JPS5935909B2 - ５−（ハロフエニル）サリチル酸化合物の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ハロベンゼン化合物をサリチル酸のアルキル
エステルに酸化的に結合せしめ次でエステルを加水分解
することからなる５−（ハロフエ３．ニル）サルチル酸
化合物を製造する新規な改善された方法に関するもので
ある。

更に詳しくは、本発明は、重要な抗炎症剤および鎮痛治
療剤である５−（２．４−ジフルオロフエニル）サリチ
ル酸を製造する方法に関するもので３：ある。

オレフインの酸化における塩化パラジウムの初期の使用
の結果として、フアン・ヘルデン等によつて、芳香族化
合物をパラジウム塩と酸化的に結合する方法が提供され
た。

スミドのＣｈｅｍ．ａｎｄ．４Ｌ工Ｎｄ．（１９６２年
１月）５４〜６１頁およびフアン・ヘルデンおよびベル
ベルグのＲｅｃｕｅｉｌ８４巻１２６３〜１２７３頁（
１９６５年）における報告を参照されたい。この酸化物
結合法および関連した結合法の種々な変形法が提供され
た。ステフエンソン等のＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．３６３
２〜３６４０頁（１９６５年）、ダビドソンおよびトリ
グのＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．ｌ３３ｌ〜１３３４頁（１
９６８年）、イアタキおよびヨシモトのＪ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．３８巻１号７６〜７９頁（１９７３年）、フジ
ウラ等のＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｊａｐ．４３巻
３号８６３〜８６７頁（１９７０年）、アルゾウマニジ
スおよびラウヒのＣｈｅｍｔｅｃｈ（１９７３年１１月
）７００〜７０２頁およびルデンコブ等のＫｉｎｅｔｉ
ｋａｉｋａｔａｌｉｚｌ８巻４号９１５〜９２０頁（１
９７７年）における報告を参照されたい。しかしながら
、５−（ハロフエニル）サリチル酸化合物の製造に適用
した場合、従来の技術の方法は、化学量論的である即ち
接触的でないのみでなく選択的でない。

即ち、他の望ましくない生成物に比較して少ない割合の
望ましい生成物を与える。このように、従来の技術の方
法は利用できないということが判つた。ハロベンゼン化
合物およびサリチル酸のアルキルエステル例えばサリチ
ル酸メチルを直接結合せしめることによつて５一（ハロ
フエニル）サリチル酸化合物を製造する方法において克
服されるべき固有の問題は、サリチル酸のアルキルエス
テルの非常に高い反応性に比較した場合のハロベンゼン
化合物の非常に低い反応性にある。このように、結合反
応の主な生成物は、例えば、ビス（メチルサリチレート
）である。従来の技術の結合法から予期されることに反
して、本発明の新規な結合法は、非常に改善された生成
物選択性のみでなく、意外に高度な触媒ターンオーバ（
ＴｕｒｎＯｖｅｒ）を与える。その結果、５−（ハロフ
エニル）サリチル酸化合物の実質的に改善された方法を
与える。本発明は、式 （式中、ｎは１または２である。

Ｘは塩素または弗素である。）の５−（ハロフエニル）
サリチル酸化合物を製造する新規な改善された方法を提
供する。更に詳しくは、本発明は、構造式 を有する化合物である５−（２．４−ジフルオロフエニ
ル）サリチル酸を製造する新規な改善された方法を提供
する。

本発明の新規な改善された方法に対する出発物質は、式
（式中ＲはＣ１〜４アルキルである。

）のサリチル酸のアルキルエステルおよび式（式中Ｘお
よびｎは前述した通り。

）のハロベンゼン化合物である。本発明の好適な見地に
よれば、製造される化合物は、５ −（２．４−ジフル
オロフエニル）サリチル酸であり、出発物質はサリチル
酸メチルおよびｍ−ジフルオロベンゼンである。

