JPS593479B2 - シンキナ ピリドピリミジンジオンユウドウタイ ノ セイゾウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） □Ｒ＾” （Ｉ） ”０ｄ〜００ ３５（式中、Ｒ＾１は（１）水素原子、（２祇級アルキ
ル基、（３）モノハロゲン原子、アルコキシ基、アセト
キシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ビニルオ
キシ基又はフエニル基で置換された低級アルキル基、（
４）アルケニル基、又は（５）アルキニル基を意味する
）で表わされる新規なピリドピリミジンジオン誘導体に
関するものである。

更に詳しくは一般式（） （式中、Ｒ１は前記と同じ意味を有する）で表わされる
化合物に一般式（）（式中、Ｘはイミダゾール、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシ基を、Ｙはイミダゾール、ハロ
ゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、且つＸＣＯＹと
しては、クロル炭酸エステル、炭酸ジアルキル、ホスゲ
ン、１・１′一カルボニルジイミダゾールを意味するも
のである。

）で表わされる化合物を反応させ、前記一般式（１）で
表わされる化合物を製造する方法に関するものである。
前記一般式（１）及び（）におけるＲ１に就いて更に説
明すると、Ｒ１の低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
ペンチル等の低級アルキル基を、置換された低級アルキ
ル基は塩素、臭素、弗素、沃素等のハロゲン原子でモノ
置換された低級アルキル基又はメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、プトキシ等のアルコキシ基、アセトキシ基、
アルコキシカルボニル基、アミノ基、ビニルオキシ基又
はフエニル基で置換された低級アルキル基を、アルケニ
ル基はアリル、３−メチルアリル、３・３−ジメチルア
リル、クロチル等のアルケニル基を、アルキニル基はプ
ロパルギル等のアルキニル基を表わす。

又、一般式（）で表わされる化合物は具体的にはクロル
炭酸メチルエステル、クロル炭酸エチルエステル、炭酸
ジメチル、炭酸ジエチル、ホスゲン又は１．１′一カル
ボニルジイミダゾール等を表わすものであり、工業的に
生産され容易に入手できる原料である。

出発原料である２−（ｍ−ニトロフエニル）ニコチン酸
アミド誘導体は、例えば、２−（ｍ−ニトロフエニル）
ニコチン酸クロライドロアミン類を反応させることによ
り好収率で得られる。

本発明は下記の反応式で表わされる。本反応は一般にジ
メチルホルムアミド、ジグリム、テトラヒドロフラン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の有機溶媒中で行なわ
れるが、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、ナトリウムエチラート等の金属化合物、トリ
アルキルアミン等の有機塩基及び水酸化アルカリ、炭酸
アルカリ等の無機塩基の存在下で行なうのが好ましく、
特に前記金属化合物を使用すると極めて好収量で目的化
合物を得ることができる。

反応温度は特に限定されず常温、加熱のいずれでもよい
が好ましくは５０〜１２０℃に加熱すると反応時間を短
縮することができる。

生成した反応混合物はこれより溶媒を留去し残渣をメタ
ノール等の溶媒を用いて再結晶するか、又はカラムクロ
マト法によつて分離精製することによつて純品を得るこ
とができる。

本発明によつて得られた化合物は文献未載の新規化合物
であり、顕著な抗炎症作用、鎮痛作用及び中枢神経抑制
作用を有しており医薬品として産業上有用な化合物であ
る。

以下に、そのことを薬理試験において立証する。

試験方法（１）急性毒性試験 本発明によつて得られた化合物及び比較薬（以下、被験
化合物という）は０．５％ＣＭＣ一生理食塩水溶液（以
下、０．５％ＣＭＣ−Ｓａｌｉｎｅという）に懸濁し、
ｄ孫雄性マウス（体重１６〜２４？）に腹腔内投与した
。

その致死濃度は、被験化合物投与２４時間後における動
物の死亡の有無から評価した。

（２）中枢神経抑制作用試験 被験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｓａｌｉｎｅに懸濁し、
Ｄｄ系雄性マウス（体重１６〜２４７）に腹腔内投与し
、正向反射の消失を観察した。

正向反射の消失が発現する用量は以下の評価法で示す。

１０００１！９／Ｉ＜ｇ以上 １０００〜３００η／Ｋｇ ３ＯＯ〜１００η／Ｋｇ ｌＯＯ〜 ３０ワ／Ｋｇ ３Ｏ〜 １０Ｗ９／Ｋｇ ｌＯη／Ｋｇ以下 （３）抗炎症作用試験 体重１００〜１５０ｙのウイスタ一系雄性ラツトを１群
５匹として用い、０．５％ＣＭＣ−Ｓａｌｉｎｅに溶解
した被験化合物を経口投与した。

経口投与３０分後に注射用蒸留水に溶解した０．５％〜
１．０％のカラゲニンを後肢足跳に皮下注射した。カラ
ゲニン投与３時間後、カラゲニン誘発浮腫を溶積法にて
測定し、被験化合物の抑制率を対照群の浮腫率から算出
した。抑制率の表示は以下の通りである。

