JPH0367678B2 - - Google Patents

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JPH0367678B2
JPH0367678B2 JP57115320A JP11532082A JPH0367678B2 JP H0367678 B2 JPH0367678 B2 JP H0367678B2 JP 57115320 A JP57115320 A JP 57115320A JP 11532082 A JP11532082 A JP 11532082A JP H0367678 B2 JPH0367678 B2 JP H0367678B2
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YUNIBAASHITEI OBU TEKISASU SHISUTEMU ZA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はモノクローナル抗体の分野に関する。
さらに詳しくは、本発明はトリオーマ（trioma）
およびクアドローマ（quadroma）と称される新
しい生物学的単位の創製に関し、これらはここで
組換えモノクローナル抗体と称する新しい、二重
性の機能を有する（bifunctional）抗体を製造す
る。組換えモノクローナル抗体（以下RMAと呼
ぶ）は、ここに詳述する診断上および治療上の広
範な用途を有する。
（従来の技術） 抗体は、骨髄のＢリンパ球に由来するリンパ系
細胞により通常合成される。非常に多くの違つた
抗体特異性は、多くの構造上の特徴を共通に有す
る免疫グロブリン分子により構成される。異質な
結合特異性を有する個々の抗体分子はその細目に
わたるアミノ酸配列において異なり、そして、通
常、同じ特異性の抗体でさえも異なるアミノ酸配
列（そのような配列は実質的に同質であるかもし
れないが）の免疫グロブリンの混合物である。
「抗体」と「免疫グロブリン」という用語は、こ
こでは同じ意味で用いる。
個々のリンパ球は単一のアミノ酸配列の免疫グ
ロブリンを製造する。リンパ球を直接培養して特
定の抗体を製造することはできない。しかし、
Kohler等、Nature256，495（1975）によれば、
体細胞融合、詳細にはリンパ球と骨髄細胞との間
の融合プロセスによりパイブリツド細胞が得ら
れ、この細胞は培地で成長し特定の抗体を製造す
ることが示されている。骨髄腫瘍細胞はリンパ球
腫瘍細胞であり、これら細胞は細胞株によつては
（若干の非製造株は知られているけれども）しば
しば抗体自体を製造する。
リンパ球と骨髄腫細胞との体細胞融合から得ら
れるハイブリツドは、ここおよび当該技術分野で
は一般に「ハイブリドーマ」細胞と称される。代
表的な融合操作においては、ある選択された抗体
に対し免疫を与えられた動物からのひ臓リンパ球
が骨髄腫細胞と融合される。得られるハイブリド
ーマは、次いで、一組の別々の培養管もしくはマ
イクロタイター板のウエルにて分散された所望の
抗体を製造する培養物が検索される。陽性培養物
はさらに稀釈され単一細胞（クローン）から生ず
るコロニーを得る。コロニーは所望の抗体の製造
用に再度検索される。クローン化されたハイブリ
ドーマにより製造される抗体は、ここおよび当該
技術分野では「モノクローナル」と称される。
リンパ球およびハイブリドーマに関する遺伝学
研究から、DNAセグメントにより特定の抗体が
暗号化されこれらDNAセグメントは生殖系細胞
に当初から存在する種々の可能な暗号セグメント
から選択されるということが知られている。分化
の結果として、暗号セグメントのいくつかが再配
列もしくは削除されその結果十分に分化したリン
パ球が単一抗体の製造に遺伝学的に制限される。
Science212，1015（1981）を参照のこと。単一細
胞もしくはクローンによる一つを越える抗体の合
成を示す試みがすでになされ、骨髄腫と骨髄腫の
融合細胞が混合骨髄腫蛋白を製造することを示し
たという程度においては成功している（Cotton、
R.G.H.等、Nature、244，42（1973））。
モノクローナル抗体は高度に特異的であり、単
一高原のみに対応している。さらに、典型的には
同一の抗原上の異なる組の決定基に対応する異な
る抗体を含む従来の抗体調製物とは対照的に、モ
ノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基にのみ
対応する。モノクローナル抗体は、抗原抗体結合
を用いる診断用および分析用定量法の選択性と特
異性を向上させるのに有用である。モノクローナ
ル抗体の第二の利点は、これら抗体がハイブリド
ーマ培養により純粋な形で合成され他の免疫グロ
ブリンにより汚染されないという事実である。モ
ノクローナル抗体は培養したハイブリドーマ細胞
の上澄みからもしくはハイブリドーマ細胞をマウ
スの腹腔内へ接触することにより誘導される腹水
から調製され得る。
免疫グロブリンの蛋白構造はよく知られてい
る。免疫グロブリンＧ（IgG）は二つの重蛋白鎖
（分子量約64000）と二つの軽蛋白鎖（分子量約
22500）からなる。これら重鎖はジスルフイド結
合により共有結合で結合し、各軽鎖はジスルフイ
ド結合により重鎖に結合している。IgMはIgGと
同じ基本構造を有し、マルチマー形である点に特
徴がある。骨髄腫細胞は、骨髄腫蛋白もしくは
Bence−Jones蛋白とも称される軽鎖モノマーも
しくはダイマーを分泌する。そのうちのいくつか
は抗原を結合する能力を有する。正常な抗原の軽
鎖および重鎖は、細胞での一般的な蛋白合成機構
により合成される。これら重鎖と軽鎖は別々に合
成されその後結合される。
抗体鎖の化学的分類はすでに先行技術において
試みられている。Stevenson等（Biochem.J.108，
375（1968）により早期の試みにおいては、異種結
合が少ない割合で得られていたにすぎない。最近
では、Peabody、D.S.等、Biochemistry19，
2827（1980）により、異なる骨髄種源から軽鎖の
特定の異種結合が示された。これらハイブリツド
分子は両方の親分子ではなく親分子のうちの一方
が結合し得るリガンドに結合親和性を示した。重
鎖の軽鎖との異種結合、もしくは重・軽対の異種
結合は報告されていなかつた。Raso、V.、
Cancer Res.41，2073（1981）は二つの配位子に
結合親和性を備えた抗体フラグメント（Ｆ（ab′）2
フラグメント）のインビトロでの構造を報告して
いる。この報告された操作においては、抗体分子
をそのフラグメントの再分類の前にペプシンで部
分的に分解する必要があり、それゆえ、得られた
二元の特異性結合蛋白は抗体分子のフラグメント
であつた。
種々の治療目的にモノクローナル抗体を用いる
ことがすでに示唆されている。特に興味ある応用
は、腫瘍を含む特定の組織もしくは細胞への特に
狙いを定めた投薬である。例えば、Gulliland等
のProc.Nat.Acad.Sci.USA、77，4539（1980）
は、モノクローナル腫瘍抗体をジフテリア毒素と
化学的に結合させることを報告している。モノク
