JPS5950336B2 - 抗血栓性医用高分子材料 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血栓性医用高分子材料に関する。

従来から人工臓器、体外補助循環装置などを始めとし、
各種カテーテル、カニユーレ、チューフ゛類、血液保存
容器、注射器など多くの医療分野に種々のプラスチック
材料が用いられてきたが、その場合最も問題となるのは
、現状の材料はいずれも血液と接した場合に血液の凝固
をひきおこすことである。

現在その原因は、血液中の接触因子と呼ばれるタンパク
質が異物表面と接触することによって血液凝固の現象の
起因となることが解っているだけであって、その分子論
的な挙動やメカニズムについてはほとんど解っていない
。

したがって、どのような材質が血液凝固をひきおこし、
どのような材質ならおこさないかについては全く不明で
あると言ってよい。

これまでも多くの合成高分子を主体とした素材が医療用
材料として用いられて来たが、末だ完全に抗血液凝固性
材料は得られていない。

最近ヒドロキシエチルアクリレートの重合体が、親水性
でかつ水に溶けないハイドロゲルとなって高い化学安定
性と生体親水性を呈する点で注目されているが、抗血液
凝固性については一応の効果を認められているもののそ
の効果はそれ程期特出来ない程度のものである。

本発明者は、生体内に存在しかつ極めて高性能の血液凝
固性を示すヘパリンがスルホン酸基を有することから、
新しい血液凝固性材料を探索中のところ、アクリロニト
リルと２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホ
ン酸（又はその塩）との共重合物が極めて高い抗血液凝
固性を示すことを見出した。

さらにまた、２−アクリルアミド−２−メチルプロパン
スルホン酸（又はその塩）と共重合可能な他の単量体と
を共重合させて好ましい物理的性質、機械的強度を、抗
血液凝固性を損うことなしに、与えることにも成功した
ものである。

本発明に用いる２−アクリルアミド−２−メチルプロパ
ンスルホン酸は次式で示される化学構造を有している。

すでに述べたように、ヒドロキシエチルメタクリレート
またはヒドロキシエチルアクリレートの重合体（商品名
ハイトロン）は、吸水性にすぐれ、ハイドロゲル状にな
り、比較的良好な抗血栓性を示すことが知られているが
、末だ充分とは言えない。

本発明者は、優れた抗血液凝固性を有する高分子物質を
種々に探索中のところ、ついに本発明に到達した。

即ち、本発明は、２−アクリルアミド−２メチルプロパ
ンスルホン酸及びその塩のウチの少くとも一種からなる
第１の単量体と、この第１の単量体と共重合可能な少く
とも一種のビニル系単量体からなる第２の単量体との共
重合体を主成分とし、上記共重合体が上記第１の単量体
を１〜８０重量％含有することを特徴とする抗血栓性医
用高分子材料に係るものである。

本発明において、抗血液凝固性を与えるために、上記共
重合体が上記第１の単量体を１〜８０重量％含有する必
要があるが、この割合は好ましくは３〜７０％、更に好
ましくは５〜６０％である。

また上記共重合体の分子量も物理的性質から１００００
以上が好ましい。

即ち、上記割合が１％未満の場合は充分な抗血液凝固性
は得られないし、８０％を越えると水に可溶となって使
用出来ない。

当該重合体の製造にあたっては通常のラジカル重合法が
用いられる。

この重合触媒としては一般のラジカル重合開始剤がひろ
く用いられ、たとえばアゾビスイソブチロニトリル、ア
ゾビスイソバレロニトリル、ベンゾイルパーオキシド、
ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ｔ−フ゛チ
ルパーオキシド、過硫酸アンモニウム、あるいはいわゆ
るレドックス系の触媒たとえば過硫酸カリウム−亜硫酸
、過硫酸アンモニウム−酸性亜硫酸ソーダ、過酸化水素
−硫酸第１鉄を用いてよい。

重合方式も自由に選択出来るが、水系の重合が最も簡単
である。

しかし適当な有機溶媒、たとえばジメチルホルムアシド
中で重合を行うことも出来る。

また、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホ
ン酸は塩の形、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、ア
ンモニウム塩であってもよい。

