JPS5859994A - 組換えモノクローナル抗体 - Google Patents

組換えモノクローナル抗体

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JPS5859994A
JPS5859994A JP57115320A JP11532082A JPS5859994A JP S5859994 A JPS5859994 A JP S5859994A JP 57115320 A JP57115320 A JP 57115320A JP 11532082 A JP11532082 A JP 11532082A JP S5859994 A JPS5859994 A JP S5859994A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はモノクロナール抗体の分野に関する。
さらに詳しくは９本発明はトリオマ（ｔｒ！ｏｗｅｓ　
）およびクアドロマ（ｑｕａｄｒｏｍａｍ　）と祢され
る新しい生物学的単位の創！Ｊｌｌ関し、これら鉱ここ
で組換えモノクロナール抗体と称する新しい複ａｍ能を
有する（　ｂｊｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　）抗体を製造す
る。組換えモノクロナール抗体（す下ＲＭＡと呼ぶ）は
。
ここ＃ｃ＃述する診断上および治療上の広範な用途を有
する。
抗体は、骨髄のＢリンパ球に由来するリンパ系＃１１胞
によル通常合成される。非常に多くの過った抗体特異性
は、多くの桐進上の特徴を共通に有する免疫グロブリン
分子によシ達成される。ｔ４ＦＭな結合特異性を有する
個々の抗体分子りその細目にわたるアミノ酸配列におい
て異な）、そして２通電、同じ特異性の抗体でさえも異
なるアミノ酸配列（そのような配列は失策的に同質であ
るかもしれないが）の免疫クロプリンの混合物である。
「抗体」と「免疫グロブリン」という用語は、こ′こで
祉同じ意味で用いる。
個々のリンパ球は単一のアミノ酸配列の免疫グロブリシ
を製造する。リンパ球を＃ｉ接培養して特定の抗体を製
造することれできない。しかし。
）（ｏｈｌｓｒ　ｑｉ、　Ｎａｔｕｒｅ罎５６，４９５
（１９７５）によれば１体細胞融合、詳ｍｋ：はリンパ
球とｔ髄り細胞との間の融合７″Ｗセスにょシバイブリ
ッド細胞が得られ、この細胞は培地で成長し特定の抗体
を製造することが示されている。骨髄腫細Ｊｉｉ！１は
リンパ球りようｍ胞であル、これら細胞は細胞株によっ
ては（若干のｌＦ、！Ｉ！造株は□知られているけれど
も）しばしば抗体自体を製造する。
リンパ球とｔｓ１ｉｊ１１１＃１１胞七の体＃Ｉ細胞合
から得られるハイブリッド酸、ことおよび当該技術分野
では一般にＦハイブリッドマ」細胞と称される。代表的
な融合操作においては、ある選択された抗体に対し免疫
を与えられた動物からのひ繰りシバ球が骨髄ｒａｍ胞と
融合される。得られるハイブリッドマは０次いで、−組
の別々の培養管もしくはミクロテトレ板のくぼみにて分
散され所望の抗体を製造する培養物が検索される。易性
培養物はさらに稀釈され単一細胞（クローン）から生ず
るフロニーを待る。コロニーは所望の抗体の峡造用に再
度検索される。クローン処理で〜たハイブリッドマによ
シ製造される抗体は、ことおよび当該技術分野では「モ
ノクロナール」と称される。
リンパ球およびハイブリッドマＫＴｈする一伝学研究か
ら、ＤＩｉｉＡセグメシ）Ｋより特定の抗体が暗号化さ
れこれらＤＮＡセグメントは生殖系細胞に当初から存在
する種々の可能な暗号セグメントから選択されるという
ことが知られている。分化の結果として、＊ｔ上セグメ
ントいくりかが再配列もしくは削除されその結果十分に
分化したリンパ球が単一抗体の製造に遺伝学的に制限さ
れる。
ｓｏ！ｅｏｅｅ　２１２．１０１５（１９ｊｉｌ）を参
照のむと、単一細胞もしくれクローンによる一つを越え
る抗体の合成を示す試みがすでｋなされ、骨髄−と骨髄
腫の融合細胞が混合骨ｉ［麺蛋白を製造することを示し
たという程＆においては成功している（Ｃｏｎ軸。
Ｒ，Ｇ、Ｈ，等、　　　Ｎａｔｕｒｅ　　２４４，４２
（１９７３））。
モノクロナール抗体社＾度に特異的であシ、単一抗原の
みに対応している・。さらに、同じ抗原上の＃ｌる組の
訣定子に対応する異なる抗体を含む従来の抗体試料とは
対照的に、モノクロナー１ｖｔＡ。
体は抗原上の単一の訣定子にのみ対応する。モノクロナ
ール抗体は、抗原抗体結合を用いる診断用および分析用
定量法の選択性と特ｊＡ性を向上させるのに有用である
。モノクロナール抗体の第二の利点は、これら抗体がハ
イブリッドマ培養によシ純粋な形で合成され他の免疫グ
νブリンによル汚染されないという事実である。モノク
ロナール抗体は培養したハイブリッドマ細胞の上澄みか
らもしくはハイブリッドマｍｐｉをマウスの腹腔内へ接
種するとを？／ｃよ）ｌｓ導される腹水から調製され得
る。
免疫グロブリンの蛋白構造紘よ〈知られてｉる。
免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は二りの重蛋白ｌ１１（分
子量〜６４００Ｇ　）と二つの軽蛋白鎮（分子量〜２２
，５００）からなる。これら重鎖は二値酸塩結合によ多
共有結合で結合し、各軽鎖は二値酸塩結合によｒ　−り
の重鎖に結合している。ＩｇＭはマルチマー形のＩｇＧ
　　と同じ基本構造を有する点に４ｖ敵がある。
骨ｔｍｍ細胞は、骨髄＆蛋白もしくはＢ＠Ｋｌｅｌ・−
ＪＯ１ｌｅｌｌ蛍白走も称される軽鎖モノマーもしくは
ダイマーを分泌する。そのうちのい〈フカ−ｔｊ：ｔ７
ｔ＆を結合する能力を有する。正常な抗原の＠餉および
重＊ａ。
＃Ｊ胞での一般的な蛋白合成機ｍｗよル合成される。
これら重重と軽Ｉｎ別々に合成されその後結合される。
抗体鎮の化学的再分類はすでに先行技術におｉて試みら
れている。５ｔｅｖｅａｓｏｎ等（１ｓｊｏａｂ＠ｍ、
　Ｊ。
１０８．３７５（１９６８）３による早期の試みＫよシ
。
数少割合の異質構造連合が得られた。最近では。
Ｐｅａｂｏｄｙ　、　Ｄ、　Ｓ、等Ｂムｏｅｈｅｍｉｓ
ｔｒ７１９．２８２７　（１９８０）ＫＩＤ、ＪＭ２６
１１１ｉｆｌｉｍ＃２＞”らの軽鎖の特定の異質連合が
示された。これらハイブリッド分子は両方の覇分子では
なく親分子のうちの一方が結合し得る配位子に結合親和
性を示した。重鎖の軽鎖との異質連合、もしくは電・軽
鎖対の１４質逅合は報告されなかりた。Ｒａ謬０．　Ｖ
、、　Ｃａｍｏ＠ｒ　Ｒ＠Ｉ。
４１．２０７３（１９８１）は、二つの配位子に結合親
和性を備えた抗体７ラグメシト（ｖ（ａｈ’）ｚｙラグ
メシト）の試験管内での構造を報告している。この報告
された操作においては、抗体分子をその７ラダメシトの
再分類の前にペプシンで部分的に分解す４ｙ：ｐ要があ
夛、それゆえ、＃られた二元の特異性結合蛋白は抗体分
子の７ラグメシトであった。
種々の治療目的にモノクロナール抗体を用することがす
でに示唆されている。特に興味ある応用は、ｈようを含
