A
Application number: JP15892781A
Authority: JP
Inventors: Fujio Tafusa; 不二男田房; Tatsuyoshi Tanaka; 達義田中; Takao Nishi; 西　孝夫; Kazuyuki Nakagawa; 量之中川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-10-05
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1983-04-09
Also published as: JPS64397B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なカルボスチリル誘導体、さらに詳しくは
、下記一般式（Ｉ）で表わされるカルボスチリル誘導体
およびその塩に関する。

■ 〔式中、ｋは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基またはベンゾ
イルオキシ基、Ａは低級アルキレン基を示す。また、カ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素結合は一重結合ま
たは二重結合を示す〕上記一般式（Ｉ）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体およびその塩は、優れた血小板凝集
抑制作用、ホスホジェステラーゼ阻害作用、トロンボキ
サンシンセターゼ阻害作用、抗潰瘍作用、強心作用、消
炎作用、降圧作用、抗ヒスタミン作用および抗アレルギ
ー作用などを有し、血栓症の予防・治療剤、消炎剤、抗
潰瘍剤、抗喘息剤、高血圧、狭心症、心筋梗塞などの虚
血性心疾患、脳卒中、一過性虚血性発作、偏頭痛などの
脳疾患などの予防・治療剤、さらに抗ヒスタミン剤、抗
アレルギー剤などとして有用である。

本明細書において、ｋおよびＡで示される各基はより具
体的には夫々つぎのものが挙げられる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜
６個のアルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基として
は、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオ
キシ、イソ−プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イ
ソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキ
シなどの炭素数１〜６個のアルカノイルオキシ基、さら
にフェニル低級アルコキシ基としては、ベンジルオキシ
、２−フェニルエトキシ、１−フェニルエトキシ、１−
フェニルプロポキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フ
ェニルプロポキシ、１−フェニルブトキシ、２−フェニ
ルブトキシ、３−フェニルブトキシ、４−フェニルブト
キシ、１．１−ジメチル−２−フェニルエトキシ、５−
フェニルペンチルオキシ、６−フエニルヘキジルオキシ
、２−メチル−３−フェニルプロポキシなどのアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６個のフェニルアルコキシ基が例
示される。

また低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、
トリメチレン、１〜メチルトリメチレン、２−メチルメ
チレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどの炭素数が１
〜６個のアルキレン基が例示される。なお式（、Ｉ　）
中の〜にはシスまたはトランス、あるいはそれらの混合
形を示す。

本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、例えば、
つぎの反応式−１で示す方法によシ製造できる。

〔反応式−１〕〔■〕〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ＫおよびＡは前記と
同じ〕。

上記反応式−１で示されるように、本発明のカルボスチ
リル誘導体〔Ｉ〕は、ヒドロキシカルポスチリ・ル（Ｉ
Ｄとテトラゾール誘導体［Ｎ）とを常法により脱ハロゲ
ン化水素反応に付して製造される。式［１［Ｅ中のハロ
ゲン原子としてはフッ素、臭素、塩素、ヨウ素が挙げら
れる。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合物を脱ハ
ロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基性化合物
としては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どのアルコラード、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ（４，
３，０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシク
ロ（５，４，０３ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，４−
ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）
、などの有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でもあ
るいは溶媒の存在下で′も行なわれ、溶媒としては反応
に悪影響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、ブタノー
ル、エチレングリコールなどのアルコール類、ジメチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトンナトノケトン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また
該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属
ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。

上記方法におけるヒドロキシカルボスチリル〔■〕とテ
トラゾール誘導体ＣＩ［］との使使用割合は。

とくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択されるが
、通常、前者に対して後者を等モル−５倍モル、好まし
くは等モル−２倍モル量にて用いるのが望ましい。まだ
、その反応温度もとくに限定されないが、通常、室温〜
２００’Ｃ１好ましくは５０〜１５０℃で行なわれる。

反応時間は通常１〜３０時間、好ましくは１〜１５時間
である。

上記の方法で用いられる一方の出発原料であるヒドロキ
シカルボスチリル−（ＩＩ）は公知化合物であるが、他
方の出発原料であるテトラゾール誘導体［１［［）は来
知化合物であり、例えば下記反応式−２で示される方法
によシ製造される。

