JPS5869880A - 新規キノリンカルボン酸誘導体類及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なキノリンカルボン酸誘導体及びその製造
法並びに該新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する
。合成抗菌剤としては従来より種々のものが知られてい
るが、゛なかでもす９ジクス酸、ピロ２ド酸、及びぜぺ
ミド酸がその代表的なものである。これら抗菌剤はグラ
ム陰性菌に対して良好な抗菌力を示し、特に尿路感染症
の治療薬として汎用されているが、反面グラム陽性薗へ
の有効性が充分でない。

これに対して最近、下記の式 で示されるｌ−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ビベラジニルキノリンー３−カルボ
ン酸會抗薗剤として用いることが提案され（特開昭５３
−１４１４８１！１号公報参照）、該化合物がグラム陰
性菌は勿論のこと従来の合成抗菌剤では効力の及ばなか
ったグラム陽性菌に対してもすぐれた抗菌力を示し、広
い抗菌スペクトルを有するところから注目されている。

しかじながら、この化合°吻（ｎ）は１ｎｖｉｔｒｏに
於ける抗菌活性試験では極めてすぐれた抗菌力を示すも
のの、実際に動物あるいはヒトに経′口投与した場合に
は期待されるほどの効力は得られず、その経口吸収性な
いしはバイオアベイラビリティに難点があることが明ら
かとされている。

そこで本発明者らは、このたび下記の式％式％（１） で示される新規な誘導体、すなわち、ｌ−エチル−６−
フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキンー？−（４−（
５−ｔａｒｔ−ブチル−２，−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル−ｌ−ピペラジニル〕キノリ
ン−３−カルボン酸が、生体内でグラム陰性菌及びグラ
ム陰性菌に対して化合物（１）よ抄遥かに強い抗菌活性
を示すことを見い出し本発明を児成した。

すなわち本発明の目的は、合成抗菌剤として有用な新規
な化合物を提供するととＫある。本発明の他の目的は、
広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を有する新規化合物
を提供する仁とにある。本発明のさらに他の目的は、上
記新規化合物の製造方法を提供することにある。本発明
のいま一つの目的は上記新規化合物を有効成分として含
み各種感染症の治療に用いて有効な抗菌剤を提供するこ
とにある。

上記の目的は、式 で示される＃Ｍキノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容古れる塩１式 で示される化合物と式 鶴 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物とを反応せしめ、次いで必要に厄じて
得られた化合物を塩に転換することを％徴とする式 ％式％（１） で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容される塩の製造法ｉ及び式％式％（１） で示される新規Φノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
的に許容される塩を有効成分とする抗ｌｌＩ剖によって
達せられる。

ここで本発明の化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩と
しては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩などの金属塩、エタノ−ルア２ン塩などの有機塩基の
塩寥塩酸塩、硫酸塩などの無機酸の塩、あるいｔｉｐ−
）ルエンスルホン酸塩、酢酸塩などの有機酸塩の如き酸
付加塩を挙げることができる。これらのうち、酸付加塩
が好ましい。

本発明の化合物は、ｉｓ　＊ｔｖｏでの薬理試験の結果
公知の抗菌性物質である化合物（１）に比して生体内で
より高い抗菌活性を示すことが明らかとなった。即ち、
本発明の化合物（１，）を動物に経口投与した場合、該
化合物は消化管から速やかに鯰収されて血中に移行し、
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して化合物（１）に
搗かに勝る高い抗菌活性を示す（試験例１参照）。又、
本発明の化合物（１）ｔｉ毒性が著しく低い（試験例２
参照）。

以上の事実は、本発明の化合物がヒトの各種感染症の治
療薬として有用であることを示すものである。

特開昭５５−４７６５８号公報には、化合物（日の種々
の誘導体が開示されており、同公報ＫＦｉ本発明と同様
にピペラジン環の４位を修飾した誘導体も示されている
。しかしながら、例えば化合物（１）のピペラジン環の
４位が７タリジル基で置換された誘導体 はｉｎ　ｖａｔデ０での抗菌活性こそ元の化合物（１）
にいくらか勝るものの、動物に対する経口投与実験（ｅ
ｘｔｒａ　ｖｉｖｏ　１ｉＱｌｉＢ　）　テｔｆ逆に化
合物（１）　ｊ。

