JPS5955868A - プロスタグランジンｅ↓１類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジンＥ、類の新規な製造法に関
する。さらに詳しくはへ１−プロスタグランジンＥ類を
選択的に還元するか又は７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンＥ類からヒドロキシル基を脱離除去し、次いで選択
的に還元するととによシブロスタグランジンＥ、類を製
造する方法に関する。

グロスタグランジンＥ１は１型プロスタグランジン類の
ひとつであり、血小板凝集抑制作用。

血圧降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であり
、近年医療の領域において末梢循環治療薬として用いら
れている有用な天然物である。

従来グロスタグランジン２＋の製造法としては（１）ジ
ホモ−８−リルン酸より生合成によって得る方法（Ｄ、
Ａ、Ｄｏｒｐ　ｅｔ　ａｌｌＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉ’ｏ
ｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ、９０，２０４（１９６４））および化学合成
による（１１）ニトロアルカン誘導体の分子内アルドー
ル縮合反応及び光学分割の手法を用いる方法（Ｂ、Ｊ、
Ｃｏｒｅｙら、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、、Ｓｏｃ、
、　９１　、５３５（１９６９）　）　、　（ｉｔｉ）
　２−置換−２−シクロベンテノン誘導体に有機金属化
合物をマイケル付加させて得る方法（Ｃ！、Ｊ、Ｓｉｈ
ら、　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｆｌｅｍ。

５ａｃ１９５，１６７６（１９７３）及びＡ、Ｆ、Ｋｌ
ｕｇｅら。

（１■）保護されたプロスタグランジンｍｌ　、　Ｆ１
ａより５，６位の二重結合を選択的に還元して得る方法
（Ｅ、Ｊ、０ｏｒｅｙら、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅｍ、Ｓ
ａｃ、、９２　。

２５８６（１９７０））等が知られている（Ｊ、Ｂ。

Ｂｉｎｃｌｒａ　　ら、　　Ｐｒｏｅｔａｇｌａｎｄｉ
ｎ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ
ｓ　（１９７７）、参照）。しかるにこれらの方法にお
いて生合成によって得る方法に）では原料であるジホモ
−８−リルン酸からの収率が非常に低く副生成物からの
精製分取が困難であり、化学合成（１１）〜（１ｖ）に
よって得る方法では出発原料を得るのに多くの工程を有
し、他方容易に出発原料が得られてもかかる出発原料か
らのグロスタグランデインＥ、の収率は非常に低い等の
欠点がある。

本発明はかかる点に着目し、プロスタグランジンＦｉｔ
類の有利な化学合成法すなわち（り容易に得られる出発
原料を用いる。（＋Ｄ反応工程が短かい、呻全収率が高
い等の利点を有する合成法を見出すべく鋭意研究した結
果、保護された４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン
よリ一段階の反応により高収率で得られる７−ヒドロキ
シプロスタグランジンＥ類からそのヒドロキシル基を脱
離除去して△７−ゲロスタグランジンＦ２類とし、次い
で選択的に還元することによりグロスタグランジンＥ１
類が容易にかつ高収率で得られることを見出し本発明に
到達したものである。

すなわち本発明の方法は、下記式［１１ズ表わされる化
合物、その１５−エビ体、それらの鏡像体、あるいはそ
れらへツーグロスタグランジンＥ類の任意の割合の混合
物を、選択的に還元し、次いで必要に応じて脱保僅及び
／又は加水分解反応に付すことを特徴とする、下記式で
表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物を得るグロスタグ
ランジンＥｉ類の製造法、並びに下記式［１１１〕 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれら７−ヒドロキシプロスタグランジン
類の任意の割合の混合物を、塩基性化合物の存在下に有
機スルホン酸の反応性誘導体と反応せしめ、次いで必要
に応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付し、下記式
で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれらのＳ−プロスタグランジンＥ類の任
意の割合の混合物を得、次いで選択的に還元し、更に必
要に応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付すことを
特徴とする、下記式［［１］ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を得るプロス
タグランジンＥ１類の製造法である。

