JPH084496B2 - トリオーマ細胞およびその製造方法 - Google Patents

トリオーマ細胞およびその製造方法

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JPH084496B2
JPH084496B2 JP3138042A JP13804291A JPH084496B2 JP H084496 B2 JPH084496 B2 JP H084496B2 JP 3138042 A JP3138042 A JP 3138042A JP 13804291 A JP13804291 A JP 13804291A JP H084496 B2 JPH084496 B2 JP H084496B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はモノクローナル抗体の分
野に関する。さらに詳しくは，本発明はトリオーマ（ｔ
ｒｉｏｍａ）およびクアドローマ（ｑｕａｄｒｏｍａ）
と称される新しい生物学的単位の創製に関し，これらは
ここで組換えモノクローナル抗体と称する，新しい，二
重性の機能を有する（ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）抗体
を製造する。組換えモノクローナル抗体（以下ＲＭＡと
呼ぶ）は，ここに詳述する診断上および治療上の広範な
用途を有する。
【０００２】
【従来の技術】抗体は，骨髄のＢリンパ球に由来するリ
ンパ系細胞により通常合成される。非常に多くの違った
抗体特異性は，多くの構造上の特徴を共通に有する免疫
グロブリン分子により達成される。異質な結合特異性を
有する個々の抗体分子はその細目にわたるアミノ酸配列
において異なり，そして，通常，同じ特異性の抗体でさ
えも異なるアミノ酸配列（そのような配列は実質的に同
質であるかもしれないが）の免疫グロブリンの混合物で
ある。「抗体」と「免疫グロブリン」という用語は，こ
こでは同じ意味で用いる。
【０００３】個々のリンパ球は単一のアミノ酸配列の免
疫グロブリンを製造する。リンパ球を直接培養して特定
の抗体を製造することはできない。しかし，Ｋｏｈｌｅ
ｒ等，Ｎａｔｕｒｅ２５６，４９５（１９７５）によれ
ば，体細胞融合，詳細にはリンパ球と骨髄細胞との間の
融合プロセスによりハイブリッド細胞が得られ，この細
胞は培地で成長し特定の抗体を製造することが示されて
いる。骨髄腫瘍細胞はリンパ球腫瘍細胞であり，これら
細胞は細胞株によっては（若干の非製造株は知られてい
るけれども）しばしば抗体自体を製造する。
【０００４】リンパ球と骨髄腫細胞との体細胞融合から
得られるハイブリッドは，ここおよび当該技術分野では
一般に「ハイブリドーマ」細胞と称される。代表的な融
合操作においては，ある選択された抗体に対し免疫を与
えられた動物からのひ臓リンパ球が骨髄腫細胞と融合さ
れる。得られるハイブリドーマは，次いで，一組の別々
の培養管もしくはマイクロタイター板のウェルにて分散
され所望の抗体を製造する培養物が検索される。陽性培
養物はさらに稀釈され単一細胞（クローン）から生ずる
コロニーを得る。コロニーは所望の抗本の製造用に再度
検索される。クローン化されニハイブリドーマにより製
造される抗体は，ここおよび当該技術分野では「モノク
ローナル」と称される。
【０００５】リンパ球およびハイブリドーマに関する遺
伝学研究から，ＤＮＡセグメントにより特定の抗体が暗
号化されこれらＤＮＡセグメントは生殖系細胞に当初か
ら存在する種々の可能な暗号セグメントから選択される
ということが知られている。分化の結果として，暗号セ
グメントのいくつかが再配列もしくは削除されその結果
十分に分化したリンパ球が単一抗体の製造に遺伝学的に
制限される。Ｓｃｉｅｎｃｅ２１２，１０１５（１９８
１）を参照のこと。単一細胞もしくはクローンによる一
つを越える抗体の合成を示す試みがすでになされ，骨髄
腫と骨髄腫の融合細胞が混合骨髄腫蛋白を製造すること
を示したという程度においては成功している（ｃｏｔｔ
ｏｎ，Ｒ．Ｇ．Ｈ．等，Ｎａｔｕｒｅ，２４４，４２
（１９７３））。
【０００６】モノクローナル抗体は高度に特異的であ
り，単一抗原のみに対応している。さらに，典型的には
同一の抗原上の異なる組の決定基に対応する異なる抗体
を含む従来の抗体調製物とは対照的に，モノクローナル
抗体は抗原上の単一の決定基にのみ対応する。モノクロ
ーナル抗体は，抗原抗体結合を用いる診断用および分析
用定量法の選択性と特異性を向上させるのに有用であ
る。モノクローナル抗体の第二の利点は，これら抗体が
ハイブリドーマ培養により純粋な形で合成され他の免疫
グロブリンにより汚染されないという事実である。モノ
クローナル抗体は培養したハイブリドーマ細胞の上澄み
からもしくはハイブリドーマ細胞をマウスの腹腔内へ接
種することにより誘導される腹水から調製され得る。
【０００７】免疫グロブリンの蛋白構造はよく知られて
いる。免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）は二つの重蛋白鎖
（分子量約６４，０００）と二つの軽蛋白鎖（分子量約
２２，５００）からなる。これら重鎖はジスルフィド結
合により共有結合で結合し，各軽鎖はジスルフィド結合
により重鎖に結合している。ＩｇＭはＩｇＧと同じ基本
構造を有し，マルチマー形である点に特徴がある。骨髄
腫細胞は，骨髄腫蛋白もしくはＢｅｎｃｅ−Ｊｏｎｅｓ
蛋白とも称される軽鎖モノマーもしくはダイマーを分泌
する。そのうちのいくつかは抗原を結合する能力を有す
る。正常な抗原の軽鎖および重鎖は，細胞での一般的な
蛋白合成機構により合成される。これら重鎖と軽鎖は別
々に合成されその後結合される。
【０００８】抗体鎖の化学的再分類はすでに先行技術に
おいて試みられている。Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ等（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ．Ｊ．１０８，３７５（１９６８））による早
期の試みにおいては，異種結合が少ない割合で得られて
いたにすぎない。最近では，Ｐｅａｂｏｄｙ，Ｄ．Ｓ．
等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９，２８２７（１９８
０）により，異なる骨髄腫源から軽鎖の特定の異種結合
が示された。これらハイブリッド分子は両方の親分子で
はなく親分子のうちの一方が結合し得るリガンドに結合
親和性を示した。重鎖の軽鎖との異種結合，もしくは重
・軽対の異種結合は報告されていなかった。Ｒａｓｏ，
Ｖ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４１，２０７３（１９８
１）は二つの配位子に結合親和性を備えた抗体フラグメ
ント（Ｆ（ａｂ’）２フラグメント）のインビトロでの
構造を報告している。この報告された操作においては，
抗体分子をそのフラグメントの再分類の前にペプシンで
部分的に分解する必要であり，それゆえ，得られた二元
の特異性結合蛋白は抗体分子のフラグメントであった。
【０００９】種々の治療目的にモノクローナル抗体を用
いることがすでに示唆されている。特に興味ある応用
は，腫瘍を含む特定の組織もしくは細胞への特に狙いを
定めた投薬である。例えば，Ｇｕｌｌｉｌａｎｄ等のＰ
ｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．７７，４
５３９（１９８０）は，モノクローナル腫瘍抗体をジフ
テリア毒素と化学的に結合させることを報告している。
モノクローナル抗体を目的とする細胞に特異的に結合さ
せることにより，所望の細胞への特定の薬，阻害物質も
しくは毒素を他の細胞との相互のあらゆる影響を極小に
しつつ供給できるようになる。そのような技術は，薬も
しくは毒素をモノクローナル抗体と結合させる化学結合
反応に依存しており，活性の低下，特異性の減少そして
起こり得る好ましくない副反応という不利な事項を伴
う。それゆえ，抗体分子に化学的に決して連結すること
のない活性物質との結合において有用なある目的とする
受渡し系を供給することは，非常に有効である。
【００１０】
【発明の要旨】本発明は，単一の抗体分子内で二つの異
なる抗原に結合親和性を有するという意味で二元性の機
能を備える新規な組換えモノクローナル抗体（以下ＲＭ
