DK143343B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)-isoquinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo (3,4-b)-isoquinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK143343B
DK143343B DK27178AA DK27178A DK143343B DK 143343 B DK143343 B DK 143343B DK 27178A A DK27178A A DK 27178AA DK 27178 A DK27178 A DK 27178A DK 143343 B DK143343 B DK 143343B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
tetrahydrothiazolo
general formula
isoquinoline
tetrahydroisoquinoline
formula
Prior art date
Application number
DK27178AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK143343C (da
DK27178A (da
Inventor
D Farge
A Jossin
G Ponsinet
D Reisdorf
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7701516A external-priority patent/FR2378030A1/fr
Priority claimed from FR7739028A external-priority patent/FR2412545A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of DK27178A publication Critical patent/DK27178A/da
Publication of DK143343B publication Critical patent/DK143343B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK143343C publication Critical patent/DK143343C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

iWn dø) DANMARK \Ra^ |j| (12) FREMUEGGELSESSKRIFT od 143343 b.
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 271/78 (51) Int.CI.3 C 07 D 513/04 (22) Indleveringsdag 19· Jan. 1978 (24) Løbedag 19. jan. 1978 (41) Aim. tilgængelig 21. jul. 1978 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 20. jan. 1977, 7701516, FR 23- dec. 1977, 7739028, FR
(71) Ansøger RHONE - POULEN C INDUSTRIES, Paris 8e, FR.
(72) Opfinder Daniel Farge, FR: Alain Jos s in, FR: Gerard Pon= sinet, FR: Daniel Relsdorf, FR.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Budde, Schou & Co.
(54) Analogifremgangsmåde til frem** stilling af 1,5,10,10a-tetrap= hydrothiazolo(3,^-ti^Isoquino« linderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte l,5,10,10a-'tetrahydro-thiazolo[3,4-b]-isoquinolinderivater med den almene formel I
r' ' r' ' r "s 1 i ; v V-m- ur ) /
) / T a I
i 2 143343 hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, i (R)- eller i (S)-form eller blandinger deraf, eller eventuelt additionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Ved fremgangsmåde a) cycliserer man i surt medium et
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel II
^'νΧ/^Νγ-0Η20Η ^^Js^^.N-CS-NH (II) nrv hvori R har den ovenfor angivne betydning.
Cycliseringen gennemføres sædvanligvis ved opvarmning i et surt medium. Det er især hensigtsmæssigt at arbejde ved en temperatur mellem 65 og 100°C i en vandig opløsning af en mineralsyre, f.eks. i saltsyre.
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinet med den almene formel II kan fremstilles ved, at et isothiocyanat med den almene formel III
S=C=N
R
I X'PR (III)
hvori R har den ovenfor angivne betydning, omsættes med 3-hydroxy-* methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med formlen IV
I I 2 (IV)
Denne omsætning gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, f.eks. ethanol, og ved en temperatur mellem 20 og 50°C.
3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin kan fremstilles ud fra phenylalanin ifølge den af s. Yamada og T. Kunieda,
Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967) beskrevne metode.
3 143343 Når der anvendes L-phenylalanin, fås forbindelsen med formlen I i (S)-form.
Når der anvendes D-phenylalanin, fås forbindelsen med formlen I i (R)-form.
Når der anvendes D,L-phenylalanin, fås forbindelsen med formlen I i (R,S)-form.
Isothiocyanatet med formlen III kan fremstilles ved, at carbondisulfid kondenseres med et 5-aminoisoquinolin med den almene
formel V
NHL· I I (V) hvori R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter der tilsættes dicyclohexylcarbodiimid.
Kondensationen gennemføres sædvanligvis i nærværelse af en base, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin. Der arbejdes hensigtsmæssigt i et organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellem -10°C og +25°C.
5-Aminoisoquinolinet med den almene formel V kan fremstilles ud fra et 3-alkylisoquinolin med den almene formel VI
Il I (VI) ν Λ s* hvori R har den ovenfor angivne betydning, under anvendelse af den af N. P. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc., 3924 (1964) beskrevne metode.
Isoquinolinet med den almene formel VI kan fremstilles ifølge den af J. Murakoshi et al., Yakugaku Zasshi, 79, 1578 (1959) eller den af P. Damerow, Ber., 27, 2232 (1894) beskrevne metode.