む特定の組織もしくは細胞へめ特効のある狙いを定めた
投薬である。例えに。
Ｇｍ１Ｈ１ａｎｄ　等のＦｒｏｍ、　　Ｎａｇ、Ａｅａ
ｄ、　　Ｓｏｊ、　　ＵＳＡ、７７゜４５３９（１９１
１０）は、モノクロナール鮪よう抗体をｓｌｙテリア壽
素と化学的に結合させることを報告してｉる。モノクロ
ナール抗体を目的とする細胞に特異的に結合させるとと
ｋよル、所望の細胞へ特定の薬、阻害物質もしくは毒累
を他の細胞との相互のあらゆる影−を極小にしつつ供給
できるようになる。そのような技術は、１にもしくは１
索をモノクロナール抗体と結合させる化学連合反応に依
存しておシ、活性の低下、特異性の減少そして起上シう
る好ましくない副反応という不利な事項を伴なう。それ
ゆえ、抗体分１子に化学的に訣して連結することのない
活性物質との結合において有用なある日釣とする父歿し
系を供給することは。
丼冨に有効である。
本発吐」は、単一抗体分子内で二つの異なる抗原に結合
親和性を有するというｈ味で二元性の機能を匈える新規
な組振えモノクロナール抗体Ｃ以下ＨＭＡ）を提供する
。ＲＭＡは同時もしくは顯次その抗原を結合しへる。Ｒ
ＭＡ＃ｉ同じ抗体による二つの異なる抗原の結合に依存
する＆能テス）ｋ特徴を有する。たとえは２本の親和性
りＥ７マトグラフイーカラムの各々、すなわち、一方は
細−の不動化抗原を有し他方は細二の不動化抗原を有す
るカラムの各々に順次納会する能力を有することＫｌ！
振がめる。
ＨＭＡはその目的のために構成され九新規な１胞型によ
如製造される。一つのそのような細胞はここで祉Ｕクア
ドロマＪと称され、二つのハイブリッドマの体ｍ胞融合
によシ生成される。ｔ゛このハイブリッドマの各親ハイ
ブリッドマは二つの抗原のうちの一方に対し特異的なモ
ノクロナール抗体を製造する。もう一つのそのような新
規な細ａｍはここで紘「トリオマ」と称され、ハイブリ
ッド！とリンパ球の融合によシ生成される。ハイブリッ
ドマとリンパ球は各々二りの抗原の一方に対する抗体を
製造する。両ｌｋ飽の軽鎖および重鎮は。
クアドロマ細胞とトリオマ細胞において合成される。一
方のａｌ！類の細胞の軽鎖および重鎮が等艦生成されそ
して無作為に結合すると、　　ＩｇＧ　％、ｉ！ｉｍ胞
により製造される抗体の少くとも１７８が二元性機能の
ＨＭＡである。ｘｇＭｇ造細胞から構造される本質的に
すべての抗体は、二りの抗原の各々に少（七も一つの結
合部位を有するというｈ昧で二元性機能を有する。
トリオ！とクアドロ！の構成は、所望の融合を自己融合
および非融合ｆＩＭ細胞シと区別するための辿択糸の艇
用に依る。ここに１示される九いていの過択系唸、それ
自身新規たと伯しられる＆−７１イブリツドマの構成も
しくは単Ｎ＆に依る。この劇択糸は、その大部分がＲＭ
Ａを製造する二つの親＃ｌｌ胞型のハイブリッドを鉋択
的に成長させるよう直針される。
クアドロマおよびトリオマは、その培養物が単一クロー
ンにおいて二つの抗原を軸合する能力をｍｘされるとい
うことを蕗いて、ハイブリッドｉをクローン処理する森
作に＊貞的に似た操作によシフローン処理される。ＲＭ
Ａ自身の二元性機能の性賀の分析は、さらに、二段階親
和性クロマトグラフィーによる妙・もしくは単−性機能
分子の二元性機能分子からの分離を容んｋする九めに固
相不動化抗原を含む分析技術によシ行われる。
クアドロマ、トリオマおよび組換えモノクロナール抗体
の用途は多核である。これら用途紘０分析用およびト断
几技術、生物学的および薬珈学的活性物簀の特定細胞へ
の９「定の供給、そして特定抗原、受容体および細魁表
面物−の同走と位皺確認を含む。ＲＭ　Ａ　Ｏ）使用は
、親和性と特異性が単一機能抗体分子にある柚のｍｓを
共有結合的に着けるのに用いる先行の化学処理によル影
暢されないので自゛利である。さらｌ、ＲＭＡの使用は
、染料、薬もしくは追跡化合物の連続的投与が可能であ
ルそれＫよシ先行技術の利用できる範囲が拡大する０例
えば、ＲＭＡは一段階において目的とする細胞のような
第一抗原に結合し得、そして仄の段階におｉてその複合
物ＩＩＣ薬や追跡物質のような第二抗原が結合し得る。
該次数Ｎ＃＃ｉ珀一段階とは＾なる条件のもとで行われ
得る。
ＲＭＡは、投与後の抗体の腎クリアランスが迅速である
ことが望まれる場合の治瞭用のために。
二元性の特異性を有するＦ　（ａｂ’　）、婁７ラグメ
ントへ転換され得る。
以下に本発明を詳述する。
組換えモノクロナール抗体の製造の最初の工程祉、　Ｐ
ｈ１ｉ！Ｉ抗体を製造するひ＆細胞の母集団を革倫する
ため槓の免疫処置である。免疫処置は、ひ細細胞が結果
的に得られるマウスのような実験動物の従来の生体内免
疫処置によル達成され持る。あるいｕ、Ｌｕｂ”ｅム、
Ｒｏ等のｐｒｏｃ、　５ｅｃｏｎｄ　Ｉａｔ。
Ｌｙｍｐｂｅｋｊｉｉｅ　　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、　　Ａ
ｃａｄｓｎ＋ｊｏ　　ｐｒ６１１　。
Ｎ＠ｖＹｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、（１９７９）で述べられて
いる方法のような、ひ臓細胞を培地中で直接試験管内免
疫処置することも効果かある。試験管内免疫処１１大部
分の免疫ひ縁細胞が従来の免疫処置によル要求されるよ
シも短い＃＆員で拘られるとい５こと。
および人１川゛を自害のおそれのある物りで免疫処置に
供することなく人聞の細胞系か免疫処置され得るという
利点を有する。ざらに別の利点は、数植の抗原に対する
ハイブリッドマを同時Ｋｌｉ製するのにに極の抗原がた
だちに用いられ得るということである。
抽々の′＃髄腹細胞系かマウスもしくは人聞の細胞との
雌株形成用に入手される。多くのｔｂ麺株は軽鎖モノマ
ーもしくにダイマーを製造し、そして常時ではないがし
Ｌしばそのような細胞に由来のハイブリッドマがこれら
蛋白を排せつし続ける。
非！ｉｌ！造骨ｋｋ株り、たいていの雑細形成に好まし
い。ハイブリッドマによる骨ｋｋｍ日の製造か同道され
るためである。所望のハイブリッドだけを適訳的に成長
させるために遺伝学的選択マーカーを有するハイブリッ
ドマを用いることも好ましいＱ先行技術において既知の
一般的な選択系は、８−アザグアニンに耐性の変異親を
利用する。そのような変異体はとｌキサンチン、アミノ
１テリンおよびテミジシを含有する培地（ＨＡＴ培地）
で成長できない。８−アザグアニジ耐性変異体は、−機
能性のヒ＃：ＩＦナンテン争ホスホリボシル転移酵巣（
ＨＰＲＴ）を欠く。そのよりなｍ胞ｈアミノ１テリンの
存在下では成長し得ない。従来のハイブリッドマ技術で
は、８−アザグアニン耐性１を髄−株は普通に用いられ
る。融合の後、ハイプリント細胞はひ臓細胞親から機能
性の■ＰＲＴ遺伝子を欠けとシ、そしてそれゆえＨＡＴ
培地で成長し誇る。
一方、親の骨髄Ｉ！細胞およびｔ髄腔・、を髄朧−合細
胞は死ぬ。親のひＩｉｋ細胞とひ−・ひ臓ハイブリッド
は培養において複製しないので、これらに対しいかなる
選択も必要でガい。機能性チミジン・キナーゼを欠く骨