Ａとする）を提供する。ＲＭＡは同時もしくは順次その
抗原を結合し得る。ＲＭＡは同じ抗体による二つの異な
る抗原の結合に依存する機能テストにより特徴づけられ
る。たとえば２本の親和性クロマトグラフィーカラムの
各々，すなわち，一方は第一の不動化抗原を有し他方は
第二の不動化抗原を有するカラムの各々に順次結合する
能力を有することにより特徴づけられる。
【００１１】ＲＭＡはその目的のために構成された新規
な細胞型により製造される。一つのそのような細胞はこ
こでは「クアドローマ」と称され，二つのハイブリドー
マの体細胞融合により生成される。この各親ハイブリド
ーマは二つの抗原のうちの一方に対し特異的なモノクロ
ーナル抗体を製造する。もう一つのそのような新規な細
胞型はここでは「トリオーマ」と称され，ハイブリドー
マとリンパ球の融合により生成される。ハイブリドーマ
とリンパ球は各々二つの抗原の一方に対する抗体を製造
する。両親の型の軽鎖および重鎖は，クアドコーマ細胞
とトリオーマ細胞において合成される。両方の種類の細
胞の軽鎖および重鎖が等量生成されそして無作為に結合
すること，ＩｇＧ製造細胞により製造される抗体の少な
くとも１／８が二元性機能のＲＭＡである。ＩｇＭ製造
細胞から製造される本質的にすべての抗体は，二つの抗
原の各々に少なくとも一つの結合部位を有するという意
味で二元性機能を有する。
【００１２】トリオーマとクアドローマの構成は，所望
の融合を自己融合および非融合親細胞型と区別するため
の選択系（セレクションシステム）の使用に依る。ここ
に開示されるたいていの選択系は，それ自身新規だと信
じられる変異ハイブリドーマの構成もしくは単離に依
る。この選択系は，その大部分がＲＭＡを製造する二つ
の親細胞型のハイブリドーマを選択的に成長させるよう
設計される。
【００１３】クアドローマおよびトリオーマは，その培
養物が単一クローンにおいて二つの抗原を結合する能力
を検索されるということを除いて，ハイブリドーマをク
ローン処理する操作に本質的に似た操作によりクローン
処理される。ＲＭＡ自身の二元性機能の性質の分析は，
さらに，二段階親和性クロマトグラフィーによるかもし
くは単一性機能分子の二元性機能分子からの分離を容易
にするために固相不動化抗原を含む分析技術により行わ
れる。
【００１４】クアドローマ，トリオーマおよび組換えモ
ノクローナル抗体の用途は多様である。これら用途は，
分析用および診断用技術，生物学的および薬理学的活性
物質の特定細胞への所定の供給，そして特定抗原，受容
体および細胞表面物質の同定と位置確認を含む。ＲＭＡ
を使用すると，親和性と特異性が単一機能抗体分子にあ
る種の標識を共有結合的に着けるのに用いる先行の化学
処理により影響されないので有利である。さらに，ＲＭ
Ａの使用は，染料，薬もしくは追跡化合物の連続的投与
が可能でありそれにより先行技術の利用できる範囲が拡
大する。例えば，ＲＭＡは一段階において目的とする細
胞のような第一抗原に結合し得，そして次の段階におい
てその複合物に薬や追跡物質のような第二抗原が結合し
得る。該次段階は第一段階とは異なる条件のもとで行わ
れ得る。
【００１５】ＲＭＡは，投与後の抗体の腎クリアランス
が，迅速であることが望まれる場合の治療用のために，
二元性の特異性を有するＦ（ａｂ’）２フラグメントへ
転換され得る。
【００１６】
【発明の構成】本発明のトリオーマ細胞は，第１の抗原
決定基に対して特異的な結合部位を有する抗体を製造す
るハイブリドーマ細胞と，第２の抗原決定基に対して特
異的な結合部位を有する抗体を製造するリンパ球との融
合生成物であり；Ｆａｂ部分とＦｃ部分とを有する抗体
であり，分子内に２種の抗原結合部位を有し，該抗原結
合部位がそれぞれ異なる抗体産生細胞に由来し，かつ異
なる抗原決定基に対して特異的である抗体を製造する。
【００１７】本発明のトリオーマ細胞の製造方法は，第
１の抗原決定基に対して特異的な結合部位を有する抗体
を製造するハイブリドーマ細胞を，第２の抗原決定基に
対して特異的な結合部位を有する抗体を製造するリンパ
球に融合することを包含する。以下に本発明を詳述す
る。
【００１８】組換えモノクローナル抗体の製造の最初の
工程は，所望抗体を製造するひ臓細胞の母集団を準備す
るための免疫処置である。免疫処置は，ひ臓細胞が結果
的に得られるマウスのような実験動物の従来の生体内免
疫処置により達成され得る。あるいは，Ｌｕｂｅｎ，
Ａ．Ｒ．等のＰｒｏｃ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔ．Ｌｙｍ
ｐｈｏｋｉｎｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７９）
で述べられている方法のような，ひ臓細胞を培地中で直
接インビトロ免疫処置することも効果がある。インビト
ロ免疫処置は，大部分の免疫ひ臓細胞が従来の免疫処置
により要求されるよりも短い時間で得られるというこ
と，および人間を有害のおそれのある物質で免疫処置に
供することなく人間の細胞系が免疫処置され得るという
利点を有する。さらに別の利点は，数種の抗原に対する
ハイブリドーマを同時に調製するのに数種の抗原がただ
ちに用いられ得るということである。
【００１９】種々の骨髄腫細胞系がマウスもしくは人間
の細胞との雑種形成用に入手される。多くの骨髄腫株は
軽鎖モノマーもしくはダイマーを製造し，そして常時で
はないがしばしばそのような細胞に由来のハイブリドー
マがこれら蛋白を排せつし続ける。非製造骨髄腫株は，
たいていの雑種形成に好ましい。ハイブリドーマによる
骨髄腫蛋白の製造が回避されるためである。所望のハイ
ブリドーマだけを選択的に成長させるために遺伝学的選
択マーカーを有するハイブリドーマを用いることも好ま
しい。先行技術において既知の一般的な選択系は，８−
アザグアニンに耐性の変異株を利用する。そのような変
異体はヒポキサンチン，アミノプテリンおよびチミジン
を含有する培地（ＨＡＴ培地）で成長できない。８−ア
ザグアニン耐性変異体は，機能性のヒポキサンチン・ホ
スホリボシル転移酵素（ＨＰＲＴ）を欠く。そのような
細胞はアミノプテリンの存在下では成長し得ない。従来
のハイブリドーマ技術では，８−アザグアニン耐性骨髄
腫株は普通に用いられる。融合の後，ハイブリッド細胞
はひ臓細胞親から機能性のＨＰＲＴ遺伝子を受けとり，
そしてそれゆえＨＡＴ培地で成長し得る。一方，親の骨
髄腫細胞および骨髄腫・骨髄腫融合細胞は死ぬ。親のひ
臓細胞とひ臓・ひ臓ハイブリドーマは培養において複製
しないので，これらに対しいかなる選択も必要でない。
機能性チミジン・キナーゼを欠く骨髄腫株（ＴＫ−）も
また知られている。そのような株もまたＨＡＴ培地で成
長しない。
【００２０】抗体製造についての検索（スクリーニン
グ）は，ハイブリドーマ技術における重大な工程であ
る。抗体の機能属性は広範に変化する。モノクローナル
抗体は，結合親和性，抗原を沈澱させる能力，抗原を不
活性化する能力，補体を固定する能力および交叉反応性
の程度において相互に異なり得る。好ましくは，検索定
量法は，製造されるべき抗体の望ましい機能特性に依存
するようあるいは近づくよう選定される必要がある。し
かし，その定量法は多数の試料を検索できる十分に単純
なものであらねばならない。先行技術におけるそれら技
術は様々であるが，検索法は２サイクルで行われる。最
初に，多数の培養物が成長するように融合培養物を細分
する。その各々は比較的少数のハイブリドーマから生ず
る。例えば，１０５／ｍｌの濃度の細胞が融合され総計
で１０％のハイブリドーマ（１０４ハイブリドーマ／ｍ
ｌ）が得られる場合には，そのような培養試料１０μｌ
には試料当り平均１００個のハイブリドーマが含まれ
る。所望の抗体が１０３のうち１の頻度で現れる場合に
は，各１０μｌが接種された１００の培養物のうちの約
１０が所望の抗体として選ばれる。この選ばれた培養物
は，次いで，再度細分される。この場合は培養物当り平
均０．１〜０．３のハイブリドーマ細胞のレベルになる
よう細分される。それは，各培養物がクローン（そこで
の全細胞は単一親細胞に由来するもので，有糸分裂によ
り繁殖する）であることを確実なものとするためであ
る。継代培養および検索操作が激しい労働であるかぎ
り，これら操作を単純化するための種々の技術が開発さ
れていえる。例えば，抗原が蛍光マーカーで標識され得
れば，所望の抗体を製造する個々の細胞は，Ｂｅｃｔｏ
ｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｐａｌｏ Ａｌｔ
ｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａにより製造されるフルオレッ
センス・アクチベイエッド・セル・ソーター（ＦＡＣ
Ｓ）のような市販の細胞選別装置により分離され得る。
この装置は蛍光マーカーを有する細胞を混合細胞集団か
ら選択的に分離するとができる。他の有用な手法は，ソ
フト・アガー・クローニング技術であり，Ｓｈａｒｏ
ｎ，Ｊ．等のＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ７６，１４２０（１９７９）に記載されている。そ
れによれば，抗体製造テストがその部位で行える。
【００２１】トリオーマおよびクアドローマを得る操作
は原理的には単純であるが実際に行うに際してはもっと
複雑である。その理由は，選択にさらに別の技術を駆使
せねばならないからである。例えば，初めのハイブリド
ーマがＨＡＴ選択により単離されると，それは機能性Ｈ
ＰＲＴを有しそれゆえに２回目の融合においては適切な
親ではない。ただし，別の選択マーカーが存在しないか
もしくはハイブリドーマが再び変異せずそして８−アザ
グアニン耐性として選択されない場合である。クアドロ
ーマを生成するために二つのハイブリドーマを融合する
場合には，両方の親細胞系に対し選択するための手段が
なければならない。一般に実施可能な技術と原理の代表
として，三つの選択系が記述される。他の選択技術は，
他の形の遺伝学的修飾もしくは生化学的抑制に基づくも
のであり，当業者に自明のものである。
【００２２】ＨＡＴ選択は二つの別の遺伝学的マーカー
を用いて採用され，両マーカーがアミノプテリンへ感受
性をもたらす。一方の親ハイブリドーマが機能性ＨＰＲ
Ｔを欠き（ＨＰＲＴ−）そして他方が機能性チミジン・
キナーゼを欠く（ＴＫ−）場合，その二つの親ハイブリ
ドーマの融合により製造されるクアドローマのみがＨＡ
Ｔ培地で生き残る。ＨＰＲＴ−変異ハイブリドーマは，
濃度を徐々に挙げて１００μＭまでに調製される８−ア
ザグアニンもしくは６−チオグアニンの存在下で生育す
るものから選択されて得られうる。ＴＫ−変異体は，徐
々に濃度を増大した５−ブロモ−２’−デオキシウリジ
ンで成長したものから選択される。ＨＰＲＴ−およびＴ
Ｋ−変異ハイブリドーマの選択技術は，従来の細胞での
そのような変異体の選択についてすでに記述されている
技術（Ｌｉｔｔｌｅｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，５０，５６８（１
９６３））に本質的には類似する。
【００２３】選択はまたウアバインに耐性の変異ハイブ
リドーマの使用にもとづき得る。ウアバインは，正常細
胞での能動輸送に必須のＮａ＋，Ｋ＋依存性ＡＴＰアー
ゼの阻害物質である。ウアバイン耐性細胞は，正常なウ
アバイン感受性細胞を殺すレベルのウアバインにもかか
わらず生き残ることができる。ウアバイン耐性はそれ自
身で，あるいは他のマーカーと結合して選択マーカーと
して用いられ得る。好ましい実施態様では，単一ハイブ
リドーマは、ウアバイン耐性および８−アザグアニン耐
性（ＨＰＲＴ−）の両方か、ウアバイン耐性および５−
ブロモ−２’−デオキシウリジン耐性（ＴＫ−）の両方
かに関して選択される。二重の変異ハイブリドーマは共
通融合体として用いられ，所望のどんなハイブリドーマ
とも結合してＨＡＴ−ウアバイン培地で選択的に成長し
得るクアドローマを製造する。そのような培地では，そ
の共通融合体の親ハイブリドーマは死ぬ。その理由は，
それはＴＫ−かＨＰＲＴ−の変異体であるのでＨＡＴ培
地では成長し得ないからである。他方の親ハイブリドー
マはウアバイン耐性を欠くので死ぬ。ウアバイン耐性で
あると共にすでに機能性ＴＫもしくはＨＰＲＴ遺伝子を
保持するクアドローマはいずれもＨＡＴ−ウアバイン培
地で選択的に成長する。共通融合体は次の理由のために
特に有益である。その理由は，ＲＭＡをこのような目的
で用いる場合に抗体分子の二つの結合親和性のうちの一
つに対する単−の共通な結合特異性が用いられるからで
ある。例えば，種々の異なる抗原についてのｅｎｚｙｍ
ｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓ
ｓａｙ（ＥＬＩＳＡ）での組換えモノクローナル抗体の
使用には指示薬酵素に対する共通の結合特異性が要求さ
れる。同様に，目標とする薬供給系も治療用活性物質を
結合するための共通の特異性部位および組織特異もしく
は細胞特異抗原を結合する種々の特異性を使うことがで
きる。
【００２４】前記の選択技術は変異ハイブリドーマ株の
構成を必要としかつクアドローマ融合生成物にある遺伝
子を保有することに依存するけれども，第三の技術は不
可逆性の生化学的阻害物質にもとづき変異を必要としな
い。不可逆性の生化学的阻害物質は，化学的に結合する
ものであり，かつそれがすでに処理された細胞において
特定の阻害活性を示すものである。二つの別々の阻害物
質で処理された親細胞同士を結合してできる融合生成物
は，相補性の故に阻害されない。例えば，一方の親ハイ
ブリドーマはジエチルピルコカーボネートで処理され，
他方はヨードアセトアミドで処理される。両方の親株は
最終的に死ぬ。しかし，両者の間の融合生成物は生き残
る（Ｗｒｉｎｇｔ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｘｐｔｌ．Ｃｅｌｌ
Ｒｅｓ．１１２，３９５（１９７８）を参照）。
【００２５】上記のように，クアドローマ細胞は２種の
ハイブリドーマ細胞を融合させ，適切な指標を用いて，
例えば選択培地を用いることにより得られる。トリオー
マ細胞もまた，実質的に同様の手法で調製され得る。ト
リオーマ細胞はクアドローマ細胞の調製において用いる
２種のハイブリドーマ細胞のうちの一方を感作リンパ球
に代えて融合を行い，上記と同様に選択を行うことによ
り，調製され得る。以下に，一般的なトリオーマ細胞の
調製について述べる。
【００２６】インビボで感作した脾臓細胞については、
単細胞の分散体を、培地中での感作において述べたよう
に、過免疫脾臓細胞から調製する。培地中で感作される
細胞については、付着性リンパ球細胞を除去し遠心分離
し、そして培地を除去してから採取する。
【００２７】対数増殖期のハイブリドーマ（３０ｍｌ，
５×１０５〜８×１０５細胞／ｍｌ）を，５０ｍｌのポ
リプロピレンのコニカル遠心管に移し，脾臓細胞（５ｍ
ｌ）を加える。細胞を５０ｍｌ無血清ＤＭＥＭで３回遠
心によって洗浄する。３回目の洗浄により得られるペレ
ットを３７℃ウオーターバスから取出したばかりの融合
培地１ｍｌに再懸濁する。この培地は１分間にわたって
加えられ，細胞をピペットの先でかきまわし続ける。さ
らに１分間かきまわす。さらに３７℃で無血清ＤＭＥＭ
を２ｍｌ，３分間にわたってかきまぜながら加える。次
に１０％ウサギ血清を含む３７℃のＤＭＥＭ７ｍｌを，
かきまぜながら３分間にわたって加える。
【００２８】融合工程が完了した後，細胞を１０−３Ｍ
のウアバインおよびフィーダー細胞を含有する１０ｍｌ
の完全ＨＡＴ培地（３×１０−６Ｍチミジン，４×１０
−７Ｍアミノブテリンおよび３×１０−５Ｍヒポキサン
チンを含有するＤＭＥＭ）中に再懸濁させ、９６ウェル
のマイクロタイタープレートに分配する。親ハイブリド
ーマ株および牌臓細胞は，ＨＡＴ−ウアバイン培地中の
培養で死滅する。これに対して，機能性ＨＰＲＴおよび
ウアバイン耐性変異を保持するトリオーマは，生き残っ
て増殖する。
【００２９】従来のハイブリドーマに適用され得るトリ
オーマおよびクアドローマを選択しクローニングする技
術は，また，本発明のクアドローマおよびトリオーマに
も適用できる。好ましくは，蛍光標識された抗原は検出
系とクローニング系において用いられる。蛍光抗原を結
合する個々の細胞は，蛍光活性細胞の選別器により分離
され得る。そのような設備により単一細胞は，個々のマ
イクロタイターウェルに沈降し，それにより従来の選択
やクローニングに要した労力が大幅に軽減される。
【００３０】二つの異なる抗原に結合特異性をもった抗
体を製造するトリオーマおよびクアドローマクローンの
検出は，ＲＭＡを製造したという強力な推定証拠であ