本発明の新規な改善された方法は、２つの工程からなる
方法である。

第１工程においては、出発物質を高度なターンオーバー
および良好な選択性を与えるパラジウム触媒系によつて
酸化的に結合させる。第２の工程においては、アルキル
エステル生成物を加水分解して式（Ｉ）の最終生成物を
与える。本発明の新規な改善された方法に使用される特
有のパラジウム触媒系は、前述したように良好な選択性
および高度なターンオーバーを与える。

これらの特性は、顕著に改善された効率的および経済的
な方法を与える。選択性は、他の望ましくない最終生成
物の生成に比較して可能な限り高度な割合で望ましい最
終生成物を生成する触媒系の能力である。

５−（ハロフエニル）サリチル酸化合物の製造において
は、すでに述べたように、５−（ハロフエニル）サリチ
ル酸化合物が、普通、少ない割合で生成され、そして池
方、池の望ましくない最終生成物と共にビス（サリチル
酸アルキルエステル）が主な生成物であるので、前述し
たことは触媒系の重要な特性である。

ターンオーバーは、触媒の不活性化前に、触媒が反応剤
を最終生成物に変換することのできる回数を示す。

既に前述したように、本発明の方法におけるような５−
（ハロフエニル）サリチル酸化合物の製造に適用した場
合、従来の技術のパラジウム触媒系は単に１回のターン
オーバーを与えるのにすぎないことが判つた。これに対
して、本発明の方法は実際の不活性化前に、２００回以
上のターンオーバーを与える。理解されるように、本発
明の方法の効率および経済性は、触媒系の選択性および
ターンオーバーの一方または両方が増大されたときに改
善される。

事実、触媒系の全効率の表示である触媒１モル当りの生
成される望ましい最終生成物の全モル数は、ターンオー
バーの回数を乗じた選択性の生成物である。本発明の新
規な改善された方法の操作によれば、パラジウム触媒系
の触媒部分は、１または２個の炭素を有するアルカン酸
のアニオン（以下Ｃ，〜，ＣＯＯ−と記す。

）即ちアセテートまたはプロピオネート好適にはアセテ
ートリガントおよびＢｒ−，Ｃｔ−およびＦ−から選択
されたハロリガンド（ ＨａｌＯｌｉｇａｎｄｓ）好適
には塩素リガントと一緒になつたパラジウムＰｄ″ｆ゛
からなる。触媒の選択性は、リガントの適当な比を得る
ことにより触媒の適当な親電子性を達成することによつ
て改善されるものであると信じられる。望ましい選択性
を与えるためにはＣ１〜２Ｃ００−のモル％は全体のリ
ガントモル数の３０〜６０％でなければならないという
ことが判つた。例えば他のリガントが塩素である場合の
アセテートリガントのモル％は次式から得られる。ハロ
リガンドのモル％は、１００％一 Ｃ１〜２Ｃ００− リガントモル％であるそして従つて
４０〜７０％である。

好適には、Ｃ１〜２Ｃ００−Ｉ およびハロリガンドの
モル比は１：１である。Ｃ１〜２Ｃ００− リガントは
系中にパラジウムアセテートＰｄ（ＣＨ，ＣＯＯ）２ま
たはパラジウムプロピオネートを使用することによつて
もつとも効果的に与えられる。アルカリ金属の酢酸塩ま
たはプロピオン酸塩好適には酢酸ナトリウムＣＨ，ＣＯ
ＯＮａを使用して付加的な量のＣ，〜２ＣαΥリガント
を与えることができる。

上記の塩として与えられたＣ，〜２Ｃ００− リガント
は、触媒系中においてパラジウムの錯体として存在する
。ハロリガンド好適には塩素リガントは、リチウム、ナ
トリウムまたはテトラ（アルキル）アンモニウム好適に
はナトリウムの適当なハロ塩を使用することによつて与
えられる。塩化ナトリウムＮａＣ．薩使用して第２のリ
ガントを与えることが好適である。もとの供給源よりも
むしろリガントの割合の釣合が重要である。前述したよ
うなリガントの適当な釣合を使用することによつて、触
媒系の選択性を従来の数示による約１５％から約２０％
に増大することが可能である。