髄腫株（Ｔ　Ｋ−）　　もまた知られている。そのよう
な株もまたＨＡＴ培地で成長しない。
抗体製造のだめの検索は、ハイブリッドマ技術における
重大な工程でるる、抗体の機能属性は広範に夏化する。
モノクロナール抗体は、結合親和性、抗原を沈澱させる
能力、抗原を不活性化する能力、袖体を同°定する能力
および交差反応−の程度において相互に員なル得る。好
ましくは、検室定量法は、製造されるべき抗体の−まし
い機能特性に依存するよ５あるいは近づくよう辿定され
る必要がある。しかし、その定麺法は多数の試料を検索
できる十分に単純なものであらぬ社ならない。
先行技術におけるそれら技術は様々であるが、検索法は
２サイクルで行われる。最初に、多数の培養物が成長す
るｉ５に融合培養物を細分する。その各々は比較釣少敵
のハイブリッドｉから生ずる。
例えに、１０’／１Ｅｌｉ／のｍ度の細胞が融合され総
計ｌθ％のハイブリッドマ（ｌＯ′ハイブリッドマ／　
１１１　）を得る場合には、そのような培養に料１０声
１ｔｌｃは試料当シ平均１００ハイブリッドマか含まれ
る。Ｈ「望の抗体が１０”のうち１のびん度で胸われる
場合には、各ｌＯμｌと培養される１００の培養物のう
ちの約１０が所望の抗体として遍１よれる。この＝ｔＸ
れた培養物は１次いで、再＆細分される。この場合は培
養物当ル平均０．１〜０．３のノーイブリクドマ細胞の
レペｆｉ／になるよう細分される。それは、各培養物が
クローン（そこでの全細胞は単−親ｈＪ細に出来するも
ので、有糸分裂によシ鰍殖する）であることを確実なも
のとするためである０編代培養および検ｗＩ：撮作が激
しい労働であるかぎ砂、これら操作を単純化するための
種々の技術力Ｓ開発されている。例えは、抗原が螢光マ
ーカーで橡１され得れば、所望の抗体を製造する個々の
細胞は。
ＢｅｏｔｏｌＩ　Ｄｉｃｋｉｍｓｏａ、　　Ｉａａ、、
Ｐａ１ｏ　　Ａｌ＆ｏ、　　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａＫよ
シ製造される７／ｌ’オレツセンス・アクテベイテツド
・セル・ソーター（ＦＡＣ８）のような市販の細胞選別
装置によシ分離され得る。このｉ＊＊紘灸光マーカーを
有する細胞を混合軸１！！ｌ　ｌｋ　２　＃−ら選択的
に分離することができる。他の有ルな手法は、ン７ト・
アガー・クローニング技術であシ。
Ｓｂａｒｏｍ、Ｊ、等の　Ｐｒｅ＠、　）Ｊｉｌｔ、　
　Ａ（ｌ畠ｄ、　　５６ゑ、　ＵＳム７６゜１４２０（
１９７９）Ｋ記載されている。それによれば、抗体製造
テストがその部位で行える。
トリオマスおよびクアドロマスを伽る蝕作は嫁堆的Ｋ　
ｉｌ：４！純であるが大際に行うに餘してはもつと複雑
である。その塩出は、−択にさらに別の技術Ｊｆｅ駆使
セね鉱ならないからである。例えに、初めのハイブリッ
ドマがｌ１ＡＴ麺択によシ単ルされると、それは機能性
ＨＰＲＴを自しそれゆえに２同日の融合においては急切
な親でＬなｉ、ただし。
別の選択マーカーが存在しないかもしくはハイブリッド
マが再び変異せすそして暮−７ザグアニン耐性として選
択されない一合である。クアドロｉを生成するために二
つのハイブリッドマを融合する場合Ｋｕ＃一方の親細胞
系に銅し選択するための手段がなけれはならない。一般
に夫−可能な技術と転地の代表として、三つの麺択糸が
記述される。他の適訳技術をよ、他の形の塩体り的修飾
もしくは生化学的抑制に五つくものであシ、当粂者に自
すｊのものである。
ＨＡＴ遁択は二つの別の遺伝学的マーカーを用いて採用
′され、絢マーカーかアミノフ゛テリンヘ鰯受性を伝え
る。一方の東ハイブリンドマか他−ｂ性ＨＰＲＴを欠き
（ＨＰＲＴ　　）そして他方が撮能性テミジシ・キナー
ヤを欠＜（ＴＫ−）　　場合、その二つの親ハイブリン
ドマの一合によりｋ造されるクアドロマのみがＨＡＴ培
地で生き残る。１ｉＰＲＴ−変鈎ハイブリッドマは、ｍ
ｉｔ度を徐々に上げて１００ＡＩＩまでに鉤裂される８
−７ザグアニンもしくは６−チオグアニンの存在下で生
育するものから適訳されて待られうる。ＴＫ−変異体は
、徐々に＃＆を増大″した５−ブロモ−２′〜デオキシ
ウリジンで成長したものから選択されうる。ＨＰ　ＲＴ
−およびＴＫ−１４１員ハイブリツドマの勉択技術は。
従来の細胞でのそのような変異体の選択についてずでに
記述されている技１（Ｌｉｉｌａｆｔａｌｄ、　Ｊ、　
Ｗ、。
ｐｒｏａ、　Ｎｅｔ、ムｏａｄ、　５ｏｉ、ＵＳＡ、　
５０．５６８（１９６３））に本員的には鎮似する・ 選択はまたウアバインに耐牲の笈員ハイブリンドマの使
用にもとづきうる。ウアバインは、１富ｊ１１Ｎ胞での
応性な転移に必須の、、＋、に十依存性ＡＴＰアーゼの
狙書物賞である。ウアパイシ耐性細胞紘、正常なり７パ
イシｉ受性＃ＩＩ胞を殺すレベルのウアバインにもかか
わらす生き残ることができる。ウアバイン耐１性りそれ
自身で、あるいは他のマーカーと結合して選択マーカー
として用いられ得る＠好ましい実り線録で１よ、単一ハ
イブリッドマかウアバイン培地と、８−アサグアーニン
耐性（ＨＰＲＴ　　）か５−ブロモ−２′−テ゛オキシ
ウリジン−」性（ＴＫ　　）のいづれかとの一方に−し
て選択される。二ｌの変異ハイブリッドマは共通融合体
として用いられ、所朧のどんなハイブリッドマとも結合
して）ＩＡＴ−ウアバイン培地で選択的に成長しうるク
アドロマを製造する。そのような培地では、その共通−
合体の表ハイブリッドマは死ぬ。その地由鉱、それはＴ
Ｋ″′″か）ｉＰＲＴ−の友（異体であるのでＨＡＴ培
地では成長し得ないからである。他方の較ハイブリッド
マ扛ウアバイン耐性を欠くので死ぬ。ウアバイン培地で
あると共にすでに機能性ＴＫもしくはＨＰＲＴム伝子を
銀打するクアドロマｅよいづれもＨＡＴ−ウアバイン培
地で適訳的に成長する。共ｍ−合体は次の珈由のためＫ
特に有益である。その地山は、ＲＭＡをこのような目的
で用いる場合に抗体分子の二つの結合親和性のうちの一
つに対する単一の共通な結合Ｎ異性が用いられる力・ら
である。例えば、ｍ々の異なる抗原にりいての　ｅｒｓ
ｚｙｍｍ　−１ｉｎｋ＠ｄｊｎｏｎＩｓｏｒｂ・口＄　
　鳳ｌリ　（ＥＬＩＳＡ）での組換えモノクロナール抗
体の使用には伽示娯Ｉｌ＃木に対する共通の結合特異性
が要求される。同＆ｌ、　ＦＡ練と廿１ｔする薬供給系
も治療用活性物資を結合するための共通の特異性部位お
よび組紘特＾もしくは細胞１Ｒ１４抗原を結合する麺々
の特＃ｉ性を便うことができる。
前記の適訳技術り変異ハイブリッドマ株の構成をｙ！？
要としかつクアドロマ融合生成物にある電伝子を保有す
ることに依存するけれども、細工の技術は不可逆性の生
化学的狙害物１ｔＫもとつきｋＪｌｌｌを略装としない
。不可逆性の生イピ？創狙隻物簀は。
化学的に結合するものであル、かつそれかすでに処理さ
れた細胞において特定の狙査Ｔｅｉ性を７Ｊ＜すもので
ある、二つの別々のｍ簀物狐で処理され九親細胞同士を
和合してできる融合生成物り、相補性の故に狙簀されな
い。例えば、一方の叡ハイブリンドマはジェテルピルコ