Ved fremgangsmåde b) omsætter man et 5-aminoisoquinolin med den almene formel V, hvori R har den ovenfor angivne betydning med et salt med den almene formel VII
.
y ^ v s I ' I ·, o X N^=_ U.R, (VII) -'Φ 4 143343 hvori betyder et chloratom, og A ^ betyder en chloridion, eller hvori R1 betyder en alkylthiogruppe, hvis alkyldel indeholder 1-4 carbonatomer, (fortrinsvis methylthio) eller en benzylthiogruppe, og A ® betyder en iodidion, en sulfation, en tetrafluorboration eller en fluorsulfonation.
Når R^ betyder et chloratom, og A^ betyder en chloridion, gennemføres omsætningen i et organisk opløsningsmiddel, såsom aceto-nitril, i nærværelse af en base, såsom triethylamin, ved en temperatur nær 20°C.
Når R1 betyder en alkylthiogruppe eller en benzylthiogruppe, og A® betyder en iodid-, sulfat-, tetrafluorborat- eller fluorsulfonation, gennemføres omsætningen i et basisk organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur nær 20°C.
Saltet med den almene formel VII, hvori R1 betyder et chloratom, og A® betyder en chloridion, kan fremstilles ved, at et chlo-reringsmiddel, såsom phosgen, phosphorpentachlorid, thionylchlorid eller oxalylchlorid, omsættes med l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolin-3-thion med formlen VIII
I ! I (VIII) --Ls
Denne omsætning gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel eller i en blanding af organiske opløsningsmidler, såsom en blanding af toluen og tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem 0 og 70°C.
Saltet med formlen VII, hvori R^ betyder en alkylthiogruppe 0
eller en benzylthiogruppe, og A betyder en iodid-, sulfat-, tetra-fluorborat- eller fluorsulfonation, kan fremstilles ved, at en reaktionsdygtig ester med den almene formel IX
R'1 - A (IX) hvori R'^ betyder en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en benzylgruppe, og A betyder en reaktionsdygtig esterrest, såsom et iodatom eller en alkoxysulfonyloxygruppe, omsættes med en forbindelse med formlen VIII, eller ved at triethyloxoniumtetrafluorborat 5 143343 eller methylfluorsulfonat omsættes med en forbindelse med formlen VIII.
Omsætningen kan gennemføres enten uden anvendelse af opløsningsmiddel eller i et organisk opløsningsmiddel, såsom methylen-chlorid, ved en temperatur nær 20°C.
Derivatet af thiazoloisoquinolin med formlen VIII kan fremstilles ved, at carbondisulfid i et basisk medium omsættes med et
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin med den almene formel X
. CH0-E
r f Y
i (x)
H
hvori E betyder et halogenatom eller en hydroxysulfonyloxygruppe.
Der arbejdes sædvanligvis i et vandigt medium i nærværelse af natriumhydroxid og ved en temperatur nær 20°C.
Forbindelserne med formlen X kan fremstilles ved, at en mineralsyre omsættes med 3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin.
Når man ønsker at fremstille forbindelsen med formlen X, hvori E betyder en hydroxysulfonyloxygruppe, anvendes der sædvanligvis svovlsyre i et vandigt medium ved en temperatur nær 100°C eller i et organisk opløsningsmiddel (såsom dimethylformamid) i nærværelse af dicyclohexylcarbodiimid ved en temperatur nær 20°C.
Når man ønsker at fremstille forbindelsen med formlen X, hvori E betyder et bromatom, anvendes der sædvanligvis en 48%'s vandig opløsning af hydrogenbromid, og der arbejdes ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Herved isoleres produktet i form af hydrobromid.
Når man ønsker at fremstille forbindelsen med formlen X, hvori E betyder et chloratom, gennemføres omsætningen sædvanligvis ved hjælp af thionylchlorid i et organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, mættet med hydrogenchloridgas, og der arbejdes ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Derefter isoleres det fremstillede produkt i form af hydrochlorid.
De her omhandlede forbindelser med formlen I kan eventuelt omdannes til additionssalte med syrer. Additionssaltene kan fremstilles ved, at forbindelserne med formlen I omsættes med syrer i et egnet opløsningsmiddel. Som organiske opløsningsmidler kan man f.eks. anvende alkoholer, ketoner, ethere og chlorerede opløsningsmidler. Det dannede salt udfælder efter eventuel koncentrering af 6 143343 opløsningen, og det fraskilles ved filtrering eller dekantering.