Ｃ，〜，ＣＯＯ−およびハロリガンドのモル数割合は、
前述した通りである。

しかしながら、リガンドリパラジウムの適当なモル比を
利用することもまた重要である。このように、使用する
パラジウムのモル数に対するリガントの全モル数即ちＣ
，〜２Ｃ００−およびハロゲンの総計の比は、４：１〜
１０：１好適には４：１付近でなければならない。この
ように、リガントがアセテートおよび塩素である場合は
、パラジウムリアセテート：塩素の全体の好適な割合は
１：２：２である。好適にはアセテートとして使用され
るパラジウム触媒の量は、使用されるハロベンゼン化合
物出発物質のそれぞれ５００モルに対して０．１〜 ４
．０モルである。しカルながら、理解されるように、触
媒のより大なる量またはより小なる量の使用には制限は
なくそして量の選定は主に経済性によつてきまつてくる
ものである。これは、非常に改善された効率それ自体を
有するパラジウム触媒系の創造である本発明の本質とは
区別されるものであ ３る。特にパラジウム触媒系によ
つて影響される反応動力学が好適な出発物質の比を決定
するであろうけれども、出発物質それ自体であるハロベ
ンゼン化合物およびサリチル酸アルキルエステルは、大
体化学量論的な量で即ちモル当りモルを基にし ４て使
用される。また、サルチル酸アルキルエステル出発物質
の連続的な供給によつて反応の進行を通じ出発物質のこ
の望ましい比を維持することが望ましいということが判
つた。本発明のパラジウム触媒系の触媒部分の他の重要
な成分は、反応促進酸である。

これは鉱酸よりむしろ有機酸でなければならないそして
適当な酸は例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、モ
ノ， −、ジ一およびトリクロロ酢酸、モノ一、ジ一お
よびトリフルオロ酢酸、過塩素酸およびメタンスルホン
酸である。反応促進酸は、パラジウム触媒１モル当り１
０〜１００モルの量で使用される。触媒系に対する改善
されたターンオーバー数にＯ 関して、或る従来の技術
の方法におけるようにターンオーバー数が１でありそし
て反応が接触性よりもむしろ化学量論性である場合は、
パラジウムは普通パラジウム黒として沈澱しそしてもは
や触媒として作用することができないということが判ｊ
る。これに反して、本発明の新規な改善された方法は
、事実上の不活性化の前に、多数回の触媒の再生を与え
、かくして、非常に高度なターンオーバー数を与える。
このように、本発明の方法によれば、パラジウム触媒系
の触媒再生部分は、（ａ）炭酸エチレン、炭酸プロピレ
ンまたはスルホランからなる可溶化剤好適には炭酸エチ
レンおよび （自）ホスホモリブデノバナジン酸からな
る酸化剤からなる。