上記反応式［’［［Ｉ］中、Ｒ１は水素原子又はトリ（
ＣＩ−０丁）炭化水素−シリル基である。

トリ（０１−Ｃｙ）炭化水素シリル基としては、例えば
トリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ，−Ｃ４）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如き
ジフェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキルシリル又はトリベン
ジルシリル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。

Ｒ１としては水素原子が特に好ましい。

Ｒ”およびＲ８１は同一もしくは異なり、トリ（Ｃ，〜
Ｏ？）炭化水素−シリル基、水酸基の酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基又はα〜Ｃマのアシル基であ
る。）　ＩＩ　（０，−Ｃｙ）炭化水素シリル基として
（、ｌ　Ｒ１において述べたものと同様のものが挙げら
れる。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基としては、例えばメトキシメチル、１−エトキシエ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル。

ベンジルオキシメチル、２−テトラヒドロピラニル、２
−テトラヒドロフラニル又ハロ、６−ジメチル−３−オ
キサ−２−オキソ−ビシクロ［ａ、ｔ、ｏ］へキス−４
−イル基を挙げることができる。これらのうち、２−テ
トラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−
エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−
メトキンエトキシ）メチル又は６．６−シメチルー３−
オキサ−２−オキソ−ビシクロ［ａ　、　１．ｏ〕へキ
ス−４−イル基が好ましい。Ｃ７〜Ｃ？アシル基として
は、例えば、アセチル、プロピオニル。

ｎ−ブチリル、１ｓＯ−グチリル、ｎ−バレリル。

１ｓ（）　−／＜レリル、カプロイル、エナンチル、ベ
ンゾイル等を挙げることができる。これらのうち、Ｃｔ
−Ｃｅ脂肪族アシル基例えばアセチル、ｎ−又は１ｅｏ
−ブチリル、カプロイル、又はベンゾイルが好ましい。

これらのシリル基、アシル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保膜基であると理解されるべきで
ある。これらのシリル基又はアセタール結合を形成する
基は酸性〜中性の条件下で容易に除去される。

またアシル基は、塩基性条件下で容易に除去される。

Ｒ１′およびＲ”としては２−テトラヒドロピラニル基
又はｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

Ｒ４は非置換の０５〜ａＳのアルキル基；置換されてい
てもよいノエニル基、フェノキシ基、Ｃ３〜０８アルコ
キシ基もしくは０１〜Ｏｓシクロアルキル基で置換され
ている置換０１〜Ｃ５アルキル基；又は置換もしくは非
置換のシクロアルキル基である。Ｃｔｓ−Ｃｔａの非置
換のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれで
あってもよく、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２
−メチル−１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等、好捷しくけｎ　−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキ’／ル、２
−メチルー２−ヘキシル等ｔ　挙ケルことができる。置
換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状
のいずれであってもよく、例、ｔ　ハメチル、エチル、
ｎ−１０ヒル、１日０−プロピル、ｎ−ブチル、　５ｅ
ｃ−ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチル等を挙げること
ができる。

これらの置換アルキル基は、フェニル基；フェノキシ基
；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１日０−グロ
ボキシ、ｎ−ブトキシ、　１ｅａ　−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどの０．〜
ｃ６アルコキシ基ニジクロペンチル、シクロヘキシルな
どのＣ１〜ｃ６シクロアルキル基で置換されている。こ
れらの置換基はさらにハロゲン原子、ヒドロキシ基、　
ａｔ〜Ｃ１のアシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いても良い（：＋−Ｏａアルキル基、ハロゲン原子で置
換されていても良い０１〜Ｃ４アルコキシ基、ニトリル
基、カルボキシル基又は（Ｏｌ−ｃｓ　）アルコキシカ
ルボニル基等で置換されていても良い。