ヵーボネートで処理され。
他方社イオドア士ドアミドで処理される。両方の親株は
最終的に死ね。しかし０両者の鞠の一合生成物は生き残
る（　Ｗｒｉｇｈｔ、　Ｗ、Ｅ、、　Ｅｘｐｅｌ、Ｃｅ
１ｌ　Ｒｅｓ。
１１２．３９５（１９７８）を参照）。
従来のハイブリッドマに一月されうるトリオマおよびク
アドロマを適訳しクローニングする技術り、′！た１本
発明のクアドロマおよびトリオマにも一月できる。好ま
しくは、螢光−１された抗原は検出系とクローニング糸
にお−てＪ４１ｒられる。
螢光抗原を結合する輌々の細胞扛、螢光活性細胞の一υ
υ器により分離されうる。そのような設愉によル単−ｈ
Ｊ脂線個々のミクロテトレ〈ｊｚみに沈鈴し、それＫよ
シ従来の適訳やクローニングに要した労力が大巾に軽紘
される。
二つの異なるｈＭＫｋ合特異合金異性た抗体を編造する
トリオマおよびクアドロマクローンの検出は、ＲＭＡを
製造したという一方な推定証拠である。多くの場合に、
他の抗体を自しないＨＭＡを単離する工程かさらに必要
である。これら他の抗体は１例えば単一特異性を有する
抗体分子、不活性抗体分子および骨−腫蛋白を含む同じ
細胞によす製造されうる。真正ＲＭＡ分子社、二元性結
金特異性を有する免疫グロブリンである。ＨＭＡは連続
した二段階の親和性クロマトグラフィーによル特別Ｖｃ
１ｊＩ４製される。第一段階は、不動の第一抗原を有す
る親和性力う五に特定の結合を行う。
珀−＆を階で結合しない抗体分子は、カラふを１！Ｍル
捨てられる。第一カラムに結合する抗体は９次い”ｔ’
、　　：ｆ４．ｔ）−１−７ピツ’７　　イオン（ｃｂ
ａｏ口ｅｐｉｃ　　ｊａｍ　）緩衝波と共に溶離し、そ
して第二段Ｒｋにおいて鋤二抗原を有する第二親和性力
う五Ｖこつけられる。
いづれのカラムにも結合できる組扱えモノクロナール抗
体のみが細三の抗ＩｊＡＶｃ結合する。過当な溶離工程
の後２組＃！えモノクロナール抗体が本−的に純粋な形
で得られる。
ＲＭＡの存在は、二段階親和性クロマトグラフイーに＠
ることなく、固相定ｍ法によシ検出されそして定態され
得る。例えは、第１抗原は同相担体に結合するととｋよ
り同定される。種々のそのような同相担体および結合技
術は当該技術分野で周知である。抗体試料は次いで同相
担体と培養され、その画定抗原に表相性を有する抗体を
結合させる。その担体は次いで況浄され非結合抗体を除
去し、そして第二抗原と培養される。この第二抗７ｔｉ
ｔ　ｕ　、ラジオアイント−１，灸光りヵシドもしくは
結合＃素のような適当なマーカーで標識される。
二元性特異性の絢Ｒ細Ａは固定の第−抗原を結合できる
が、これらＲＭＡだけが標識された第二抗原を結合でき
る。第二抗原を結合できるが第一抗原を結合できな１ナ
ベての抗体は洗ＪｖＰ段階で除去され、そしてそれゆえ
その定態法をそこねない。
それゆ、ｔｏある他の特異性の抗体の存在のもとての組
換えモノクロナール抗体の定性と定態の一方が達成され
る。
ＲＭＡＫついて考えられる用途のうちのいくつかを以下
に述べる。
モノクロナール抗体をｋよう特異性抗原に供給の６０，
０００　ｍ、Ｗ、毒素の毒性サブユニットに対しモノク
ロナール抗体を作るハイブリッドマと融合される。その
クアドロマはＲＭＡを製造する。このＲＭＡは毒素を供
いえかつ腫よう細胞に結合するべく用いられうる。この
ｈよう細胞は、これら鯉よう細胞を殺す毒素を内臓する
。
ｈよう金員抗原に列するモノクロチー１ＬＩｈ体を作る
ハイブリッドマは、トリニトロフェノール（ＴＮＰ）に
対しモノクロナール抗体を作るハイブリッドマと融合さ
れる。ＴＮＰはリボソームの外表面のアミノグルー１に
共有結合し得る。これらりｌソームは、特に、腫よう＃
Ｍ胞への薬の供給に用いられうる。その製出は、す？ン
ームが化学治療薬をカプセル化するために作られうるか
らである。リポソームはＴＮＰに結合するＲＭＡで被覆
され、そしてそのＲＭＡもま九その腟よう１１合し、そ
の結果、これらリボソームか麺よう＃ｌＩＩ胞と融合し
そしてその薬を麺よう細胞へ供給する。あるいは、薬や
ホルモンのような細胞特異抗原およびハブテンに対する
ＲＭＡがそのハブ７−ンを所望＃１１１１！１に特別か
つ直接供給するのに用りられうる。
ホルモン、桑もしくは腫よう特異抗原に対するモノクロ
ナール抗体を作るハイブリッドマは、放射性同位元素で
高比活性に標識己たラジオアイソトートハプテシに対す
るモノクロナール抗体を製造するハイブリッドマに融合
さｉＬる。そのクアドロマは、放射能をおびうるＲＭＡ
を製造する。そのようなＲＭＡは定Ｊ１．腫よう位置−
詔もしくは治療用に用いられうる。同位元素を用ｉるか
どうかの選択は意図する最終の用途の性簀による。γ線
放射同位元素は、薬９体液中のホルモンおよび他のハプ
テン、組繊試料、ウリンなどの免疫学的検定に用いられ
うる。麺よう特に抗原、ホルモンもしくｉＬ桑が固相に
結合する場合＆Ｃは、その臘は一段階の競合放射性免役
学的検定において用ｉられうる。ガンマ線放射同位元素
社また腫よう位置確認にも有用である。高熱りの素線放
射同位元系はα線放射が組織内で妬熱鰍でかつ短絡する
ため治療目的に特に有用である。ベーター線放射同位元
系も同様に検定に用いられうるが、臨床実験室には通常
見られないカウント設備を要する。
前項の診断に役立つ抗原に対するモノクロナール抗体を
製造するハイブリッドマは、酵累ワプビダイコンーペル
オキシダー−１＋＜対するモノクロナール抗体を製造す
るハイブリッドマと感合される。
そのクアドロマはＲＭＡを製造する。このＲＭＡは一段
階ｅｎｚｙｖａｍ　−Ｈｎｋａｄ　　ｉ□ｕｎｏｓｏｒ
ｂａｎ＆　ａｓｍａｙ（ＥＬＩＳム）＃に、用いられう
る。
腫よう特異抗＆ＡＶｃ対するモノクロナール抗体抗体を
製造するハイブリッドマは、螢光消忌子に対するモノク
ロナール抗体を製造するハイブリッドマと融合される。
そのクアドロマ紘ＲＭＡを製造する。
そのＲＭＡは９組繊細片の肚よう＃１１１ｋの螢光顧微
鋺検出に、もしくはフロー・ミクロフルオリメト！Ｊ−
（ＦＭＦ）を用いる細胞けん漏液の腫よう細胞の計数に
用いられうる・ ここで用いる「腫よう特異抗原」という用船は。
特別の腫ように特有な、もしくれそのようなｈようと互
いに強く関連する抗原を意味すると解釈される。しかし
、によう特異抗原に関する当該技術分野における最近の
理解によれは、これら抗原は′腫よう組織に必すしも独
特ではないということ。
もしくはこれら抗原に対する抗体が正常組織の抗原と交
差反応し得るということである。軸よう特異抗原が腫よ
う細胞に独特でない場合でさえも。
実際上のこととして、によう特異抗原に結合する抗体は
交差反応のゆえのとんてもなｉ電歇もしくは干渉なしに
所望の操作を行うのにｈよう細１！ＩＫ十分に特異的で
るるということかしはしば起こる。
この笑際上の特異性には多くの動因が関係している。例
えば、腫よう細胞上のある臘の抗原は正常＃Ｉ細胞上み
られる−を大きく超過し、あるいは交差反応抗緑を有す
る正常細胞はその麺ようとは無関係な位置にあることが