ローナル抗体を目的とする細胞に特異的に結合さ
せることにより、所望の細胞への特定の薬、阻害
物質もしくは毒素を他の細胞との相互のあらゆる
影響を極小にしつつ供給できるようになる。その
ような技術は、薬もしくは毒素をモノクローナル
抗体と結合させる化学結合反応に依存しており、
活性の低下、特異性の減少そして起こり得る好ま
しくない副反応という不利な事項を伴う。それゆ
え、抗体分子に化学的に決して連結することのな
い活性物質との結合において有用なある目的とす
る受渡し系を供給することは、非常に有効であ
る。
（発明の要旨） 本発明は、単一の抗体分子内で二つの異なる抗
原に結合親和性を有するという意味で二元性の機
能を備える新規な組換えモノクローナル抗体（以
下RMAとする）を提供する。RMAは同時もし
くは順次その抗原を結合し得る。RMAは同じ抗
体による二つの異なる抗原の結合に依存する機能
テストにより特徴づけられる。たとえば２本の親
和性クロマトグラフイーカラムの各々、すなわ
ち、一方は第一の不動化抗原を有し他方は第二の
不動化抗原を有するカラムの各々に順次結合する
能力を有することにより特徴づけられる。
RMAはその目的のために構成された新規な細
胞型により製造される。一つのそのような細胞は
ここでは「クアドローマ」と称され、二つのハイ
ブリドーマの体細胞融合により生成される。この
各親ハイブリドーマは二つの抗原のうちの一方に
対し特異的なモノクローナル抗体を製造する。も
う一つのそのような新規な細胞型はここでは「ト
リオーマ」と称され、ハイブリドーマとリンパ球
の融合により生成される。ハイブリドーマとリン
パ球は各々二つの抗原の一方に対する抗体を製造
する。両親の型の軽鎖および重鎖は、クアドロー
マ細胞とトリオーマ細胞において合成される。両
方の種類の細胞の軽鎖および重鎖が等量生成され
そして無作為に結合すること、IgG製造細胞によ
り製造される抗体の少なくとも1/8が二元性機能
のRMAである。IgM製造細胞から製造される本
質的にすべての抗体は、二つの抗原の各々に少な
くとも一つの結合部位を有するという意味で二元
性機能を有する。
トリオーマとクアドロマーの構成は、所望の融
合を自己融合および非融合親細胞型と区別するた
めの選択系（セレクシヨンシステム）の使用に依
る。ここに開示されるたいていの選択系は、それ
自信新規だと信じられる変異ハイブリドーマの構
成もしくは単離に依る。この選択系は、その大部
分がRMAを製造する二つの親細胞型のハイブリ
ドーマを選択的に成長させるよう設計される。
クアドローマおよびトリオーマは、その培養物
が単一クローンにおいて二つの抗原を結合する能
力を検索されるということを除いて、ハイブリド
ーマをクローン処理する操作に本質的に似た操作
によりクローン処理される。RMA自身の二元性
機能の性質の分析は、さらに、二段階親和性クロ
マトグラフイーによるかもしくは単一性機能分子
の二元性機能分子からの分離を容易にするために
固相不動化抗原を含む分析技術により行われる。
クアドローマ、トリオーマおよび組換えモノク
ローナル抗体の用途は多様である。これら用途
は、分析用および診断用技術、生物学的および薬
理学的活性物質の特定細胞への所定の供給、そし
て特定抗原、受容体および細胞表面物質の同定と
位置確認を含む。RMAを使用すると、親和性と
特異性が単一機能抗体分子にある種の標識を共有
結合的に着けるのに用いる先行の化学処理により
影響されないので有利である。さらに、RMAの
使用は、染料、薬もしくは追跡化合物の連続的投
与が可能でありそれにより先行技術の利用できる
範囲が拡大する。例えば、RMAは一段階におい
て目的とする細胞のような第一抗原に結合し得、
そして次の段階においてその複合物に薬や追跡物
質のような第二抗原が結合し得る。該次段階は第
一段階とは異なる条件のもとで行われ得る。
RMAは、投与後の抗体の腎クリアランスが迅
速であることが望まれる場合の治療用のために、
二元性の特異性を有するＦ（ab′）2フラグメントへ
転換され得る。
（発明の構成） 本発明の抗体は、Fab部分とFc部分とを有する
抗体であり、分子内に２種の抗原結合部位を有
し、該抗原結合部位がそれぞれ異なる抗体産生細
胞に由来し、かつ異なる抗原決定基に対して特異
的である。
好適な実施態様においては、上記抗体はクアド
ローマ細胞またはトリオーマ細胞により製造され
る。
上記クアドローマ細胞は以下に示す(a)および(b)
の融合生成物である： (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞。
上記トリオーマ細胞は以下に示す(a)および(b)の
融合生成物である： (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
を有する抗体を製造するリンパ球。
本発明は上記抗体の製造方法に包含し、該方法
は、クアドローマ細胞またはトリオーマ細胞を培
地もしくはマウスの腹膜腔にて培養すること、お
よびその培養上澄みもしくは腹水液から可溶性蛋
白をそれぞれ分離することを包含する。
以下に本発明を詳述する。
組換えモノクローナル抗体の製造の最初の工程
は、所望抗体を製造するひ臓細胞の母集団を準備
するための免疫処置である。免疫処置は、ひ臓細
胞が結果的に得られるマウスのような実験動物の
従来の生体内免疫処置により達成され得る。ある
いは、Luben、A.R.等のProc.Second Int.Lymp
hokine Workshop、Academic Press、New
York、N.Y.（1979）で述べられている方法のよ
うな、ひ臓細胞を培地中で直接インビトロ免疫処
置することも効果がある。インビトロ免疫処置
は、大部分の免疫ひ臓細胞が従来の免疫処置によ
り要求されるよりも短い時間で得られるというこ
と、および人間を有害のおそれのある物質で免疫
処置に供することなく人間の細胞系が免疫処置さ
れ得るという利点を有する。さらに別の利点は、
数種の抗原に対するハイブリドーマを同時に調製
するのに数種の抗原がただちに用いられ得るとい
うことである。
種々の骨髄腫細胞系がマウスもしくは人間の細
胞との雑種形成用に入手される。多くの骨髄腫株
は軽鎖モノマーもしくはダイマーを製造し、そし
て常時ではないがしばしばそのような細胞に由来
のハイブリドーマがこれら蛋白を排せつし続け
る。非製造骨髄腫株は、たいていの雑種形成に好
ましい。ハイブリドーマによる骨髄腫蛋白の製造
が回避されるためである。所望のハイブリドーマ
だけを選択的に成長させるために遺伝学的選択マ
ーカーを有するハイブリドーマを用いることも好
ましい。先行技術において既知の一般的な選択系
は、８−アザグアニンに耐性の変異株を利用す
る。そのような変異体はヒポキサンチン、アミノ
プテリンおよびチミジンを含有する培地（HAT
培地）で成長できない。８−アザグナニン耐性変
異体は、機能性のヒポキサンチン・ホスホリボシ
ル転移酵素（HPRT）を欠く。そのような細胞
はアミノプテリンの存在下では成長し得ない。従
来のハイブリドーマ技術では、８−アザグアニン
耐性骨髄腫株は普通に用いられる。融合の後、ハ