ハロゲン原子としてはフッ素、塩素又は臭素等、特に７
ン素又は塩素が好ましい。ｃｔ−ｃ１アシロキシ基とし
ては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ
−ブチリルオキシ、　ｉｓｏ　７プチリルオキシ、ｎ−
バレリルオキシ、　ｆｓｏ　−バレリルオキシ、ｎ−ヘ
キサノイルオキシ、ｎ−暉ペタノイルオキシ又はベンゾ
イルオキシを挙げることができる。ノ・ロゲン原子で置
換されていても良いＣｌ−０４アルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−７’口ビル、　１ＦＩｏ　−７’ロ
ピル。

ｎ−ブチル、クロロメチル、ジクロロメチル。

トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げること
ができる。ノ・ロゲンで置換されていても良いＣ７〜Ｃ
４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、１θＯ−プロポキン、ｎ−ブトキ７．
クロロメトキ７．ジクロ口メトキ７．トリフルオロメト
キシ等を好ましいものとして挙げることができる。（Ｃ
，〜ａＳ）アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げることがで
きる。置換Ｃ１−０ｓアルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくは
トリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキ
シ基又はフェニル基によって置換されたＣ１〜ａｔアル
キル基、又はプロポキシメチル、エトキシエチル、プロ
ポキシエチル、ブトキシメチル、メトキシグロビル、２
−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、プロポキシジメ
チルメチル、又はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシ
ルエチル、シクロへキシルジメチルメチル、２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好ましい。置換
もしくは非置換のシクロアルキル基としては上記置換Ｃ
１〜０８アルキル基で挙げた置換基と同じ置換基で置換
されているか又は非置換の飽和又は不飽和の０６〜Ｏｓ
、好ましくはａＳ〜Ｃ６の基、例、ｔ　ハシクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等を挙げることができろう Ｒ’、ｌ！：ｌ、てハｎ　−ヘンチル、ｎ−ヘキシル、
２−メチル、１−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル
、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル又はシクロヘ
キシル基が好ましい。

Ｒ１は水素原子、メチル基、エチニル基（−〇三ＣＨ）
又は保護されたエチニル基である。保護されたエチニル
基としては、例えばトリメチル／リルエチニル、ｔ−ブ
チルジメチルシリルエチニル基等が好ましい。これらの
うち、水素原子又はメチル基が好ましく、特に水素原子
が好オしい。

上記式〔■〕で表わされる７−ヒドロキシプロスタグラ
ンジン類はその７位および８位に不斉炭素原子を有する
ため各種の立体異性体が存在する。すなわち上記式［１
１１］の化合物を例示すれば下記式［ｍａ〕、　ｌｌ：
１Ｉｌｂ）、　〔ｌ１ｌｃ’ｌ、　１４［ａｌ［１１１
ａ］〔ｍｂ） ［ｍｃ〕−［１１１ａ〕 で表わされる化合物が挙げられる。本発明においては、
その１５−エビ体、それらの鏡像体、およびそれらの異
性体の任意の割合の混合物を包含する。

うに特開昭５５−１５３７２５号公報及び特願昭５５−
８１３０６記載の如き方法等によって保護された４−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン上り高収率かつ容易に
得ることができる。

本発明方法は、上記式〔■〕の７−ヒドロキシプロスタ
グランジンＥ類における７位の水酸基を脱離除去し、上
記式［’ｌ］のΔ７−プロスタグランジンＥ類に導くこ
とから開始される。すなわち、上記式［１［１］の化合
物を塩基性化合物の存在下、有機スルホン酸の反応性誘
導体と反応せしめることによって式［１］の化合物を容
易に得ることができる。この際反応は、下記反応式に示
されるように中間体として、７−スルホニルオキシプロ
スタグランジンＥ類を経ており、この中間体を単離した
後、塩基性化合物と反応させることによっても、式〔ｌ
〕の化合物を得ることができる。

７−スルホニルオキシプロスタグランジンＥ類〇−保換
基 ここで用いられる塩基性化合物としては、アミン類が好
ましく、かかるアミン類としては、例えば、４−ジメチ
ルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
シクロヘキシルアミン、イソプロピルジメチルアミン、
ジイソグロビルエチルアミンなどが挙げられ、なかでも
特に４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。

