JPS5982380A - Ｎ−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導体、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＮ−置換フラボ／−８−カルホキ”）ミ
ｌ、ｌｌ’４導体、及びその薬理学的にＪ７．容しうる
酸（・］加１盆、並びにその製造方法（・こ関するもの
である。

更に詳り、　＜計えは、本発明は一般式（１）（式中、
　Ｒ］　　＋−を水素原子、メチル基又ＬＩエチル基を
、Ｒ２け低級アルキル基を、ｎは２叉け６の整数を表わ
す。） で示される新規なＮ−置換フラボン−８−カルボキ→ノ
ミド誘導体、及びその薬理学的（こ許容しつる酸（」加
塩、並びにその製造方法に関するものである。

本発明の一般式（１）中、Ｒ２で示される低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イン１０ビル
、ブチル基等が挙げられる。

本発明の前記一般式（１）で示される化合物は、所望ｔ
こ応じて薬理学的に許容しつる酸旬加塩をこ変換するこ
とも、又は生成した酸何加塩から、塩基を遊離させるこ
ともできる。

本発明の前記一般式（１）で示される化合物の薬理学的
に許容しうる酸付加’ｆｕ１としては、たとえば、ｆ含
酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、燐酸等の
鉱酸塩、ル、るいは、酢酸。

マレイン酸、フマール酸、クエン酸、シｊつ酸。

ｉｔ！’ｉ石酸等の有機酸塩が挙げられる。

本発明の前記一般式（１）で示される新規なＮ−置換フ
ラボン−８−カルポギリミド誘導体（コ、以「の様にし
て製造することかてきる。

ｏ−Ｘ （式中、Ｒ１はＯ１Ｊ述と同苛義を、Ｘ−ハθゲ／原子
を表わす。） で示されるフラボン−８−カルボン酸ハロゲニド誘導体
と、次の一般式（Ｉｌ＋　） （式中、Ｒ２及びｎけ前述と同、！毅を表わす。）で示
されるシアミン誘導体とを反応さセることに」：り製造
することができる。

本発明の方法の特ｔこ好ましい実施態様は、前記一般式
（ＩＩ＋　）で示されるジアミン誘導体１当ｆｉｌに対
して、前記一般式（１１）で示されるフラボン−８−カ
ルボン酸ノ入ロゲニド誘導体ヲ少なくとも１当１ｉ以上
、好ましくけ１１当ＩｒＩを用いて、有機溶媒中反応せ
しめることである。

本発明の方法において使用される有機溶媒と１、て（」
、反１＋ｉｉ＋を６１１害しない限りいかなるものでも
よく、たとえば、７′セトン、エーテル、テ１−ラヒｌ
’　＋３フラン、シ刈キづン、ベンゼン、１−ル：［ン
、クロロホルム’９が使用される。

又、反１ル、は室ｎ１ｌＸから加熱還流下において行わ
れ、！ｌ’ｉｉに好ましくけ使用される有機ｍ媚の還流
１晶［Ｗｌ：にオ６いて行われることである。

本発明のｈ−法ｔこおいて出発原料となった前記一般式
（Ｉｆ　）で示されるフラｄ（ン−８−）））しｌζン
酸ハロゲニド誘導体は、次σ）−□ｌｉ＆５ｋ（ＩＶ）
（式中、Ｒ１けｔａｉｌ述と同意義ろ２　ｉ　Ｊ）−４
−０）で示されるフラボン−８−カル＋１１゛ン酸ｉｉ
Ｍ　’ｎ　（４＼を、常法（こ従い酸〕・ロゲニ１−゛
ヲこ用ＩＩ３変換１−イ）こと番こより製造される。

尚、前記一般式（１ｖ）で示さｇイ）フラＪ（ノー８−
カルボン酸誘導体Ｈ−４、ｙ−１’　１１も公ｊ３１グ
）ヤグ質であり、たとえは、ヒ＝−ミン一　−・１ノヒ
テ（Ｏｈｅ＋ｎ１ＳＣｈｅ　Ｂｅｒｉｃｈｔｅ　）　、
　９９　、１９６２　（１９６６）等に記載の方法に従
って含Ａさ」１ｚ］。

′又、前記一般式（ＩＩ＋　）で示さＡするシアミン誘
導体は、いずれも公知σ）物質で３．　＋）　、ｆこと
え（１゛、ジャーナル・１ブ　シ・アメ１〕ブノン　ウ
ミカノ１ノソザエテイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆｔｈｅ　
Ａｍｒ＋ｒｉｃａｎ　ｎｈｅｍｊｃａｌｓｏｃｉｅｔｙ
）＋６８．１６０７　（１９４６）、　６５゜２　０　
１　２　　（１９４３）等ｔコ＃己＋１睨（’）方ｔ７
２Ｆ−ｆｆＳＵ　　テ１１Ｉ！！侍される。