イブリツド細胞はひ臓細胞親から機能性の
HPRT遺伝子を受けとり、そしてそれゆえHAT
培地で成長し得る。一方、親の骨髄腫細胞および
骨髄腫・骨髄腫融合細胞は死ぬ。親のひ臓細胞と
ひ臓・ひ臓ハイブリドーマは培養において複製し
ないので、これらに対しいかなる選択も必要でな
い。機能性チミジン・キナーゼを欠く骨髄腫株
（TK-）もまた知られている。そのような株もま
たHAT培地で成長しない。
抗体製造についての検索（スクリーニング）
は、ハイブリドーマ技術における重大な工程であ
る。抗体の機能属性は広範に変化する。モノクロ
ーナル抗体は、結合親和性、抗原を沈澱させる能
力、抗原を不活性化する能力、補体を固定する能
力および交叉反応性の程度において相互に異なり
得る。好ましくは、検索定量法は、製造されるべ
き抗体の望ましい機能特性に依存するようあるい
は近づくよう選定される必要がある。しかし、そ
の定量法は多数の試料を検索できる十分に単純な
ものであらねばならない。先行技術におけるそれ
ら技術は様々であるが、検索法は２サイクルで行
われる。最初に、多数の培養物が成長するように
融合培養物を細分する。その各々は比較的少数の
ハイブリドーマから生ずる。例えば、105／mlの
濃度の細胞が融合され総計で10％のハイブリドー
マ（104ハイブリドーマ／ml）が得られる場合に
は、そのような培養試料10μには試料当り平均
100個のハイブリドーマが含まれる。所望の抗体
が103のうち１の頻度で現れる場合には、各10μ
が接種された100の培養物のうちの約10が所望の
抗体として選ばれる。この選ばれた培養物は、次
いで、再度細分される。この場合は培養物当り平
均0.1〜0.3のハイブリドーマ細胞のレベルになる
よう細分される。それは、各培養物がクローン
（そこでの全細胞は単一親細胞に由来するもので、
有糸分裂により繁殖する）であることを確実なも
のとするためである。継代培養および検索操作が
激しい労働であるかぎり、これら操作を単純化す
るための種々の技術が開発されている。例えば、
抗原が蛍光マーカーで標識され得れば、所望の抗
体を製造する個々の細胞は、Becton Dickinson、
Inc.、Palo Alto、Californiaにより製造される
フルオレツセンス・アクチベイテツド・セル・ソ
ーター（FACS）のような市販の細胞選別装置に
より分離され得る。この装置は蛍光マーカーを有
する細胞を混合細胞集団から選択的に分離するこ
とができる。他の有用な手法は、ソフト・アガ
ー・クローニング技術であり、Sharon、J.等の
Proc.Nat.Acad.Sci、USA76，1420（1979）に記
載されている。それによれば、抗体製造テストが
その部位で行える。
トリオーマおよびクアドローマを得る操作は原
理的には単純であるが実際に行うに際してはもつ
と複雑である。その理由は、選択にさらに別の技
術を駆使せねばならないからである。例えば、初
めのハイブリドーマがHAT選択により単離され
ると、それは機能性HPRTを有しそれゆえに２
回目の融合においては適切な親ではない。ただ
し、別の選択マーカーが存在しないかもしくはハ
イブリドーマが再び変異せずそして８−アザグア
ニン耐性として選択されない場合である。クアド
ローマを生成するために二つのハイブリドーマを
融合する場合には、両方の親細胞系に対し選択す
るための手段がなければならない。一般に実施可
能な技術と原理の代表として、三つの選択系が記
述される。他の選択技術は、他の形の遺伝学的修
飾もしくは生化学的抑制に基づくものであり、当
業者に自明のものである。
HAT選択は二つの別の遺伝学的マーカーを用
いて採用され、両マーカーがアミノプテリンへ感
受性をもたらす。一方の親ハイブリドーマが機能
性HPRTを欠き（HPRT-）そして他方が機能性
チミジン・キナーゼを欠く（TK-）場合、その
二つの親ハイブリドーマの融合により製造される
クアドローマのみがHAT培地で生き残る。
HPRT-変異ハイブリドーマは、濃度を徐々に挙
げて100μｍまでに調製される８−アザグアニン
もしくは６−チオグアニンの存在下で生育するも
のから選択されて得られうる。TK-変異体は、
徐々に濃度を増大した５−ブロモ−2′−デオキシ
ウリジンで成長したものから選択される。
HPRT-およびTK-変異ハイブリドーマの選択技
術は、従来の細胞でのそのような変異体の選択に
ついてすでに詳述されている技術（Littlefield、
J.W.、Proc.Nat.Acad.Sci.USA、50，568
（1963））に本質的には類似する。
選択はまたウアバインに耐性の変異ハイブリド
ーマの使用にもとづき得る。ウアバインは、正常
細胞での能動輸送に必須のNa+、K+依存性ATP
アーゼの阻害物質である。ウアバイン耐性細胞
は、正常なウアバイン感受性細胞を殺すレベルの
ウアバインにもかかわらず生き残ることができ
る。ウアバイン耐性はそれ自身で、あるいは他の
マーカーと結合して選択マーカーとして用いられ
得る。好ましい実施態様では、単一ハイブリドー
マからウアバイン耐性と、８−アザグアニン耐性
（HPRT-）か５−ブロモ−2′−デオキシウリジン
耐性（TK-）のいずれかとの両方に関して選択
される。二重の変異ハイブリドーマは共通融合体
として用いられ、所望のどんなハイブリドーマと
も結合してHAT−ウアバイン培地で選択的に成
長し得るクアドローマを製造する。そのような培
地では、その共通融合体の親ハイブリドーマは死
ぬ。その理由は、それはTK-かHPRT-の変異体
であるのでHAT培地では成長し得ないからであ
る。他方の親ハイブリドーマはウアバイン耐性を
欠くので死ぬ。ウアバイン耐性であると共にすで
に機能性TKもしくはHPRT遺伝子を保持するク
アドローマはいずれもHAT−ウアバイン培地で
選択的に成長する。共通融合体は次の理由のため
に特に有益である。その理由は、RMAをこのよ
うな目的で用いる場合に抗体分子の二つの結合親
和性のうちの一つに対する単一の共通な結合特異
性が用いられるからである。例えば、種々の異な
る抗原についてのenzyme−linked
immunosorbent assay（ELISA）での組換えモノ
クローナル抗体の使用には指示薬酵素に対する共
通の結合特異性が要求される。同様に、目標とす
る薬供給系も治療用活性物質を結合するための共
通の特異性部位および組織特異もしくは細胞特異
抗原を結合する種々の特異性を使うことができ
る。
前記の選択技術は変更ハイブリドーマ株の構成
を必要としかつクアドローマ融合生成物にある遺
伝子を保有することに依存するけれども、第三の
技術は不可逆性の生化学的阻害物質にもとづき変
異を必要としない。不可逆性の生化学的阻害物質
は、化学的に結合するものであり、かつそれがす
でに処理された細胞において特定の阻害活性を示
すものである。二つの別々の阻害物質で処理され
た親細胞同士を結合してできる融合生成物は、相
補性の故に阻害されない。例えば、一方の親ハイ
ブリドーマはジエチルピルコカーボネートで処理
され、他方はヨードアセトアミドで処理される。
両方の親株は最終的に死ぬ。しかし、両者の間の
融合生成物は生き残る（Wringt、W.E.、Exptl.