なお上記２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスル
ホン酸（又はその塩）と共重合するにあたって用いられ
る単量体としては、前記モノマーと共重合可能なビニル
系単量体が広く用いられるが、たとえばアクリル酸およ
びメタクリル酸のアルキルエステル誘導体（たとえばア
クリル酸メチル、アクリル酸プロピル、メタクリル酸メ
チル、メタクリル酸エチル）、ニトリル含有モノマー（
たとえばアクリロニトリル、メタクリロニトリル）、ス
チレン、アルキル置換スチレン及びα−メチルスチレン
などのスチレン誘導体、アミド誘導体（たとえばアクリ
ルアミド、メタクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ
ド）、Ｎ−ビニルピロリドン、アクリル酸、メタクリル
酸、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ジメ
チルアミノエチル、酢酸ビニルなどがある。

これらは１種あるいは２種以上用いることが出来る。

本発明による抗血液凝固性高分子材料は、抗血栓性が要
求される広い用途に用いることが出来るが、その例を示
すと、薬物中毒者から有毒物を除く場合や血液から有毒
物を活性炭あるいは他の吸着剤に吸着させるに際して、
溶血や血液凝固を防ぐためのカプセル化用の素材として
有用である。

また抗血液凝固性が要求されるチューブ、カテーテル、
カニユーレのコーテイング材として用いることも出来る
。

このコーティングの方法は通常行われている公知の方法
を用いることが出来る。

例えば、医療用成型品に本発明による抗血液凝固性を有
する重合体の溶液を流しその表面に接触させることによ
って、血液接触面にコーティングすればよい。

抗血液凝固性は次に示す３方法で調べた。

第１の方法はぢ重合体を溶媒キャスト法等によってフィ
ルム化し、生理食塩水に充分な時間浸漬させてから、時
計皿の表面に付着させ、採取したての人間の静脈血をｌ
ｃｃ置き、１分毎にシリコーンコーティングした針でな
でつけ、糸を引くかどうかを調べた。

糸を引き始めた時間を凝固開始時間とした。

その後は時計皿を傾けて血液が流れおちなくなる時間を
凝固完結時間とした。

第２の方法は、重合体を試験管に入れて回転加熱させる
か、あるいは重合体の濃厚溶液を試験管に入れ、減圧下
に回転させて溶媒を蒸発させることにより被膜を形成し
たのち、試験管状の成型物を作り、Ｌｅｅ−Ｗｈｉｔｅ
法（金井泉、金井正光編「臨床検査法提要」金属出版Ｖ
Ｉ−８１頁）によって調べた。

第３の方法は、犬のＡＣＤ血液を用いるもので、−試料
について５枚のフィルム試験片を各々時計皿に入れて、
３７℃に保ち、新鮮な犬のＡＣＤ血液を各試験フィルム
の上に０．２５ｍ１づつのせ、さらに０．１モル／ｌの
塩化カルシウム水溶液０．０２５ｍ１ずつ加えて凝血を
開始させ、適当な時間間隔で、凝血塊をとり出して水洗
し、ホルマリンで１定して再び水洗し、水分を除いて秤
量し、凝血塊の重量をガラス板上での飽和凝血量に対す
る百分率として記録する方法である。

以下、実施例をあげて更に本発明を具体的に説明するが
、これは決して本発明の特許請求の範囲を限定するもの
ではない。

尚本明細書中で示した％は重量％を示す。

実施例 １ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸４
５ｇを８０ｍ１の水にとかし、２５０℃で田が８になる
ように水酸化ナトリウムで調節し、これにメチルメタク
リレート （メタクリ酸メチル）を１０ｇ加えた。

これに、触媒としてソジウムラウリルサルフエート０．
７５ｇ、ソジウムメタパイサルフエ−ｔ−０，００１５
ｇ、アンモニウムバーサルフェイト０、００３ｇを加え
たのち、ベンゼン５００ｍ１を加えて攪拌下５０℃で４
時間重合させた。

重合復水を共沸で留去した。

沈殿したポリマーを分解するために、容器を傾斜させて
ベンゼンを除き、乾燥した。

分析の結果、重合体は２−アクリルアミド−２−メチル
プロパンスルホン酸を８９％含んでいた。

実施例 ２ アクリルニトリル４８ｇ、２−アクリルアミド−２−メ
チルプロパンスルホン酸２ｇをＩ■の水に溶かし、これ
に過酸化水素０．０５ｇ、硫酸第１鉄６水化物０．１５
ｇを加えて８時間重合させた。

沈殿した重合体を沢過し、水洗後乾燥した。

この重合体は、分析の結果２．２％の２−アクリルアミ
ド−２−メチルプロパンスルホン酸を含んでいた。

実施例 ３ ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸２
５ｇを、８０ｍ１の無水メタノール中に懸濁した６、
７５ｇの微粉末化した炭酸ソーダに加えた。

