JPS6078988A - ７−｛α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド｝−３−（１−ピリダジニオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は９次式ｉｌｌで示される７−（α−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４−チア
ゾリル）メトキシイミノ〕アセト了ミド）−３−（１−
ビリダシニオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
またはその塩に関する。

ＯＣＲ雪叉 Ｈ２ 化合物ｆＩ）の塩としては、薬理学上許容される非毒性
の塩類であり、たとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ジェタノールアミン、アルギニ
／、リジン等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩、塩酸
、硫酸、リン酸等との鉱酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸
、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスル
ホｙ酸、エタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ
る。

本発明化合物（ＩＩは、イミノエーテル型のオキシムや
２−置換チアゾール基を有しており、これらの化合物に
は幾伺異性体や互変異性体が存在する。本発明はこれら
シン（Ｓｙｎ）、アンｆ（ａｎｔｉ）形の幾何異性体や
相互の互変異性体の全てを包含するものである。

本発明により提供される化合物ｉｌ＋は、広範囲の病原
菌に対してすぐれた抗菌活性を有し、殊にダラム陽性菌
に対する抗菌ｌ６性がすぐれているので、これらを起因
菌とする疾病の予防、治療に有用である。

化合物（１１の抗菌活性（最少有効阻止濃度）をセフタ
ジジム（Ｃｅｆ　ｔａｚｉｄｉｍｅ　）と対比して表示
するとつきのノ１！１りである。

表１　（最少発育阻止濃度、γ／ｍｔ）一般式（１１で
示される化合物やその塩を主成分として含有する抗菌剤
は任意慣用の製薬用担体や、賦形剤を用いて任意慣用の
方法で調製される。投与は錠剤、火剤、カグセル剤、顆
粒剤等の経口投与あるいは静圧、筋注等の注射剤、坐剤
等の非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量
は症状や投与対象者の年令、性別等を考慮して個々の場
合に応じ−＜　Ｊｌ：η″ｌ’ｌｌ’ｌ決定、ｊ重席成
人１日当り２５０〜３００　Ｉ）唄であり、これを１日
１〜４回に分けて投りする。

本発明の目的化合物は、　＋ｉｌｉ々の力ｌノ、て製造
できるが２代表的製造法を以下に説明する。

第１製法 （■）　（口Ｉ） ０°““刀丸１．２ （ＩＩ （上記式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子捷たはアミノ基
の保護基を意味する。以下同じ。）一般式ＣＩ＋で示さ
れる化合物は、一般式（１１）で示される置換オキフイ
ミノチアゾリル酢酸誘導体又はその反応性誘導体と、一
般式（ｉｌｌ）て示される７−アミノ−３−セフェム誘
導体とを反応せしめ９次いで所望により保護基を脱離さ
せろことによって製造することができる。

ここに、アミン基の保護基としては、当該ペプチド化学
の分野において通′帛用いられる保護基を意味し、具体
的には例えばホルミル基、アセチル基、グロビオニル基
、ｔｅｒｔ−ブ１゛キシカルボニル基、メトキンアセチ
ル基、メトキシプロヒオニル基、ペンンルオキシカルボ
ニル基。

ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアシル基、
ベンンル基、ベンズヒドリル基（ンフェニルメチル基）
、トリ′チル基等の７ラルキル基等が挙げられる。

反応は通祁溶媒中冷却下乃至室温下で行なわれる。溶媒
は反応に関与しないものであれば特に制限はないが９通
猟使用されるものとしては。

ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル。

アセトン、エチルメチルケトン、クロロホルム。

ンクロロメタン、ジクロロエタン、メタノール。

エタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ギ酸エチル
、ジメチルホルムアミド、ジメテ／Ｕスルホキシド等の
有機溶媒が卒けられる。これらの溶媒は適宜混合して用
いることもできる。