確認されうる。正常状態の抗原は麺よう特異抗原と部分
的に交差反応しうるにすぎない。紬ようを構成する＆ｌ
ｌ＆！Ａ型に金員な生成物は１時々、実際上の―よう特
異抗原として細く。例えば、リンパ球白血病Ｍ＆ｌよル
作られる抗体はそれ自身抗原として用いられうる。この
抗原に対し、「抗イデイオ型Ｊ抗体かそのような＃ｔＩ
Ｉ胞に特別に結合するよう選択されうる。それゆえ、「
ｈよう特異抗原」という用シは夾際的な利用の特異性に
ことでは関係するのであって、絶対釣特異性を忘味した
シあるいは糎ように独特な抗原を社昧するものではない
。
さらに、ｊｌ！Ｉｆよう細胞以外の細Ｌｉは所定良の細
胞に特有かもしくはこれと互いに強く馳連ツーる＃１ｌ
ｊｉ！ｌ持異抗原を１することが理解される。所定組織
は組織特異抗原を１し得、これら抗原はあるＨ「定組Ｉ
＃１Ｋｅｈ有かもしくはこれと主として関連する。細胞
特異で組織金員な抗原は、また、９「望細胞と組１／ａ
′に対し、もし独占的に結合しなりれは、に先約に結合
することのできるＲＭＡを製造するのＫ１用である。
次の実施倒れ、ＲＭＡを製造するクアドロマの製造＃Ｉ
Ｃ−Ｍ用される技術を睨勇する。クアドロマを調製しか
つあらゆる所望のペアの抗ｈ！１ζを結合しうる組換え
モノクロナール抗体を製造するために本質的にはｔ！述
される９「望の技術が過用され〜る。
タイテいのＲＭＡは二つの異なる抗原＃Ｃ粘合親和性を
万ターるが、同じ抗原上の二つの異なるエピトープを結
合するＨＭＡは虐当に選択されたクアドロマもしくはト
リオマクローンからｌ１ｌＩＩＩｋされうろことが理解
される°。他のＨＭＡを一線するための操作におけるｌ
大な友史は、免役性を与えるために用いる抗原の１１遍
切なハイブリッドマとトリオマスとクアドロマによる抗
体生成を検出するのに用いる横木テスト、および用いる
柚ＩＭ注にある。検索定麺沃は特に血大である。その場
由は。
結合親和性の他にｆｆｒ望の抗体特性２例えは抗体が抗
原を沈降させるかどうか、？Ｉ４Ｊ体を結合するかどう
か、他の抗原と交友反応するかどうかなど、の選択がこ
の段階で行われるからである。ここに開示された技術と
４ｍｂｈ的に均等であると当該分野で知られかつ当業者
に理解されるタイプの技術上の変更を行って便宜のため
あるいは収串の最適化のため、あるいは単純化のためあ
るいをよ全体の操作を改善して効果的なコストにするｌ
（めＩ／ｃ努めうる。
実施例１ 次の抗原は、　７ルオレセインおよびローダミンという
二つの壺光ハ１７−ンに二元性の結合親和性を有する組
換えモノクロナール抗体を製造するために調製される。
その抗原とは、フルオレセイン・インチオシアネートを
結合した牛の血滴アルブミン（Ｆ−ＢＳＡ　Ｌ　７／Ｉ
’オレセイシ・インチオシアネート標識した卵アルブミ
ン（Ｆ−ＯＶＡ）。
ローダミン・インチオシアネートを結合した牛の血清ア
ルブミン（Ｒ−ＢＳＡ）、そしてローダミン・インチオ
シアネートを結合した卵アルブミン（Ｒ−ＯＶＡ）であ
る。フルオレセインおよびローグミン社これが螢光によ
如ただちに定置されるのでハ１テシとして選択され、そ
してこれら扛その励起および放射極大が実質的に互いに
異なるため相互の存在下で定置され得る０二つの胸なる
蛍白に連結する崗−ハ１７−シを用いることによシ。
そのハブテンに向く抗体とその／％　７７−ンが結合す
る該蛋白に向（抗体とを識別することか可能になる０例
えば、Ｆ−ＢＳＡが免役処置にルいられる場合、検索は
Ｆ−ＯＶＡで行われる。７ルオレセインの一部に結合親
和性をも−）′抗体のみかＩｌｋ系の定−において検出
される。フルオレセインとロータミンのインシアネート
誌導体峰１例えは、ミズリー州（’シトルイスｔｊＬ　
４るＳｉｇｍａ　　（：ｂｅ＋ａ！ｏａｌ　　Ｃｏ。
から市販されている。
力１りング反応を行なうために、ｐＨ９の０．１モＡ／
　Ｎａ１ｉｃｏ、　　１０　ｔｉｌｌ　Ｋ　俗かした５
　Ｑ　ｔｔＪ’の蛋白を所望のインチオシアネートＭ４
体５　ｍｙと混合し。
そしてゆるやかに＆拝を行いつつ室ｍＫて３０分間培灸
した。その生成物は、グラス・ウー〃で濾過し沈澱蛋白
と不浴性の未反応インナオシアネートを除去して後、シ
ん酸パン７γ−プリン（ｐＨ７，４の１０　ｍＭ　Ｎａ
−ｐｈｏｊｐｈａｔ＠０．Ｉｓ　Ｍ　ＮａＣｌ　）のセ
ファデツクスＧ−２５（スエーデシ、つ７”ｆうのＰＪ
＋ａｒｍａｏｊａ、　ｔｎｃ、　ａ）　藺楡）りｏ−ｒ
）にかけて。
誘導蛋白を未反応生成物から分線しそしてバッファー系
を笈えた。妨−魚臼のピークは視覚で同定され、そして
そのカラムのホイド谷槓に？にのノ嘴ン７アー城で溶−
する。この誘導蓋口は、それ以上のＭＭを行うことなく
、免疫処りとテスト用に用いられる。
実＆？Ｉ１２ 免疫処置　生体内での免疫処置は、　ＶａＨｕｋ’ａｊ
ｔｉｓ。
Ｊ０％Ｑ）Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｈｎｄｏｏｒｉｎ、３３．９
８８（１９７１）の免疫処置に基づく方法を用いて行わ
れる。完全な７レンド袖助粟と生理食塩水のけん濁液の
抗原１００　ｍｐが２０部位に等ｆｉｔＫ皮内注射され
る。−Ｒ間抜、縦切の注射によシ生ずる肉芽ｋｅｃ−じ
抗原試料を第二の注射として注射する。二ｍｆｋｌ後。
ｉｏｏ　ｍｙの抗原が実質島に１：ｌの笛７レンド輛助
薬と生理食塩水を用いて胸と腰上の４１ｋｐＪ′ｒに注
射される。−週間後１尾から面数の試料が採られそして
抗体か絢定される。この動物は、塊在、４日間連続的Ｋ
ｌ囲の注射当シ１　ｐｆの抗原が静脈注射されている。
この処理によシ、ひ臓にあるリンパ芽球１ｌｊＪ胞の数
が最大となる。そのため、−金膜１１！ｒ後に抗厭特員
ハイ１リンドマの生成する相反が増大する。
試−管内免疫処置の操作は、　　Ｌｕｂ軸、Ｒ，Ａ、等
のＰｒｏｃ、　５ｏａｏｎｄ　１ｎｔ、　Ｌｙｍｐｈｏ
ｋｊｎｅ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ。
Ａｃｓｓｄｅｍｉｏ　Ｐｒａｇｓ、　Ｎ６Ｗ　ｙｏｒｋ
、　Ｎ、Ｙ、　（１９７９）に記述されている技術にも
とづく。
免疫処置のなされていない成人のＢ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　
ｅマウスのひ臓は不妊技術によル除去され、セしてひに
４細胞のルー＃ｌｉＩ馳けん鋺赦が１糾される。この細
胞は、完全ダルベツコの修止イーグル培地（以下ＤＭＥ
Ｍという、ニューヨーク州グランドアイスランドのＧｒ
ａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｍ
ｐａｎｙから市販）で２０ｍ１ｌＩＣ稀釈される。この
培地紘抗厭を３０μ２〜１，０００μＶ含有する。そし
て、１０〃ノｌの胸腺細胞ｌ１１ｍ培地が加えられる。
胸腺細胞調整培地は生後１０日の３匹のマウスの胸腺細
胞からもしくは成人マウスから得られる混合胸腺細胞培
養物から調製される。Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　。