De her omhandlede forbindelser med formlen I og/eller disses salte kan eventuelt renses under anvendelse af fysiske metoder, såsom krystallisation eller chromatografi.
De her omhandlede forbindelser med formlen I og disses salte udviser bemærkelsesværdige farmakologiske egenskaber. De er fremfor alt virksomme som antiinflammatoriske midler, analgetiske midler og antipyretiske midler.
Virkningen mod inflammationer er påvist ved oral indgift til rotter i doser på mellem 5 og 80 mg/kg, hvorved der er anvendt den af K. F. Benitz og L. M. Hall, Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963) beskrevne metode.
Den analgetiske virkning er påvist ved oral indgift til rotter i doser på mellem 2,5 og 50 mg/kg, hvorved man har anvendt den af E. Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957) beskrevne forsøgsmetode og den af L. O. Randall og J. J. Selitto,
Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957), beskrevne forsøgsmetode modificeret af K. F. Swingle et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971).
Den antipyretiske virkning er påvist ved oral indgift til rotter i doser på mellem 1,5 og 25 mg/kg, hvorved man har anvendt den af J. J. Loux et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972) beskrevne forsøgsmetode.
Forbindelserne med formlen I har desuden en lav toksicitet. Ved oral indgift til mus er LD^-værdien højere end 300 mg/kg. Flertallet af de her omhandlede forbindelser udviser intet tegn på toksicitet ved oral indgift til mus i en dosis på 900 mg/kg.
Til medicinske formål kan de her omhandlede forbindelser med formlen I anvendes enten i form af baser eller i form af farmaceutisk acceptable salte, dvs. ikke-toksiske i de anvendte doser.
Af ganske særlig interesse er de forbindelser med formlen I, hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-5 carbonatomer. Særligt virksomme er forbindelserne med formlen I, hvori R betyder en ligekædet alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres ved nedenstående eksempler.
Eksempel 1
Til en opløsning af 15,9 g 5-amino-3-methylisoquinolin i
O
200 cm pyridin sættes 36,3 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid. Den fremkomne suspension 7 1433A3 går successivt i opløsning. Efter 24 timer ved en temperatur nær 20°C koncentreres opløsningen til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 50°C. Den fremkomne remanens opløses i en blanding af 600 cm1 3 methylenchlorid og 400 cm IN natriumhydroxidopløsning. Den organiske 3 fase dekanteres, vaskes med 200 cm vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (40 mm Kg) ved 40°C. Den herved fremkomne remanens omkrystalliseres 3 1 500 cm acetonitril.
Der fås 29,2 g 3-[(3-methyl-5-isoquinolyl)inino]-l,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) med smp. 181°C.
[a]1® = - 180 - 2° (c = 1, chloroform).
3-Methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]iso-quinolinium-(S)-iodidet kan fremstilles på følgende måde. Man opløser 38 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) i 500 cm1 methyliodid. Efter 15 timer ved en temperatur nær 20°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering. Krystallerne vaskes 2 gange med 50 on ether og tørres derefter ved 20°C under formindsket tryk (1 mm Hg). Der fås herved 61,5 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid, der smelter ved 140-150°C under sønderdeling.
1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 100 g 3-hydroxy-sulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 4000 cm1 0,25 N natriumhydroxidopløsning sættes dråbevis og under kraftig omrøring 40 g carbondisulfid. Omsætningen er eksoterm, og der udfældes et fast stof. Omrøringen fortsættes i 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen neutraliseres ved tilsætning af 4 N saltsyre. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes grundigt med vand og 3 omkrystalliseres derefter i 3000 cm methanol. Der fås herved 77 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(S) i form af fine hvide nåle med smp. 150°C.
[a]1^ = -377 - 4° (c = 1, chloroform).
3-Hydroxysulfonyloxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles på følgende måde. En opløsning af 41 g 3-hydroxymethyl- 3 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i en blanding af 13 cm 34 N svovlsyre og 70 cm1 vand opvarmes ved 110°C. Der afdestilleres ca. 50 cm1 vand, hvorefter opløsningen koncentreres ved 100°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Den brune, olieagtige remanens optages i en blanding 3 3 af 13 cm 34 N svovlsyre og 70 cm vand. Man afdestillerer på ny o 50 cm vand, koncentrerer blandingen på samme made som ovenfor 8 143343 og afslutter koncentreringen ved 100°C under formindsket tryk (1 mm Hg).