化合物（ＩＩ）は遊離カルボン酸の状態で使用されるほ
か、カルボン酸の反応性ｎＮ　ｊ’７’体として反応に
供される。好適なものは混合酸無水物、酸ハロゲン化物
、活性エステル、活性了ミド、酸無水物、酸アジド等で
ある。化合物（１１）を遊離のカルボン酸の状態で使用
するときは、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使
用するのが好ましい。

また用いられるカルボン酸の反応往訪導体の種類・によ
っては、塩基の存在下に反応させるのが９反応を円滑に
進行させる」二で好ましい場合もある。かかる塩基とし
ては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリメチルアミン
、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

こうして得られた生成物からのアミ７基の保護基の脱離
は、保護基として前述したトリチル基の如きアラルキル
基や各種の了シル基を用いる場合には酸による加水分解
によって容易に行うことができる。この際用いられる酸
としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等が好ましい。

一般式（１）で示される本発明化合物の塩は、たとえば
上記製法において予じめ原料化合物の塩を用いて製造す
ることにより、あるいは上記製法に１り製造された遊離
の化合物に当分野で慣用されている造塩反応を適用する
こと（でより製造することができる。

本発明化合物（ＩＩ及びその塩の単離精製はｎ法に従っ
て行なわれ、有機溶媒による抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等による分離精製が用いられる。

第２製法 （■）０°゛パ１丸１．１゜２ （式中、Ｒ１およびＩＩ２ば１）１１記と同じ；も、味
を示す。壕だ、Ｒ３は低級アルキル基イど示す。）本製
造法は、７−（α−（２−了ミノー４−チアゾリル）−
α−〔（２−了ミノー４−チアゾリル）メトキシイミノ
〕アセトアミド）−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（ＩＶ）とピリダジン（Ｖ）とを反
応させて。

目的化合物（１）を得る方法である。

この反応は、セファロスポリン核３位の低級アシルオキ
シ基（殊に、アセチルオキシ基、グロピオニルオキシ基
、ブチリルオキシ基など）を１−ピリダシニオ基＜　−
ｎ’；）　＞　ｖｃ変換するものであり２通覚化合物（
ｆｆｉ又はその塩類と化合物（■）とを水その他の不活
性溶媒中、或いはそれらの混合溶媒中で撹拌することに
より行なわれる。不活性溶媒としては、メタノール、エ
タノール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド。

アセトアミド等のアミド類、了セトン、アセトニトリル
等が用いられる。反応を促進するために、ヨウ化カリウ
ム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、チオシアン酸カリ
ウムなどの触媒を過剰量添加する。反応は、室温乃至加
温下で容易に進行する。

反応生成物は、所望により保護基を除去し。

あるいは塩に導くことができる。保護基の除去および塩
形成は、前記の方法を採用できる。

つぎに本発明をさらに説明するため、実施例を掲記す仝
。

なお９本実施例で使用する７−（α−（２−アミノ−４
−チアノ゛リル）−ｔｌ−［：（２−アミノ−４−テア
ノ゛リル）メトキ／イミノ〕アセトアミド）−３−アセ
トキンメチルー：３−セフェｌ、−４−カルボン酸は新
規化合物であるので。

その製造例を参考例に記す。

ａ）　（Ｚｌ−α−（２−トリチルアミノ−４−チアシ
リ　ル　）　−α　−Ｃ（２−ト　リ　チ　ル　ア　ミ
　）　−４−ブーアゾリル）メトキシイミノ］　酢酸１
．５６６　ｇを／クロロメタン１２ｍｔに）１線濁させ
、３°〜４゛′ｃに冷却し、五塩化り７４１６１Ｔ１ｇ
を加え、３°−／Ｉ　”Ｃ−Ｃ’１５分攪拌する（ＡＩ
Ｍ）。一方、７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル８４
４ｎ’ｌｌヲジクロロメタン２０ｍＺに溶解し、−４０
″Ｃに冷却し。