有機スルホン酸の反応性誘導体としては、例えハメタン
スルホニルクロＩＪ　）”　、　ｐ　−）ルエンスルホ
ニルクロリドなどの有機スルホン酸／Ｓロゲン化物；無
水メタンスルホン酸などの無水有機スルホン酸などが挙
げられる。

用いられる有機スルホン酸の反応性誘導体は式［［［］
の］７−ヒドロキシプロスタグランジンＥに対し、０．
５〜１０倍モル、好ましくは２〜３倍モルの範囲で用い
られ、また塩基性化合物は１〜２０倍モル、好ましくは
４〜６倍モルの範囲で用いられる。この時使用する溶媒
としては塩基性化合物自身を用いても良いが、例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン等のエー
テル類；ベンゼン、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シ
クロヘキサン等ノ炭化水素類が用いられ、好ましくはジ
クロロメタンが用いられる。溶媒の使用量は反応をすみ
やかに進行させるのに十分な量があれば良く、通常は原
料化合物に対し、１〜１０００倍容量、好ましくは５〜
１００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原料、
試薬によって異なるが０℃から５０℃の範囲で、好まし
くは１０℃から３０℃の範囲で行なわれる。反応時間は
、条件により異なるが、０．１〜ｌＯ時間程度が好まし
く、さらに好ましくは０．５〜５時間である。

反応の進行は薄層クロマドグシフイー等の方法により追
跡される。反応終了後、上記式［’Ｉ］でミ 表わされる△７−プロスタグランジン類は、反応液を通
常の方法で処理することにより分離精製される。すなわ
ち、例えば抽出、洗浄、乾燥。

濃縮、クロマトグラフィー等の組合わせによる方法によ
り分離精製される。得られた生成物は必要に応じて１１
位および１５位の水酸基の保護基を除去しても良い。除
去にあたっては公知の方法、例えば酢酸−水一テトラヒ
ドロフラン混合物（３：１：１〜３：２：２）中で生成
物を室温中で処理するととＫよって達成される（１９７
２）参照）。

かくして得られた上記式〔Ｉ〕で表わされる八ツ−プロ
スタグランジンＥ類はその７，８位の二重結合に関する
立体異性体が存在する。すなわち上記式〔■〕の化合物
を例示すれば、下記式〔■ａ〕、〔■ｂ〕 ［１ａ］［’ｌｂ］ で表わされる化合物が挙げられる。本発明においては、
その１５−エビ体、それらの鏡像体１およびそれらの異
性体の任意の割合の混合物を包含する。

メープロスタグランジンＥ類は次いで選択的還元に供せ
られる。選択的還元に際し用いられる方法としては、例
えば亜鉛末、亜鉛−銀、亜鉛−銅等の亜鉛系還元剤によ
る還元；又はラネーニッケルによる接触還元が好オしく
挙げられる。

亜鉛還元剤を用いる場合には、反応は氷酢酸の共存下に
行なわれる。用いられる亜鉛系還元剤の量は原料化合物
［１］に対し１〜５００倍モル、好ましくは５〜１００
倍モルであり、氷酢酸は１〜２０００倍モル、好ましく
は１０〜１０００倍モルの範囲である。この時使用する
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール。

イソグロビルアルコール等のアルコール類；ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、酢酸あるいはこれらの混合溶媒が好ましく、特に好ま
しいのは、メタノール、イングロビルアルコール、酢酸
である。溶媒の使用量は反応をすみやかに進行させるの
に十分々量があれば良く、通常は原料化合物〔■〕に対
し１〜２０００倍容量、好ましくは５〜１０００倍容量
が用いられる。反応温度は使用する原料、試薬、溶媒に
よって異なるが、０℃〜１１５℃の範囲、好ましくは１
０℃〜８０℃の範囲で行なわれる。反応時間は条件によ
り異なるが１〜４８時間程度が好１しく、さらに好まし
いのは、３時間〜２４時間である。反応の進行は薄層ク
ロマトグラフィー等の方法により追跡される。反応終了
後、上記式〔■〕で表わされるグロスタグランジンＥｉ
類は、反応液を通常の方法で処理することによシ分離精
梨されるうすなわち、例えば抽出、洗浄、乾燥、濃縮、
クロマトグラフィー等の組合わせによる方法により分離
精製される。