この場合、激しくガスを発生しながら反応した。

ガスの発生が全く停止してから、得られた溶液を乾燥し
た５００ｍ１のアセトンに注ぎ込んだ。

生成した沈殿を瀘過し、乾燥すると２−アクリルアミド
−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムが得られた
。

この２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン
酸ナトリウム４０ｇ、メチルメタクリレート１０ｇを五
酸化燐上で蒸留したジメチルホルムアミド１００ｍ１中
に溶がし、これにアゾビスイソブチロニトリル０．０５
ｇ加えて６０°で２０時間重合さ；せた。

得られた重合体の溶液に３００ｍ１のジメチルホルムア
ミドを加えて粘度を低くし、大量の水中にて攪拌下で滴
下沈殿させた。

重合体を沖過し、水洗し、乾燥すると、２−アクリルア
ミド−２−メチルプロパンスルホン酸ナトリウムを８２
％含んだ重合体が得られた。

実施例 ４ ジアセトンアクリルアミド５０ｇと２−メチルプロパン
スルホン酸５０ｇとを５００ｍ１の水にとかし、硫酸で
ｐＨ３，２に調節し、亜硫酸−過硫酸ナトリウムのレド
ックス糸触媒で７０℃で重合させた。

沈殿したポリマーを渕過し、メタノールで洗ったのち乾
燥した。

この重合体は４８．２％の２−アクリルアミド−２−メ
チルプロパンスルホン酸を含んでいた。

実施例 ５ 実施例１〜４で得られたポリマーを用いて、本文で示し
た３種類の方法で抗血液凝固性を調べた結果を下表に示
す。

尚比較材料としてシリコン膜、ガラスを用いた。

以上の３法による結果から明らかなように、２−アクリ
ルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（又はその塩
）の共重合物は優れた抗血栓性を有していることがわか
る。

実施例１〜４の重合体を溶剤にとかし、ポリ塩化ビニル
のチューブの一端を閉じて試験管状にし、この中に前記
重合体溶液を一旦加えてから注ぎ出して、チューブの内
面をコーティングした。

これらを用いてＩＩ法によってテストを行ったところ血
液凝固開始時間はいずれも３時間以上であった。

この例によってコーティング方法によって抗血栓性を付
与することが出来ることが示された。

実施例 ６ 本例では実施例１〜４以外の共重合物について、ＩＩＩ
法によって得られた抗血液凝固性の結果を一括して下表
に示した。

実施例 ７ 大洋化研製の球状活性炭（ＭＵグレード）を実施例１に
よって得られた重合体によってカプセル化した。

その方法は、上記活性炭を、実施例１によって得られた
重合体のジメチルホルムアミドの′８％溶液に投入し、
活性炭の表面に該重合体溶液を接触させたのち、網上を
転がして重合体溶液を出来るだけ除き、つづいて５０℃
の熱風で乾燥した。

これをエチルアルコールで２４時間抽出してから、再び
乾燥した。

そして、臨床検査法提要（金井泉、金井正光編） ＶＩ
−８１頁に記載されているＬｅｅ−Ｗｈｉｔｅ法によっ
てコーティングした試験管を用い、これに上記カプセル
化した活性炭を２ｇ加えて血液凝固テストを行った。

比較のため、カプセル化しない活性炭を２ｇ加えて同様
のテストを行った。

カプセル化しない活性炭を加えたものは６分後に凝固開
始したが、本実施例によるカプセル化したものは４０分
後に凝血を開始した。

実施例 ８ 平均直径０．５ｍｍの球形のアルミナを、実施例７と同
じ方法で、重合体として実施例３で得たポリマーを用い
てカプセル化した。

実施例７と同じ方法でその血液凝固性を、カプセル化し
ないアルミナを比較材料として用いて調べた。

カプセル化したものは凝固開始時間は４８分であったが
、カプセル化しないものは５分後に凝血を開始した。

このことから、カプセル化したアルミナは抗血栓性にお
いて優れていることがわかる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １２−アクリルアミド−２メチルプロパンスルホン酸及
   びその塩のうちの少くとも一種からなる第１の単量体と
   、この第１の単量体と共重合可能な少くとも一種のビニ
   ル系単量体からなる第２の単量体との共重合体を主成分
   とし、上記共重合体が上記第１の単量体を１〜８０重量
   ％含有することを特徴とする抗血栓性医用高分子材料。