マウスからの胸腺細胞と、大部分の組織適合性部位（例
えｈｅ　Ｃ５７黒）での異なる株からのものとカ完全Ｄ
　Ｍ　Ｅ　Ｍ　ｉｃ　テ２〜４　Ｘ　１０“ｈＮ細胞／
ｍｌで共培養される。３７°Ｃで４８時曲の培養の後そ
の細胞およびその砕片は遠心分離され、そ・して培地は
アスピレータで吸引されｌ□ｔｉｌｌづつの試料の形で
一７０’Ｃで凍結し保存される。
免疫処置のなされていないひｉ１細胞、抗原および胸ｉ
細胞調整培地の混合物は、７５ｄのフラスコに入れ、そ
して組織培養器内に３７”Ｃにて５日間触れないでおい
ておく。５日後、多くのリンパ芽球が相対比顕微鏡によ
シ観察され僧、免役処置がうまく行ったことがわかる。
これら＃１１細は次いで融合に供される。
実施例３ Ｓｈｕｌｔｕａｎ、　Ｍ、　尋のＮａｔｕｒ・２７６、
２６９（１９７Ｊｉ）に記述されているＳＦ３　　と称
する骨髄り株が融合に過らばれる。このｓｐ２１４Ａ胞
系は非製造蚕骨勉願蛋白である点に特徴があル、そして
ＨＰＲＴ活性を欠くために８−７ザグアニシ耐性である
。ＳＰ２軸胞糸はすでに広く行きわたっておシ、鉤えり
、゛力、４／７オ〃ニア州ラジオラの５ｃｒｔｉ５ｐｓ
　　ＣＮｎ１ｃａｎｄ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ｐｏｕｎｄ
ａｔｉｏｎ　　のＫＮｎｍａＢ赦投から得られうる。
融合培地は、血清を含まない培地にポリエチレングリコ
ール１．，５４０　Ｍ、Ｗ、を４７谷ｍ％でそしてジメ
テルサ／Ｉ／７オキプイドを７．５容′Ｍｔｈで含ム。
ポリエチレングリコールはＰｏｎｔｅｃｏｒマｏ、　Ｇ
、の５ｎｍａ＊ｉ。
ｃｅＮ　　Ｇｅｎｅｔ、　Ｖｏｌ、　１．３９７（１９
７５）Ｋ記載されていやように細胞融合を誘発する。ジ
メテｊ４／プル７オキ丈イドはＮｏｒｖｏｏｃ４　Ｔ、
・Ｈ，４の５ｎｍａｔｉｏ　Ｃｌ１１Ｑｅｎｅｔ、　Ｖ
ｏｌ、２．２６３（１９７６）Ｋ記載されているようＫ
Ｍ合頻度を栖める。これは農相遷移温度を下げるととＫ
よシ可能きなる・ 生体内で免疫処置されるひ＆細胞として、単−Ｍ胞けん
濁液が培養での免疫処置のために既述のように過剰免疫
性ひ臓から作られる。指数成長相Ｔ（７）ＳＦ３　骨Ｎ
ｊＩ！Ｉ！細胞（３０Ｗｌｌ、５〜８Ｘ１０″細胞／ｍ
ｌ）は５Ｑｊ！１２１の円錐形ポリプロピレン遠心分ル
管へ移され、ひ＆細胞けん濁液（５ｎｔ＞が加えら、れ
る。粘着性リンパ芽球細胞を除去し、遠心分離しそして
培地を除いて後細胞が培養においイ免投処理されたひ臓
細胞用に得られる。ＳＰ２細胞（３０１１１１）が上記
のように加えられる。いづれかの試′１．１と共に、こ
れら細胞は血渭を含まない５０１１１１のＤＭＥＭを用
い遠心分離によ９３回洗浄される。
８Ｎ目の洗浄杓からのベレットは、３７＠Ｃ水浴妙・ら
取り出されたばか夛の融合培地１ｍｌ中に再０ん濁され
る。この培地は１分間にわたって添加されそして細胞は
ピペット先端で連続的に撹拌される。
攪拌はさらに１分間続けられる。３７°Ｃの血鳥７リー
ＤＭＥＭの２ｍｌが撹拌しつつ次の３分間にわたって添
加される。１０％のウサギ血清を含有する３７＠ＣＤＭ
ＫＭの数ｗｎｌが攪拌しつつ次の３分間にわたって添加
される。細胞は遠心分離され。
そしてＨＡＴ選択化学薬品と供給軸結とを目刺する１０
１１１の完全培地に再けん濁される。そして。
ミクロテトレ板の９６のくぼみに分配される。
供給細胞Ｆｉ、０．５２７１７グリ７、タシ（２，６，
１０゜１４−テトラメチル−ペンタデカン）の腹線内注
射抜に得られる腹膜の浸出物＃胞である。４日後。
細ｌ！Ｉは処理マウスの腹膜腔をすすぐことによシ収築
される。収量はマウス当シ終始−貫２〜４　ＸＩＯ’細
胞である。
＃Ｉ胞を製造する抗体は、螢光活性細胞選別器を用いて
直接クローン処理される。腸性の細組はその装置の螢光
消息子に粕合しに、性細胞から分離される。消息子は、
免疫処置において用いる蛋白とは異なる蛋白に連結する
蛍光ハプテンから得られる。例え！−ｊ：、Ｆ−Ｈ８Ａ
もしくはＲ−ＢＳＡが免疫処置に用いられるとき、その
蛋白に対する抗体をｆＲ造するハイブリンドマの選択を
さけるｋめに。
Ｆ−ＯＶＡもしくはＲ−ＯＶＡか消息子として用いられ
る。
非螢光性抗原に胞した別の検索操作は、・ｎｘｙｍｓ−
１１ｎｋａｄ　　ｉａｎ＋ｏｎｏｓｏｒｂａｎｔ　ａｓ
ｓａｙ　（５ａｕｍｄｅｒｓ、　Ｇ。
ｃ、、　ｘｔＩＵＩｕｎｏａｍｓａｙｓ　　ｉｎ　　ｔ
ｈｅ　ＣＪｊｎｊｃａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ９９−
１１８（１９７９））に基づく。
可溶性抗Ｍｕ対する抗体を検出するために、水に溶かし
た抗原１０〜１００μｆ／ｎｌｌがくばみ当ル５０μｌ
の割でポリステレジの９６くぼみの板１ｕｌｌえられ、
３．７°Ｃ培に器中での乾燥に供される。使ノｉＪ　ｕ
ｉ　ｒｊｉｊに、これらの板は１５０ｍＭ　１ｉａＣ７
中ノ１０噛Ｎａ、ＨＰＯ４（ＰＢＳ−９）で３回洗浄さ
れる。細胞表部成分と反応性を有する抗体を検索するた
めに、細胞か不動化レクチンを用いて結合される。コン
カナバリンＡは水に可溶なカーポジミドを用いポリステ
レジくぼみに共有結合される（　Ｒｅａｄｉｎｇ、　Ｃ
。
Ｌｏ等の１．　ｕａｔｌ、（ａａｃｅｒ　　Ｉｎ５ｔ、
　６４．１２４１　（１９８０）’）。これら板はＰＢ
Ｓ−９で３ｕ洗浄され。
細胞は１００μｌの完全Ｄ　Ｍ　Ｅ　ｌｖｌの各くばみ
（１〜２Ｘ１０’）に加えられる。板は軸細が付層する
よう１〜２ｔｆｔ１？＃３７°Ｃに保持される。その後
、板はＰＢＳ−９で６ｕ洗浄されそしてＰＢＳ−９の新
鮮な１％フォルムアルデ°ヒト５０μｌが各くぼみへ加
えられる。板は室温に１５分保りされ１次いでＰＢＳ−
９で、、６回洗浄されそしてただちに使われる。
各ハイブリクドマ培養物から５０μｌの培地か抗原を含
有するくぼみへ移される。これら試靭は家電で３０分間
培養され、板は０．０５％トリトン−！−１００水浴液
（Ｔｈ＆、ニューシャーシー州ヌトレイのＲｏｂｅ　＆
　ｌａａｇ　Ｃ＊ｚｉ＋ｐａｎｙ　）で１（［１況１”
ｌｌされる。ｔｈｍの接合した抗マウス免役クロプリン
（ペンシルバニア州コークランビルのｃａｐｐむＩＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ　短、　　１０　ｍＭ　　Ｎａ１
ｌｉＰＯ４，４１，０５Ｍ　。
Ｎａｃｌ　、午の血１ｔｐｔアルブミン５０μ９／Ｗｔ
ｌを含有する０、５容態％トリトンーＸ　−１００に稀
釈される。
接合体は各くぼみに加えられそして室温で１５分間培養
される。板は０．５谷Ｍ％トリトンーＸ　−１００で１
０１１ａ＋洗浄され１００μｌの麩簀が加えられる。色
素基質２．２′−アジノージ−（３−エチル）−ベンズ
テアゾリシスル７オンＭ（ＡＩ＄ＴＳ）か１ｉＪ−己５
ａｕｎｄ・ｒｓ　によシ述べられているように用いられ
る。着色した°酵本生成物はｖ４１４＃Ｊμでの吸光度
を測定することによシ定−される。