Cell Res.112，395（1978）を参照。） 従来のハイブリドーマに適用され得るトリオー
マおよびクアドローマを選択しクローニングする
技術は、また、本発明のクアドローマおよびトリ
オーマにも適用できる。好ましくは、蛍光標識さ
れた抗原は検出系とクローニング系において用い
られる。蛍光抗原を結合する個々の細胞は、蛍光
活性細胞の選別器により分離され得る。そのよう
な設備により単一細胞は個々のマイクロタイター
ウエルに沈降し、それにより従来の選択やクロー
ニングに要した労力が大幅に軽減される。
二つの異なる抗原に結合特異性をもつた抗体を
製造するトリオーマおよびクアドローマクローン
の検出は、RMAを製造したという強力な推定証
拠である。多くの場合に、他の抗体を有しない
RMAを単離する工程がさらに必要である。これ
ら他の抗体は、例えば単一特異性を有する抗体分
子、不活性抗体分子および骨髄腫蛋白を含む同じ
細胞により製造され得る。真のRMA分子は、二
元性結合特異性を有する免疫グロブリンである。
RMAは連続した二段階の親和性クロマトグラフ
イーにより特別に精製される。第一段階は、不動
の第一抗原を有する親和性カラムに特定の結合を
行う。第一段階で結合しない抗体分子は、カラム
を通り捨てられる。第一カラムに結合する抗体
は、次いで、カオトロピツクイオン（chaotropic
ion）緩衝液と共に溶離し、そして第二段階にお
いて第二抗原を有する第二親和性カラムにかけら
れる。いずれのカラムにも結合できる組換えモノ
クローナル抗体のみが第二の抗原に結合する。適
当な溶離工程の後、組換えモノクローナル抗体が
本質的に純粋な形で得られる。
RMAの存在は、二段階親和性クロマトグラフ
イーに頼ることなく、固相定量法により検出され
そして定量され得る。例えば、第１抗原は固相担
体に結合することにより固定される。種々のその
ような固相担体および結合技術は当該技術分野で
周知である。抗体試料は次いで固相担体とインキ
ユベートされ、その固定抗原に親和性を有する抗
体を結合させる。その担体は次いで洗浄され非結
合抗体を除去し、そして第二抗原とインキユベー
トされる。この第二抗原は、ラジオアイソトー
プ、蛍光リカンドもしくは結合酵素のような適当
なマーカーで標識される。二元性特異性のRMA
および第一抗原に対する従来の抗体の両者は、固
定化された第一抗原を結合できるが、RMAだけ
が標識された第二抗原を結合できる。第二抗原を
結合できるが第一抗原を結合できないすべての抗
体は洗浄段階で除去され、そしてそれゆえその定
量法をそこねない。それゆえ、ある他の特異性の
抗体の存在のもとでの組換えモノクローナル抗体
の定性と定量の両方が達成される。
RMAについて考えられる用途のうちのいくつ
かを以下に述べる。
モノクローナル抗体を腫瘍特異性抗原に供給す
るハイブリドーマは、Ricinus communisからの
60000m.w.毒素の毒性サブユニツトに対しモノク
ローナル抗体を作るハイブリドーマと融合され
る。そのクアドローマはRMAを製造する。この
RMAは毒素を有することが可能であり、そして
腫瘍細胞に結合するべく用いられ得る。この腫瘍
細胞は、これら腫瘍細胞を殺す毒素を内蔵する。
腫瘍特異抗原に対するモノクローナル抗体を作
るハイブリドーマは、トリニトロフエノール
（TNP）に対しモノクローナル抗体を作るハイブ
リドーマと融合される。TNPはリポソームの外
表面のアミノグループに共有結合し得る。これら
リポソームは、特に、腫瘍細胞への薬の供給に用
いられ得る。その理由は、リポソームが化学治療
をカプセル化するために作られ得るからである。
リポソームはTNPに結合するRMAで被覆され、
そしてそのRMAもまたその腫瘍に結合し、その
結果、これらリポソームが腫瘍細胞と融合しそし
てその薬を腫瘍細胞へ供給する。あるいは、薬や
ホルモンのような細胞特異抗原およびハプテンに
対するRMAがそのハプテンを所望細胞に特別か
つ直接供給するのに用いられ得る。
ホルモン（例えば、ヒト繊毛性ゴナドトロピン
のＢサブユニツト）、薬もしくは腫瘍特異抗原に
対するモノクローナル抗体を作るハイブリドーマ
は、放射性同位元素で高比活性に標識したラジオ
アイソトープハプテンに対するモノクローナル抗
体を製造するハイブリドーマに融合される。その
クアドローマは、放射能をおび得るRMAを製造
する。そのようなRMAは定量、腫瘍位置確認も
しくは治療用に用いられ得る。同位元素を用いる
かどうかの選択は意図する最終の用途の性質によ
る。γ線放射同位元素は、薬、体液中のホルモン
および他のハプテン、組織試料、ウリンなどの免
疫学的検定に用いられ得る。腫瘍特異抗原、ホル
モンもしくは薬が固相に結合する場合には、その
RMAは一段階の競合放射性免疫学的検定におい
て用いられ得る。γ線放射同位元素または腫瘍位
置確認にも有用である。高熱量のα線放射同位元
素はα線放射が組織内で高熱量でかつ短絡するた
め治療目的に特に有用である。β線放射同位元素
も同様に検定に用いられ得るが、臨床実験室には
通常見られないカウント設備を要する。
前項の診断に役立つ抗原に対するモノクローナ
ル抗体を製造するハイブリドーマは、酵素西洋ワ
サビペルオキシダーゼに対するモノクローナル抗
体を製造するハイブリドーマと融合される。その
クアドローマはRMAを製造する。このRMAは
一工程のenzyme−linked immunosorbent
assay（ELISA）に用いられ得る。
腫瘍特異抗原に対するモノクローナル抗体を製
造するハブリドーマは、蛍光プローブに対するモ
ノクローナル抗体を製造するハイブリドーマと融
合される。そのクアドローマはRMAを製造す
る。そのRMAは、組織細片の腫瘍細胞の蛍光顕
微鏡検出に、もしくはフロー・ミクロフルオリメ
トリー（FMF）を用いる細胞懸濁液の腫瘍細胞
の計数に用いられ得る。
ここで用いる「腫瘍特異抗原」という用語は、
特別の腫瘍に特有な、もしくはそのような腫瘍と
互いに強く関連する抗原を意味すると解釈され
る。しかし、腫瘍特異抗原に関する当該技術分野
における最近の理解によれば、これら抗原は腫瘍
組織に必ずしも独特ではないということ、もしく
はこれら抗原に対する抗体が正常組織の抗原と交
差反応し得るということである。腫瘍特異抗原が
腫瘍細胞に独特でない場合でさえも、実際上のこ
ととして、腫瘍特異抗原に結合する抗体は交差反
応のゆえのとんでもない危険もしくは干渉なしに
所望の操作を行うのに腫瘍細胞に十分に特異的で
あるということがしばしば起こる。この実際上の
特異性には多くの要因が関係している。例えば、
腫瘍細胞上のある量の抗原は正常細胞上にみられ
る量を大きく超過し、あるいは交差反応抗原を有
する正常細胞はその腫瘍とは無関係な位置にある
ことが確認され得る。正常状態の抗原は腫瘍特異
抗原と部分的に交差反応し得るにすぎない。腫瘍
を構成する細胞型に特異な生成物は、時々、実際
上の腫瘍特異抗原として働く。例えば、リンパ球
白血病細胞により作られる抗体はそれ自身抗原と
して用いられ得る。この抗原に対し、「抗イデイ
オ型」抗体がそのような細胞に特別に結合するよ
う選択され得る。それゆえ、「腫瘍特異抗原」と
いう用語は実際的な利用の特異性にここでは関係
するのであつて、絶対的特異性を意味したりある
いは腫瘍に独特な抗原を意味するものではない。
さらに、腫瘍細胞以外の細胞は所定型の細胞に
特有かもしくはこれと互いに強く関連する細胞特
異抗原を有することが理解される。所定組織は組
織特異抗原を有し得、これら抗原はある所定組織
に特有かもしくはこれと主として関連する。細胞
特異で組織特異な抗原は、また、所望細胞で組織
に対し、もし独占的に結合しなければ、優先的に
結合することのできるRMAを製造するのに有用
である。
次の実施例は、RMAを製造するクアドローマ
の製造に適用される技術を説明するクアドローマ
を調製しかつあらゆる所望のペアの抗原を結合し
得る組換えモノクローナル抗体を製造するために
本質的には記述される所望の技術が適用され得
る。
たいていのRMAは二つの異なる抗原に結合親
和性を有するが、同一の抗原上の二つの異なるエ
ピトープに結合するRMAは、適当に選択された
クアドローマもしくはトリオーマクローンから調
製され得ることが理解される。他のRMAを調製
するための操作における重大な変更は、免疫性を
与えるために用いる抗原の性質、適切なハイブリ
ドーマとトリオーマとクアドローマによる抗体生
成を検出するのに用いる検索テスト、および用い