Remanensen, der krystalliserer ved afkøling, omkrystalliseres i en 3 3 blanding af 140 cm ethanol og 60 cm vand. Efter 15 timers afkøling ved ca. 5°C fraskilles de dannede krystaller ved filtrering og vaskes 3 med 20 cm af en blanding af ethanol og vand i volumenforholdet 3:1 og derefter med 2 gange 25 cm3 ethanol. Efter tørring ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) fås der 48 g 3-hydroxysulfonyloxymethyl--1,2,3,4-tetrahydroisoguinolin-(S) i form af hvide krystaller.
[a]3® = - 55 - 1° (c = 1, dimethylsulfoxid).
3-Hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) kan fremstilles ud fra L-phenylalanin ifølge den af S. Yamada og T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967) beskrevne metode.
Eksempel 2
Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 15,9 g 5-amino-3-methylisoquinolin og 36,3 g 3-methyl-thio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(RS)-iodid, fås der 27,8 g 3-[(3-methyl-5-isoquinolyl)imino]-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(RS) med smp. 159°C.
3-Methylthio-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium- (RS) -iodid kan fremstilles på følgende måde. 210 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(RS) opløses i 4000 cm3 methylenchlorid ved en temperatur på 30°C. I løbet af 15 minutter tilsættes 202 g methyliodid, hvorefter reaktionsblandingen omrøres i 64 timer ved en temperatur nær 20°C.
De dannede krystaller fraskilles ved filtrering og vaskes med ether. Efter tørring under formindsket tryk (1 mm Hg) fås der 221,7 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium- (RS) -iodid, der smelter ved 180°C under sønderdeling.
1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3-thion-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 151 g 3-hydroxy- 3 sulfonyloxymethy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i 5000 cm vand indeholdende 63 g natriumhydroxid sættes 63 g carbondisulfid dråbevis ved 20°C under kraftig omrøring. Herved dannes umiddelbart et flødefarvet bundfald. Den meget tykke reaktionsblanding omrøres ved en temperatur nær 20°C i 24 timer. Derefter neutraliseres reaktions- 3 blandingen ved tilsætning af 130 cm 4 N saltsyre. Det faste stof fraskilles ved filtrering og vaskes grundigt med vand. Efter tørring fås der 107 g 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-3- 9 143343 -thion-(RS) i form af hvide krystaller med smp. 180°C.
3-Hydroxysulfonyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) kan fremstilles på følgende måde. Til en suspension af 106 g 3-hydroxy- 3 methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i 226 cm vand sættes i 3 løbet af nogle minutter 36,8 cm 34 N svovlsyre (d = 1,83). Temperaturen stiger herved til 60°C, og det faste stof opløses. Vandet sidestilleres ved en temperatur på 100-110°C, hvorefter der koncentreres ved 160°C under formindsket tryk (20 mm Hg). Man afslutter koncentrationen ved et tryk på 1 mm Hg. Den fremkomne remanens krystalliserer ved afkøling. Der fås herved 151 g urent 3-hydroxysulfo-nyloxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) i form af lysegule krystaller.
3-Hydroxymethy1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(RS) kan fremstilles ifølge den af S. Yamada og T. Kunieda, Chem. Pharm. Bull.
15, 490 (1967) beskrevne metode.
Eksempel 3 3
Til en opløsning af 3 g 5-amino-3-butylisoquinolin i 100 cm pyridin sættes 5,25 g 3-methylthio-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]-isoquinolinium-(S)-iodid. Den fremkomne suspension opløses successivt. Efter 4 døgn ved en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 50°C.
3
Den fremkomne remanens opløses i 200 cm chloroform. Den fremkomne 3 opløsning vaskes med 3 gange 100 cm N natriumhydroxidopløsning 3 og derefter med 2 gange 50 cm vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (40 mm Hg) ved 40°C. Den fremkomne remanens omkrystalliseres i 50 cm^ isopropyl-ether.
Der fås herved 3,05 g 3-[(3-butyl-5-isoquinolyl)imino]--1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) med smp. 82°C.
[a]^ = -156 - 2° (c = 1, chloroform) .
5-Amino-3-butylisoquinolin kan fremstilles ifølge den af N. P. Buu-Hoi et al., J. Chem. Soc. 3924 (1964) beskrevne metode.