る。多くの場合に，他の抗体を有しないＲＭＡを単離す
る工程がさらに必要である。これら他の抗体は，例えば
単一特異性を有する抗体分子，不活性抗体分子および骨
髄腫蛋白を含む同じ細胞により製造され得る。真のＲＭ
Ａ分子は，二元性結合特異性を有する免疫グロブリンで
ある。ＲＭＡは連続した二段階の親和性クロマトグラフ
ィーにより特別に精製される。第一段階は，不動の第一
抗原を有する親和性カラムに特定の結合を行う。第一段
階で結合しない抗体分子は，カラムを通り捨てられる。
第一カラムに結合する抗体は，次いで，カオトロピック
イオン（ｃｈａｏｔｒｏｐｉｃ ｉｏｎ）緩衝液と共に
溶離し，そして第二段階において第二抗原を有する第二
親和性カラムにかけられる。いずれのカラムにも結合で
きる組換えモノクローナル抗体のみが第二の抗原に結合
する。適当な溶離工程の後，組換えモノクローナル抗体
が本質的に純粋な形で得られる。
【００３１】ＲＭＡの存在は，二段階親和性クロマトク
ラフィーに頼ることなく，固相定量法により検出されそ
して定量され得る。例えば，第１抗原は固相担体に結合
することにより固定される。種々のモのような固相但体
および結合技術は当該技術分野で周知である。抗体拭料
は次いで固相担体とインキュベートされ，その固定抗原
に親和性を有する抗体を結合させる。その担体は次いで
洗浄され非結合抗体を除去し，そして第二抗原とインキ
ュベートされる。この第二抗原は，ラジオアイソトー
プ，蛍光リカンドもしくは結合酵素のような適当なマー
カーで標識される。二元性特異性のＲＭＡおよび第一抗
原に対する従来の抗体の両者は，固定化された第一抗原
を結合できるが，ＲＭＡだけが標識された第二抗原を結
合できる。第二抗原を結合できるが第一抗原を結合でき
ないすべての抗体は洗浄段階で除去され，そしてそれゆ
えその定量法をそこねない。それゆえある他の特異性の
抗体の存在のもとでの組換えモノクローナル抗体の定性
と定量の両方が達成される。ＲＭＡについて考えられる
用途のうちのいくつかを以下に述べる。
【００３２】モノクローナル抗体を腫瘍特異性抗原に供
給するハイブリドーマは，Ｒｉｃｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕ
ｎｉｓからの６０，０００ｍ．ｗ．毒素の毒性サブユニ
ットに対しモノクローナル抗体を作るハイブリドーマと
融合される。そのクアドローマはＲＭＡを製造する。こ
のＲＭＡは毒素を有することが可能であり，そして腫瘍
細胞に結合するべく用いられ得る。この腫瘍細胞は，こ
れら腫瘍細胞を殺す毒素を内蔵する。
【００３３】腫瘍特異抗原に対するモノクローナル抗体
を作るハイブリドーマは，トリニトロフェノール（ＴＮ
Ｐ）に対しモノクローナル抗体を作るハイブリドーマと
融合される。ＴＮＰはリポソームの外表面のアミノグル
ープに共有結合し得る。これらリポソームは，特に，腫
瘍細胞への薬の供給に用いられ得る。その理由は，リポ
ソームが化学治療薬をカプセル化するために作られ得る
からである。リポソームはＴＮＰに結合するＲＭＡで被
覆され，そしてそのＲＭＡもまたその腫瘍に結合し，そ
の結果，これらリポソームが腫瘍細胞と融合しそしてそ
の薬を腫瘍細胞へ供拾する。あるいは，薬やホルモンの
ような細胞特異抗原およびハプテンに対するＲＭＡが，
そのハプテンを所望細胞に特別かつ直接供袷するのに用
いられ得る。
【００３４】ホルモン（例えば，ヒト繊毛性ゴナドトロ
ピンのＢサブユニット），薬もしくは腫瘍特異抗原に対
するモノクローナル抗体を作るハイブリドーマは，放射
性同位元素で高比活性に標識したラジオアイソトープハ
プテンに対するモノクローナル抗体を製造するハイブリ
ドーマに融合される。そのクアドローマは，放射能をお
び得るＲＭＡを製造する。そのようなＲＭＡは定量，腫
瘍位置確認もしくは治療用に用いられ得る。同位元素を
用いるかどうかの選択は意図する最終の用途の性質によ
る。γ線放射同位元素は，薬，体液中のホルモンおよび
他のハプテン，組織試料，ウリンなどの免疫学的検定に
用いられ得る。腫瘍特異抗原，ホルモンもしくは薬が固
相に結合する場合には，そのＲＭＡは一段階の競合放射
性免疫学的検定において用いられ得る。γ線放射同位元
素はまた腫瘍位置確認にも有用である。高熱量のα線放
射同位元素はα線放射が組織内で高熱量でかつ短絡する
ため治療目的に特に有用である。β線放射同位元素も同
様に検定に用いられ得るが，臨床実験室には通常見られ
ないカウント設備を要する。
【００３５】前項の診断に役立つ抗原に対するモノクロ
ーナル抗体を製造するハイブリドーマは，酵素西洋ワサ
ビペルオキシダーゼに対するモノクローナル抗体を製造
するハイブリドーマと融合される。そのクアドローマは
ＲＭＡを製造する。このＲＭＡは一工程のｅｎｚｙｍｅ
−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓ
ａｙ（ＥＬＩＳＡ）に用いられ得る。
【００３６】腫瘍特異抗原に対するモノクローナル抗体
を製造するハイブリドーマは，蛍光プローブに対するモ
ノクローナル抗体を製造するハイブリドーマと融合され
る。そのクアドローマはＲＭＡを製造する。そのＲＭＡ
は，組織細片の腫瘍細胞の蛍光顕微鏡検出に，もしくは
フロー・ミクロフルオリメトリー（ＦＭＦ）を用いる細
胞懸濁液の腫瘍細胞の計数に用いられ得る。
【００３７】ここで用いる「腫瘍特異抗原」という用語
は，特別の腫瘍に特有な，もしくはそのような腫瘍と互
いに強く関連する抗原を意味すると解釈される。しか
し，腫瘍特異抗原に関する当該技術分野における最近の
理解によれば，これら抗原は腫瘍組織に必ずしも独特で
はないということ，もしくはこれら抗原に対する抗体が
正常組織の抗原と交差反応し得るということである。腫
瘍特異抗原が腫瘍細胞に独特でない場合でさえも，実際
上のこととして，腫瘍特異抗原に結合する抗体は交差反
応のゆえのとんでもない危険もしくは干渉なしに所望の
操作を行うのに腫瘍細胞に十分に特異的であるというこ
とがしばしば起こる。この実際上の特異性には多くの要
因が関係している。例えば，腫瘍細胞上のある量の抗原
は正常細胞上にみられる量を大きく超過し，あるいは交
差反応抗原を有する正常細胞はその腫瘍とは無関係な位
置にあることが確認され得る。正常状態の抗原は腫瘍特
異抗原と部分的に交差反応し得るにすぎない。腫瘍を構
成する細胞型に特異な生成物は，時々，実際上の腫瘍特
異抗原として働く。例えば，リンパ球白血病細胞により
作られる抗体はそれ自身抗原として用いられ得る。この
抗原に対し，「抗イディオ型」抗体がそのような細胞に
特別に結合するよう選択され得る。それゆえ，「腫瘍特
異抗原」という用語は実際的な利用の特異性にここでは
関係するのであって，絶対的特異性を意味したりあるい
は腫瘍に独特な抗原を意味するものではない。
【００３８】さらに，腫瘍細胞以外の細胞は所定型の細
胞に特有かもしくはこれと互いに強く関連する細胞特異
抗原を有することが理解される。所定組織は組織特異抗
原を有し得，これら抗原はある所定組織に特有かもしく
はこれと主として関連する。細胞特異で組織特異な抗原
はまた，所望細胞と組織に対し，もし独占的に結合しな
ければ，優先的に結合することのできるＲＭＡを製造す
るのに有用である。
【００３９】次の実施例は，ＲＭＡを製造するクアドロ
ーマの製造に適用される技術を説明するクアドローマを
調製しかつあらゆる所望のペアの抗原を結合し得る組換
えモノクローナル抗体を製造するために本質的には記述
される所望の技術が適用され得る。
【００４０】たいていのＲＭＡは二つの異なる抗原に結
合親和性を有するが，同一の抗原上の二つの異なるエピ
トープに結合するＲＭＡは，適当に選択されたクアドロ
ーマもしくはトリオ−マクローンから調製され得ること
が理解される。他のＲＭＡを調製するための操作におけ
る重大な変更は，免疫性を与えるために用いる抗原の性
質，適切なハイブリドーマとトリオーマとクアドローマ
による抗体生成を検出するのに用いる検索テスト，およ
び用いる精製法にある。検索定量法は特に重大である。
その理由は，結合親和性の他に所望の抗体特性，例えば
抗体が抗原を沈降させるかどうか，補体を結合するかど
うか，他の抗原と交差反応するかどうかなど，の選択が
この段階で行われるからである。ここに開示された技術
と機能的に均等であると当該分野で知られかつ当業者に
理解されるタイプの技術上の変更を行って便宜のためあ