る精製法にある。検索定量法は特に重大である。
その理由は、結合親和性の他に所望の抗体特性、
例えば抗体が抗原を沈降させるかどうか、補体を
結合するかどうか、他の抗原と交差反応するかど
うかなど、の選択がこの段階で行われるからであ
る。ここに開示された技術と機能的に均等である
と当該分野で知られかつ当業者に理解されるタイ
プの技術上の変更を行つて便宜のためあるいは吸
率の最適化のため、あるいは単純化のためあるい
は全体の操作を改善して効果的なコストにするた
めに努め得る。
（実施例） 実施例 １ 次の抗原は、フルオレセインおよびローダミン
という二つの蛍光ハプテンに二元性の結合親和性
を有する組換えモノクローナル抗体を製造するた
めに調製される。その抗原とは、フルオレセイ
ン・イソチオシアネートが結合された牛の血清ア
ルブミン（Ｆ−BSA）、フルオレセイン・イソチ
オシアネート標識した卵アルブミン（Ｆ−
OVA）、ローダミン・イソチオシアネートが結合
された牛の血清アルブミン（Ｒ−BSA）、そして
ローダミン・イソチオシアネートが結合された卵
アルブミン（Ｒ−OVA）である。フルオレセイ
ンおよびローダミンはこれが蛍光によりただちに
定量されるのでハプテンとして選択され、そして
これらはその励起および放射極大が実質的に互い
に異なるため相互の存在下で定量され得る。二つ
の異なる蛋白に連結する同一ハプテンを用いるこ
とにより、そのハプテンに向く抗体とそのハプテ
ンが結合する該蛋白に向く抗体とを識別すること
が可能になる。例えば、Ｆ−BSAが免疫処置に
用いられる場合、検索はＦ−OVAで行われる。
フルオレセインの一部に結合親和性をもつ抗体の
みが検索の定量において検出される。フルオレセ
インとローダミンのイソシアネート誘導体は、例
えば、ミズリー州セントルイスにあるSigma
Chemical Co.から市販されている。
カプリング反応を行うために、PH９の0.1モル
NaHCO310mlに溶かした50mgの蛋白を所望のイ
ソチオシアネート誘導体５mgと混合し、そしてゆ
るやかに撹拌を行いつつ室温にて30分間インキユ
ベートした。その生成物は、グラス・ウールで濾
過し沈澱蛋白と不溶性の未反応イソチオシアネー
トを除去して後、リン酸緩衝化生理食塩水（PH
7.4の10ｍＭ Na−Phos phate 0.15M NaCl）
のセフアデツクスＧ−25（スエーデン、ウプサラ
のPharmacia、Inc.の商標）クロマトにかけて、
標識蛋白を未反応生成物から分離しそしてバツフ
アー系を変えた。誘導蛋白のピークは視覚で同定
され、そしてそのカラムのポイド容積に等量のバ
ツフアー量で溶離する。この誘導蛋白は、それ以
上の精製を行うことなく、免疫処置とテスト用に
用いられる。
実施例 ２ 免疫処置 生体内での免疫処置は、Vaitukaitis、J.等のJ.
Clin.Endocrin.33，988（1971）の免疫処置の基づ
く方法を用いて行われる。完全フロイントアジユ
バントと生理食塩水の懸濁液の抗原100mgが20部
位に等量に皮内注射される。一週間後、最初の注
射により生ずる肉芽腫に同じ抗原試料を第二の注
射として注射する。二週間後、100mgの抗原が実
質的に１：１の不完全フロイントアジユバントと
生理食塩水を用いて肩と腰上の４箇所に注射され
る。一週間後、尾から血液の試料が採られそして
抗体が測定される。この動物は、現在４日間連続
的に１回の注射当り1μｇの抗原が静脈注射され
ている。この処理により、ひ臓にあるリンパ芽球
細胞の数が最大となる。そのため、融合段階後に
抗原特異ハイブリドーマの生成する頻度が増大す
る。
インビトロでの免疫処置の操作は、Luben、R.
A.等のProc.Second Int.Lymphokine
Workshop、Academic Press、New York、N.
Y.（1979）に記述されている技術にもとづく。
免疫処置のなされていない成体のBALB／ｃ
マウスのひ臓は無菌的に取り出され、そしてひ臓
細胞の単一細胞懸濁液が調製される。この細胞
は、完全ダベルベツコの修正イーグル培地（以下
DMEMという、ニユーヨーク州ダランドアイラ
ンドのGrand Island Biological Companyから
市販）で20mlに稀釈される。この培地は抗原を
30μｇ〜1000μｇ含有する。そして、10mlの胸腺
細胞調整培地が加えられる。
胸腺細胞調整培地は生後10日の３匹のマウスの
胸腺細胞からもしくは成体マウスから得られる混
合胸腺細胞培養物から調製される。BALB／ｃ
マウスからの胸腺細胞と、主要組織適合性部位
（例えば、C57ブラツク）での異なる株からのも
のとが完全にDMEMにて２〜４×106胸腺細胞／
mlで共培養される。37℃で48時間の培養の後その
細胞およびその砕片は遠心分離され、そして培地
はアスピレータで吸引され10mlづつの試料の形で
−70℃で凍結し保存される。
免疫処置のなされていないひ臓細胞、抗原およ
び胸腺細胞調整培地の混合物は、75cm2のフラスコ
に入れ、そして組織培養器内に37℃にて５日間触
れないでおいておく。５日後、大きなリンパ芽球
が位相差顕微鏡により観察され得、免疫処置がう
まく行つたことがわかる。これら細胞はついで融
合に供される。
実施例 ３ リンパ球・骨髄腫融合およびハイブリドーマの
単離 Shulman、M.等のNature276，269（1978）に
記述されているSP2と称する骨髄腫株が融合に選
ばれる。このSP2細胞系は非製造型骨髄腫蛋白で
ある点に特徴があり、そしてHPRT活性を欠く
ために８−アザグアニン耐性である。SP2細胞系
はすでに広く行きわたつており、例えば、カリフ
オルニア州ラジオラのScripps Clinic and
Research FoundationのKlinman教授から得ら
れうる。
融合培地は、血清を含まない培地にポリエチレ
ングリコール1540M.W.を47容量％でそしてジメ
チルスルフオキシドを7.5容量％で含む。ポリエ
チレングリコールはPontecorvo、G.のSomatic
Cell Genet.VOL.1、397（1975）に記載されてい
るように細胞融合を誘発する。ジメチルスルフオ
キシドはNorwood、T.H.等のSomatic Cell
Genet.Vol.2、263（1976）に記載されているよう
に融合頻度を高める。これは膜相遷移温度を下げ
ることにより可能となる。
生体内で免疫処置されるひ臓細胞として、単一
細胞懸濁液が培養での免疫処置のために既述のよ
うに過剰免疫性ひ臓から作られる。対数増殖期で
のSP2骨髄腫細胞（30ml、５〜８×105細胞／ml）
は50mlの円錐形ポリプロピレン遠心分離管へ移さ
れ、ひ臓細胞懸濁液（５ml）が加えられる。粘着
性リンパ芽球細胞を除去し、遠心分離しそして培
地を除いて後細胞がインビトロで免疫処理された
ひ臓細胞用に得られる。SP2細胞（30ml）が上記
のように加えられる。いずれかの試料と共に、こ
れら細胞は血清を含まない50mlのDMEMを用い
遠心分離により３回洗浄される。３回目の洗浄物
からのペレツトは、37℃水浴から取り出されたば
かりの融合培地１mlに再懸濁される。この培地は
１分間にわたつて添加されそして細胞はピペツド
先端で連続的に撹拌される。撹拌はさらに１分間
続けられる。37℃の無血清DMEMの２mlが撹拌
しつつ次の３分間にわたつて添加される。10％の
ウサギ血清を含有する37℃DMEMの数mlが撹拌
しつつ次の３分間にわたつて添加される。細胞は
遠心分離され、そしてHAT選択化学薬品と供給
細胞とを含有する10mlの完全培地に再懸濁され
る。そして、マイクロタイター板の96のウエルに
分配される。
フイーダー細胞は、0.5mlプリスタン（２，６，
10，14−テトラメチルペンタデカン）の腹膜内注
射後に得られる腹膜の浸出物細胞である。４日
後、細胞は処理マウスの腹膜腔をすすぐことによ
り収集される。収量はマウス当り終始一貫２〜４
×107細胞である。
抗体生成細胞は、蛍光活性化細胞選別器を用い
て直接クローン処理される。陽性の細胞はその装
置の蛍光プローブに結合し陰性細胞から分離され
る。プローブは、免疫処置において用いる蛋白と
は異なる蛋白に連結する蛍光ハプテンから得られ
る。例えばＦ−BSAもしくはＲ−BSAが免疫処
置に用いられるとき、その蛋白に対する抗体を製
造するハイブリドーマの選択をさけるために、Ｆ
−OVAもしくはＲ−OVAがプローブとして用い