ラネーニッケルによる接触還元は水素界囲気下に選択的
還元が行々われる。この場合用いられるラネーニッケル
は原料に対し通常２〜３０ｗｔ％、好ましくは５〜２０
　ｗｔ％の範囲で用いられる。水素添加反応の圧力は通
常、常圧〜５気圧、好ましくは常圧〜３気圧の範囲で行
なわれる。この時に使用する溶媒としては例えばメタノ
ール、エタノール、ブタノール等のアルコール類；ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチ
ル等のエステル類；酢酸；ジメチルホルムアミド；また
はこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。特に好まし
くはメタノールが用いられる。溶媒の使用量は反応をす
みやかに進行させるのに十分な量があれば良く、通常は
原料化合物〔■〕に対し１〜２００倍容量、好ましくは
５〜１００倍容量が用いられる。反応温度は使用する原
料、試薬、溶媒等によって異なるが、０℃〜６０℃の範
囲、好ましくは１０℃〜４０℃の範囲で行なわれる。反
応の進行は薄層クロマトグラフィー等の方法によシ追跡
される。反応終了後、上記式（１３で表わされるグロス
タグランジンｈ類は、反応液を通常の方法で処理するこ
とによシ分離精製される。すなわち、例えば、濾過濃縮
、クロマトグラフィー等の組合わせによる方法によシ分
離精製される。

かくして得られた生成物は必要に応じて１１位。

１５位の水酸基の保護基を除去しても良い。除去にあた
っては、例えば酢酸−水一テトラヒドロアラン混合物中
で生成物を室温で処理することによって達成される。か
くして目的とするプロスタグランジン＆類が製造される
。

本発明方法の特徴は容易に得られる出発原料（９［−Ｊ
れた４−ヒドロキシ−２−シクロベンテノン）かられず
か３工程の反応によυプロスタグランジンＢｌ類を容易
、かつ高い全収率で得ることができる点である。

以下に実施例を挙けて本発明方法を説明する。

参考例１ ”ＳｉＯ’ ｘ　　　　　Ｏ８１” × 反応はアルゴン雰囲気下で行なった。（１ｉａｓ；−３
−１−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨウビー１−
オクテンｓ　１ｏ　ｍｇ　（２，２ｍｍｏｌ）を無水エ
ーテル１０ｍ１に溶かし、−７８℃に冷却した。１−ブ
チルリチウム溶液（２，２４Ｍペンタン溶液）　１，９
６ゴ（４，４ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で８０分間攪
拌し、アルケニルリチウム溶液を得た。１−ペンチニル
銅（［）　２８７篤９（２，２ｍｍｏｌ）にヘキサメチ
ルホスホラストリアミド１、ｏ　ｄ　（４，６ｍｍｏｌ
）を加え室温で１時間攪拌した。無水エーテル１０ｍ／
を加え一７８℃に冷却し、上記アルケニルリチウム溶液
へ加工、　−７８℃で１５分間攪拌した。４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−２−シクロベンテノン４２５
ｍｇ　（２，０ｍｍｏｌ）の無水エーテル１〇−溶液を
一７８℃に冷却して加え、−７８℃で１０分間。

−５０℃で１０分間攪拌した。７−オギノーへブタン酸
ｔ−ブチルジメチルシリル６２０叩（２，４ｍｍｏｌ）
の無水エーテル１０１１７溶液を一５０℃に冷却して加
え、−５０℃〜−４０℃で１．５時間攪拌した。ｐＨ４
Ｋ　ｌｕ１ｍ整した酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液へ反応
液をあけ、ヘキサンで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、瀘過濃縮し、７−ヒドロキシプロスタグラン
ジンに＋　を−ブチルジメチルシリルエステル１１．１
５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む油
状物ｓ　ｓ　ｏ　ｔｓｇを得た。