り効力が低下しく試験例１参照）、それ故経口吸収性な
いしはバイオアベイラビリティ−がむしろ不良となって
いることが予想される。従ってかかる事実からすれば、
同じくピペラジンの４位置換鋳導体である本発明の化合
物が経口投与によって有効な抗菌剤となり得ることは全
く驚くべきことである。

以下に本発明の化合物の有効性を示す薬理試験結果の一
例を挙げる。

試験例１ マウス経口投与時の抗菌活性（ｅｘｔｒａ　ｖｉｖｏ試
験） （１）　　供試化合物 ７．１−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（４−（５−ｔａｒｔ−ブチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピ
ペラジニル〕キノリンー３−カルボン酸〔化＆ｔ１１！
ＩＡ１本発明化合物〕Ｂ、ｌ−エチル−６−フロロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ビペラジニルキノリ
ンー３−カルボン酸〔化合４ＪＢ、式（１）の化合物。

対照化合物〕 Ｃ，ｌ−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキンー７−（４−ｙタリジル−１−ピペラジニル）キ
ノリン−３−カルボン酸〔化合物Ｃ１式ＮＹ＞の化合物
、対゛窯化合物〕 偉）　試験方法 １６時間絶“食したｄｄＹ系雄性！ウス（体重的２５　
ｔ、−１ｓ匹）に、上記の化合物をそれぞれα５％カル
ボ°キクメチルセルロース溶液に懸１４　した液（疲度
約１０チ）を化合！ｍＢ換算テ１０　（１ｍｌＩＰ／〜
は相当する量だけ経口投与し、投与彼経時的に採血して
血清を調製した。各化合物投与群毎及び各採血時間毎に
それぞれ５匹のマウスから得ら−れ九血清を等量混合し
、この混合血清についてバイオアッセイ法によりグラム
陽性菌及びグラム陰性菌に対する抗菌活性〔菌発育阻止
円径（Ｗ）〕を求めた。検定菌としてはバチルス・ズブ
チルス（Ｂａｅｉｌｌｕａ　ａｕｂｔｉｌｉａ　）　Ａ
ＴＣＣ６６Ｂ　Ｓ　（グラム陽性菌）及びエツシエリツ
キア・コリ（Ａ’ｓルーａｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）
　Ｎ　ＩＩＩ　Ｊ　　ＪＣ−２（グラム陰性ＩＩ）をそ
れぞれ用いた。

（３）　　結　・果 ＠１表にバチルス・ズプチルスＡＴＣＣ＠Ｂ８３を検定
菌とした場合の結果を、又第２表にエッシエリツキア・
コリＮＩＨＪ　　ＪＣ−２を検定菌とした場合の結果を
それぞれ示した。

第１表 第ｉ！表 第１表及び第２表から明らかな通り、本発明化合物Ａは
グラム陽性菌及びグラム陰性菌のいずれに対しても対照
の化合物ＢおよびＣより瘉かに勝る抗菌活性を示し、し
かもその差異は投与初期から４時間−適時まで継続し、
１時間経過以降特に顕著となることがわかる。

試験例２ 毒性試験 本発明化合物Ａをα５％カルボキシメチルセルロース溶
液に懸濁し、ｄｄＹ系雄性マウス（体重約２５１．−９
５匹）に経口投与して、急性毒性（ＬＤｌ、値）を測定
した。４０００ダ／陶でも死亡例は認められなかつ友。