られる。
非蛍光性抗原に適した別の検索操作は、
enzyme−linked immunosorbent assay
（Saunders、G.C.、Immunoassays in the
Clinical Laboratory、99−118（1979））に基づ
く。
可溶性抗原に対する抗体を検出するために、水
に溶かした抗原10〜100μｇ／mlがウエル当り50μ
の割でポリスチレンの96ウエルの板に加えら
れ、37℃培養器中での乾燥に供される。使用直前
に、これらの板は150ｍＭ NACl中の10ｍＭ
Na2HPO4（PBS−９）で３回洗浄される。細胞
表面成分との反応性について抗体を検索するため
に、細胞を不動化レクチンを用いて固定化する。
コンカナバリンＡは水に可溶なカーボンジミドを
用いポリスチレンウエルに共有結合される
（Reading、C.L.等のJ.Natl.Cancer Inst.64，
1241（1980））。これら板はPBS−９で３回洗浄さ
れ、細胞は、100μの完全DMEMの各ウエル
（１×105〜２×105）に加えられる。板は細胞が
付着するよう１〜２時間37℃に保持される。その
後、板はPBS−９で６回洗浄されそしてPBS−
９の新鮮な１％ホルムアルデヒド50μが各ウエ
ルへ加えられる。板は室温に15分保持され、次い
でPBS−９で６回洗浄されそしてただちに使わ
れる。
各ハイブリドーマ培養物から50μの培地が抗
原を含有するウエルへ移される。これら試料は室
温で30分間培養され、板は0.05％トリトン−Ｘ−
100水溶液（商標、ニユージヤージー州ヌトレイ
のRohm ＆ Haas Company）で10回洗浄さ
れる。酵素標識した抗マウス免疫グロブリン（ペ
ンシルバニア州コークランビルのCappel Labor
atories）は10ｍＭ Na2HPO40.05M NaCl、牛
の血清アルブミン50μｇ／mlを含有する0.5容量％
トリトン−Ｘ−100に稀釈される。
接合体は各ウエルに加えられそして室温で15分
間培養される。板は0.5容量％トリトン−Ｘ−100
で10回洗浄され100μの基質が加えられる。色
素基質２，2′−アジノ−ジ−（３−エチル）−ベン
ズチアゾリンスルフオン酸（ABTS）が前記
Saundersにより述べられているように用いられ
る。着色した酵素生成物は、414ｍμでの吸光度
を測定することにより定量される。
所望抗体を製造する培養物からの細胞は、計数
されそして稀釈されて完全HT培地（10-3Mヒポ
キサンチンと３×10-4Mチミジン含有DMEMの
１ml当り30〜50の生育し得るハイブリドーマを得
る。
懸濁液の0.1mlずつが96ウエルのマイクロタイ
ター板の各ウエルヘピペツトで注入される。この
板には1.2×105の腹膜浸出物供給細胞が含まれ
る。各ウエルは、ウエル当り平均３〜５のハイブ
リドーマ細胞を含有する。
培養物は37℃で７日間組織培養培養器にて培養
され、次いで0.1mlの完全HT培地が各ウエルに加
えられる。さらに14〜21日の培養の後に、クロー
ンは密に存在し、すぐにも検索に供給され得る。
この検索はELISA法かもしくは添加された蛍光
性ハプテンを結合する抗体のゆえに蛍光消光の測
定かのいずれかによりなされる。特異性制御のゆ
えに、フルオレセインと反応する抗体はローダミ
ンを結合するはずがなく、その逆もまた同じであ
る。６つの最も強力な陽性培養物がより広いウエ
ルへ移され、そしてその培養物が再度密になるま
で培養した後再定量される。最も強力な２つの培
養物からの細胞の一部を限界稀釈法により、すな
わち（フイーダー層を用い）ウエル当り約0.3細
胞とすることにより再クローン化される。この２
つの最強の陽性培養物中の残留細胞は追加培地に
て培養され数が増える。そして凍結保存される。
制御稀釈クローンが適当な細胞濃度に達する
と、存在する単一クローンを有する各ウエルは定
量される。６つの陽性クローンはより広いウエル
へ移され、数を増やすために再び培養され、そし
て凍結保存される。２つの最強のウエルについ
て、限界稀釈クローニングをもう一度行つて安定
性が検査される。FACSは既述のようなし方での
これら選択と再クローニング工程において有用で
ある。これらのプロセスは激しい労働であるた
め、該細胞選別器を適用できるなどの段階におい
ても用いることは有効である。90％を上まわる陽
性クローンを生むクローンは、安定であると考え
られる。90％を下まわる陽性クローンを生むクロ
ーンは安定性を得るまで再クローン処理される。
実施例 ４ クアドローマ生成 クアドローマ生成の第一段階は、親ハイブリド
ーマの存在下でクアドローマ融合生成物を優先的
に成長させるのにふさわしい変異ハイブリドーマ
株の選択である。この実施例では、フルオレセイ
ンに対する抗体を製造するハイブリドーマ株が８
−アザグアニンおよびウアバイン耐性になるよう
さらに修飾される。修飾バイブリドーマは、既述
のように、一つの共通融合体として用いられる。
８−アザグアニン耐性の選択は、阻害物質の濃
度を徐々に増加させることにより順応成長させる
工程を含む。阻害物質濃度は約1μｍから始める。
数世代を経た細胞は、次いで、さらに数世代の成
長期間にわたつて3μｍの８−アザグアニンへ移
される。この工程は、100μｍの８−アザグアニ
ンの存在下で成長する株が得られるまで、阻害物
質の量を少しずつ増やしながら繰り返し行われ
る。この操作により自然にもしくは８−アザグア
ニン誘発変異により生ずる変異株が選択される。
これら変異株は機能HPRT活性が欠落している。
８−アザグアニン耐性ハイブリドーマ株は、次い
で、Baker、R.M.等のCell１，９（1979）に記述
されている方法を本質的に用いて同様な順応成長
工程によりウアバイン阻害に耐性にされる。
対数増殖期の親ハイブリドーマ（30ml、５×
105〜８×105細胞／ml）のそれぞれを、50mlのポ
リプロピレンのコニカル遠心管に移し、50ml無血
清DMEMで３回遠心によつて洗浄する。３回目
の洗浄により得られるペレツトを37℃ウオーター
バスから取出したばかりの融合培地１mlに再懸濁
する。この培地は１分以上にわたつて加えられ、
細胞をピペツトの先でかきまわし続ける。さらに
１分間かきまわす。さらに37℃で無血清培地を２
ml、３分間にわたつてかきまぜながら加える。次
に10％ウサギ血清を含む37℃のDMEM7mlを、か
きまぜながら３分間にわたつて加える。
両方の抗原に対する抗体を製造するクアドロー
マの収量は、従来の融合に比較して高く、その数
は、安定した融合１回につき1000〜10000である。
これは個々の親細胞が望ましい型であるためであ
る。
融合工程を完了し、細胞をマイクロタイタープ
レートのウエルに分配した後、10-3Mのウアバイ
ンを含有するHAT培地（３×10-6Mチミジン、
４×10-7Mアミノプテリンおよび３×10-5Mヒポ
キサンチンを含有するDMEM）中で、インキユ
ベートする。前述のように、両方の親ハイブリド
ーマ株は、HAT−ウアバイン培地中の培養で死
滅する。これに対して、機能性HPRTおよびウ
アバイン耐性変異を保持するクアドローマは、生
き残つて増殖する。
選択の後、両抗原を同時に結合するクアドロー
マは、個々のマイクロタイターウエルにおいてク
ローン処理される。このとき、蛍光活性化細胞選
別器に単一細胞付着アタツチメントを用いる。こ
の単一細胞は10〜14日のうちに密な培養物にな
る。
あるいは、これらクアドローマは軟寒天培地に
おいて平板培養することにより検出されクローン
処理される。10〜14日の成育の後、現れるクロー
ンは前記Sharon等により述べられる固相定量法
によりその位置でテストされる。
最初は一方の抗原と次いで他方の抗原との反復
テストが必要である。両方の抗原と反応するクロ
ーンは所望のクアドローマを含む。あるいは、ク
マドローマを一方の抗原で被覆された表面に結合
させ他方の抗原との結合能をテストすることによ
り、検索を行うこともできる。
ハイブリドーマについて前述したように、最も
活性でかつ安定なクローンは、安定性を確実なも
のとするために再クローン処理される。90％を上
まわる陽性クローンを得るクローンは安定である
と考えられるが、他方、90％を下まわる収量のク
ローンは安定性が達成されるまで再クローン処理
される。推定RMAを製造するクアドローマクロ
ーンは、抗体を製造するクローンであり、その抗
体は免疫を与える抗原すなわちフルオレセインお