ホスホモリブデノバナジン酸は、式Ｈ３＋ｎ〔ＰＭＯ，
２− ＮｖｎＯ４Ｏ〕（式中ｎは１〜４である。

）のヘテロポリ酸である。この型の好適な酸は、ｎが２
である酸即ち式Ｈ５ＰＭＯＩＯＶ２ＯｌＯを有す６酸で
ある。この型の化合物の製造に関する詳細については、
ココリンのＺｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．２４巻９６
６頁（１９５４年）における報告を参照されたい。この
型の酸は、これまで、パラジウム複合体を再生するため
に使用されていた。マトベーブ等のＫｉｎｅｔｉｋａｉ
Ｋａｔａｌｉｚｌ８巻２号３８０〜３８６頁（１９７７
年）および前述したルデンコブ等の報告を参照されたい
。しかしながら、この従来の文献には、顕著に改善され
たターンオーバー数を与える本発明の方法に使用される
特有の触媒再生系については教示されていない。使用さ
れるホスホモリブデノバナジン酸の量は、使用されるパ
ラジウム触媒１モル当り０．１〜 ３．０モルである。
しかしながら、パラジウム触媒の再生に悪い影響を与え
ることなしに３．０モル以上約８．０モルまでの過剰な
量を使用することができる。好適には、ホスホモリブデ
ノバナジン酸はパラジジウム１モル当り１モルを基にし
て使用される。本発明の方法に使用されるパラジウム触
媒系の触媒再生部分の残りの成分である可溶化剤好適に
は炭酸エチレンは、利用されるパラジウム触媒１モル部
当り少なくとも２０モルの量で使用される。しかしなが
ら、可溶化剤は本質的に溶剤として作用するそしてその
結果有害な結果を与えることなしにパラジウム触媒ｌモ
ル当り２０モル以上のかなり過剰な量を使用することが
できる。本発明の新規な改善された方法の第１工程は、
８０〜１５０℃好適には９０−１２０℃の温度で実施さ
れる。

反応は、大気圧〜 ７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．の範囲の圧
力で酸素雰囲気中で実施される。本発明の方法の第２工
程においては、方法の第１工程で得られた５−（ハロフ
エニル）サリチル酸化合物のアルキルエステルを加水分
解して相当するサリチル酸を得る。この第２工程は、当
該技術において知られている加水分解技術を使用する。
このように、例えば、アルキルエステルを、はじめに、
水性水酸化ナトリウムと共に還流し、冷却し、酸性にし
、トルエンで抽出しそして最後に結晶化して最終酸生成
物を得る。以下は、本発明の方法の典型的な第１工程の
反応に使用される成分および量である。

要約すると、本発明の新規な改善された方法は、（ａ）
パラジウム触媒系の存在下においてそして８０〜１５０
℃の温度および大気圧〜７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇの圧力下
で酸素雰囲気中で、式（式中、Ｘは塩素または弗素であ
る。

ｎは１または２である。）のハロベンゼン化合物を式（
式中、ＲはＣ，〜４アルキルである。）のサリチル酸エ
ステルと合して式の化合物を得、次に、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解せしめて後述する
式（Ｉ）の化合物を得る工程からなり、而して、前記パ
ラジウム触媒系が、Ａ （ｌ）パラジウム、並びに、 （２）全体のリガントモル数を基して ＣＨ３ＣＯＯ−リガントまたはＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−リ
ガントのモル％が３０〜６０％でありＣＨ３ＣＯＯ−リ
ガントおよびＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−リガントが酢酸パラ
ジウム、プロピオン酸パラジウム、アルカリ金属酢酸塩
またはアルカリ金属プロピオン酸塩として与えられてパ
ラジウムの錯体を生成しており、そしてハロリガンドが
パラジウム、リチウム、ナトリウムまたはテトラ（アル
キル）アンモニウムのハロ塩として与えられそして使用
されるパラジウムのモル数に対するリガントの全体のモ
ル数の比が４：１〜１０：１にあるようなＣＨ３ＣＯＯ
−リガントまたはＣＨ３ＣＨ２ＣＯＯ−リガントおよび
臭素、塩素および弗素からなる群から選択されたハロリ
ガンド、および （３）パラジウム触媒１モル当り蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、モノ一、ジ一およびトリクロロ酢酸、モノ
一、ジ一およびトリフルオロ酢酸、過塩素酸およびメタ
ンスルホン酸からなる群から選択された反応促進酸１０
〜１００モルからなる触媒部分、および Ｂ （１）パラジウム触媒１モル当りホスホモリブデノ
バナジン酸０．１〜 ０．８モルおよび（２）パラジウ
ム触媒１モル当り炭酸エチレン、炭酸プロピレンおよび
スルホランからなる群から選択された可溶化剤少なくと
も２０モルからなる触媒再生部分 からなるものであることを特徴とする式（Ｉ）の化合物
を製造する方法として説明される。