従って本発明化合物ＡのＬ　Ｄ、６値（経口）は４００
０■／Ｖ４以上と結論できるが、この値は本発明化合物
が極めて低毒性であることを示している。

以上の試験例１及び試験例２の結果から本発明化合物が
各檜感染症の治療薬として有用であることが明らかであ
る。

なお、本発明化合物Ａは試験管内試験（最小阻止濃度）
ではグラム陽性菌（バチルス・ズブチルスＡ７’Ｃ（：
’６６３３）およびグラム陰性菌（エツンエリツキア働
コリＮＩＨＪ　　ＪＣ−Ｒ）に対し化合物Ｂの１０分の
１以下の抗菌活性しか示さない。この結果と試験例１の
結果とから、本発明の化合物は生体内で化合物Ｂに変換
されることが考えられる。

本発明の化合＠（Ｉ）は、式 の化合物と式 ＯＸ、。

Ｏ・・・・（１） （式中Ｘは前記に同じ） で示される化合′吻とを反応せしめることによって製造
することができる。

化合物（１）は特開昭５３−１４１２８１１号公報ある
いはザ・□ジャーナル・オプ・メデイシナル・ケミスト
リイ、第２３巻、１３５８頁（１９８０年）等によって
公知の化合物である。化合物（ｆｌ）は式 で示されるｌ−エチル−６−フルオロ−ツークロロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
に、これと等モルないし過剰モル量のピペラジンを、無
溶媒下もしくは水、エタノール、ジメチルホルムアミド
、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような極性溶
媒中、好ましくｔｉｔｏｏ〜１８０℃で反応させること
によって容易に合成することができる。

一方、化合＠（Ｉ）は文献未記載の新規化合物であり、
式 ％式％ −１．３−ジオキソレンをハロゲン化することによって
得られる。ここで用いる原料化合物（Ｖ）は、例えば４
．４−ジメチル−３−−ｅンタノン−２−オールとホス
ゲンとからリービツヒズ◆アンナーレン・デル１ヘミ−
１７６４巻、１１８〜１２４頁（１９７２年）、テトラ
ヘドロン・レターズ、１９７２年、１７０１〜１７０４
頁、或は米国特許第＆０２へ２９０号明細書等に開示さ
れた方法によって製造することができる。

化合物（Ｖ）をハロゲン化してＸが塩素又は臭素である
化合物（■）を製造するには、化合物（Ｖ）に対してこ
れと等モル量ないし過剰モル量の塩素、臭素、Ｎ−ブロ
モフタル酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ク
ロロフタル酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、スル
フリルクロライド等の塩素化剤又は臭素化剤を、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン等の不活
性有機溶媒中、好ましくはラジカル発生条件下に反応せ
しめればよい。また、Ｘが沃素である化合物（置）は、
かくして得られた塩素化物（式（１）に於てＸが塩素原
子である化合物）又は臭素化物（同じくＸが臭素原子で
ある化合物）を常法により例えば沃化カリを用いハロゲ
ン置換すればよい。

以上の如くして得られる式（■）の化合物と式（１）の
化合′吻とから本発明の化合物ｔ−ｉ造する反応は、化
合物（ＩＩ）に対して、好ましくｄ等モル量ないし過剰
普の、化合物（曽）特にＸが塩素原子又は臭素原子であ
る化合物（■）を、無溶媒下もしく＃′ｉＮ、、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジグライ
ムの如きエーテル類などの非プロトン性不活性有機溶媒
中、好適には炭酸水素アルカリ、炭酸アルカｌの墳基の
存在下に、好ましくは一２０℃〜８０℃、特に好ましく
は一り℃〜室温付近で、ｌえば２〜２０時間作用せしめ
ることによって行われる。ここで得られる反応混合物よ
り目的の化合物を単離、精製するには、例えば反応混合
物から溶媒を留去し残渣に水を加えるか、又は反応に溶
媒を用いない場合には反応混合物に水を加え、次いで適
当な有機溶媒例えばクロロホルムで抽出した後、抽出物
をクロロホルム−エタノール等から再結晶すればよい。