ピリジンＩｇを加える（　Ｂｑ）。ＢＱにＡ欣を滴下後
、３０分かけて一１０″ｃ−１で荷温させる。

反応液を氷水５０ｍ１にあけ、ＩＮ〜塩酸でＰＨ１〜２
とし、酢酸エチルｉ　５０　ｍｌで抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を水洗、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、最初、ベンゼンで溶出し５次にベンゼン：酢酸エブ
ール（・ｌ　：　ｌ　）サラにベンゼン：酢酸エチル（
２：ｌ）で溶出し。

ｔＺｌ−７−＋　（１−（２−１−リーフ−ルーｊ−；
　／　−４−チアゾリル）−α−［：（２−トリチルア
ミノ−４−ナアゾリル）メトキシイミノ］アセトアミド
）−３−アセトキシメチル−３−モノエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルニスツール１ｇを得る。

ｂ）　（Ｚｌ−７−（α−（２−１−リナルアミノー４
−テアグリル）−α−［（２−１−クチルアミノ−４−
チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−ア
セトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルＩｇをジクロロメタン４　ｍｌに溶解
し、水冷下、アニソ−ル０．５　ｍｌ　ヲ加、ｔ　、つ
いで、トリフルオル酢酸４ｍｌを加え２０分間攪拌する
。反応液を濃縮し。

エーテル３０　ｍｌと石油エーテルｌ　Ｏｍｔを加え、
固形化させる。この固形物を１１４取し、乾燥後、水冷
下、トリフルオル酢酸１６　ｍｌに溶解する。この溶成
に水６　ｍ４を加えた後、２０°〜２３”Ｃで１時間攪
拌する。反応？没を濃縮し、残渣７．・−［タノール０
．５ｍ４に７容１す！１．　Ｌ　、エーテル２０　ｍｌ
　’、＋（加砲生じ／、−１１１出物を濾過し、エーラ
ールで洗い乾ｅシーｃ、ｔｚ）７−（α−（２−アミン
−１−チアゾリル）α　−［Ｉ（２−ア　ミ　〕　−４
−チ　ア　ノ゛　リ　ル　）　メ　ト　−＼−ジイミノ
〕アセトアミドｌ　−３−アーヒトへ一ブメチルー３−
セフェムー４−カルボン酸のノー・リフルオル酢酸塩０
．５ｇを得ろ。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ（ｐｐｍ　）　：　２．０３　（３Ｈ，−ＣＨ，、Ｑ
Ｃ−ＣＪｊ。

１ ４．８２　（２Ｈ，−ＣＨ２０Ｃ−ＣＨ，、）１ 実施例１ ヨウ化ナトリウム７．４８ｇ、炭酸水素ナトリウム２５
２１Ｔ１ｇ、ビリタ゛ジン１．２ｇ、（Ｚｌ　−７−（
ｃｉ　−（２−了ミノー４−チ了ゾリル）−α−〔（２
−了ミノー４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセトア
ミド）−３−アセトキンメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸のジトリフルオル酢酸塩１．０８７ｇを水７　
ｍｌに溶１ｖＩ：　Ｌ　、混合数な６０−６５”Ｃ−’
Ｃ１０時間攪拌する。

反応液を冷却し、ダイヤイオン（三菱化成製）ＨＰ−２
００カラムクロマトグラフィーに付し。

最初、水で溶出し、ついで水−メタノールの混合比を順
次変えて溶出し、目的物を含有するフラクションを集め
、濃縮し、ついで凍結乾燥して（Ｚｌ−７−（α−（２
−了ミノー４−チアゾリル）−α−〔（２−アミノ−４
−チアゾリル）メトキンイミノ〕アセト　了ミドｌ−３
−（１−ピリダシニオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレー）　６２１１１ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、） ＋−円ター２　） 出願人　山之内製薬株式会社 代理人　弁理士長井　省　三

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ７−（α−（２−アミノ−４−チアゾリル）−α−〔（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ〕アセト
   アミド’ｌ−３−（１−ビリダシニオメチル）−３−セ
   フェム−４−カルボン酸またはその塩。