この様（こして製潰される前記一般式（１）で示さＪす
る新規なＩ４−置換７ラボン−８−カルボへリミ１．誘
導体、及びその薬理学的ｔこ５１゛容しうイ）酸ト］加
塩は、バパベリン様作用、排尿反射抑Ｆｌｌｌｌ　ｆ’
＋川、膀胱収徐ｉ作用等の膀胱機能に対する優れた作用
を（ｒ　ｌ−、ており、頻尿治療等の尿路障害の治療剤
として（；ａ（めで有用である。

実施例１ Ｎ−［２−（Ｎ’、　　Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル
〕−ろ一メチルフラボンー８−カルボ八冒支ミド ６−メチルフラボン−８−カルホ゛ン酸りＯすｔ：　１
．５３　ｇのベンゼン６　［］　ｍｌ　’ｆａｒ　ｙｌ
ｂに、Ｎ　、　Ｉｔｌ　−シメチルエチ１−ンシアミン
０．４１　ｇ　ヲ加工、　２時間加熱還流する。４後、
反１ノド液を塩酸水溶液ｔこて抽出。水層（、ｉ炭酸カ
リウムイ・こてアットカリ性となし、クロ【ノホルム抽
出する。り（Ｉ　ＵＪポルノ・層は水洗、脱水。溶媒を
留去し、残渣にエーテルを加える。析出結晶をＦ取して
、融点１３３−７３５．５°の無色結晶０．７６ｇをｔ
ｒｙる。

常法に従いフマール酸塩とする。エタノールから再結晶
して、融点１６８〜１７０５°の無色釘状病をｔｒｉる
。

元素分析値　０２１Ｈ２２Ｎ２０３　・Ｃ４，Ｈ４，０
４理論値　０，６４．３７　；　Ｈ，５，６２：　Ｎ、
　６．０１実験値　Ｃ１６４，４８、’、５．７０　ｉ
　Ｎ＋　５．９６実施例２ Ｎ　−Ｃ２−（丁Ｊ’、Ｎ’−ジエチルアミノ〕エチル
〕フシボン−８〜カルポギサミド フラボン−８−カルボン酸クロリド３．２０ｇのベンゼ
ン１００ｍ／ｆｆＪ１に、Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンシ
アミン１１９ｇを加え、１時間ＪＪＩＪ　熱還流する。

４後、析出物を戸数する。析出物を水に溶解後、炭酸カ
リウムにてアルカリ性となし、クロロポルム抽出する。

クロロホルト層は水洗、脱水。溶媒を留去し、残渣ｅこ
エーテルを加える。析出わ５晶を戸数して、融点１６９
〜１７１°の無色結晶２２５ｇを得る。

常法に従いフマール酸塩とする。エタノールから再結晶
して、融点７７９５〜１８０５°の無色釧状晶を得る。

元素分析値　０２２Ｈ２４＋４２０３　・０４■（４０
４１’（ｌｊ論値　’、６４．９９　、Ｈ＋　５．８７
　ｉ　Ｎ、５．８３実ＩＦｌｌ！ｉ＋＃　　０．６５．
０６　漬Ｈ，５，９６：　Ｎ、　５．７８実施例６ Ｎ−〔２−（ｒｉ’、　Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル
〕−ろ−メチルフラボンー８〜カルボキーリミド ６−メチルフラボン−８−ノノルボン酸りロリド３８．
７２　ｇのベンゼン５０［Ｊ河を溶液に、Ｎ　。

Ｎ−ジエチルエチレンジアミン１１．３０ｇを加え、０
５時間加熱還流する。ｊット°実施例２と同様に処理し
て、無色結晶３４．３８ｇを得る。イソプロピルエーテ
ルから再結晶して、融点１０５５〜１０８°の無色Φ１
状晶を子ＩＩる。

元素分析値　０２３１１２６Ｎ２０３ 理論値　ｃ、　７２．９９；Ｈ９６，９２；ｔｌ、　７
．４０実験値　ａ、　７２．７９；１１．７．１６；Ｎ
、　７．２？）常法に従いフマール酸塩とする。エタ／
−ルから再結晶して、融点１７２５〜９７４５°の無色
板状晶を得る。

元素分析値　０２３Ｈｚ６ＮｇＯ：ｓ　゛Ｃ４Ｈ４０４
理論値　ｃ、　６５．５８　；　［（、６１１＋　Ｎ、
　５．６６実験値　０．６５．３５；Ｈ，６，０８；Ｎ
＋　５．７７実施例４ Ｎ−［２−（Ｎ’、Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル〕−
６−ニチルフラボンー８−カルホキ→ノミ１　・１１、
（酸塩 ６−エチルフラりン−８−カルホ゛ン酸クロリ１ろ１５
Ｐｌのベンゼン１００　ｍｌ溶液に、Ｎ、Ｎ−ンエチル
エチ１−ンンアミン１．０６　ｇ　ヲ加え、１０分間加
熱ＩｉＲ流する。冷接、析出結晶を１取し、エタノール
から町結晶して、融点１７８〜１８０５°の無色Φ１状
晶３１５ｇを得る。