Eksempel 4
Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 3, men gå ud fra 7,1 g 5-amino-3-ethylisoquinolin og 13,7 q 3-methvlthio--1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid, fås der U3343 10 8,6 g 3-[(3-ethyl-5-isoquinolyl)imino]-l,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-[3,4-b]isoquinolin-(S), der smelter ved 142°C efter omkrystallisering i ethanol.
[α]ρ° =-162- 2° (c = 1, chloroform).
5-Amino-3-ethylisoquinolin kan fremstilles ifølge den af N. P. Buu-Hoi, J. Chem. Soc. 3924 (1964) beskrevne metode.
Eksempel 5
Ved at arbejde på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 0,18 g 5-amino-3-propylisoquinolin og 0,35 g 3-methyl-tnio-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S)-iodid, fås der 0,35 g 3-[(3-propyl-5-isoquinolyl)imino]-l,5,10,10a-tetra-hydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i uren form. Det urene produkt renses ved chromatografi på en søjle af 6 g siliciumdioxid (søjlediameter 0,7 cm), hvorved man eluerer med methylenchlorid og opsamler 3 eluatfraktioner med et volumen på 20 cm . Man inddamper fraktionerne 7-11 og får herved 0,21 g 3-[(3-propyl-5-isoquinolyl)imino]-1,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i form af lysegule krystaller, der efter omkrystallisering i isopropylether smelter ved 95-96°C.
[a-]^ = -145,5 - 1° (c = 1, chloroform) .
Eksempel 6
Ved at gå frem på samme måde som i eksempel 1, men gå ud fra 8,7 g 5-amino-3-octylisoquinolin og 12,3 g 3-methyl-thio-1,5,10,10 a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinium-(S) — -iodid fås 11 g 3-[(3-octyl-5-isoquinolyl)imino]-1,5,10,10a--tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolin-(S) i form af en olie.
Af denne olie fremstilles det neutrale fumarat ved, at olien 3 opløses i 50 cm ethanol, hvorefter der tilsættes en opløsning af 2,8 g fumarsyre i 50 cm^ ethanol. Efter afkøling ved 0°C i 3 timer fraskilles de dannede krystaller ved filtrering.
3
Krystallerne omkrystalliseres derefter fra 100 cm isopropanol.
Der fås herved 8,8 g neutralt 3-[(3-octyl-5-isoquinolyl)-imino]-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolof3,4-b]isoquinolin-(S)--fumarat i form af hvide krystaller med et smeltepunkt på 112°C.
[a]^ = -108- 2° (c = 1, acetone).
143343 11 ο
Eksempel 7
En suspension af 12,1 g N- (3-ethyl-5-isoquinolyl)-3--hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid- Λ -(S) i 100 cin 6 Nsaltsyre opvarmes ved 100°C i 1 time. Den 5 fremkomne opløsning afkøles og koncentreres derefter under formindsket tryk (20 mm Hg) til en trediedel af det oprinde- 3 lige volumen. Der alkaliseres med 100 cm 4 N natriumhydroxid- 3 opløsning og ekstraheres med 3 x 100 cm methylenchlorid.
De organiske ekstrakter forenes og tørres over magnesiumsul-10 fat. Efter filtrering og koncentrering af filtratet til tørhed under formindsket tryk (25 mm Hg) ved 40°C omkrystalliseres 3 remanensen fra 100 cm ethanol. Efter tørring af produktet ved 60°C under formindsket tryk (1 mm Hg) fås 7,0 g 3-(3--ethyl-5-isoquinolyl)-imino-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo-15 [3,4-b]isoquinolin-(S) i form af lysegule krystaller med smp. 140°C.
N-(3-ethyl-5-isoquinolyl)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-2-carbothioamid-(S) kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 5,3 g 3-hydroxymethyl- 3 20 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-(S) i 100 cm ethanol sættes 6,9 g 3-ethyl-5-isothiocyanatoisoquinolin. Efter 20 timer ved en temperatur nær 20°C inddampes opløsningen til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Remanensen udrives i isopropylether, hvorved der fås 12,1 g N-(3-ethyl-5-iso- 2 5 quinoly1)-3-hydroxymethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-car- bothioamid-(S) i form af et beigefarvet fast stof, der anvendes direkte uden yderligere rensning.