抑制率 １５％以下 ： ± １６〜３０％ ： ＋ ３１〜４５％ ： ＋ ４６〜６０％ ： ＋ ６０％以上 ： 冊 （４）鎮痛作用試験 被験化合物は０．５％ＣＭＣ−Ｓａｌｌｎｅに懸濁し、
ｄ孫雄性マウス（体重１８〜２０７）に経口投与した。

投与１時間後、０．６％酢酸溶液を体重１０Ｖ当り０．
１ｍ１となるように腹腔内投与した。苦悶症状（Ｗｒｉ
ｔｈｉｎｇｓｙｎｄｒＯｍｅ）を酢酸溶液投与後１０分
から３０分間観察した。そして、５０％鎮痛量（ＥＤ５
Ｏ）及びその９５％信頼限界を求めた。以上の各試験結
果を表１に示す。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例 １ ２−（ｍ−ニトロアニリノ）ニコチン酸−ｎ−プロピル
アミド３．０ｆ７とテトラヒドロフラン２５ｍ１の溶液
に５０％水素化ナトリウム０．５ｙを加え室温で１５分
間撹拌した。

次にクロル炭酸エチル５，４ｙを冷却下に滴下しその後
室温にて１時間放置し、次いで３時間還流煮沸した。反
応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に水を加え析出し
た結晶をメタノールより再結晶して、淡黄色プリズム晶
の１−（ｍ−ニトロフエニル）−３−ｎ−プロピルピリ
ド〔２・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（１Ｈ・３Ｈ）−
ジオン２．５ｒを得た。この物質の融点及び元素分析値
は次の通りであつた。

融 点 １８４〜１８５℃ 元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ４Ｎ４Ｏ４ 理論値Ｃ：５８．８９Ｈ：４．３２ Ｎ：１７．１７ 実測値Ｃ：５８．９５Ｈ：４．３１ ＮＺ１７．０９ 実施例 ２ ２−（ｍ−ニトロアニリノ）ニコチン酸アリルアミド３
．０１とテトラヒドロフラン２５ｍ１の溶液に約５０％
水素化ナトリウム１．０ｒを加え室温で３．０分間攪拌
した。

次に３０％ホスゲンートルエン溶液１６ｙを冷却下徐々
に滴下した。滴下後室温で１時間攪拌し、次いで還流下
に２時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
し残渣に水を加え析出した結晶を酢酸エチルより再結晶
して、無色針状晶の１−（ｍ−ニトロフエニル）一３−
アリルピリド〔２・３−ｄ］ピリミジン−２・４（１Ｈ
・３Ｈ）−ジオン２．８７を得た。この物質の融点及び
元素分析値は次の通りであつた。融 点 １８８〜
１８９℃ 元素分析値 Ｃ，６Ｈｌ２Ｎ４Ｏ４ 理論値Ｃ：５９．２６Ｈ：３．７３ Ｎ：１７．２８ 実測値Ｃ：５９．２１Ｈ：３．６９ Ｎ：１７．３４ 実施例 ３ ２−（ｍ−ニトロアニリノ）ニコチン酸メチルアミド２
．７ｙと乾燥ジグリム２０ｍ２の溶液に５０％水素化ナ
トリウム０，６７と炭酸ジエチル５．９７を加え還流下
１２時間反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に水を加え析出
した結晶をメタノールより再結晶して、無色プリズム晶
の１−（ｍ−ニトロフエニル）−３−メチルピリド〔２
・３−ｄ〕ピリミジン−２・４（１Ｈ・３Ｈ）−ジオン
２．６ｇを得た。この物質の融点及び元素分析値は次の
通りであった。

融点 ２３４〜２３５℃ 実施例 ４ ２−（ｍ−ニトロアニリノ）ニコチン酸エチルアミド２
．９ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解後、５０％
水素化ナトリウム１ｇと１・１′−カルボニルジイミダ
ゾール４．９ｇを加え室温で１時間撹拌し、次いで環流
下に５時間反応させた。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し残渣に氷水を加え析
出した結晶をメタノールより再結晶して、無色針状晶の
１−（ｍ−ニトロフエニル）−３−エチルピリド〔２・
３−ｄ〕ピリミジン−２・４（１Ｈ・３Ｈ）−ジオン２
．６ｇを得た。この物質の融点及び元素分析値は次の通
りであった。

融点 １９３〜１９５℃ 実施例 ５〜２５ 実施例１〜４の方法に準じて次表に示す化合物を好収率
で得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は（１）水素原子、（２）低級アルキル
   基、（３）モノハロゲン原子、アルコキシ基、アセトキ
   シ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、ビニルオキ
   シ基又はフェニル基で置換された低級アルキル基、（４
   ）アルケニル基、又は（５）アルキニル基を意味する）
   で表わされる化合物に一般式（式中、Ｘはイミダゾール
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を、Ｙはイミダゾー
   ル、ハロゲン原子、低級アルコキシ基を意味し、且つＸ
   ＣＯＹとしては（クロル炭酸エステル、炭酸ジアルキル
   、ホスゲン、１・１′−カルボニルジイミダゾール）を
   意味する）で表わされる化合物を反応させることを特徴
   とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同じ意味を有する）で表わされ
   る新規なピリドピリジンジオン誘導体の製造法。