例１ ５−（ ２，４−ジフルオロフエニル）サリチル酸の製
造。

Ａ メチル５ −（ ２，４−ジフルオロフエニル）サ
リチレート。

ガラス裏張りオートクレーブに、酢酸パラジウム２２４
．５即（１ミリモル）、塩化ナトリウム２９２．３ｍｙ
（ ５．０ミリモル）、酢酸ナトリウムエ３１．３〜（
１．６ミリモル）、Ｈ，ＰＭＯ，ＯＶ２Ｏ４Ｏ３．５
９（ ２．０ミリモル）、炭酸エチレン１０ｇ、酢酸５
．０ｍ１，サリチル酸メチル６０ゴ（４６６ミリモル）
およびｍ−ジフルオロベンゼン５０ｍ１（５１０ミリモ
ル）を入れる。

混合物を９０℃および２００ｐ−ｓ−ｉ酸素圧力下で４
８時間攪拌する。溶液を２５℃に冷却し次に過剰のｍ一
ジフルオロベンゼンを蒸溜によつて除去する。水５０ゴ
およびトルエン１５０ｍ１を残留物に加 ιえる。ＰＨ
を水性水酸化ナトリウム（８０ミリモル）で７〜８に調
整する。層を分離しそして水溶液をトルエン１５０ｍｉ
で抽出する。次にトルエンそしてそれからサリチル酸メ
チル（１９２ミリモル）を蒸溜によつて除去する。残留
物を２．熱ｎ−プロパノールに入れそして冷却によつて
メチル５ −（ ２，４−ジフルオロフエニル）サリチ
レートを析出させる。濾過によつて生成物７．９２９（
３０ミリモル）を得る。酢酸パラジウムを基にして３０
００％収率。 ３ｔＢ５−（２，４−ジフルオロフエニ
ル）サリチル酸前述した工程Ａの生成物を水性水酸化ナ
トリウム（５％）８０ｍ１に懸濁しそして３０分還流す
る。

混合物を水性塩酸で酸性化しそしてトル３５エンエ５０
ｍ１で３回抽出する。合したトルエン抽出液を濃縮しそ
して５ −（ ２，４−ジフルオロフエニル）サリチル
酸を析出する。濾過によつて最終生成物２９．４ミリモ
ルを得る。収率９８％０９例２〜１３ 反応剤および触媒成分の量並びに反応の時間、温度およ
び圧力を変化せしめて１２の異なる方法を例１の工程Ａ
の方法によつて実施する。

これらの異なる方法で得られる結果は次の表に写す通り
である。表中の生成物モルノパラジウムのモルは触媒系
中に（酢酸パラジウムの形で）存在する初期のＰｄ゛ｆ
の１モル当りの、触媒の特定回数のターンオーバー後に
生成された望ましい最終生成物、すなわち５ −（ ２
，４−ジフルオロフエニル）サリチル酸の全モル数を意
味し、触媒系の全効率の相対的評価基準となる。

例１４ ５−（ ２，４−ジフルオロフエニル）サリチル酸の製
造。

Ａ メチル５ −（ ２，４−ジフルオロフェニル）サ
リチレート。

ガラス裏張りオートクレーブに、酢酸パラジウム４４．
９〜（ ０．２ミリモル）、塩化ナトリウム４６．８Ｗ
９（０．８ミリモル）、酢酸ナトリウム３２．８Ｔｎｙ
（ ０．４ミリモル）、Ｈ，ＰＭ，ＯＶ２Ｏ４Ｏ３８５
．２〜（ ０．２ミリモル）、炭酸エチレン８９、プロ
ピオン酸２．０８ｍＥ、サリチル酸メチル２０ｍ１（１
５５．６ミリモル）およびｍ−ジフルオロベンゼン２０
ｍ１（２０４ミリモル）を入れる。