又、化合＊（Ｉ）の塩は、例えば常法に従って本発明の
化合′９Ｊ（１）を相当する塩基性化合物又は酸により
処理することによに容易に製造することがで自る。

本発明の化合？（１）又はその薬学的に許容される塩は
、それらを単独で、或は一般には殿粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、結晶セルロース、カオリン、炭酸カ
ルシウム、タルク等通常用いられる無毒性の薬学的に許
容される添加物と共に混合して、例えば錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤の形態とするか、もしくはこれら細粒剤、
散剤を適宜カブモルｒ充填してカプセル剤として、好ま
しくは経口投与によりヒトに投与される。投与量は患者
の年令、体重、或は症状等によって異なるが、一般には
１〜５０ｍ１ＩＰ／に＃体重／日である。１日２〜４回
に分けて投与するのが好ましい。

以下実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ （１）　　５−ｔａｒｔ−ブチル−４−メチル−１，３
−シオキソレンー２−オンの合成： ４．４−ジメチル−３−ペンタノン−意−オール〔ジャ
ーナル・オン・オーガニック・ケミスト’Ｊ−（Ｊ、Ｏ
ｒｇ、Ｃｈａｔｐｒ、）’３９　　３３０Ｇ（１９７４
）に記載の方法で合成される〕２５ｔをベン９フ２００
ＭＩＫ溶解した溶液に、水冷下、ホスゲンのトルエン溶
液（濃度α１２６ｆ／ｄ）４５！＄冨Ｉを添加した。

次いで、水冷下に攪拌しながらピリジン３５０耐を１時
間半を要して滴下し、その後１晩攪拌し喪。

析出したピリジ／塩酸塩をｐ過し、π−ヘキサ７１ｊで
洗浄した。Ｖ液と洗液とを合せ、これを順次水１１お工
び希塩酸５００−で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し九。溶媒を減圧下で留去したのち、残渣をキ
シレン２００−に溶解し、Ｆ−）ルエンスルホン酸５ｆ
を加えて８時間還流した。得られた溶液を順次水２００
ｍおよびｓチ炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｗＪで洗
浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

キシン／を減圧下で留去せしめたのち、減圧蒸留により
油状の５−ｔａｒｔ−ブチル−４−メチル−１，３−ジ
オキソレン−２−オン１６．６ｆを得た（収率５５％）
。

沸点：８８〜９１℃７５−ｓｇ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ（ｐｐｍ））：　ｓ、２６　（
ｓＨ。

ｔａｒｔ−ブチル基のプロト／、ａ）、ｚｓｚ（ｓＨ，
メチル基プロトン、＃）、 ＩＲ（エート、ν（傷　））　：　ｓ　８２　Ｇ、元素
分析（Ｃ３Ｈ１ｌＯ１として）： 計算値：Ｃ６１，５２％、＃７．７５％。

実測値：Ｃ６Ｌ６３％、Ｈ７，８０チ、（２）　４−ブ
ロモメチル−５−ｔａｒｔ−ブチル−Ｌ３−ジオキソレ
ン−２−オン（化合祷（■））の合成： ５−　ｔａｒｔ−ブチル−４−メチに−１，３−ジオキ
ソレ／−２−オン＆Ｏｆ％Ｎ−プロモコＩ−り酸イミド
！Ｌ６Ｆおよびα、αξアゾビスインブチロニトリル１
０〜とを四塩化炭素１５０−に添加し、攪拌しながら１
時間還流加熱せしめた。冷却後、生成した不溶のコ／１
り酸イミドを炉別し、四塩化炭素を減圧下に留去せしめ
九。残渣を減圧蒸舊して、油状の４−ブロモメチル−５
−ｔ−デｔ−ブチルー１．３−ジオキンレンー２−オン
＆Ｏｆを得た（収率６収４％）。

沸点：１１２〜１１５℃７４ｗｘＨｇ、ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ、、δ（ｐｐｍ））：　１．ｓ　５　（９／／　。