るいは収率の最適化のため，あるいは単純化のためある
いは全体の操作を改善して効果的なコストにするために
努め得る。
【００４１】
【実施例】（実施例１） 次の抗原は，フルオレセインおよびローダミンという二
つの蛍光ハプテンに二元性の結合親和性を有する組換え
モノクローナル抗体を製造するために調製される。その
抗原とは，フルオレセイン・イソチオシアネートが結合
された牛の血清アルブミン（Ｆ−ＢＳＡ），フルオレセ
イン・イソチオシアネート標識した卵アルブミン（Ｆ−
ＯＶＡ），ローダミン・イソチオシアネートが結合され
た牛の血清アルブミン（Ｒ−ＢＳＡ），そしてローダミ
ン・イソチオシアネートが結合された卵アルブミン（Ｒ
−ＯＶＡ）である。フルオレセインおよびローダミンは
これが蛍光によりただちに定量されるのでハプテンとし
て選択され，そしてこれらはその励起および放射極大が
実質的に互いに異なるため相互の存在下で定量され得
る。二つの異なる蛋白に連結する同一ハプテンを用いる
ことにより，そのハプテンに向く抗体とそのハプテンが
結合する該蛋白に向く抗体とを識別することが可能にな
る。例えば，Ｆ−ＢＳＡが免疫処置に用いられる場合，
検索はＦ−ＯＶＡで行われる。フルオレセインの一部に
結合親和性をもつ抗体のみが検索の定量において検出さ
れる。フルオレセインとローダミンのイソシアネート誘
導体は，例えば，ミズリー州セントルイスにあるＳｉｇ
ｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から，市販されてい
る。
【００４２】カプリング反応を行うために，ｐＨ９の
０．１モルＮａＨＣＯ３１０ｍｌに溶かした５０ｍｇの
蛋白を所望のイソチオシアネート誘導体５ｍｇと混合
し，そしてゆるやかに撹拌を行いつつ室温にて３０分間
インキュベートした。その生成物は，グラス・ウールで
濾過し沈澱蛋白と不溶性の未反応イソチオシアネートを
除去して後，リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４の１
０ｍＭ Ｎａ−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ０．１５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ）のセファデックスＧ−２５（スェーデン，ウプサ
ラのＰｈａｒｍａｃｉａ，Ｉｎｃ．の商標）クロマトに
かけて，標識蛋白を未反応生成物から分離しそしてバッ
ファー系を変えた。誘導蛋白のピークは視覚で同定さ
れ，そしてそのカラムのボイド容積に等量のバッファー
量で溶離する。この誘導蛋白は，それ以上の精製を行う
ことなく，免疫装置とテスト用に用いられる。
【００４３】（実施例２）免疫処置 生体内での免疫装置は，Ｖａｉｔｕｋａｉｔ
ｉｓ，Ｊ．等のＪ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．３
３，９８８（１９７１）の免疫処責に基づく方法を用い
て行われる。完全フロイントアジュバントと生理食塩水
の懸濁液の抗原１００ｍｇが２０部位に等量に皮内注射
される。一週間後，最初の注射により生ずる肉芽腫に同
じ抗原試料を第二の注射として注射する。二週間後，１
００ｍｇの抗原が実質的に１：１の不完全フロイントア
ジュバントと生理食塩水を用いて肩と腰上の４箇所に注
射される。一週間後，尾から血液の試料が採られそして
抗体が測定される。この動物は，現在４日間連続的に１
回の注射当り１μｇの抗原が静脈注射されている。この
処理により，ひ臓にあるリンパ芽球細胞の数が最大とな
る。そのため，融合段階後に抗原特異ハイブリドーマの
生成する頻度が増大する。
【００４４】インビトロでの免疫処置の操作は，Ｌｕｂ
ｅｎ，Ｒ．Ａ．等のＰｒｏｃ．Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔ．
Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１
９７９）に記述されている技術にもとづく。
【００４５】免疫処置のなされていない成本のＢＡＬＢ
／ｃマウスのひ臓は無菌的に取りされ，そしてひ臓細胞
の単一細胞懸濁液が調製される。この細胞は，完全ダル
ベッコの修正イーグル培地（以下ＤＭＥＭという，ニュ
ーヨーク州ダランドアイランドのＧｒａｎｄ Ｉｓｌａ
ｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市
販）で２０ｍｌに稀釈される。この培地は抗原を３０μ
ｇ〜１，０００μｇ含有する。そして，１０ｍｌの胸腺
細胞調整培地が加えられる。
【００４６】胸腺細胞調整培地は生後１０日の３匹のマ
ウスの胸腺細胞からもしくは成体マウスから得られる混
合胸腺細胞培養物から調製される。ＢＡＬＢ／Ｃマウス
からの胸腺細胞と，主要組織適合性部位（例えば，Ｃ５
７ブラック）での異なる株からのものとが完全ＤＭＥＭ
にて２〜４×１０６胸腺細胞／ｍｌで共培養される。３
７℃で４８時間の培養の後その細胞およびその砕片は遠
心分離され，そして培地はアスピレータで吸引され１０
ｍｌづつの試料の形で−７０℃で凍結し保存される。
【００４７】免疫処置のなされていないひ臓細胞，抗原
および胸腺細胞調整培地の混合物は，７５ｃｍ２のフラ
スコに入れ，そして組織培養器内に３７℃にて５日間触
れないでおいておく。５日後，大きなリンパ芽球が位相
差顕微鏡により観察され得，免疫処置がうまく行ったこ
とがわかる。これら細胞はついで融合に供される。
【００４８】（実施例３）リンパ球・骨髄腫融合およびハイブリドーマの単離 Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｍ．等のＮａｔｕｒｅ２７６，２６９
（１９７８）に記述されているＳＰ２と称する骨髄彊株
が融合に選ばれる。このＳＰ２細胞系は非製造型骨髄腫
蛋白である点に特徴があり，そしてＨＰＲＴ活性を欠く
ために８−アザグアニン耐性である。ＳＰ２細胞系はす
でに広く行きわたっており，例えば，カリフォルニア州
ラジオラのＳｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＫｌｉｎｍａ
ｎ教授から得られうる。
【００４９】融合培地は，血清を含まない培地にポリエ
チレングリコール１，５４０Ｍ．Ｗ．を４７容量％でそ
してジメチルスルフォキシドを７．５容量％で含む。ポ
リエチレングリコールはＰｏｎｔｅｃｏｒｖｏ，Ｇ．の
Ｓｏｍａｔｉｃ ＣｅｌｌＧｅｎｅｔ．ＶＯＬ．１，３
９７（１９７５）に記載されているように細胞融合を誘
発する。ジメチルスルフォキシドはＮｏｒｗｏｏｄ，
Ｔ．Ｈ．等のＳｏｍａｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｇｅｎｅｔ．
Ｖｏｌ．２，２６３（１９７６）に記載されているよう
に融合頻度を高める。これは膜相遷移温度を下げること
により可能となる。
【００５０】生体内で免疫処置されるひ臓細胞として，
単一細胞懸濁液が培養での免疫処置のために既述のよう
に過剰免疫性ひ臓から作られる。対数増殖期でのＳＰ２
骨髄腫細胞（３０ｍｌ，５〜８×１０５細胞／ｍｌ）は
５０ｍｌの円錐形ポリプロピレン遠心分離管へ移され，
ひ臓細胞懸濁液（５ｍｌ）が加えられる。粘着性リンパ
芽球細胞を除去し，遠心分離しそして培地を除いて後細
胞がインビトロで免疫処理されたひ臓細胞用に得られ
る。ＳＰ２細胞（３０ｍｌ）が上記のように加えられ
る。いずれかの試料と共に，これら細胞は血清を含まな
い５０ｍｌのＤＭＥＭを用い遠心分離により３回洗浄さ
れる。３回目の洗浄物からのペレットは，３７℃水浴か
ら取り出されたばかりの融合培地１ｍｌに再懸濁され
る。この培地は１分間にわたって添加されそして細胞は
ピペット先端で連続的に撹拌される。撹拌はさらに１分
間続けられる。３７℃の無血清ＤＭＥＭの２ｍｌが撹拌
しつつ次の３分間にわたって添加される。１０％のウサ
ギ血清を含有する３７℃ＤＭＥＭの数ｍｌが撹拌しつつ
次の３分間にわたって添加される。細胞は遠心分離さ
れ，そしてＨＡＴ選択化学薬品と供袷細胞とを含有する
１０ｍｌの完全培地に再懸濁される。そして，マイクロ
タイター板の９６のウェルに分配される。
【００５１】フィーダー細胞は，０．５ｍｌプリスタン
（２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン）の