７−ヒドロキシプロスタグランジンＢ、ｔ−ブチルジメ
チルシリルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル 薄層クロマトグラフィー Ｒｔ　：　　０．３９　（展開溶媒；ヘキサン：アセト
ン＝４　　：　　１　　） 上記反応で得た７−ヒドロキシプロスタグランジンＥ−
＋ｔ−ブチルジメチルシリルエステル１１．１５−ビス
−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを含む油状物Ｂ　
５０１１９をエーテル３ｏｍｊに溶かし、ｐＨ１塩酸５
０ｍ１を加え２０分間攪拌した後、エーテルで抽出した
。飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥しｐ
過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離
精製し７−ヒドロキシプロスタグランジンＦ４１１，１
５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル５２４１
９　（収率４４チ）を得た。

７−ヒドロキシプロスタグランジンＫ１１ｌ、１５−ピ
スーｔ−ブチルジメチルシリルエーテル薄層クロマトグ
ラフィー Ｒｆ：　　０．４２　（展開溶媒：ヘキサン／アセトン
＝２：１） 工Ｒ（液膜）　　：　　３４５０，１７２６，１７０８
゜１２５２．８３１１１１”−１ ＣＤＣｔｌ。

ＮＭＲ（δ　　　）、ｏ　〜ｏ、ｚ（ｍ、ｔ２１１１）
。

ｏ、５７（ｓ、ｔｓＨ）、ｏ、７〜 １．１　（ｍ　、　３Ｈ）　、　１．０〜３．０（ｍ　
、　２２Ｈ）　、　３．５〜３．９　（ｍ　。

ＩＨ）、３．８〜４．４（ｍ、２Ｉ（）。

５．３〜５．７　（ｍ　、　２Ｈ）　、　５．５〜７．
０（ｍ、２Ｈ） 実施例１ ０Ｈ 丈８１００８１゜ × 参考例の方法で得た７−ヒドロキシプロスタグランジン
Ｅ＋１１．１５−ビス−１−ブチルジメチルシリルエー
テル４５０　ｍｇ　（０，７５ｍｍｏｌ）を無水ジクロ
ロメタン７ｄに溶かし、４−ジメチルアミノピリジン３
６７■（３，ｏ　ｍｍｏｌ）を加え、水冷攪拌しながら
メタンスルホニルクロリド１１６μｔ　（１，ｓ　ｍｍ
ｏ１’）を加え、０℃で２０分間、室温で１６時間攪拌
した。飽和食塩水を加え、シュウ酸でｐＨ２にし、ジク
ロロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分
離精製し、（７Ｋ）　−７，８−デヒドロプロスタグラ
ンジンＢ＋１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテルｚｔ６ｍｇ（収率４ｓ％）および（７Ｚ）−
７，８−デヒドログロスタグランジンに＋１１．１５−
ビス−１−ブチルジメチルシリルエーテル５１嘘（収率
１２チ）を得た。

（７Ｋ）−７，８−７’ヒドロプロスタグランジンに＋
ビスーｔ−ブチルジメチルシリルエーテル薄層クロマト
グラフィー Ｒｆ：０．５０（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝２＋
１） 工Ｒ（液膜）：　　３６００〜２４００．１７１３　。

１６５０．１４６１，１２５５゜ １０７３　　、８３３．７７２゜ ７２９Ｃ篇−１ ＮＭＲ（δ０Ｄ”’）：　　Ｏ〜０．２（ｍ、１２Ｈ）
、０．８４（Ｅｌ　　、９Ｈ）　　、０．８７（Ｅｌ　
　１９．ＨＬＯ，７〜１．１　（ｍ　、　３　Ｈ）　、
　１．０〜３．０（ｍ、２０Ｈ）　、３．２〜３．７（
ｍ　ｌ　ＩＨ）　、　３．８〜４．３　（ｍ　。