混合物を１００℃および９００ｐ−ｓ−ｉ酸素圧力下で
８時間攪拌する。溶液を２５℃に冷却し次に過剰のｍ−
ジフルオロベンゼンを蒸溜によつて除去する。水２０ｍ
１およびトルエン６０ｍ１を残留物に加える。ＰＨを水
性水酸化ナトリウム（３２ミリモル）で７〜８に調整す
る。層を分離しそして水溶液をトルエン６０ｍ１で抽出
する。次にトルエンそしてそれからサルチル酸メチルを
蒸溜によつて除去する。残留物を熱ｎ−プロパノール２
５ｍ１に入れそして冷却によつてメチル５ −（ ２，
４−ジフルオロフエニル）サリチレートを析出させる。
濾過によつて生成物０．５ｇ（ ２．４ミリモル）を得
る。′， ５−（２，４−ジフルオロフエニル）サルチ
ル酸前述した工程Ａの生成物を水性水酸化ナトリウム（
５％）８．０ｍ１に懸濁しそして３０−！Ｉ３−環流す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （ａ）パラジウム触媒系の存在下においてそして８
   ０〜１５０℃の温度および大気圧〜７５０ｐ・ｓ・ｉ・
   ｇの圧力下で酸素雰囲気中で、式▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中、Ｘは塩素または弗素である。 ｎは１または２である。）のハロベンゼン化合物を式▲
   数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＣ＿１＿
   〜＿４アルキルである。 ）のサリチル酸エステルと合して式▲数式、化学式、表
   等があります▼ の化合物を得、次に （ｂ）工程（ａ）の生成物を加水分解せしめて後述する
   式（ I ）の化合物を得る工程からなり、而して、前記
   パラジウム触媒系が、Ａ （１）パラジウム、並びに、 （２）全体のリガンドモル数を基にして ＣＨ＿３ＣＯＯ＾−リガンドまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＣＯＯ＾−リガンドのモル％が３０〜
   ６０％でありＣＨ＿３ＣＯＯ＾−リガンドおよびＣＨ＿
   ３ＣＨ＿２ＣＯＯ＾−リガンドが酢酸パラジウム、プロ
   ピオン酸パラジウム、アルカリ金属酢酸塩またはアルカ
   リ金属プロピオン酸塩として与えられてパラジウムの錯
   体を生成しており、そしてハロリガンドがパラジウム、
   リチウム、ナトリウムまたはテトラ（アルキル）アンモ
   ニウムムのハロ塩として与えられそして使用されるパラ
   ジウムのモル数に対するリガンドの全体のモル数の比が
   ４：１〜１０：１にあるような ＣＨ＿３ＣＯＯ＾−リガンドまたは ＣＨ＿３ＣＨ＿２ＣＯＯ＾−リガンドおよび臭素、塩素
   および弗素からなる群から選択されたハロリガンド、お
   よび、 （３）パラジウム触媒１モル当り蟻酸、酢酸、プロピオ
   ン酸、酪酸、モノ−、ジ−およびトリクロロ酢酸、モノ
   −、ジ−およびトリフルオロ酢酸、過塩素酸およびメタ
   ンスルホン酸からなる群から選択された反応促進酸１０
   〜１００モルからなる触媒部分、および Ｂ （１）パラジウム触媒１モル当りホスホモリブデノ
   バナジン酸０．１〜８．０モルおよび（２）パラジウム
   触媒１モル当り炭酸エチレン。 炭酸プロピレンおよびスルホランからなる群から選択さ
   れた可溶化剤少なくとも２０モルからなる触媒再生部分 からなるものであることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎ
   は１または２である。 Ｘは塩素または弗素である。）の化合物の製法。２ 温
   度が９０〜１２０℃である特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ３ 出発物質がｍ−ジフルオロベンゼンおよびサルチル
   酸メチルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 触媒部分が酢酸パラジウム、塩化ナトリウム、およ
   び酢酸からなりそして触媒再生部分がホスホモリブデノ
   バナジン酸および炭酸エチレンからなる特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ５ 使用されるパラジウム触媒の量がハロベンゼン化合
   物５００モル当り０．１〜４．０モルである特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ６ パラジウムに対するリガンドのモル比が４：１であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。