腹膜内注射後に得られる腹膜の浸出物細胞である。４日
後，細胞は処理マウスの腹膜腔をすすぐことにより収集
される。収量はマウス当り終始一貫２〜４×１０７細胞
である。
【００５２】抗体生成細胞は，蛍光活性化細胞選別器を
用いて直接クローン処理される。陽性の細胞はその装置
の蛍光プローブに結合し陰性細胞から分離される。プロ
ーブは，免疫処置において用いる蛋白とは異なる蛋白に
連結する蛍光ハプテンから得られる。例えばＦ−ＢＳＡ
もしくはＲ−ＢＳＡが免疫処置に用いられるとき，その
蛋白に対する抗体を製造するハイブリドーマの選択をさ
けるために，Ｆ−ＯＶＡもしくはＲ−ＯＶＡがプローブ
として用いられる。
【００５３】非蛍光性抗原に適した別の検索操作は，ｅ
ｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎ
ｔ ａｓｓａｙ（Ｓａｕｎｄｅｒｓ，Ｇ．Ｃ．，Ｉｍｍ
ｕｎｏａｓｓａｙｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，９９−１１８（１９７９））
に基づく。
【００５４】可溶性抗原に対する抗体を検出するため
に，水に溶かした抗原１０〜１００μｇ／ｍｌがウェル
当り５０μｌの割でポリスチレンの９６ウェルの板に加
えられ，３７℃培養器中での乾燥に供される。使用直前
に，これらの板は１５０ｍＭＮａＣｌ中の１０ｍＭ Ｎ
ａ２ＨＰＯ４（ＰＢＳ−９）で３回洗浄される。細胞表
面成分との反応性について抗体を検索するために，細胞
を不動化レクチンを用いて固定化する。コンカナバリン
Ａは水に可溶なカーボジミドを用いポリスチレンウェル
に共有結合される（Ｒｅａｄｉｎｇ，Ｃ．Ｌ．等のＪ．
Ｎａｔｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．６４，１２４１
（１９８０））。これら板はＰＢＳ−９で３回洗浄さ
れ，細胞は，１００μｌの完全ＤＭＥＭの各ウェル（１
×１０５〜２×１０５）に加えられる。板は細胞が付着
するよう１〜２時間３７℃に保持される。その後，板は
ＰＢＳ−９で６回洗浄されそしてＰＢＳ−９の新鮮な１
％ホルムアルデヒド５０μｌが各ウェルへ加えられる。
板は室温に１５分保持され，次いでＰＢＳ−９で６回洗
浄されそしてただちに使われる。
【００５５】各ハイブリドーマ培養物から５０μｌの培
地が抗原を含有するウェルへ移される。これら試料は室
温で３０分間培養され，板は０．０５％トリトン−Ｘ−
１００水溶液（商標，ニュージャージー州ヌトレイのＲ
ｏｈｍ ＆ Ｈａａｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）で１０回洗浄
される。酵素標識した抗マウス免疫グロブリン（ペンシ
ルバニア州コークランビルのＣａｐｐｅｌ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ）は１０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４０．０５
Ｍ ＮａＣｌ，牛の血清アルブミン５０μｇ／ｍｌを含
有する０．５容量％トリトン−Ｘ−１００に稀釈され
る。
【００５６】接合体は各ウェルに加えられそして室温で
１５分間培養される。板は０．５容量％トリトン−Ｘ−
１００で１０回洗浄され１００μｌの基質が加えられ
る。色素基質２，２’−アジノ−ジ−（３−エチル）−
ベンズチアゾリンスルフォン酸（ＡＢＴＳ）が前記Ｓａ
ｕｎｄｅｒｓにより述べられているように用いられる。
着色した酵素生成物は，４１４ｍμでの吸光度を測定す
ることにより定量される。
【００５７】所望抗体を製造する培養物からの細胞は，
計数されそして稀釈されて完全ＨＴ培地（１０−３Ｍ
ヒポキサンチンと３×１０−４Ｍチミジン含有ＤＭＥＭ
の１ｍｌ当り３０〜５０の生育し得るハイブリドーマを
得る。
【００５８】懸濁液の０．１ｍｌずつが９６ウェルのマ
イクロタイター板の各ウェルヘピペットで注入される。
この仮には１．２×１０５の腹膜浸出物供給細胞が含ま
れる。各ウェルは，ウェル当り平均３〜５のハイブリド
ーマ細胞を含有する。
【００５９】培養物は３７℃で７日間組織培養培養器に
て培養され，次いで０．１ｍｌの完全ＨＴ培地が各ウェ
ルに加えられる。さらに１４〜２１日の培養の後に，ク
ローンは密に存在し，すぐにも検索に供され得る。この
検索はＥＬＩＳＡ法かもしくは添加された蛍光性ハプテ
ンを結合する抗体のゆえに蛍光消光の測定かのいずれか
によりなされる。特異性制御のゆえに，フルオレセイン
と反応する抗体はローダミンを結合するはずがなく，そ
の逆もまた同じである。６つの最も強力な陽性培養物が
より広いウェルへ移され，そしてその培養物が再度密に
なるまで培養した後再定量される。最も強力な２つの培
養物からの細胞の一部を限界稀釈法により，すなわち
（フィーダー層を用い）ウェル当り約０．３細胞とする
ことにより再クローン化される。この２つの最強の陽性
培養物中の残留細胞は追加培地にて培養され数が増え
る。そして凍結保存される。
【００６０】制限稀釈クローンが適当な細胞濃度に達す
ると，存在する単一クルーンを有する各ウェルは定量さ
れる。６つの陽性クローンはより広いウェルへ移され，
数を増やすために再び培養され，そして凍結保存され
る。２つの最強のウェルについて，限界稀釈クローニン
グをもう一度行って安定性が検査される。ＦＡＣＳは既
述のようなし方でのこれら選択と再クローニング工程に
おいて有用である。これらのプロセスは激しい労働であ
るため，該細胞選別器を適用できるどの段階においても
用いることは有効である。９０％を上まわる陽性クロー
ンを生むクローンは，安定であると考えられる。９０％
を下まわる陽性クローンを生むクローンは安定性を得る
まで再クローン処理される。
【００６１】（実施例４）クアドローマ生成 クアドローマ生成の第一段階は，親
ハイブリドーマの存在下でクアドローマ融合生成物を優
先的に成長させるのにふさわしい変異ハイブリドーマ株
の選択である。この実施例では，フルオレセインに対す
る抗体を製造するハイブリドーマ株が８−アザグアニン
およびウアバイン耐性になるようさらに修飾される。修
飾ハイブリドーマは，既述のように，一つの共通融合体
として用いられる。
【００６２】８−アザグアニン耐性の選択は，阻害物質
の濃度を徐々に増加させることにより順応成長させる工
程を含む。阻害物質濃度は約１μＭから始める。数世代
を経た細胞は，次いで，さらに数世代の成長期間にわた
って３μＭの８−アザグアニンへ移される。この工程
は，１００μＭの８−アザグアニンの存在下で成長する
株が得られるまで，阻害物質の量を少しずつ増やしなが
ら繰り返し行われる。この操作により自然にもしくは８
−アザグアニン誘発変異により生ずる変異株が選択され
る。これら変異株は機能ＨＰＲＴ活性が欠落している。
８−アザグアニン耐性ハイブリドーマ株は，次いで，Ｂ
ａｋｅｒ，Ｒ．Ｍ．等のＣｅｌｌ１，９（１９７９）に
記述されている方法を本質的に用いて同様な順応成長工
程によりウアバイン阻害に耐性にされる。
【００６３】対数増殖期の親ハイブリドーマ（３０ｍ
ｌ，５×１０５Ｎ８×１０５細胞／ｍｌ）のそれぞれ
を，５０ｍｌのポリプロピレンのコニカル遠心管に移
し，５０ｍｌ無血清ＤＭＥＭで３回遠心によって洗浄す
る。３回目の洗浄により得られるペレットを３７℃ウオ
ーターバスから取出したばかりの融合培地１ｍｌに再懸
濁する。この培地は１分以上にわたって加えられ，細胞
をピペットの先でかきまわし続ける。さらに１分間かき
まわす。さらに３７℃で無血清培地を２ｍｌ，３分間に
わたってかきまぜながら加える。次に１０％ウサギ皿清
を含む３７℃のＤＭＥＭ７ｍｌを，かきまぜながら３分
間にわたって加える。
【００６４】両方の抗原に対する抗体を製造するクアド
ローマの収量は，従来の融合に比較して高く，その数
は，安定した融合１回につき１，０００〜１０，０００
である。これは個々の親細胞が望ましい型であるためで
ある。
【００６５】融合工程を完了し，細胞をマイクロタイタ
ープレートのウェルに分配した後，１０−３Ｍのウアバ
インを含有するＨＡＴ培地（３×１０−６Ｍチミジン，
４×１０−７Ｍアミノブテリンおよび３×１０−５Ｍヒ
ポキサンチンを含有するＤＭＥＭ）中で，インキュベー
トする。前述のように，両方の親ハイブリドーマ抹は，
ＨＡＴ−ウアバイン培地中の培養で死滅する。これに対