3-Ethyl-5-isothiocyanatoisoquinolin kan fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 4,0 g triethylamin 3 3 3q og 16 cm carbondisulfid i 15 cm pyridin sættes dråbevis under omrøring ved en temperatur nær -10°C en opløsning af 7,0 g 5-amino-3-ethyl-isoquinolin i 30 cm3 pyridin. Efter 4 timer ved denne temperatur tilsættes dråbevis en opløsning 3 af 8,5 g Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodimid i 15 cm pyridin. Den 35 fremkomne reaktionsblanding omrøres i 3 timer ved en temperatur, der får lov at stige fra -10 til +20°C, og derefter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen 12
O
143343 inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Remanensen optages i 150 cm^ methylenchlo- rid. Det uopløselige stof fraskilles ved filtrering og vaskes 3 med 15 cm methylenchlorid. Filtratet inddampes til tørhed 5 under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Den fremkomne 3 faste remanens udrives i 150 cm isopropylether. Det uopløselige stof fraskilles ved filtrering, og filtratet inddampes til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg) ved 40°C. Som remanens fås 6,9 g af en gul gummi, der udgøres af 3-ethyl-10 -5-isothiocyanatoisoquinolin. Efter krystallisation i petro-leumsether smelter produktet ved 55-56°C.
5-Amino-3-ethylisoquinolin kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af N.P. Buu-Koi et al., J. Chem. Soc.
3924 (19641 15 De farmakologiske egenskaber af forbindelserne frem stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremgår af de nedenfor omtalte forsøg.
Åntiinflammatorisk virkning (abscesser fremkaldt hos rotter 20 ved hjalp af carragenin).
Når man i ryggen på rotter subcutant indsprøjter 0,5 ml af en 2%1 s suspension af carragenin i destilleret vand, dannes der i løbet af 24 timer en absces, der er velafgrænset og let kan skæres bort.
25 Ved dette forsøg anvendes rotter (af han- eller hunkøn), der gennemsnitlig vejer 130-150 g. Den undersøgte forbindelse indgives oralt, den halve dosis umiddelbart efter carragenin-injektionen og den resterende halve dosis 6 timer senere.
24 Timer efter carragenininjektionen fjerner man abscesserne 30 og vejer dem. Der anvendes 8 rotter pr. dosis og 3-4 doser pr. undersøgt forbindelse.
Den aktive dosis (DA^g) af hver undersøgt forbindelse er den samlede dosis i mg/kg, der hos 50% af dyrene giver en absces, hvis vægt er mindst 30% lavere end abscessernes 35 middelvægt hos kontroldyr, der kun er behandlet med carragenin.
O
U3343 13
Analqetisk virkning (smerter fremkaldt hos mus ved hjælp af phe-nylbenzoquinon) (Sieqmund's metode).
Den undersøgte forbindelse indgives oralt til en gruppe på mindst 8 mus med en vægt på 17-21 g 1 time før intra-5 peritoneal indgivelse af 0,25 ml af en vand-alkohol-opløsning indeholdende 0,02% phenylbenzoquinon. Injiceringen af phe-nylbenzoquinon fremkalder et smertesyndrom, der karakteriseres ved intermitterende sammentrækninger af bugen, der viser sig ved krumning af ryggen, vridning af kroppen og udstrækning af 10 bagpoterne.
Man tæller antallet af sammentrækninger af bugen i en 5-minutters periode med begyndelse 5 minutter efter injiceringen af phenylbenzoquinon. Man bestemmer da5Q, dvs. den dosis af den undersøgte forbindelse, der hos 50% af 15 forsøgsdyrene giver en mindst 50%'s formindskelse af antallet af sammentrækninger af bugen i forhold til det gennemsnitlige antal sammentrækninger hos en gruppe kontroldyr, til hvilke der ikke er indgivet nogen undersøgt forbindelse.