よびローダミンの両方を結合する。
上記のようにしてクアドローマ細胞が得られ
る。上記２種の親ハイブリドーマの代わりにハイ
ブリドーマとリンパ球とを用い、同様に操作を行
うことによりトリオーマ細胞が得られる。このよ
うにして、例えば上記と同様の方法で得たトリオ
ーマ細胞もまた、フルオレセインおよびローダミ
ンに対して結合親和性を有する抗体を生成する。
実施例 ５ 組換えモノクローナル抗体の調製および精製 RMAは、クアドローマ培養物の上澄みからか
もしくはクアドローマ細胞を腹膜内注射されたマ
ウスの腹水から単離される。後者の場合には、
BALB／ｃマウスは0.5mlプリスタンを腹膜内注
射することにより前処理される。一つの安定クロ
ーンについて１×106〜２×106クアドローマ細胞
が腹膜内注射される。腹水腫瘍は10〜21日間まで
に明白となり、そして腹水液は腹膜腔が膨張する
と収集される。細胞は遠心分離により除去され、
抗体は60％の飽和硫酸アンモニウムにより沈澱さ
せられる。抗体は次いで透析されそして凍結され
る。抗体収量は、通常、マウス当り約30〜50mgで
ある。
組換えモノクローナル抗体は、二段の親和性ク
ロマトグラフイーにより、抗体調製物からさらに
精製される。最初のカラムにおいては、Ｆ−
BSAがCNBr活性セフアロースト4B（商標、スエ
ーデン、ウプサラのPharmacia Fine Chemicals
AB）に連結される。このとき、March、S.C.等
のAnal.Biochem.60，149（1974）により述べられ
ている標準カプリング法を用いる。第二のカラム
は、CNBr活性化セフアロース4Bに連結するＲ
−BSAで充填される。これらのカラムはPBS−
９で平衡化される。そして抗原試料が第一カラム
にかけられ、２〜３カラム量のPBS−９で溶離
される。第一カラムは、次いで、3Mポタシウム
イソチオシアネート含有のPBS−９で溶離され
る。溶離蛋白はPBS−９に対し透析されそして
第二カラムにかけられる。これも第一カラムと同
じ方法で溶離される。ポタシウムイソチオシアネ
ート溶離後に第二カラムから回収される蛋白は、
組換えモノクローナル抗体であり、これは分子当
り二つの別の結合部位を有する。一つはフルオレ
セインに対するものであり、一つはローダミンに
対するものである。このRMA試料は透析され、
濃縮されそして凍結保存される。
本明細書は、組換えモノクローナル抗体を製造
し得る新規な細胞型、クアドローマおよびトリオ
ーマ、の生成を述べている。この抗体の分子種は
今までに知られておらず、この抗体は二つの異な
る抗原に結合親和性を有し、（つまり、分子内に
２種の抗原結合部位を有し）かつ両方の抗原を同
時に結合し得る。そのような新しい物質を製造す
るための技術が特に実施例という方法を含む特定
の実施態様を挙げて詳述されている。本発明の生
成物および技術は想像以上に意味深くかつあらゆ
る対の抗原特異性を単一抗体に結合する広範囲の
RMA型を包含することが理解できる。さらに、
ここに用いる技術の多くの変更は当業者が容易に
なし得ることであり、そしてそのような変更は本
発明の範囲内にあると考えられることが理解でき
る。
（発明の要約） 本発明は、２つの所望の抗原に対して結合親和
性を有する（分子内に２種の抗原結合部位を有す
る）抗体（以下、「組換えモノクローナル抗体」
と称する）；クロアドローマ細胞またはトリオー
マ細胞により製造される組換えモノクローナル抗
体；およびクアドローマ細胞またはトリオーマ細
胞により組換えモノクローナル抗体を製造する方
法を提供する。クアドローマ細胞とは、第１の抗
原決定基に対して特異的な結合部位を有する抗体
を製造するハイブリドーマ細胞と、第２の抗原決
定基に対して特異的な結合部位を有する抗体を製
造するハイブリドーマ細胞との融合生成物であ
る。トリオーマ細胞とは、第１の抗原決定基に対
して特異的な結合部位を有する抗体を製造するハ
イブリドーマ細胞と、第２の抗原決定基に対して
特異的な結合部位を有する抗体を製造するリンパ
球との融合生成物である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ Fab部分とFc部分とを有する抗体であり、分
    子内に２種の抗原結合部位を有し、該抗原結合部
    位がそれぞれ異なる抗体産生細胞に由来し、かつ
    異なる抗原決定基に対して特異的である抗体。 ２ 前記２種の抗原結合部位の一方が腫瘍特異抗
    原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１項
    に記載の抗体。 ３ 前記２種の抗原結合部位の一方が細胞特異抗
    原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１項
    に記載の抗体。 ４ 前記２種の抗原結合部位の一方が組織特異抗
    原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１項
    に記載の抗体。 ５ 前記２種の抗原結合部位の一方が酵素との結
    合親和性を有する特許請求の範囲第１、２、３も
    しくは４項に記載の抗体。 ６ 前記２種の抗原結合部位の一方がハプテンと
    の結合親和性を有する特許請求の範囲第１、２、
    ３もしくは４項に記載の抗体。 ７ 前記２種の抗原結合部位の一方がRicinus
    communis毒素の毒性サブユニツトの結合親和性
    を有する特許請求の範囲第１もしくは２項に記載
    の抗体。 ８ 前記２種の抗原結合部位の一方がトリニトリ
    ロフエノールに対して特異的な抗原との結合親和
    性を有する特許請求の範囲第１もしくは２項に記
    載の抗体。 ９ 前記ハプテンが放射能標識されている特許請
    求の範囲第６項に記載の抗体。 １０ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位がハプテ
    ンとの結合親和性を有する特許請求の範囲第１項
    に記載の抗体。 １１ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位が西洋ワ
    サビペルオキシダーゼとの結合親和性を有する特
    許請求の範囲第１項に記載の抗体。 １２ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインもしくはローダミンとの結合親和性を有す
    る特許請求の範囲第１もしくは２項に記載の抗
    体。 １３ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインとの結合親和性を有し、そして、他方の抗
    原結合部位がローダミンとの結合親和性を有する
    特許請求の範囲第１項に記載の抗体。 １４ 前記抗体がIgM分子である特許請求の範囲
    第１項に記載の抗体。 １５ 前記抗体がIgG分子である特許請求の範囲
    第１項に記載の抗体。 １６ クアドローマ細胞により製造される特許請
    求の範囲第１項に記載の抗体であつて、該抗体が
    Fab部分とFc部分とを有する抗体であり、分子内
    に２種の抗原結合部位を有し、該抗原結合部位が
    それぞれ異なる抗体産生細胞に由来し、かつ異な
    る抗原決定基に対して特異的であり、そして該ク
    アドローマ細胞が以下に示す(a)および(b)の融合生
    成物である抗体： (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
    および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞。 １７ 前記２種の抗原結合部位の一方が腫瘍特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１
    ６項に記載の抗体。 １８ 前記２種の抗原結合部位の一方が細胞特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１
    ６項に記載の抗体。 １９ 前記２種の抗原結合部位の一方が組織特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第１
    ６項に記載の抗体。 ２０ 前記２種の抗原結合部位の一方が酵素との