元素分析値　０２４ＨｇｓＮ２０ｓ・ＨＯＩ理論値　（
！、　６７．２０　：　Ｈ，６，８１；　Ｎ、　６．５
３実験値　Ｃ，６７，３８；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、　
６．４３実施例５ Ｉリー　［３（Ｎ“、Ｎ−ジエチルアミノ）ブ°ロヒル
］−３−メチルフラボン−８−カルボキ→ノミ１− ６−メーｆ−ルフラポ゛ンー８−カルボン酸クロリ１’
　１．５　ｌへのベンゼン７０肩ｌ溶液に、Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−１，３−プロパ／ジアミン０６０ｇを加え、室
温にて０５時間攪４１゛する。反１１ｈ冑（妃を塩醐水
溶液にて抽出する。水層ｉＪ炭酸カリウノ、にでアルカ
リ性となし、酢酸工千ルエスーｊル抽出する。酢酸エヂ
ルエスデル層（Ｊ水６１、脱水。

溶媒を留去し、残渣にニーデルを加えて）。（打出結晶
を？＝取して、淡褐色結晶０．９２ｇを？りる。

イソプロピルエーテルから再結晶して、峙１：点１０６
〜１０４．５°の無色Φ１状品を？ＩＩる。

元素分ＩＪ７値　Ｃ２４Ｈｐ、８τ弛０３理論値　ａ、
７ろ４４：Ｈ，７１９１１，７１４実験値　（Ｊ、７ろ
３９　；　Ｈ，７２９＋　Ｎ、　７．Ｏ［Ｊ実施例６ ＮＣ３−（Ｎ’、　　＋Ｊ’−ジグ旨」ビルアミノ）ブ
ロヒ゛ル］　　３−エチルフラボン−８−カルホキ→ノ
ミド ３−エチルフラボン−８−カルボン酸り（」リド”１６
０ｇのベンゼン６０ηｆン餐メｆダ（こ、Ｎ、Ｎ−ジプ
ロピル−１，６−ブロパ７ジアミンＣ１，７３ｇを加え
、１５時間加熱還流する。以ト実施例２と同様に処理し
て、無色結晶１２５ｇを得る。

イソプロピルエーテルから再結晶して、融点１０５．５
〜１０６°の無色Φ１状晶を得る。

元素分析値　（！２７Ｈ３４Ｎ２０３ 理論値　ｃ、　７４．６２　；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、
　６．４５実験値　ｃ、　７４．７５　：　Ｈ，８，２
２；　Ｎ、　６．３２特４’＋出Ｅｌｌ’ｆ人　　北陸
製薬株式会７１毛　　続　　０１１　　　＋ｌ：、ｌ’
ｉ昭和５８年１２月７［１ 特許庁長官　　若　杉　和　夫　　殿 １　事件の表示　　　昭和５７年特；ｔｉ［ｉ第１９１
８０３号２　発明の名称　　　　Ｎ−；６換フラボン−
８−カルｆ１？キリミｌ”誘導体、及びその装造／ｊ’
法 ろ　補正をする昔 事件との関係’Ｊ’Ｊ’　　６’＋　　出　願　人件　
　所　　福井県勝山市立用町１Ｊ″［１ろ−１４４補正
命令の日イー」　　　　自　　発５　補正により増加す
る発明の数　　　　＋７６補正の対象 明細書中１発明の、１１゛細な説明−１の（１・ｖシフ
　補正の内容　　　別紙の通り ７補１１ミの内容 （１）明細Ｊ）第４頁１−第１２行目の記載「即ち、一
般式」を１即ち、一般式（１１）ｌこ訂正する。

７３９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ］は水素原子、メチル基又はエチル基を、Ｒ
   ２は低級アルキル基を、ｎけ２又は３の整数を表わす。 ） で示されるＮ−置換フラボン−８−力／ｌ／ボキーリミ
   ト１１−５導体、及びその整理学的にＪ↑容しうる酸イ
   」加塩。 （式中、ｌ（ｌは水素原子１メｆ−ル基又は−Ｉｎ　’
   ｆル基を、Ｒ２は低級アルキル基を、ηは２又は６の整
   数を表わす。） で示されるＮ−置換フラボン−８−カルボキサミド誘導
   体、及びその薬ＵＩＬ学的に３′「容１２う０−Ｘ （式中、Ｒ］−は前述と同ｍ　Ｍを、χＧ４ハ［」ゲン
   原子を表わす。） で示されるフラボン−８−カルボ゛ノ酸ハロゲニド誘導
   体と、次の一般式 （式中、Ｒ２及びｎけ前述と同音義を表わす。）で示さ
   れるシアミン誘導体とを反１＋３＋さり２）ことを特徴
   とする方法。