20 Antipyretisk virkning (hypertermi fremkaldt hos rotter ved hjælp af bryggerigær.
Når man i nakken på rotter subcutant injicerer 20 ml/kg af en 20%'s suspension af bryggerigær i destilleret vand, stiger rotternes rectale temperatur, og efter 25 5-6 timer er den rectale temperatur ca. 1,5°C højere end hos kontroldyr. Den forhøjede temperatur forbliver på det nævnte niveau i mindst 20 timer. Som forsøgsdyr anvendes han- eller hunrotter med en vægt på 130-150 g. Forsøgsdyrene holdes på en diæt af kun vand. Den undersøgte forbindelse 30 indgives oralt eller subcutant 18 timer efter injiceringen af bryggerigær. Man måler den rectale temperatur hos dels kontroldyr, der ikke underkastes nogen behandling, dels hos kontroldyr, der kun behandles med bryggerigær, og dels hos forsøgsdyr, der behandles med både bryggerigær og under-33 søgt forbindelse. Den rectale temperatur måles lige før indgivelsen af undersøgt forbindelse og derefter 2, 4 og 6 timer derefter. Der anvendes 1-3 doser pr. undersøgt forbindelse og 8 rotter pr. dosis. Man bestemmer DE^q, som er den
O
14 143343 dosis af den undersøgte forbindelse i ing/kg, der på højden af sin virkning formindsker den med bryggerigær fremkaldte hypertermi med 50%.
Resultaterne af disse forsøg er sammenfattet i den 5 følgende tabel.
143343 15 tn 1 ΰ •Η ·Η m « — tu λ; tu
tP Μ -P tP-Η -P
>1 > O o MM m X! Ai ^ tn Ό Ό -H · tu tu +> o > g tu * M ft >
>, ># ιη id η οι -H
•H ft CP rH +>
g -Η X M
& -P S Hi
m G σ> G
-P (d g -H
M ^
Φ o ft M m >i ft W
a tPO
Cp tn C P H g (U C ^ p3 x; 0 M ·
-P -H O
tu > · g ft .¾ tntncp to in oo co o o ·Η,Ϊ HVO CMCM·^
Ti 4-1 \
G tU tP
2 cn g
g H
tP td o tu C in i—i *m td rf! tu co ^ o
rQ
td
EH
tP Μ XI tn \ (Il -ri O1
(U M g U O
tn -P o jU td m id g <1
1 g P (U
cjcd -P ^ m oo ^ rt 'f H h «-- -P (NinHnCMH C m tp o li) C C M 0Ί*Η ·Μ ' td ·μ G Μ -P M · M G M O (d td -M · U ~ > ft (U M tn pj Η Γ" tu · -
TU tn HtNro'iiniD
G M
•M tu Λ M td O M ft 4-t

Claims (1)

16 U3343 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo[3,4-b]isoquinolinderivater med den almene formel I rm ix. é_Un (i) hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende 1-10 carbonatomer, i (R)- eller i (S)-form eller blandinger deraf, eller eventuelt additionssalte deraf med syrer, kendetegnet ved, at man (a) i et surt medium cycliserer et 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin med den almene formel II — CH20H N-CS-NH (I1) CO" hvori R har den ovenfor angivne betydning, eller at man (b) omsætter et 5-aminoisoquinolin med den almene formel V »*2 —R <V) hvori R har den ovenfor angivne betydning, med et salt med den almene formel VII
DK27178A 1977-01-20 1978-01-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo(3,4-b)-isoquinolinderivater DK143343C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7701516A FR2378030A1 (fr) 1977-01-20 1977-01-20 Nouveau derive de l'isoquinoleine, sa preparation et les compositions qui le contiennent
FR7701516 1977-01-20
FR7739028 1977-12-23
FR7739028A FR2412545A1 (fr) 1977-12-23 1977-12-23 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK27178A DK27178A (da) 1978-07-21
DK143343B true DK143343B (da) 1981-08-10
DK143343C DK143343C (da) 1982-01-25

Family

ID=26219809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK27178A DK143343C (da) 1977-01-20 1978-01-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo(3,4-b)-isoquinolinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4153698A (da)
JP (1) JPS5914037B2 (da)
AR (2) AR217460A1 (da)
AT (1) AT361481B (da)
AU (1) AU510044B2 (da)
CA (1) CA1091674A (da)
CH (1) CH633010A5 (da)
CS (2) CS195350B2 (da)
DE (1) DE2802453C3 (da)
DK (1) DK143343C (da)
ES (2) ES466192A1 (da)
FI (1) FI62314C (da)
GB (1) GB1574281A (da)
GR (1) GR61726B (da)
HU (1) HU174219B (da)
IE (1) IE46375B1 (da)
IL (1) IL53841A (da)
LU (1) LU78895A1 (da)
NL (1) NL7800383A (da)
NO (1) NO780202L (da)
NZ (1) NZ186282A (da)
OA (1) OA05859A (da)
PT (1) PT67545B (da)
SE (1) SE7800681L (da)
SU (2) SU730309A3 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU797580A3 (ru) * 1977-11-10 1981-01-15 Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