反応式−２＝〔■〕〔式中、Ｘはブッ素、塩素、臭素およびヨウ素などのハ
ロゲン原子を示し、ＲおよびＡは前記に同じ〕。

すなわち、公知のもしくは公知と同様の方法で製造され
る一般式ＣＩＶ）で表わされるハロアミドにＰＣｌ５を
反応させてハロイミン誘導体ＣＶＩとし、これを単離す
ることなくアジ化水素酸（）′ｌＮ５）を反応させてテ
トラゾール誘導体〔■〕を得る。

ハロアミド（ＩＶＩとＰＣｌ５の反応は一般に溶媒中で
行なわれる。使用される溶媒としては反応に悪影響を与
えない不活性のものがすべて用いられ、例、ｔ　ハベン
ゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素ｍ、ク
ロルベンゼン、フロモベンゼンなどのイ１０ゲン化芳香
族度化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエ
ーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素
類が挙げられる。ハロアミド〔■〕とＰＣｌ５の使用割
合は通常、前者に対して後者を等モル−２倍モル、好ま
しくは等モル−１，２倍モル使用するのが望ましい。ま
たその反応温度は通常−２０〜５０℃、好ましくは０〜
２５℃であシ、また反応時間は３０分〜５時間、好まし
くは１〜３時間である。

以上のようにして得られたハロイミン誘導体〔Ｖ〕は単
離することなく、ＨＮ３（通常は、ベンゼン、キシレン
、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンなどの溶液として使
用する）と反応させる。ハロイミン誘導体〔ｖ〕とＨＮ
３との使用割合は、通常、前者に対して後者を等モル−
５倍１モル、好ましくは等モル−３倍モル、の範囲から
選ばれる。また、その反応温度は０〜１５０°Ｃであり
、反応時間はＱｉ間〜２日間である。

また、一般式［”Ｉ］のカルボスチリル誘導体のうち、
Ｒが水酸基である化合物は、対応するＫが？エニル低級
アルコキシ基または低級アルコキシ基である化合物を、
適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパツールなどの低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸などの溶媒、
もしくはそれらの混合溶媒中で、パラジウム−炭素、パ
ラジウム−黒などの接触還元触媒の存在下に、０〜１０
０°Ｃ付近にて、水素圧１〜１０気圧で０．５〜３時間
程度処理するか、または臭化水素酸水溶液中で加熱処理
することにより、脱フェニルアルキル（例えば脱ベンジ
ル）または脱アルキル化することによっても製造できる
。

さらに、ｋが低級アルカノイルオキシ基またはベンゾイ
ルオキシ基のものは、対応するｋが水酸基である化合物
をアシル化、すなわち低級アルカノイル化またはベンゾ
イル化することによっても製造できる。

用いられる低級アルカノイル化剤としては、例えば、酢
酸、プロピオン酸などの低級アルカン酸、無水酢酸など
の低級アルカン酸無水物、アセチルクロライド、プロピ
オニルブロマイドなどの低級アルカン酸ハライドなどが
挙げられ、ベンゾイル化剤としては、ベンゾイルクロラ
イド、べｔジイルブロマイドなどの安息香酸ハライド、
安肛香酸無水物、安息香酸などが挙げられる。該アシル
化剤として酸無水物または酸ハライドを用いる場合には
、アシル化反応は塩基性化合物の存在下に行なわれる。

使用される塩基性化合物としては例えば金属ナトリウム
、金属カリウムなどのアルカリ金属およびこれらアルカ
リ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン
、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物などが挙げられ
る、該反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行す
るが、通常は適当な溶媒を用いて行なわれる。溶媒とし
ては例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレンナトノ芳香族炭化水素類、水、ピ
リジンなどが挙げられる。

アシル化剤は原料化合物に対して少なくとも等モル用い
られるが、一般には等モル−大過剰量用いるのがよい。

また該反応は０〜１５０°Ｃで進行するが、一般には０
〜８０°Ｃで行なうのがよい。

反応時間は、０．５に１０時間程度で終了する。

またアシル化剤として低級アルカン酸または安息香酸の
ような酸を使用する場合、反応系内に脱水剤として硫酸
、塩酸などの鉱酸類やパラトルエンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸類を
添加し、好ましくは５０〜１２０°Ｃに反応温度を維持
することによジアシル化反応は有利に進行する。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物のり。

ちＲが水酸基を示す化合物は、対応するＲが低級アルカ
ノイルオキシ基またはベンゾイルオキシ基を示す化合物
をそれぞれ加水分解することによっても製造される。こ
の加水分解は適当な溶媒中酸または塩基性化合物の存在
下にて行なわれる。溶媒としては例えば水、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類
、これらの混合溶媒などを挙げることができる。酸とし
ては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの鉱酸類を、ま
た塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物など
をそれぞれ挙げることができる。該反応は通常室温〜１
５０°Ｃ１好ましくは８０〜１２０℃にて好適に進行し
、一般に１〜１５時間程時間路了する。

さらに、一般式〔Ｉ〕のカルボスチリル誘導体のうち、
ｋがフェニル低級アルコキシ基の化合物は、対応するｋ
が水酸基の化合物を、フェニル低級アルキルハライド（
例えば、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイドなど
）にてフェニル低級アルコキシ化することによっても製
造される。この反応は前記一般式〔■〕と〔■〕で示さ
れる化合物の反応における場合と同様の反応条件下に行
なうことができる。

また、ｋが低級アルコキシ基の化合物は、対応するＲが
水酸基の化合物をアルキル化することによっても得るこ
とが出来る。この方法で用いられるアルキル化剤として
は、メチル　アイオダイド、エチルクロライド、ｔｅｒ
ｔ−ブチＷブロマイドなどの低級アルキルハライドある
いは硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどが挙げられ、その
他ジアゾメタンなどのアルキル化剤を使用することも出
来る。

該反応は、前記アシル化反応で使用される溶媒の他に、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミドなどの不活性溶媒を使用でき
、前記アシル化反応で使用される塩基性化合物の他に、
酸化銀などを触媒として使用できる。反応温度は０°Ｃ
〜溶媒の沸点の範囲で、アルキル化剤の使用割合は、一
般式ＣＩ］でＫが水酸基の化合物に対して、１〜３倍モ
ル量の範囲である。反応は１〜１５時間程時間路了する
。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される
塩基性化合物を作用させることによシ容易に塩を形成さ
せることができる。該塩基性化合物としては例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウムなどを挙げることがで
きる。

かくして製造される一般式（Ｉｌｌの化合物は通常の分
離手段によシ容易に単離精製できる。該分離手段として
は、例えば溶媒抽出法、溶媒希釈法、再結晶法、液体ク
ロマトグラフィーなどを例示できる。

本発明のカルボスチリル誘導体〔１〕には光学異性体が
存在するｔζ本発明はこれらの光学異性体も包含する。

本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。

投与単位形態としては特に限定がなく、必要に応じ適宜
選択して使用される。かかる投与単位形態としては、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口剤
、注射剤、廃剤などの非経口剤などを例示できる。投与
されるべき有効成分の量としては特に限定がなく広い範
囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するために
は１日当り一体型ＩＫｇ当り０．０６〜１０〜とするの
がよい。

また、投与単位形態中に有効成分を１〜５００ｑ含有せ
しめるのがよい。

本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの経
口剤は常法に従って製造される。すなわち錠剤は本発明
化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、滑石、アラビアゴムの製剤学的７賦形剤と混合し
、賦形される。カプセル剤は、本発明化合物を不活性の
製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプ
セル、軟質カプセルなどに充填される。経口用液剤のシ
ロップ剤およびエリキシル剤は本発明化合物をショ糖な
どの甘味剤、メチル−およびプロピルパラベン類などの
防腐剤、着色剤、調味剤などと混合して製造される。ま
た非経口剤は常法にしたがって製造され、例えば、本発
明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好
ましい担体は水または塩水である。所望の透明度、安定
性および非経口使用の適応性を有する液剤は約１〜５０
０ｍｇの有効成分を、水および有機溶剤に溶解し、さら
に分子量２００〜５０００のポリエチレングリコールに
溶解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカルボ
キシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニル
ピロリドン、ポリビニルアルコールなどの潤滑剤が配合
されるのが好ましい。

さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール
、チメロサールなどの殺菌剤および防カビ剤、さらに必
要に応じ、ショ糖、塩化ナトリウムなどの等張剤、局所
麻酔剤、安定剤、緩衝剤などが含まれていてもよい。ま
た、非経口投与用薬剤は、その安定性の観点から、カプ
セルなどに充填後、冷凍し、通常の凍結乾燥技術により
水を除去し、使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調製
することもできる。

つぎに本発明の化合物の薬理試験結果を示す。

血小板凝集抑制作用：本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法［
Ｇ、Ｖ、ＲｏＢｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ　９２７〜９２９
頁（１９６２年）〕によシ測定した。

すなわち、兎から採取した血液試料をｉｏｏ。

ｒｐｍで１０分間遠心分離して血小板濃度の高い血清（
ＰＲＰ）を得、さらに３０００　ｒｐｍで１５分間遠心
分離して血小板濃度の低い血清（ｐｐｐ）を得る。得ら
れたＰＲＰをＰＰＰにて適度に希釈してアデノシン拳ジ
ホスフェート（ＡＤＰ　）−誘発凝集試験用ＰＮＰ試料
（血小板濃度：３００．Ｏｏｏ／ｇａＦ）およびコラー
ゲン−誘発凝集試験用ＰＲＰ試料（血小板濃度：４ｓｏ
、ｏｏｏ／５ｒｊ）を調製する。

試験化合物１０−４〜１０−）モルを含有する溶液０．
０１−に、上記調製した各試料０．６　ｍｌを加え、３
７°Ｃの恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンまた
はＡＤＰ溶液０．０７　Ｔｎｌを加え、透過度を測定す
る。これらの結果ならびに、別途測定したＰＰＰおよび
ＰＲＰの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、式中、ａＨＰＲＰの透過度す二弐験化合物およびコラーゲンまたはＡＤＰ含有液の
透過度Ｃ：　ＰＰＰの透過′度試験化合物を加えない場合（コントロール）の凝集率に
対する阻止率Ｃ％）をもって凝集抑制作用をみた。

コラーゲン−誘発凝集に対する抑制作用を第１表に、Ａ
ＤＰ−誘発凝集に対する抑制作用を第２表に示す。なお
、試験化合物は以下のとおりである。なお、対照物質と
してアセチルサリチル酸を用いた。

１、　６−（４−［１−（２４ランス−ベンジルオキシ
シクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル２、　６−（４−（１−（２−トランス−ヒドロキシシ
クロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル３、　６−（４−１：
１−（４−トランス−ベンジルオキシシクロヘキシル）
テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル４、　６−（４−（１−（４−１−ランス−ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル第　　１　　表急性毒性試験：前記と同じ試験化合物を雄マウスに経口投与してＬＤ５
ｏ（１１ｇ／Ｋｇ）を測定した。その結果を第３表に示
す。

第３表つぎに、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明を
さらに具体的に説明する。

参考例ＩＮ−（２−）ランス−ベンゾイルシクロヘキシル）　−
５−クロロバレルアミド９．５１−ベンゼン９０−に懸
濁し、氷水浴上冷却攪拌下に五塩化リン６．７２を加え
、その後室温で１時間攪拌する。

つぎに水冷攪拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液（０，
３４５Ｎ）１００ＷＬｌを滴下する。滴下後、室温で一
夜攪拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホル
ムに溶かし、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液；クロロホルム：メタノール−５０：１）で
精製して、１−（２−トランス−ベンジルオキシシクロ
ヘキシル）−５−（４−クロロブチル）テトラゾール４
．８７を得る。融点７８．５〜７９．５°Ｃ０参考例２Ｎ−（２−）ランス−メトキシシクロヘキシル）−５−
クロロバレリルアミド７、２９　ヲヘンセｙ９０ｉに懸
濁し、氷水浴上冷却攪拌下に五塩化リン６．７２を加え
、その後室温で１時間攪拌する。

つぎに水冷攪拌下、アゾ化水素酸のベンゼン溶液（０，
３４５Ｎ）１００ｍＺを滴下する。滴下後、室温で一夜
撹拌した後、溶媒を減圧留去する。残渣をクロロホルム
に溶かし、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出液：クロロホルム：メタノール＝５０　：　１　
）で精製して、１−（２−）ランス−メトキシシクロヘ
キシル）−５−（４−クロロブチル）テトラゾール３２
を得る。

元素分析値：　Ｃ１２Ｈ２１Ｎ４０Ｃ６（Ｍ、Ｗ、　２
７２．７８　）計算値ＵＣ、５２，，８４；　Ｈ，７，
７６ＨＮ、　２０゜５４　実測値（財）Ｃ，５２，６４
、Ｈ，７，９５ｉＮ。

２０．３６実施例１６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
６３Ｆおよび水酸化カリウム０．７ｙをイソプロパツー
ル４０ｍ／に加え、加熱還流して溶解させる。コ（７）
溶液Ｋ、１−　（２−トランス−ベンジルオキシシクロ
ヘキシル）−５−（４−クロロブチル）テトラゾール４
．５７を加えて、５時間加熱還流する。反応後、減圧で
溶媒留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：ｌ）で
精製し、クロロホルム−石油エーテルより再結晶して、
無色針状晶の６−（４−（１−（２−）ランス−ベンジ
ルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．４ｇを
得る。融点１１７〜１１８°Ｃ０実施例２〜１６実施例１と同様にして適当な出発物質を用いて下記の化
合物を得る。

（２）　　６−　（４−ＣＩ　−（４−トランス−ベン
ジルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針
状晶、融点１４６．５〜１４８°Ｃ（クロロホルム−石
油エーテル）（３）　　６−　（４−１：　１−　（２−シス−ベン
ジルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針
状晶、融点１３３〜１３５°Ｃ（クロロホルム−石油ニ
ーデル）（４）　６−（４−（：１−（４−シス−ベンジルオキ
シシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶、融
点１４９〜１５１°Ｃ（クロロホルム−石油エーテル）（５）　　６−　（４−ＣＩ　−（３−トランス−ベン
ジルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色粉
末状晶、融点１３２〜１３４°Ｃ（クロロホルム−エー
テル）（６）　　６−　（４−ＣＩ　−（２−トランス−ベン
ジルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕
ブトキシ）カルボスチリル、缶色粉末状晶、融点１８１
．５〜１８３．５°Ｃ（含水エタノール）（７）　　５
−　（４−（１−（２−トランス−ベンジルオキシシク
ロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶、融点１６
５．５〜１６６°Ｃ（クロロホルム−石油エーテル）（８）　　６−　（４−（１−（２−１−ランス−ヒド
ロキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブト
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶
、融点１７６〜１７７°Ｃ（含水エタノール）（９）　　６−　（４−〔１−（４−トランスーヒドロ
キシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキ
シ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶、
融点１９９〜２０１．５°Ｃ（含水エタノール）（１０）　　６−　（４−（１−（２−シス−ヒドロキ
シシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶、融
点１５８〜１６０℃（含水エタノール）（ｕ）　　６−
　（４−（１−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシル
）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、無色粉末状晶、融点１９６〜１９
７°Ｃ（含水エタノール）（２）　６−（４−（１−（
２−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）テトラゾー
ル−５−イル〕ブトキシ）カルボスチリル、無色粉末状
晶、融点２０３〜２０５°Ｃ（含水エタノール）０３）
　　６−　（４−ＣＩ　−（２−１−ランス−アセチル
オキシシクロへキシル）テトラゾール−５−イル〕ブト
キシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色粉末状
晶、融点１３２．５〜１３３．５°Ｃ（含水エタノール
）ＯＡ）　　６−（４−（１−（２−）ランス−メトキシ
シクロヘキシル〕テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色粉末状晶、融
点１５８〜１５９．５°Ｃ（メ、タノールーエーテル）（支））　　６−（４−［：１−（２−トランス−ベン
ゾイルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル
］ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色
粉末状晶、融点１７４−１７５．５°Ｃ（メタノール−
エーテル）（２）　５−（４−［１−（２−トランス−ヒドロキシ
シクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、無色針状晶、融点
１９５〜１９７°Ｃ（含水エタノール）実施例１７６−（４−Ｃ１−（２−トランス−ベンジルオキシ）シ
クロへキシルテトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３
，４−ジヒ・ドロカルボスチリルｌ、８グをメタノール
５０−および酢酸５０ｔｎｌの混合溶媒中に懸濁し、１
０９６パラジウムー次素触媒０．５７を加え、初期圧２
気圧、６０〜７０°Ｃで接触還元する。反応後、触媒を
濾過し、炉液を濃縮し、含水エタノールより再結晶して
、無色針状晶の６−（４−（１−（２−１−ランス−ヒ
ドロキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブ
トキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．２１を
得る。