    結合親和性を有する特許請求の範囲第１６、１
    ７、１８あるいは１９項に記載の抗体。 ２１ 前記２種の抗原結合部位の一方がハプテン
    との結合親和性を有する特許請求の範囲第１６、
    １７、１８あるいは１９項に記載の抗体。 ２２ 前記２種の抗原結合部位の一方がRicinus
    communis毒素の毒性サブユニツトとの結合親和
    性を有する特許請求の範囲第１６もしくは１７項
    に記載の抗体。 ２３ 前記２種の抗原結合部位の一方がトリニト
    ロフエノールに対して特異的な抗原との結合親和
    性を有する特許請求の範囲第１６もしくは１７項
    に記載の抗体。 ２４ 前記ハプテンが放射能標識されている特許
    請求の範囲第２１項に記載の抗体。 ２５ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位がハプテ
    ンとの結合親和性を有する特許請求の範囲第１６
    項に記載の抗体。 ２６ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位が西洋ワ
    サビペルオキシダーゼとの結合親和性を有する特
    許請求の範囲第１６項に記載の抗体。 ２７ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインもしくはローダミンとの結合親和性を有す
    る特許請求の範囲第１６項に記載の抗体。 ２８ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインとの結合親和性を有し、そして、他方の抗
    原結合部位がローダミンとの結合親和性を有する
    特許請求の範囲第１６あるいは１７項に記載の抗
    体。 ２９ 前記抗体がIgM分子である特許請求の範囲
    第１６項に記載の抗体。 ３０ 前記抗体がIgG分子である特許請求の範囲
    第１６項に記載の抗体。 ３１ トリオーマ細胞により製造される特許請求
    の範囲第１項に記載の抗体であつて、該抗体が
    Fab部分とFc部分とを有する抗体であり、分子内
    に２種の抗原結合部位を有し、該抗原結合部位が
    それぞれ異なる抗体産生細胞に由来し、かつ異な
    る抗原決定基に対して特異的であり、そして該ト
    リオーマ細胞が以下に示す(a)および(b)の融合生成
    物である抗体： (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
    および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するリンパ球。 ３２ 前記２種の抗原結合部位の一方が腫瘍特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第３
    １項に記載の抗体。 ３３ 前記２種の抗原結合部位の一方が細胞特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第３
    １項に記載の抗体。 ３４ 前記２種の抗原結合部位の一方が組織特異
    抗原との結合親和性を有する特許請求の範囲第３
    １項に記載の抗体。 ３５ 前記２種の抗原結合部位の一方が酵素との
    結合親和性を有する特許請求の範囲第３１、３
    ２、３３あるいは３４項に記載の抗体。 ３６ 前記２種の抗原結合部位の一方がハプテン
    との結合親和性を有する特許請求の範囲第３１、
    ３２、３３あるいは３４項に記載の抗体。 ３７ 前記２種の抗原結合部位の一方がRicinus
    communis毒素の毒性サブユニツトとの結合親和
    性を有する特許請求の範囲第３１もしくは３２項
    に記載の抗体。 ３８ 前記２種の抗原結合部位の一方がトリニト
    ロフエノールに対して特異的な抗原との結合親和
    性を有する特許請求の範囲第３１もしくは３２項
    に記載の抗体。 ３９ 前記ハプテンが放射能標識されている特許
    請求の範囲第３６項に記載の抗体。 ４０ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位がハプテ
    ンとの結合親和性を有する特許請求の範囲第３１
    項に記載の抗体。 ４１ 前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨毛
    性ゴナドトロピンのＢサブユニツトとの結合親和
    性を有し、そして、他方の抗原結合部位が西洋ワ
    サビペルオキシダーゼとの結合親和性を有する特
    許請求の範囲第３１項に記載の抗体。 ４２ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインもしくはローダミンとの結合親和性を有す
    る特許請求の範囲第３１あるいは３２項に記載の
    抗体。 ４３ 前記２種の抗原結合部位の一方がフルオレ
    セインとの結合親和性を有し、そして、他方の抗
    原結合部位がローダミンとの結合親和性を有する
    特許請求の範囲第３１項に記載の抗体。 ４４ 前記抗体がIgM分子である特許請求の範囲
    第３１項に記載の抗体。 ４５ 前記抗体がIgG分子である特許請求の範囲
    第３１項に記載の抗体。 ４６ クアドローマ細胞を培地もしくはマウスの
    腹膜腔にて培養すること、およびその培養上澄み
    もしくは腹水液から可溶性蛋白をそれぞれ分離す
    ることを包含する抗体の製造方法であつて、 該クアドローマ細胞が以下に示す(a)および(b)の
    融合生成物であり、 (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
    および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞：
    そして、 該抗体がFab部分とFc部分とを有する抗体で
    あり、分子内に２種の抗原結合部位を有し、該
    抗原結合部位がそれぞれ異なる抗体産生細胞に
    由来し、かつ異なる抗原決定基に対して特異的
    である、 製造方法。 ４７ 前記第１の抗原決定基を有する抗原と前記
    第２の抗原決定基を有する抗原のそれぞれを有す
    る二本の親和性クロマトグラフイーカラムに前記
    可溶性蛋白を順次通す工程をさらに包含し、該抗
    原が該カラムにおいて不動化されており、そし
    て、各カラムから前記抗体をカオトロピツクイオ
    ン溶液で溶離する特許請求の範囲第４６項に記載
    の方法。 ４８ 親ハイブリドーマの存在下において融合生
    成物の選択が可能な条件のもとで、前記クアドロ
    ーマ細胞が二つのハイブリドーマ細胞系を融合す
    ることにより生成される特許請求の範囲第４６項
    に記載の方法。 ４９ トリオーマ細胞を培地もしくはマウスの腹
    膜腔にて培養すること、およびその培養上澄みも
    しくは腹水液から可溶性蛋白をそれぞれ分離する
    ことを包含する抗体の製造方法であつて、そして
    該トリオーマ細胞が以下に示す(a)および(b)の融合
    生成物であり、 (a) 第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞、
    および (b) 第２の抗原決定基に対して特異的な結合部位
    を有する抗体を製造するリンパ球；そして、 該抗体がFab部分とFc部分とを有する抗体で
    あり、分子内に２種の抗原結合部位を有し、該
    抗原結合部位がそれぞれ異なる抗体産生細胞に
    由来し、かつ異なる抗原決定基に対して特異的
    である、 製造方法。 ５０ 前記第１の抗原決定基を有する抗原と前記
    第２の抗原決定基を有する抗原のそれぞれを有す
    る二本の親和性クロマトグラフイーカラムに前記
    可溶性蛋白を順次通す工程をさらに包含し、該抗
    原が該カラムにおいて不動化されており、そし
    て、各カラムから前記抗体をカオトロピツクイオ
    ン溶液で溶離する特許請求の範囲第４９項に記載
    の方法。
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