して，機能性ＨＰＲＴおよびウアバイン耐性変異を保持
するクアドローマは，生き残って増殖する。
【００６６】選択の後，両抗原を同時に結合するクアド
ローマは，個々のマイクロタイターウェルにおいてクロ
ーン処理される。このとき，蛍光活性化細胞選別器に単
一細胞付着アタッチメントを用いる。この単一細胞は１
０〜１４日のうちに密な培養物になる。
【００６７】あるいは，これらクアドローマは軟寒天培
地において平板培養することにより検出されクコーン処
理される。１０〜１４日の成育の後，現れるクローンは
前記ｓｈａｒｏｎ等により述べられる固相定量法により
その位置でテストされる。
【００６８】最初は一方の抗原と次いで他方の抗原との
反復テストが必要である。両方の抗原と反応するクロー
ンは所望のクアドローマを含む。あるいは，クアドロー
マを一方の抗原で被覆された表面に結合させ他方の抗原
との結合能をテストすることにより，検索を行うことも
できる。
【００６９】ハイブリドーマについて前述したように，
最も活性でかつ安定なクローンは，安定性を確実なもの
とするために再クローン処理される。９０％を上まわる
陽性クローンを得るクコーンは安定であると考えられる
が，他方，９０％を下まわる収量のクローンは安定性が
達成されるまで再クローン処理される。推定ＲＭＡを製
造するクアドローマクローンは抗体を製造するクローン
であり，その抗体は免疫を与える抗原すなわちフルオレ
セインおよびローダミンの両方を結合する。
【００７０】上記のようにしてクアドローマ細胞が得ら
れる。上記２種の親ハイブリドーマの代わりにハイブリ
ドーマとリンパ球とを用い，同様に操作を行うことによ
りトリオーマ細胞が得られる。このようにして，例えば
上記と同様の方法で得たトリオーマ細胞もまた，フルオ
レセインおよびローダミンに対して結合親和性を有する
抗体を生成する。
【００７１】（実施例５）組換えモノクローナル抗体の調製および精製 ＲＭＡは，クアドローマ培養物の上澄みからかもしくは
クアドローマ細胞を腹膜内注射されたマウスの腹水から
単離される。後者の場合には，ＢＡＬＢ／ｃマウスは
０．５ｍｌプリスタンを腹膜内注射することにより前処
理される。一つの安定クローンについて１×１０６〜２
×１０６クアドローマ細胞が腹膜内注射される。腹水腫
瘍は１０〜２１日間までに明白となり，そして腹水液は
腹膜腔が膨張すると収集される。細胞は遠心分離により
除去され，抗体は６０％の飽和硫酸アンモニウムにより
沈澱させられる。抗体は次いで透析されそして凍結され
る。抗体収量は，通常，マウス当り約３０〜５０ｍｇで
ある。
【００７２】組換えモノクローナル抗体は，二段の親和
性クロマトグラフィーにより，抗体調製物からさらに精
製される。最初のカラムにおいては，Ｆ−ＢＳＡがＣＮ
Ｂｒ活性セファロース４Ｂ（商標，スエーデン，ウブサ
ラのＰｈａｒｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ Ａ Ｂ）に連結される。このとき，Ｍａｒｃｈ，
Ｓ．Ｃ．等のＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６０，１４９
（１９７４）により述べられている標準カプリング法を
用いる。第二のカラムは，ＣＮＢｒ活性化セフアロース
４Ｂに連結するＲ−ＢＳＡで充填される。これらのカラ
ムはＰＢＳ−９で平衡化される。そして抗原試料が第一
カラムにかけられ，２〜３カラム量のＰＢＳ−９で溶離
される。第一カラムは，次いで，３Ｍポタシウムイソチ
オシアネート含有のＰＢＳ−９で溶離される。溶離蛋白
はＰＢＳ−９に対し透析されそして第二カラムにかけら
れる。これも第一カラムと同じ方法で溶離される。ポタ
シウムイソチオシアネート溶離後に第二カラムから回収
される蛋白は，組換えモノクローナル抗体であり，これ
は分子当り二つの別の結合部位を有する。一つはフルオ
レセインに対するものであり，一つはローダミンに対す
るものである。このＲＭＡ試料は透析され，濃縮され，
そして凍結保存される。
【００７３】（実施例６）トリオーマ生成 トリオーマ生成の第一段階は，親リンパ球および親ハイ
ブリドーマの存在下で，トリオーマ融合生成物を優先的
に成長させるのにふさわしい変異ハイブリドーマ株を選
択することである。
【００７４】実施例２に従って，フルオレセイン複合体
を抗原として使用することにより，感作脾臓細胞を得，
これを用いて実施例３に従ってこれを骨髄腫細胞と融合
させてハイブリドーマを得る。このハイブリドーマを，
実施例４に記載の工程に従って８−アザグアニン耐性お
よびウアバイン耐性となるように改変する。これとは別
に，実施例２に従って，ローダミン複合体を抗原として
使用することにより感作脾臓細胞を得る。上記８−アザ
グアニンおよびウアバイン耐性のハイブリドーマと上記
感作脾臓細胞とを用い，次のように細胞融合を行う。
【００７５】対数増殖期のハイブリドーマ細胞（５×１
０５〜８×１０５細胞／ｍｌ）を，５０ｍｌのポリプロ
ピレンのコニカル遠心管に移し，上記ローダミン複合体
で感作した脾臓細胞（５×１０５〜８×１０５細胞／ｍ
ｌ）を同量加える。細胞を５０ｍｌ無血清ＤＭＥＭで３
回遠心によって洗浄する。３回目の洗浄により得られる
ペレットを３７℃ウオーターバスから取出したばかりの
融合培地１ｍｌに再懸濁する。この培地は１分間にわた
って加えられ，細胞をピペットの先でかきまわし続け
る。さらに１分間かきまわす。さらに３７℃で無血清Ｄ
ＭＥＭを２ｍｌ，３分間にわたってかきまぜながら加え
る。次に１０％ウサギ血清を含む３７℃のＤＭＥＭ７ｍ
ｌを，かきまぜながら３分間にわたって加える。
【００７６】融合工程が完了した後，細胞を遠心分離
し，１０−３Ｍのウアバインおよびフィーダー細胞を含
有する１０ｍｌの完全ＨＡＴ培地（３×１０−６Ｍチミ
ジン，４×１０−７Ｍアミノプテリンおよび３×１０
−５Ｍヒポキサンチンを含有するＤＭＥＭ）中に再懸濁
させ，９６ウェルのマイクロタイタープレートに分配す
る。親ハイブリドーマ株および脾臓細胞は，ＨＡＴ−ウ
アバイン培地中の培養で死滅する。これに対して，機能
性ＨＰＲＴおよびウアバイン耐性変異を保持するトリオ
ーマは，生き残って増殖する。
【００７７】選択の後、両抗原を同時に結合するトリオ
ーマは，実施例４に記載されたのと同様の工程で，個々
のマイクロタイターウェルにおいてクローン化される。
あるいは，実施例４に記載された工程により軟寒天培地
にプレートすることにより確認されクローン化される。
【００７８】推定ＲＭＡを製造するトリオーマクローン
は、抗体を製造するクローンであり，その抗体は免疫を
与える抗原すなわちフルオレセインおよびローダミンの
両方を結合する。
【００７９】（実施例７）組換えモノクローナル抗体の調製および精製 ＲＭＡは，トリオーマ培養物の上澄みからかもしくはト
リオーマ細胞を腹膜内注射されたマウスの腹水から単離
される。後者の場合には、ＢＡＬＢ／ｃマウスは０．５
ｍｌプリスタンを腹膜内注射することにより前処理され
る。一つの安定クローンについて１×１０６〜２×１０
６トリオーマ細胞が腹膜内注射される。腹水腫瘍は１０
〜２１日間までに明白となり，そして腹水液は腹膜腔が
膨張すると収集される。細胞は遠心分離により除去さ
れ，抗体は６０％の飽和硫酸アンモニウムにより沈澱さ
せられる。抗体は次いで透折されそして凍結される。抗
体収量は，通常，マウス当り約３０〜５０ｍｇである。
【００８０】得られた組換えモノクローナル抗体は，実
施例５と同様に二段の親和性クロマトグラフィーによ
り，抗体調製物からさらに精製される。第二カラムから
回収される蛋白は，組換えモノクローナル抗体であり，
これは分子当り二つの別の結合部位を有する。一つはフ
ルオレセインに対するものであり，一つはローダミンに
対するものである。このＲＭＡ試料は透析され，濃縮さ
れそして凍結保存される。
【００８１】本明細書は，組換えモノクローナル抗体を
製造し得る新規な細胞型，クアドローマおよびトリオー
マ，の生成を述べている。この抗体の分子種は今までに
知られておらず，この抗体は二つの異なる抗原に結合親
和性を有し，（つまり，分子内に２種の抗原結合部位を
有し）かつ両方の抗原を同時に結合し得る。そのような
新しい物質を製造するための技術が特に実施例という方
法を含む特定の実施態様を挙げて詳述されている。本発
明の生成物および技術は想像以上に意味深くかつあらゆ
る対の抗原特異性を単一抗体に結合する広範囲のＲＭＡ