／Ｔｉ望抗体を製造する培査物からの軸１１計数されそ
して稀釈されて完全ＨＴ培地（１０”Ｍ　ヒポキサシナ
ン含有ＤＭＥＭと３Ｘ１０−’随ナミジン）のｌ　ｈｌ
ｌ当シ３０〜５０の生育しうるハイブリッドマを１好る
。
りん麹肢の０．１ｍｌずつか９６〈ばみのミクロテトレ
板の各くはみヘビベントで６−人される。この板には１
，２Ｘ１０’のｋｋＡ浸出物供給細胞か含まれる。ｈ〈
はみは、くばみ当ル平均３〜５のノ＼イブリンドマＭｌ
ｈを含有する。
培養物は３７＠Ｃで７８簡組縁培表培養器にて培表され
１次いで０．１１１２１の完全ＢＴ培地が各くばみに加
えられる。さらに１４〜２１日の培−の後に、クローン
鉱ｉ＊＊ですぐにも検索に０ξされうる。
この検索Ｆｉ、ΣＬＩＳＡ媒作かもしくは添加された螢
光性ハブテンを結合する抗体のゆえＫｇｋ光消光の鈍足
ｔ・のいづれ力・ｋよルなされる。特異性制動のゆえに
、螢光と反応する抗体はローダミンを結合するはずがな
く、その逆もまｆｃ同じである。
６つの最も強力な腸性培養物がよシ広いくばみへ移され
、そして培養しその培養物を再度ｍ厚にして後再装置さ
れる。蚊も強力な２つの培養物からの細胞の一部が稀釈
を制限することにょシ、すなわち（フィーグ一層を用い
）くはみ当シ〜ｔ１．３細胞に制限することＫよル再ク
ローン処理される。
この２つの最強の＆Ｉ４性培養物中の残留細胞は追加培
ｍＫて培養され数が増える。そして凍結保存される。
制限稀釈クローンが適当な紐胞湊度に迦すると。
存在する給−クローンを１する各くぼみは定肱される。
６つの一部クローンはよシ広いくぼみへ移され、＃／ｉ
を増やすために再び＠葺され、そして凍結保存される。
２つの最強のくはみは、制限稀釈クローニングをもう一
良行って安定性が検査される。ＦＡＣ８は既述のような
し方でのこれら選択と朽りローニング°段階において有
用である。これらの工程は激しい労働であるため、骸細
Ｊｌｉ８１過別器を適用できるどの段階においても用い
ることは有効である。９０９ｂ’を上１わる脳性クロー
ンを生むクローンｔよ、安定であると考えられる。９ｏ
％を下まわる脳性クローンを生むクローンは安定性を得
るまで再りローン処増される。
実施例４ クアドロマ生成　クアドロマ生成の第一段階は。
親ハイブリッドマの存在下でクアドロマ融合生成物を鹸
先約１ｃＡｋ、長さセるのｋふされしい変異ハイブリッ
ドマ株の蜘択である。この実り例では、＊光に対する抗
体を１いるハイブリッド１株が８−アザグアニンおよび
ウアノペイン紐性になるようさらに修飾される。修飾ハ
イブリッドマは、既述のように、−りの共通−合体とし
て用いられる。
８−アザグアニン耐性の選択は、阻害物質の濃度を徐々
に増加させることｋよル輌応成長させる工程を含む。阻
害物質ｉ１１度は約１μＭで始まる。
＆／世代を経た細胞は９次いで、さらにζ世代の成長期
１１１Ｋわたって３μＭの８−アザグアニジへ移される
。この工程ｄ、１００Ａｉの８−７ザグアニンの存在下
で成長する株が得られるまで、阻害物質の麓を少しづつ
増やしながら繰シ返見し行われる。この操作によル自然
にもしくは８−アザグアニン籾発変異によシ生ずる変異
株が選択される。
これら変異株は機能ＨＰＲＴ活性が欠落している。
８−アザグアニン耐性ハイプリン°ドマ株は１次いで、
　Ｂａｋｅｒ、　ｌ、Ｍ、等ノＣｅｊｌ　　１．９（１
９７９）ＪＣ記述されている方法を本質的ＫＪＩＩＩい
て同様な一応成長工＆！によルウアバイン組１Ｍｋ劇性
にされる〇既述のようＫして調製される二重友異ハイブ
リッドマを製造する抗螢光と、ハイブリッドマを装造す
る抗ローダミシとが同数融合される。次ｉで。
本質的に実施例３の操作がふくまれる。両抗厭に対する
抗体を製造するグアドロｉの収量は、従来の融合の場合
よしも安定−合当シよシ＾い。その珈由は、各ｂｍ鮎か
所擁のタイプのものである力・らである。ｉ合＆石か光
了しそして細胞がミクロ？）Ｌ／＆のくぼみに分配され
て９＆、これうａ　１Ｇ−”Ｍウアバインを含有する）
ｉＡＴｊｉ地（３Ｘ　１０−’ｌａテミジシ、４Ｘ１０
”−−１ミノ１テリンおよヒ３Ｘ１０　’Ｍ　ヒホキサ
シテシを田有するＤＭＥＭ）の存在下で培養される。既
述したように２両方の親ハイブリッドマ株はＩ（ＡＴ−
ウアバイン培地で＆鰻することなく死滅する。−力、４
ａ＆ｍ的ＨＰＲＴおよびウアバインｉ性＆へをすでに保
持するクアドロマは生き残シ成殻する。
選択の後、絢ｂＬｍを同時に結合するクアドロマは２個
々のミクロテトしくばみにおいてクローン処珈される＠
こりとき、に光活性化細胞過ｋｌｊ　＆　Ｋ１１４−軸
胞付盾アタンナメシトを丸いる。この単一細胞は１０〜
１４日のうちに１Ｍ４厚な培養物になる。
あるいは、これらクアドロマ紘軟糸天培地において平板
培養するととＫよりｍ出されりｐ−“ン処理される。１
０〜１４日の成ｈｏ）後、塊われる−りローンは前記５
ｈａｒｏｍ　等にょシ述べられる固相定量法によシその
位置でテストされる。
最初は一方の抗原と次いで他方の抗原との反復テストか
必要である。両方の抗原と反応するクローンは所望のク
アドロマを含む。あるいは、クアドロマを一方の抗原で
被数された表ＴｋＪＫ結合させ他方の抗原との結合能を
テストすることにょシ。
検索を行うこともできる。
ハイブリッドマについて前述したように、ｆｉも活性で
かつ安定なりローンは、安定性を伽実なものとするため
に再クローン処理される。９０％を上まわる腸性クロー
ンを得るクローンは安定であると考えられるが、他方、
９０％を下まわる収量のクローンは安定性が達成される
まで再クローン処理される。推定ＨＭＡを製造するクア
ドロマクローンは、抗体を製置するクローンであシ、そ
の抗体社免疫を与える抗原すなわちフルオレセインおよ
びローダニンの両方を結合する。
実施例５ ＨＭＡは、クアドロマ瑞★ｂの上蹴みからかもしくはク
アドロマ細細をｍＩＬｍ内注射されたマウスの腹水から
＊ｍされる。俊者の一合には、’ＢＡＬＢ／Ｃマウスは
０　、５　Ｉｌｌブリスタンをｂｊｋ内注射することＫ
　Ｌ　＃）　’ａｒｔ処畑される。−りの安定クローン
について１〜２ＸｌＯクアドロマ軸胞が＆験内柱射され
る。腹水腫ようｌよ１ｏ〜２１日まで＃ＩＣ明白とな夛
、そして腹水液は腹軟胚か膨張すると収集される。＃Ｉ
胞は遠心分離によル除去され、抗体鉱６゜％の飽和硫酸
アンモニウムによル沈澱させられる。
抗体は〆いで透析されそして凍結される。抗体収臓は、
鮪實、マウス当ル約３０〜ｓｏｍｙである。
組換えモノクロナール抗体は、二段の親和性クロマトグ
ラフィーによる抗体−糾からさらＫｔｉ！ｆｉｌ！され
る。最初のカラムにおいでは、Ｆ−ＢＳＡがＣＮＢｒｆ
Ｉ５性化セフ７０−７．４８（ａｌｉｋｅ　Ｘニー７”
ン、ウプサラのＰｈｃｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎ＠（、ｈｅ
ｍｉｏａｌｍ　ＡＢ）に連結される。このとき、　Ｍａ
ｒｃｈ、　Ｓ、Ｃ，等のＡｎａｌ、Ｂｊｏｃｈｅｍ、　
６０．１４９（１９７４）によル述ベラｉＬ　テいる橡
槃カフ′リング法を用いる。第二のカｊＡｄ、ＣＮＢぎ
活性化セファロース＋ＢＫｍ結するＲ−ＢＳＡで充てん
される。これらのカラムはＰＢＳ−９で平衡にされる。
そして抗原試料が第一カラムにつけられ、２〜３カラム
ｈのＰＲｉＳ−９で態動される。第一カラムは、■いで
、　　３Ｍポタνつ五インチオシアネート含１のＰＢＳ
−９で＠離される。＃ｉｍｉ白はＰＢＳ−９に対し透析
されそして第二カラムにつけられる。これ４細−カラム
と同じし方で溶離される。ボタシウムイソテオシアネー
ト溶離後に第二カラムから回収される蛋白は１組換えモ
ノクロナールｂ体であルこれは分子当ル二りの別の結盆
部位を１する。−りはフルオレセインに対するものであ
シ、−っｔよローダミンに対するものである。このＲＭ
Ａ試糾は透析され、＃４縮されそして凍結保存硅れる。
本用細書は２組換えモノクロナール抗体（この抗体は二
つの異なる抗原に結合親和性を自し抗体の分子種は今ま
！に知られていない。）を！１ｆｉＡできかつ両方の抗
原を同時に結合でさる＊ｍな細胞型、クアドロマおよび
トリオマ、の生成を述べている。そのよりな４Ｉｒ　Ｌ
い物置をに！するための技術が特に実施例という方法を
含む特足の実糺転様を挙けて呼込されている。本発明の
生成物および技術Ｆｉ想庫以上に慕味泳くかりあらゆる
対の抗繊特胸性を単一抗体に結合する広に囲のＲＭＡｐ
を包含することかｔａＳできる。さらに、ここ＆Ｃ丸い
る技術の多くの変更は当巣者か谷んＫなしうることであ
シ、そしてそのような良吏は本発明の範囲内にあると考
えらイＬることか理解できる。
以上 代理人　　升坤土　山　本　秀　策

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、二つの異なる抗原に結合親和性を有する抗体。 ２、　１ｌｆＪ記二つの抗原のうちの一方が腫よう特異
    抗原である前記特許請求の範囲第１項に記載の抗体。 ＬＩＦＩ記二つの抗原のうちの一方か＃Ｉ胞特與抗原で
    ある前記特許請求の範囲第１項に記載の抗体。 Ｌ　前記二つの抗原のうちの一方が組繊特集抗原である
    。前記特許請求の範囲ＩＨ１項に記載の抗体。 獣　前記二つの抗原のうちの一方が鉢木である前記特許
    請求の範囲第１．２．３もしくｔｉＡ項に記載の抗体。 １　前記二つの抗原のうちの一力が／Ｘ７テンである前
    記特許請求の範囲＃１，２．３もしく＃ｉ４項に記載の
    抗体。 ７、前記二つの抗原のうちの一方がｔｉｃｉｉｓｕｓｃ
    ｏａｍｕｎｉｓ　　毒素の毒性サブユニントである前記
    特ｔｌＦ語氷の範囲第１もしくは２項に記載の抗体。 ８−前記二つの抗原のうちの一方がトリニトロフェノー
    ル特異抗原であるわ１１記特許請求の範囲第１もしくは
    ２項に記載の抗体。。 ９、前記ハブテンが放射能ｌ１ＩＡ識される１ａ記特許
    請求の範囲第６項に記載の抗体。 １０、前記二つの抗原のうちの一方が人聞のじゆう電膜
    性腺刺激ホルモンのＢプブユニットであシ。 他方の抗原がハブテンである一〇記特許請求の範囲第１
    項に纏己載の抗体。 １１、前妃二つの抗原のうちの一方が人聞のじゅう電膜
    性腺刺激ホルモンのＢｖブユニットであシ。 他方の抗原がワサビダイコン・ベルオ千シグーヤである
    前記特許請求の範囲第１項に記載の抗体。 １２、前記二つの抗＆、（のうちの一方かフルオレセイ
    ンモジくはローダミンである萌紀特許請求の範囲に４１
    もしくは２墳に記載の抗体。 １３、前船二つの抗原のうちの一方かフルオレセインで
    あシ、他方の抗独がローダミンであるｌｂ記特許請求の
    範囲第１項に記載の抗体。 １４．クアドロＹＩａＷＡＫよシ糾造６れる前記特許請
    求の範囲第１．２．３もしくは４項に記載の抗体・ １５、トリオ！細胞によル製造される１１ノ記特許請求
    の範囲第１．２．３もしくは４項に記載の抗体０１６、
    クアドロマ細胞によシ製造される抗体であって、　！Ｉ
    Ｑ記二つの抗原のうちの一方が＃素である前記特許請求
    の範囲第１項に記載の抗体。 １７、クアドロマ細胞によシ製造される抗体であって、
    前記二つの抗原のうちの一方がノ１グテシである前記特
    許請求の範囲第１項に記載の抗体。 １８、トリオ！細胞によシ製造される抗体であって、前
    配二つの抗はのうちの一方が酵素である前記特許請求の
    範囲第１項に記載の抗体。 １９、トリオ！細胞によシ製造される抗体であって、前
    記二つの抗原のうちの一方かノーブテシである前記特許
    請求の範囲＃１項に記載の抗体。 ２０、二つのハイツ１，１リンドマの融合生成物である
    細胞によｐ製造される抗体。 ２１、ハイブリッドマと免役性ひ臓細胞との一台生成物
    であるｉｍ胞によル製造される抗体。 ２２、クアドロマ細胞を培地もしくはマウスの腹Ｍ腔に
    て培養すること、およびその＠疑上澄みもしくは腹水液
    から可溶性蛋白をそれぞれ分離することを包含する組換
    えモノクロナール抗体の製造方法。 ２３、前記組換えモノクロナール抗体が結合親和性を有
    する二つの抗原のうちの一方をそれぞれ有する二本の親
    和性クロマトグラフィーカフ五に前記可溶性４Ｉｉ白を
    順次通す工程をさらに包含し、該抗原は該カラムにおｉ
    て不動化されかつ各カラムから組換えモノクロナール抗
    体をナヤオトロし゛ツクイオン浴数で＃ｉ麺すＺ　ｌ！
    ｉＪ記特許請求の範囲第２２項に記載の方法。 ２４、！１１ハイブリッドｆｆ　Ｏ）存在下融合生成物
    の選択が可能な条件のもとで、前記クアドロマ細胞が二
    つのハイブリッドマ細胞系を融合するととＫよ如生成さ
    れる前記特許請求の範囲８２２項に記載の方法。 ２５、トリオ！細胞を培地もしくはマウスのＭＩＬ＆腔
    にて培養すること、およびその培養上澄みもしくは腹水
    波から可溶性蛋白をそれぞれ分離することを包含する組
    換えモノクロナール抗体の製造方法。 ２６、幻記組換えモノクロナール抗体が結合親和性を有
    する二つの抗原のうちの一方をそれぞれ有する二本の親
    和性クロマドグ′ｙフィーカラムに前記可溶性蛋白を順
    次通す工程をさらに包含し、該抗原＃ｉ該カラ五にて不
    動化されかつ各カラムｔ・ら組換えモノクロナール抗体
    をナヤ刺−１コピ・ツク　イオン溶液と共に溶離する前
    記特許請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７、＊ハイブリッドマの存在下融合生成物の達択が可
    能な条件のもとで、前記クアドロマ細胞が二つのハイブ
    リッドマ細胞系を融合する仁とＫよ）生成される前記特
    許請求の範囲第２５項Ｋ１２載の方法。
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