ｔ−デｔ−ブチル基のプロトン、ａ）、表２丁（！し 閾 ＩＲに−ト、ｙ（ａ＋−”）ン：１Ｂ！０、元素分析（
Ｃ１Ｈ１，ＢｒＯ，として）：計算［ｊ：Ｇ４０．８７
％、＃ｔ７２チ、Ｂデ３＆１９％、 実測値：Ｃ４（Ｌ９２％、＃４．８１’％、Ｂ　ｒ　Ｓ
　４０Ｓ嘔 （３）ｌ−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（４−（ｓ−ｉ−デｔ−ブチルー２−オ
キンー１．３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−
ぜペラジニル〕キノリン−３−カルボン酸（式（１１の
化合物）の合成： １−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−ビベラジニルキノリンー３−カルボン酸〔ザー
ジャーナル昏オン・メデイシナルーケミストリ−（Ｊ、
Ｍａｄ、Ｃｈ−慴、）、２３巻、１３５８頁（１９８０
年）Ｋ記載の方法に従って合成した〕３，２ｆ、４−ブ
ロモメチル−５−ｔａｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オンｚ６ｆおよび炭酸水素カリウムＬｌｆを
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５（ＩＪ：１９Ｉ！濁
せしめ、室温下で７時間反応せしめた。

得られた反応液から減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を
添加してクロロホルムで抽出し友。抽出液を水洗、乾燥
したのち、溶媒を留去し、クロロホルム−エタノールか
ら再結晶せしめて、無色針状晶の表記化合物を得た（収
率６＆４％）。

融点：２４２〜２４５℃（分解）、 元素分析（Ｃ＊＊Ｈ＊＊ＯｍＮＪとして）：計算値：　
Ｃ６０，８８＊、＃５．９６＊、７１／＆８？チ、Ｆｔ
０１％１ 実測値：Ｃ６０，６４％、＃＆８５チ、Ｎ＆７９−１Ｆ
也０２チ、 Ｉ　Ｒ（ＫＢｖｌｙ　（ＣＩＬ−’））：１８２５．１
８１０．１７２０．１６３０（カルボニル）、 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　、δ＜ｐｐ悟））；Ｌ４１　
　（９Ｈ，ｔａｒｔ−ブチル基のプロトン、１）、１、
６０　（ＢＥ　、　ＮＣＲ，ＣＭ、　、ｔ）、！７０−
４８５　（４Ｂ、ｔペ−）ジ”ｉｎｆロトンｓ惰）、 ＆３０〜λ４５（４１１，ピペラジン環プロトン。

４３５　（２＃　、　−Ｎ−ＣＭ、ＣＢ、　、ｑ　）、
ａ　１１４　（１／’　ｅ　８位のデａ　）　７　、　
ｄ　）、７．９５（１＃、５位のプロトン、ｄ）、＆　
６　Ｇ　（１＃　＊　２位のプロトン、１）、１４９　
（１＃、−ＣＯＯＨ，＃）、 実施例２（錠剤） 〔処方〕 生薬（１１４Ｑ、　Ｏｆ 乳糖　　　　　　　　　　　　　　１１Ｏ＃トウモロコ
シデングｙ　　　　　　　＆Ｏ〃結晶セルロース　　　
　　　　　　　＆６１ヒドロキシプロピルセルロース　
　　０．８ｔステアリン酸マグネシウム　　　　　ａ、
６＃丁αＯｆ 註（１）ｌ−エチル−６−フロロ−１，４−ジヒ）０゛
ロー４−オキソーフ−（４−（５−１ｓｒｔ−ブチル−
２−オキソ−１，３−ジオキンレン−４−イル）メチル
−１−ピペラジニル〕キノリンー３−カルボン酸 〔操作〕 主薬、　乳１１１、）ウモロコシプンプン、及び結晶セ
ルロースを混合し、これにヒドロキシルグロビルセルロ
ースな水１６１に溶解して加え十分練合した。この練合
物を２０メツシユの篩に通して顆粒状に造粒し乾燥した
後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し
、１錠３５０ｍ９に打錠した。