FR2456098A2 (fr) * 1977-12-23 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NL7908655A (nl) * 1978-12-07 1980-06-10 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thienopyridine-derivaten, de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
FR2456111A1 (fr) * 1979-05-09 1980-12-05 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NL8002540A (nl) * 1979-05-09 1980-11-11 Rhone Poulenc Ind Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
EP0030198B1 (fr) 1979-12-04 1983-03-02 Rhone-Poulenc Sante Nouveaux dérivés de l'isoquinoléine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
US4269842A (en) * 1979-12-05 1981-05-26 Rhone-Poulenc Industries Method for treating rhinoviral complaints
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA05403A (fr) * 1975-08-06 1981-02-28 Rhone Poulenc Ind Nouveaux dérivés de la thiazolo [3,4-b] isoquinoléine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
FI62314C (fi) 1982-12-10
DE2802453C3 (de) 1982-03-25
JPS53116399A (en) 1978-10-11
PT67545A (fr) 1978-02-01
CH633010A5 (fr) 1982-11-15
IE780126L (en) 1978-07-20
IE46375B1 (en) 1983-05-18
DE2802453B2 (de) 1981-04-02
GR61726B (en) 1978-12-29
ES468630A1 (es) 1978-12-01
OA05859A (fr) 1981-05-31
ES466192A1 (es) 1978-10-16
CS195349B2 (en) 1980-01-31
LU78895A1 (fr) 1978-09-18
GB1574281A (en) 1980-09-03
NO780202L (no) 1978-07-21
US4153698A (en) 1979-05-08
FI62314B (fi) 1982-08-31
NZ186282A (en) 1980-02-21
DE2802453A1 (de) 1978-07-27
ATA39378A (de) 1980-08-15
AT361481B (de) 1981-03-10
IL53841A0 (en) 1978-04-30
SU776560A3 (ru) 1980-10-30
AR219963A1 (es) 1980-09-30
FI780182A7 (fi) 1978-07-21
SE7800681L (sv) 1978-07-21
HU174219B (hu) 1979-11-28
IL53841A (en) 1980-10-26
SU730309A3 (ru) 1980-04-25
AU3261178A (en) 1979-08-02
PT67545B (fr) 1979-06-15
AU510044B2 (en) 1980-06-05
CA1091674A (fr) 1980-12-16
CS195350B2 (en) 1980-01-31
NL7800383A (nl) 1978-07-24
DK143343C (da) 1982-01-25
DK27178A (da) 1978-07-21
JPS5914037B2 (ja) 1984-04-02
AR217460A1 (es) 1980-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
UA43841C2 (uk) Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі
DE69215965T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100339059B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트
JPS623153B2 (da)
FI77030C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya i 2-staellningen substituerade 4-hydroxi-3-karboxylsyrakinoliner.
KR100204633B1 (ko) 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
NO762729L (da)
FI63416C (fi) Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande
FI63029C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ulcushaemmande n-substituerade 5,11-dihydro-(piperazin-1&#39;-yl-alkanoyl)-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)-benzodiazepin-6-on-derivater
JPS6318591B2 (da)
FI62314B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara ny 3-((3-alkylisokinol-5-yl)imino)-1,5,10,10a-tetrahydrotia zoo(3,4-b)isokinoliner
FI83317B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner.
DK165981B (da) Isoxazolderivater, fremgangsmaade til deres fremstilling og laegemidler indeholdende disse forbindelser
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
SE466656B (sv) Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat
KR970011395B1 (ko) 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
FI63588B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara heterosyklylimino-1,6,11,11a-tetrahydro(1,3-tiazino)(3,4-b)isokinoliner
JPH0240381A (ja) 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4743692A (en) N-(pyridinylalkyl)-thieno-or benzo-isothiazol-3-amine derivatives
CS227001B2 (en) Method of preparing thiazoloisoquinoline derivatives
US4994448A (en) Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives
US5064836A (en) Imidazopyridine for use as an anaesthetic
JPH0611758B2 (ja) ベンジル酸−４−ピペリジルエステル誘導体
DK143280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9,9a-dihydrothiazolo(3,4-a) indolderivater

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed