JPS60197683A - ピリドン誘導体またはその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用な新規なピリドン誘導体また
はその塩類に関する。

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：Ｒ′ 〔上記式中で、Ｙは、オキシ基、チオ基またはイミノ基
を表わす。Ｒは、水素原子またはＣ。

〜Ｃ４のアルキル基を表わし、Ｒ′は、水素原子、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ６
のアルキルアミノ基ｓ　０２〜Ｃ４のジアルキルアミノ
基、カルボキシル基、カルバモイル基またはＣ１〜Ｃ１
のアルコキシカルボニル基を表わす。〕 で示されるピリドン誘導体またはその塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

前記一般式（１）において、只のアルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。また、Ｒ′のハロ
ゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等；ア
ルキルアミノ基としては、メチルアミン、エチルアミノ
、ブチルアミノ等；ジアルキルアミノ基としては、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミン等：アルコキシカルボニル
基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニル等が挙けられる。

本発明のピリドン誘導体は、例えは、次のような経路で
合成できる。

Ｒ′ （ＩＩ）　（ＩＩＩ） ｐ′ （１） （上記反応式において、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｙ
、ＲおよびＲ′は既に定義した通シである。） すなわち、化合物（ＩＩ）と化合物（ｉｌｌ）とを適当
な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン、エタノール、テトラヒドロフラン等の単独溶媒、
あるいは、それらの混合溶媒中−！ＯＣから１ｓｏＣの
温度でｏ、ｒ時間からコＯ時間反応させることによシ目
的とするピリドン誘導体（１）を合成することができる
。

また、反応に際して、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウ
ム、ナトリウムハイドライド、ナトリウムメチラート等
のアルカリ金属化合物や、トリエチルアミン、ＤＢ／等
の有機塩基等を使用しても良い。この場合、反応温度は
低い方が好ましい。

このようにして得られる本発明のピリドン誘導体として
は例えば次の様な化合物があげられる。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としてケよ塩酸、硫酸
、臭化水素酸、リン酸、硝酸等の鉱酸の塩および乳酸、
酢酸、シュウ酸等の有機酸の塩が挙けられる。これらの
化合物はいずれも強心剤として有用である。

本発Ｆ！ＡＫ係る化合物を強心剤として用いる場合は、
経口、非経口゛の適当な投与方法によシ投与することが
できる。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば廃剤、ａｍ液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙けられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、゛
有効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される
。

例えば、経口投与の場合、体重ｌ＃１日轟シ、０、／〜
７０■／＃程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに
制限されない。

以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明は、その要旨を超えない限シ、以下の実施例に限
定されない。

参考例　３−シアノ−！−（α−ブロモアセチル）−６
−メチルー−（／Ｈ）−ピリ ドン アセチルアセトンｔ！、！ｒｍ１１ジメチルホルムアミ
ドジメチルアセタール２０ｍ１およびジメチルホルムア
ミドｉｏ―の混合物をｌ−〇〇で０．３時間反応させる
。

その後、ジメチルホルムアミトコＯＯ―を添加し、さら
にα−シアノアセトアミド／　、２．？　ｔとナトリウ
ムメチラート７９Ｆを加え、／ＡθＣでｔ、Ｓ時間反応
させる。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水ｊ　００
　ｍｌを添加し、溶解させ、濃塩酸で弱酸性にすると黄
色結晶が析出する。

これを炉取し、水洗、風乾後、テトラヒドロンラン：メ
タノール；コニ１９溶媒ＡＯＯ１ｄに溶解し、塩基性ア
ルミナのカラムクロマトグラフィーで処理する。その後
、テトラヒドロフラン：メタノール：エーテル：ヘキサ
ン（／：／：Ｉ！：ダ）から再結晶し、３−シアノ−３
−アセチル−１−メチルーコ（／Ｈ）−ピリドン７、ク
コＶを得る。

（収率コデチ） 得られた３−シアノ−３−アセチル−６−メチルー−（
／Ｈ）−ビリトンク、７コ２と酢酸２！０ｒｎｌの混合
物を７０Ｃに加熱し、攪拌しながら臭素コ、コ■を加え
る。／ｊ仕分間７θＣを保ち、その後１時間攪拌しなが
ら放冷する。その後、氷冷し、水！ｒ　００　ｍｌを加
え、析出した結晶を戸数し、水洗、乾燥後、目的とする
３−シアノ−３−（α−ブロモアセチル）−６−メチル
ーコ（／Ｈ）−ピリドンｇ、９　ｇ　ｆを得る。

（収率１０．ダチ） 実施例／２−（４Ｉ−ピリジル）、−クー（ｊ−（３−
シアノ−６−メチルー−（／ Ｈ）−ビリドニルン〕チアゾール 参考例で得られた３−シアノ−２−（α−）゛ロモアセ
チル）−６−メチルー−（ｔ　Ｈ）−に’リドンＯ，ク
ク？、インニコチンチオアミドＯ，タコｖ１エタノール
コｏｍｌおよびジメチルホルムアミド１０ａｔの混合物
をｔｏｏｃで２時間反応させる。冷却後、ベンゼンコＱ
　ｍｌを加え、析出している結晶をＦ取し、エタノール
で洗浄、乾燥させ、目的とするコー（クービリジル）−
クー［３−（３−シアノ−６−メチル−２（ｔＨ）−ピ
リドニル）〕チアゾールの臭化水素酸塩ｏ、ｑ　ｔ　ｔ
　（収率６Ｓ％）を得る。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）　：　／　Ａ　４０ｃｍ実施例−−
−（３−ピリジル）−クー［ｒ−（３−シアノ−６−メ
チル−，２（／ Ｈ）−ピリドニル）〕チアゾール ＣＨ。

参考例で得られた３−シアノ−５−（α−ブロモアセチ
ル）−６−メチル−！（／Ｈ）−ピリドンＯｊ　／　ｆ
、ニコチンチオアミドＱ、−Ｉｆ。

エタノールｔＯｍｌおよびジメチルホルムアミド！　ｍ
ｌの混合物を１００Ｃで３時間反応させる。

冷却後、テトラヒドロ７ランｔＯｍｌを加え、析出する
結晶を戸数し、テトラヒドロフラン、エタノールの順に
洗浄し、乾燥後、目的とするコー（３−ピリジル）−ａ
−（ｔ−（，７−シアツー６−メチルーコ（／Ｈ）−ピ
リドニル）〕チアゾールの臭化水素酸塩（ｙ、４Ｉｔ　
ｆ　（収率！３チ）を得る。

１、Ｒ，（ｘＢｒ　）　：　ｔ　６ｒ　ｓ　ｃｍ−’て
の有用性を、標準の薬理学試験方法で、例えは犬の摘出
乳頭筋及びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な
増加を起こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増
加を起こす点における有効性により実証する。薬理試験
方法につき以下に述べる。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン　ジャ
ーナル　オプ　フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、Ｐｈｙｅｉｏｌ、）　２　ｔ　１巻、／’Ｉｋｇ−／
ダ６３頁、／９り０年、アメリカ参照〕に従い作製した
。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳頭筋
の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重−〇θ〜３
００１の雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。

左心房室口の部分を、３５Ｃに保温したクレブス−ヘン
スライド液３０ｍ１を満した臓器浴の底部に固定した。

臓器浴中のクレプス−ヘンスライド液には９５％の０．
と５％のＣＯ３とからなる混合ガスを通気した。左心房
の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデユーサ
−につなぎ、等尺性張力を測定した。標１．５倍の電圧
の矩形波によｌ）を秒間に一回の割合で電気的に駆動し
た。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解した
化合物を臓器浴中に加え、反応を記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｇ’−／！ｒｋｆの雌雄雑犬を用いた。犬は３０■
／＃（静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し
、人工呼吸を行った。左第四および第５肋間を開胸し、
第五肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出し
た。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとシつけ大動脈血
流量を測定し、それを心拍出量（Ｃｏ）の概指数として
使用した。左心室にカテ先マノメーターを挿入し、左心
室内圧を測定し、それよシミ気的に左心室内圧の変化率
（ｄｐ／ｄｔ）をめた。右心室壁に歪測定ゲージをとシ
つけ、右心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ　）を測定した。全
身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心電図（第
■誘導）よシ測定した。溶媒に溶解した化合物は、左大
腿靜脈ニジ靜脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、ｔた麻酪犬の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ／
ａｔ　ｗａｘ　）　Ｃｏｎｔ　、　Ｃｏ　の増加、すな
わち心臓収縮性の増加を引き起こした。これらの化合物
をｌＯθμ２を投与したときの犬乳頭筋収縮力の増加率
、ｉｏ　ｔ／ν投与したときのモルモット左心房収縮力
の増加率、および１００−３００μｆ／Ｊｅｌを投与し
たときの麻酔大のａｐ／ａｔ　ｍａＸ、　Ｃｏｎｔ、　
Ｃｏの増加率を表７に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（■）： Ｒ′ 〔上記式中で、Ｙは、オキシ基、チオ基またはイミノ基
   を表わす。Ｒは、水素原子またはＣ１〜Ｃ４のアルキル
   基を表わし、Ｒ′は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
   基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルアミノ
   基ｓ　Ｃ１〜Ｃ４のジアルキルアミノ基、カルボキシル
   基、カルバモイル基またはＣ１〜Ｃ，のアルコキシカル
   ボニル基を表わす。〕 で示されるピリドン誘導体または七の塩類