２　Ｈ）　　、　５．３〜５．７　（ｍ　、　２１（）
。

６．６６　（ｄｔ　　、　ＩＨ、Ｊ＝７．５　　。

２．０　）　　、　９．０〜９＋８　（ｍ　、　ＩＨ）
（７Ｚ）−７，８−ｆヒドロプロスタクランジンＥ、ビ
ス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル薄層クロマトグ
ラフィー Ｒｆ：０．５３（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝２：
１） 工Ｒ（液膜）；３１）００〜２４００．１７４０　。

１６４８．１４６０．１２５４　。

１０７７、　８３６．　７７３゜ １ ７５７α ＮＭＲ（δ０Ｄ０ｔ’）；　Ｏ〜０．２（ｍ、１２Ｈ）
、０．８８（日、９Ｈ）、０゜９０（ｓ、９Ｈ）。

（１，７〜１．１　（ｍ　、　３Ｈ）　、　１．０〜３
．０（ｍ’、２０Ｈ）、３．３〜３．５（ｍ。

ＩＨ）、３．８〜４．３（ｍ、２Ｈ）。

４．８〜６．０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　、　５．４〜５
．８（ｍ、２Ｈ）”’ 実施例２ （７Ｋ）−７，８−デヒドログロスタグランジンＥ、１
１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル４
７　＋Ｉ＋９　（８１ｍｍｏｌ）を２−の酢酸に溶かし
、亜鉛末４００　ｍｇ　（６，１ｍｍｏｌ）を加え室温
で２２時間攪拌した。氷水上へあけ、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて分離精製しグロスタグランジンに＋１１．
１５−ビス−を一ブチルジメチルシリルエーテル２１　
ｍｇ（収率４５チ）を得た。

プロスタグランジンＦ！＋１１．１５−ビス−を一ブチ
ルジメチルシリルエーテル 薄層クロマトグラフィー Ｒｆ　：　０．５８　（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
）エＲ（液膜）：３６００〜２４００，１７４３゜１７
１０　．１４６０　．１２５３　　。

１０９８、　８３４．　７７４ｃｍ’ ＣＤＣｔ、　　　。

ＮＭＲ（δ　　　）　　、０〜０．２（ｍ、１２Ｈ）、
０．８８（ｅ、９Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）。

０．７〜１．１　（ｍ、３Ｈ）　　、　１．０〜２．９
　（ｍ　、　２４Ｈ）　　、　３．９−４．４（ｍ　、
　２Ｈ）　、　４．８〜５．８　（ｍ　。

ＩＨ）、５．４〜５．７（ｍ、２Ｈ） 実施例３ 実施例３とほぼ同様の操作により（７Ｚ）−７，８−デ
ヒドロプロスタグランジンＦｉ＋１１．１５−ビス−ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル３０■から、プロスタ
グランジンに１１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル１註実施例４ グロスタグランジンＥＩビスーｔーブチルジメチルシリ
ルエーテル１０ｍ９（１７μｍ０１）をフン化水素−ア
セトニトリル溶液（４７チフノ化水素酸０．５ｍｌ＋７
七トニトリル１０ｍ／）１．０＋ｍに溶かし、室温で２
０分間攪拌した。１０％炭酸水素す）　ＩＩウム溶液を
加えた後シュウ酸でｐＨ３にし、酢酸エチルで抽出し、
有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。ｐ過濃縮後、シリカゲル薄層クロマト
グラフィーにて分離ｎ製し、プロスタグランジンに＋　
３．９　ｔｎ９　（収率６９％）を得た。

グロスタグランジンＢ＋ 融　　点　　　　１　１　４．８　〜１　１　５．７℃
旋光度〔α和　−５３．３°（Ｃ　Ｏ．６　３　ＴＨＥ
’）手続補正書 昭和５７年１り月／Ｊ’日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　５７−１６６４８１　　号 ２８　発明の名称 プロスタグランシフ　Ｅ，類の製造法 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大阪市東区南本町１丁目１１番地 （３００）帝人株式会社 代表者　徳　末　知　夫 ５　補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明Ｊの欄 ６、補正の内容 （１）明細書の第８頁第１７行目に「ジホモ−８−リル
ン酸」とあるのを「ジホモ−γ−リルン酸」と訂正する
。