型を包含することが理解できる。さらに，ここに用いる
技術の多くの変更は当業者が容易になし得ることであ
り，そしてそのような変更は本発明の範囲内にあると考
えられることが理解できる。
【００８２】
【発明の要約】本発明は，２つの所望の抗原に対して結
合親和性を有する（分子内に２種の抗原結合部位を有す
る）抗体（以下，「組換えモノクローナル抗体」と称す
る）を製造するトリオーマ細胞；および該トリオーマ細
胞の製造方法を提供する。トリオーマ細胞とは，第１の
抗原決定基に対して特異的な結合部位を有する抗体を製
造するハイブリドーマ細胞と，第２の抗原決定基に対し
て特異的な結合部位を有する抗体を製造するリンパ球と
の融合生成物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ａ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】第１の抗原決定基に対して特異的な結合部
    位を有する抗体を製造するハイブリドーマ細胞と，第２
    の抗原決定基に対して特異的な結合部位を有する抗体を
    製造するリンパ球との融合生成物であるトリオーマ細胞
    であって，Fab部分とFc部分とを有する抗体であり，分
    子内に２種の抗原結合部位を有し，該抗原結合部位がそ
    れぞれ異なる抗体産生細胞に由来し，かつ異なる抗原決
    定基に対して特異的である抗体を製造する，トリオーマ
    細胞。
  2. 【請求項２】前記２種の抗原結合部位の一方が腫瘍特異
    抗原との結合親和性を有する請求項１に記載のトリオー
    マ細胞。
  3. 【請求項３】前記２種の抗原結合部位の一方が細胞特異
    抗原との結合親和性を有する請求項１に記載のトリオー
    マ細胞。
  4. 【請求項４】前記２種の抗原結合部位の一方が組織特異
    抗原との結合親和性を有する請求項１に記載のトリオー
    マ細胞。
  5. 【請求項５】前記２種の抗原結合部位の一方が酵素との
    結合親和性を有する請求項１，２，３あるいは４に記載
    のトリオーマ細胞。
  6. 【請求項６】前記２種の抗原結合部位の一方がハプテン
    との結合親和性を有する請求項１，２，３あるいは４に
    記載のトリオーマ細胞。
  7. 【請求項７】前記２種の抗原結合部位の一方がRicinus
    communis 毒素の毒性サブユニットとの結合親和性を有
    する請求項１あるいは２に記載のトリオーマ細胞。
  8. 【請求項８】前記２種の抗原結合部位の一方がトリニト
    ロフェノールに対して特異的な抗原との結合親和性を有
    する請求項１あるいは２に記載のトリオーマ細胞。
  9. 【請求項９】前記ハプテンが放射能標識されている請求
    項６に記載のトリオーマ細胞。
  10. 【請求項１０】前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨
    毛性ゴナドトロピンのＢサブユニットとの結合親和性を
    有し，そして，他方の抗原結合部位がハプテンとの結合
    親和性を有する請求項１に記載のトリオーマ細胞。
  11. 【請求項１１】前記２種の抗原結合部位の一方が，ヒト
    絨毛性ゴナドトロピンのＢサブユニットとの結合親和性
    を有し，そして，他方の抗原結合部位が西洋ワサビペル
    オキシダーゼとの結合親和性を有する請求項１に記載の
    トリオーマ細胞。
  12. 【請求項１２】前記２種の抗原結合部位の一方がフルオ
    レセインもしくはローダミンとの結合親和性を有する請
    求項１に記載のトリオーマ細胞。
  13. 【請求項１３】前記２種の抗原結合部位の一方がフルオ
    レセインとの結合親和性を有し，そして，他方の抗原結
    合部位がローダミンとの結合親和性を有する請求項１に
    記載のトリオーマ細胞。
  14. 【請求項１４】前記抗体がＩｇＭ分子である請求項１に
    記載のトリオーマ細胞。
  15. 【請求項１５】前記抗体がＩｇＧ分子である請求項１に
    記載のトリオーマ細胞。
  16. 【請求項１６】トリオーマ細胞を製造する方法であっ
    て，第１の抗原決定基に対して特異的な結合部位を有す
    る抗体を製造するハイブリドーマ細胞を，第２の抗原決
    定基に対して特異的な結合部位を有する抗体を製造する
    リンパ球に融合することを包含し，該トリオーマ細胞
    が，Fab部分とFc部分とを有する抗体であり，分子内に
    ２種の抗原結合部位を有し，該抗原結合部位がそれぞれ
    異なる抗体産生細胞に由来し，異なる抗原決定基に対し
    て特異的である抗体を製造する，トリオーマ細胞の製造
    方法。
  17. 【請求項１７】前記２種の抗原結合部位の一方が腫瘍特
    異抗原との結合親和性を有する請求項１６に記載のトリ
    オーマ細胞の製造方法。
  18. 【請求項１８】前記２種の抗原結合部位の一方が細胞特
    異抗原との結合親和性を有する請求項１６に記載のトリ
    オーマ細胞の製造方法。
  19. 【請求項１９】前記２種の抗原結合部位の一方が組織特
    異抗原との結合親和性を有する請求項１６に記載のトリ
    オーマ細胞の製造方法。
  20. 【請求項２０】前記２種の抗原結合部位の一方が酵素と
    の結合親和性を有する請求項１６，１７，１８あるいは
    １９に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  21. 【請求項２１】前記２種の抗原結合部位の一方が，ハプ
    テンとの結合親和性を有する請求項１６，１７，１８あ
    るいは１９に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  22. 【請求項２２】前記２種の抗原結合部位の一方がRicinu
    s communis 毒素の毒性サブユニットとの結合親和性を
    有する請求項１６あるいは１７に記載のトリオーマ細胞
    の製造方法。
  23. 【請求項２３】前記２種の抗原結合部位の一方がトリニ
    トロフェノールに対して特異的な抗原との結合親和性を
    有する請求項１６あるいは１７に記載のトリオーマ細胞
    の製造方法。
  24. 【請求項２４】前記ハプテンが放射能標識されている請
    求項２１に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  25. 【請求項２５】前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨
    毛性ゴナドトロピンのＢサブユニットとの結合親和性を
    有し，そして，他方の抗原結合部位がハプテンとの結合
    親和性を有する請求項１６に記載のトリオーマ細胞の製
    造方法。
  26. 【請求項２６】前記２種の抗原結合部位の一方がヒト絨
    毛性ゴナドトロピンのＢサブユニットとの結合親和性を
    有し，そして，他方の抗原結合部位が西洋ワサビペルオ
    キシダーゼとの結合親和性を有する請求項１６に記載の
    トリオーマ細胞の製造方法。
  27. 【請求項２７】前記２種の抗原結合部位の一方が，フル
    オレセインもしくはローダミンとの結合親和性を有する
    請求項１６に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  28. 【請求項２８】前記２種の抗原結合部位の一方がフルオ
    レセインとの結合親和性を有し，そして，他方の抗原結
    合部位がローダミンとの結合親和性を有する請求項１６
    に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  29. 【請求項２９】前記抗体がＩｇＭ分子である請求項１６
    に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
  30. 【請求項３０】前記抗体がＩｇＧ分子である請求項１６
    に記載のトリオーマ細胞の製造方法。
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