融点１７６〜１７７°Ｃ０上記と同様にして下記の化合物を得る。

６−（４−（１−（２ノドランス−ヒドロキシシクロヘ
キシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、融点１７６〜１７７°Ｃ６−（４−（１−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘ
キシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、融点１９９〜２０１．５°
Ｃ６−（４−（１−（２−シス−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、融点１５８〜１６０’Ｃ６−（４−［１−（４−シス−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、融点１９６〜１９７℃ ６−（４−（１−（２４ランス−ヒドロキシシクロヘキ
シル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）カルボスチ
リル、融点２０３〜２０５°Ｃ３−（４−（：１−（２
−トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）テトラゾール
−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、融点１９５〜１９７℃ 実施例１８６−（４−（１−（２１ランスーヒドロキシシクロヘキ
シノ″Ｌ／）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル２００ＷＩｇにピリジン
２ｄおよび無水酢酸１ｄを加え、室温で３時間攪拌する
。反応液をクロロホルムに溶かし、有機層を５ｚ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリラム溶液、飽和硫酸水素カリウ
ム、水で洗浄する。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。含水エタ
ノールより再結晶して、無色粉末状晶の６−（４−（１
−（２−）ランス−アセトキシシクロヘキシル）テトラ
ゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル２００岬を得る。融点１３２．５〜１３３．
５°Ｃ０上記と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記の化合物を得る。

６−（４−１：１−（２−トランス−ベンゾイルオキシ
シクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、融点１７４〜１７
５．５℃。

実施例１９６−［４−［１−（２−１ランス−ヒドロキシシクロヘ
キシル）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル２００岬をＤＭＦ２ｔｎｌに
溶かし、酸化銀１８０ｓｙを加え、メチルアイオダイド
０．０５１ｎｌを加え、室温で９時間攪拌する。不溶物
を枦去後、ろ液にクロロホルムを加えて水洗する。硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）で精製し、メタノール−エ
ーテルより再結晶して、無色粉末状晶の６−（４−［１
−（・２−トランス−メトキシシクロヘキシル）テトラ
ゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル２０ダを得る。融点１５８〜１１５９．５℃
。

製剤例１錠剤の調製それぞれ５ｑの６−（４−［１−（２−トランス−ベン
ジルオキシシクロヘキシル）テトラゾール−５−イル〕
フトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを含有す
る経口使用のための１０００錠が次の処方によって調製
される。

配　　　　　　合　　　　　　　　量（７）６−（４−
（１−（２−トランス一ベンジルオキシシクロヘキシル　　　５）テトラゾー
ル−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル乳糖（日本薬局方晶）５０コーンスターチ（日本薬局方晶）２５結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム（日本薬局方晶）　　　　１６−（４−［
：１−（２−トランス−ベンジルオキシシクロヘキシル
）テトラゾール−５−イル〕ブトキシ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル、乳糖、コーンスターチおよび結晶
セルロースヲ十分混合し、メチルセルローズの５ｚ水溶
液で顆粒化し、２００メツシユの篩に通して注意深く乾
燥する。乾燥した課粒は２００メツシユの篩に通してス
テアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスされる
。

製剤例２注射剤の調製非経口投与に適する殺菌゛した水溶液を下記処方に従っ
て調製する。

６−（４−（１−（２−）ランス一ヒドロキシシクロヘキシル）テ　　　１トラゾール−
５−イル〕ブトキシ）二３，４−ジヒドロカルボスチリル塩化す）　ＩＪウム（日本薬局方晶）０．９メタ重亜硫
酸ナトリウム　　　　　　　０．１メチル−パラベン（
日本薬局方晶）　　　　０．１８プロピル−パラベン（
日本薬局方晶）　　　　　０．０２注射用蒸留水　　　
　　　　　　　１　０　０　Ｃｒｄ）上記パラベン類、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌し
ながら８０℃で上記の゛約半量の蒸留水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、６−（４−１：１−（
２−）ランス−ヒドロキシシクロよキシル）テトラゾー
ル−５−イル〕ブトキシ）−３．４．−ジヒドロ力ルポ
スチル、次にポリエチレングリコールおよびポ１ノオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶
解する。その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に
調製し、適当なフイルターペーノｚａ−を用いて滅菌沖
過することにより滅菌して注射が１を得る。

特許出願人大塚製薬株式会社代理人弁理士青山　葆ｔ’Ｍ１１名第１頁の続き１５１００２５７１００　）０発　明　者　田中達義徳島市応神町吉成字轟２１の３０発　明　者　西孝夫札幌市北区北１６条西３丁目２１番地 ■発　明　者　中用量之徳島市川内町大松７７４番地の１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔式中、Ｋは水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
イルオキシ基、フェニル低級アルコキシ基また七ベンゾ
イルオキシ基、Ａは低級アルキレン基を示す。また、カ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素結合は一重結合ま
たは二重結合を示す〕で表わされるカルボスチリル誘導
体およびその塩。