（２）同第９頁第１５行目に「ジホモ−８−リルン酸」
とあるのを「ジホモ−γ−リルン酸」と訂正する。

（３）同第１７頁第１４行目〜第１５行目に「ｎ−ペン
チル」とあるのを「？Ｌ−ペン’チル」ト訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔Ｉ〕 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらΔ７−プロスタグランジンＥ類の任
   意の割合の混合物を、選択的に還元し１次いで必要に応
   じて脱保護及び／又は加水分解反応に付すことを特徴と
   する下記式〔■〕 で表わされる化合物その１５−エビ体、それらの鏡像体
   あるいはそれらの任意の割合の混合物を得るプロスタグ
   ランジンＥ１類の製造法。 ２、亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接触還元に
   よって選択的に還元する特許請求の範囲第１項記載のプ
   ロスタグランジンＥ１類の製造法。 ３、上記式〔目においてＲ１が水素原子である特許請求
   の範囲第１項又は第２項記載のグロスタグランジン＆類
   の製造法。 ４、上記式［１’］においてＲ１が水素原子である特許
   請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載のグロス
   タグランジンＦｉｔ類の製造法。 ５、上記式［１］において、Ｒ４がｎ−ペンチル基。 ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロペンチル基又は７
   クロヘキシル基である特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれか１項記載のプロスタグランジンＥ１類の製造法
   。 ６、上記式［１’ｌにおいて、Ｒ”、Ｒ’がテトラヒド
   ロビラン−２−イル基又は１−ブチルジメチルシリル基
   である特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記
   載のプロスタグランジンＥ＋類の製造法。 ７、下記式〔■〕 で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれら７−ヒドロキシプロスタグランジン
   類の任意の割合の混合物を、塩基性化合物の存在下に有
   機スルホン酸の反応性誘導体と反応せしめ、次いで必要
   に応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付し、下記式
   ［１］ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらのへ１−プロスタグランジンＥ類の
   任意の割合の混合物を得、次いで選択的に還元し、更に
   必要に応じて脱保護及び／又は加水分解反応に付すこと
   を特徴とする、下記式［１１］ で表わされる化合物、その１５−エビ体、それらの鏡像
   体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を得るプロス
   タグランジン＆　類ノ’Ｒ造法。 ８、　亜鉛系還元剤又はラネーニツケルによる接触還元
   によって選択的に還元する特許請求の範囲第７項記載の
   グロスタグランジンＥＩ類の製造法。 ９、　有機スルホン酸の反応性誘導体がメタンスルホニ
   ルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はメタ
   ンスルホン酸無水物である特許請求の範囲第７項又は第
   ８項記載のプロスタグランジンＥｉ類の製造法っ １０、塩基性化合物がアミン類である特許請求の範囲第
   ７項〜第９項のいずれか１項記載のグロスタグランジン
   Ｆｉｔ類の製造法。 比上記式［［１１］においてＲ１が水素原子である特許
   請求の範囲第７項〜第１０項のいずれか１項記載のプロ
   スタグランジンＥ１類の製造法。 １２、上記式〔■〕においてＲ５が水素原子である特許
   請求の範囲第７項〜第１１項のいずれか１項記載のプロ
   スタグランジンＥ、類の製造法。 １３、上記式［’１ｌｌｌにおいてＲ４がｎ−ペンチル
   、２−メチル−１−ヘキシル基、ンクロペンチル基、シ
   クロヘキシル基である特許請求の範囲第７項〜第１２項
   のいずれか１項記載のプロスタグランジンＦｉｔ類の製
   造法。 １４、　上記式〔■〕ＫオイテＲ５ｌｌＲ４＋カテトラ
   ヒトロピラン−２−イル基又は！−ブチルジメチルシリ
   ル基である特許請求の範囲第７項〜第１３項のいずれか
   １項記載のプロスタグランジンＥ１類の製造法。