実　施　例　３　（カプセル剤） 〔処方〕 主薬（上記に同じ）　　　　　　　　４０．　Ｏを乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　＆Ｏｌトウモロコシデ
ンプン　　　　　　　６．０＃結＋ｔ！セルロース　　
　　　　　　　　＆４１ステアリン酸マグネシウム　　
　　　０．６＃６　αＯＦ 〔操作〕 上記の成分を十分混合し、５ｏｏａｐずつ２号カプセル
に充填してカプセル剤とした。

実施例４（顆粒剤） 〔処方〕 主薬（上記に同じ１　　　　　　４０ｆ乳糖　　　　　
　　　　　　　　４０１トウモロコシデングン　　　　
　ｌＩｌヒドロキシグロビルセルロース　　１＃００ｆ 〔操作〕 主薬、乳糖及びトウモロコシデングンを混合し、これに
ヒドロキ７グロビルセルロースを水２ｏｍｔに溶解して
加え十分練合した。この練合＠ｔ２０メツシュの篩に通
して造粒し乾燥した後整粒を行って顆粒剤を得之。

手続補Ｉｔ’：　＊！：’ 昭和５６５１−１２月２１１ 特許庁イモ′１　　島　出　１ド　１す」　　殿１、事
件の人手 ’１ｉ４ＷＬｌ　５　６１１−−４千（干、１１ｉ偵ル
１６８６０４号２、　？５明の名称 ４■ｋ）ＩキノリンカルホンＩ恢カー外体、１１及びそ
の１褪侍１去１にひｖＣ，’Ｐｚ化８物τ何４ノ成分と
丁０汎…削１ｈｎｉＩをする者 事１’１．！の関係　　特：′１出願人１１　　　所　
　東ｆｉ’　ｆｔ１ｓ嚇田区澗田五丁目１７會４号４代
　Ｐｌｌ　　人〒１０７ （４所　　　東京都港区赤坂１丁０９番１５弓氏　　呂 （１１明細書第８１ｊＬ下から８行目の式％式％ 」と訂正する。

（２）同第９員下から３行目の式 と訂正する。

（３）同第２０員３〜４行目の「、或は米国特許第＆０
２へ２９０号明細臀」全削除する。

以　　上 ［−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ％式％（１） で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
   的に許容される塩。 （２）式（１）で示される化合物の薬学的に許容される
   塩が酸付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の塩。 （３）上記酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、ｊｌ−）ルエン
   スルホン酸塩、又は酢酸塩である特許請求の範囲第、２
   項に記載の塩。 Ｃ鵞Ｈ１゛ で示される化合物と式 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物とを反応せしめ、次いで必要に応じて
   得られた化合物を塩に転換することを特徴とする特 −・　・・　（１） Ｏ で示される＃ｒｆＡキノリンカルボン酸Ｉ導体又はその
   薬学的に許容される塩の製造法。 （５）式（−）に於てＸが塩素原子又は臭素原子である
   、式（１）で示される化合物を用いる特許請求の範囲第
   ４項記載の製造法。 （６）式（ｉｔ）の化合物と式（−）の化合物とを非プ
   ロトン性不活性有機溶媒中塩基の存在下で反応せしめる
   特許請求の範囲第４項又は第５項に記載の製造法。 で示される新規キノリンカルボン酸誘導体又はその薬学
   的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。 俤）　無毒性の薬学的に許容される添加物を含む特許請
   求の範囲第７項に記載の抗菌剤。 （９）薬学的に許容される塩が酸付加塩である特許請求
   の範囲第７項又は第８項に記載の抗菌剤。 輪　酸付加塩が塩酸塩、硫酸塩、ｐ−トルエンスルホン
   酸塩、又は酢酸塩である特許請求の範囲第９項に記載の
   抗菌剤。 ■　抗菌剤が経口投与用である特ｆｆ１ｎｌｌ求の範囲
   第７項乃至第１０項のいずれかに記載の抗菌剤。 ａり　抗菌剤が錠剤、顆粒剤、細粒剤、又はカプセル剤
   の形＠４（Ｃある特許請求の範囲第１１項に記載の抗菌
   剤。