JPS6024187B2 - β−ラクタム誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８ーラクタム誘導体の新規な製造法、更に詳し
くは一般式〔式中ＲＩはアラルキル基又はアリールオキ
シメチル基を示す。

〕＞Ｙは基又は基 を示す。

ここでＲ２はフェニル環上にニトロ基を有することのあ
るアリール低級アルキル基、フヱニル環上にニトロ基を
有することのあるアリールオキシ低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を置換基として有することのある低級アルキ
ル基を、Ｘはハロゲン原子をそれぞれ示す〕で表わされ
る８−ラクタム誘導体の新規な製造法に関する。

本発明においてＲＩは示されるアラルキル基としては例
えばペンジル基、Ｐーニト。

フェニルメチル基、Ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基、
Ｐ−ク。ルフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、２
−フヱニルヱチル基等を挙げることができ、アリールオ
キシメチル基としては例えばフェノキシメチル基、Ｐ−
ニトロフェニルオキシメチル基、Ｐーヒドロキシフェニ
ルオキシメチル基等を挙げることができる。Ｒ２で示さ
れるフェニル環上にニトロ基を有することのあるアリー
ル低級アルキル基としては例えばペンジル基、Ｐーニト
ロベンジル基、ジフェニルメチル基、２−フェニルェチ
ル基、２−（Ｐーニトロフェニル）エチル基、３ーフェ
ニルプロピル基、３−（ーニトロフヱニル）フ。。ピル
基等を挙げることができ、フェニル環上にニト。基を有
することのあるアリールオキシ低級アルキル基としては
例えばフェノキシメチル基、Ｐーニトロフェノキシェチ
ル基、２−（Ｐーニトロフェノキシ）エチル基、３ーフ
ェノキシプロピル基、３−（Ｐ−ニトロフェノキシ）プ
ロピル基等を挙げることがき、またハロゲン原子を置換
基として有することのある低級アルキル基としては例え
ばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ィソプ。ピル
基、ｎ−プチル基、ｔｅれ−プチル基、２ークロロェチ
ル基、２，２，２ートリクロロェチル基等を挙げること
ができる。またＸで示されるハロゲン原子としては例え
ば塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げることができ
る。上記一般式〔１〕で表わされる８−ラクタム誘導体
はべニシＩＪン系、セフアロスポリン系抗生物質を合成
するために中間体として有用な化合物である。例えば下
記反応式に従い本発明の化合物から抗菌剤として有用な
セフアロスポリソ系化合物〔ｏａ〕，〔ｏｂ〕又は〔ｏ
ｃ〕に誘導し得る。〔式中Ｒ１，Ｒり叉びＹは前記に同
じ。〕従来の一般式〔１〕で表わされる８−ラクタム誘
導体の製造法としては、例えばｍペニシリンスルホカシ
ドを対応するスルフェン酸に熱分解し、塩化チオニル及
びトリヱチルアミンあるいは三臭化リンを反応させる方
法〔Ｋ叱ｏｌｊａ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，９７，３１９２
−３１９８（１９７５）〕、■一般式〔式中ＲＩ及びＲ
２は前記に同じ。

〕で表わされるアゼチジノン誘導体に臭素又は塩素を作
用させる方法〔Ｔ．Ｋａｍｉｙａ，テトロヘドロンレタ
ー，３００１（１９７３）〕、【３｝上記一般式〔ｍ〕
で表わされるアゼチジノン誘導体に塩化第二銅又は塩化
第二水銀を作用される方法〔有機合成化学，３３，２４
（１９７５）〕等の方法が知られている。しかしながら
これらの方法ではいずれも、特殊なハロゲン化剤を用い
たり、取扱いが困難であったり、廃棄物処理等に問題や
あったり、あるいは作業性の悪い試薬や反応条件を必要
とし、それ故工業的生産には不適当な方法である。本発
明者らは斯る現状に盗み工業的に有利な一般式〔１〕で
表わされる８−ラクタム誘導体の製造法を開発すべく鋭
意研究を重ねた結果、ついに本発明を完成するに至った
。

即ち本発明は、ハロゲン化水素酸及び／又はハロゲン化
物の存在下に一般式〔式中ＲＩはアラルキル基又はアリ
ールオキシメチル基を示す。

Ｒ２はフェニル環上にニトロ基を有することのあるアリ
ール低級アルキル基、フェニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリ−ルオキシ低級アルキル基又はハロゲン
原子を置換基として有することのある低級アルキル基を
示す。〕で表わされるアゼチジノン譲導体を電解酸化し
て一般式〔式中〉Ｙは基 又は基 を示す。

ここでＸはハロゲン原子を示す。

ＲＩ及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされる８ーラクタ
ム誘導体を得ることを特徴とする８ーラクタム誘導体の
製造法に係る。本発明の方法によれば、特殊な試薬を使
用することなく、温和な条件下に簡便に且つ高収率で目
的化合物を収得し得る。

しかも目的化合物の分離、精製も容易であり、創生物等
の廃棄物の問題がなく、工業的にも極めて有利な方法で
ある。本発明において出発原料として用いられる一般式
〔ｍ〕のアゼチジノン誘導体は公知の化合物であり、例
えばペニシリンスルホキシド誘導体から容易に製造され
る〔紙谷，テトラヘドロンレター，３００１（１９７３
）参照〕。一般式〔ｍ〕の電解酸化はハロゲン化水素酸
及び／又はハロゲン化物の存在下に必要な電気量を通電
することにより行なわれる。

ハロゲン化水素酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、沃
化水素酸等を挙げることができる。またハロゲン化物と
しては例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチ
ウム、塩化マグネシウムト塩化バリウム、塩化カルシウ
ム、塩化アルミニウム等の塩化物、臭化ナトリウム、臭
化カリウムも臭化リチウム、臭化マグネシウム、臭化カ
ルシウム、臭化バリウム等の臭化物、沃化ナトリウム「
沃化カリウム、沃化リチウム、沃化マグネシウム、沃化
カルシウム、沃化バリウム等の沃化物を挙げることがで
きる。斯るハロゲン化水素酸及び／又はハロゲン化物の
使用量としては特に制限がなく範囲内で適宜選択するこ
とができるが、通常反応系内に一般式〔瓜〕の化合物に
対し０．１〜２の音モル量、好ましくは０．５〜１び音
モル量存在させるのがよい。本発明では反応系内に鍵酸
又は有機酸を共存させると効果的である。用いられる鍵
酸としては例えば硫酸、硝酸、炭酸、硫酸水素ナトリウ
ム、硫酸水素カリウム、リン酸、ホウ酸等を挙げること
ができ、また有機酸としては例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、クエン酸、フタル酸、パラトルェン
スルホン酸、メタンスルホン酸等を挙げることができる
。鍵酸又は有機酸の使用量としては一般式〔ｍ〕の化合
物に対して通常０．１〜１０倍モル量程度とするのがよ
い。この電解酸化における溶媒としては通常水と適当な
有機溶媒との混合溶媒が用いられる。有機溶媒としては
例えばアセトニトリル、ブチロニトリル、プロピオニト
リル等のニトリル類、ジクロロメタン、ジクロロェタン
、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロムェタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジェチルヱーテル・ジブチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、プロピオン酸メ
チル等のェステル類、又はこれらに混合溶媒を挙げるこ
とができる。電解反応は、定電位電解及び定電流解のい
ずれでも行うことができる。

電流密度は通常１〜５０仇Ａ／地の範囲であり、好まし
くは５〜２０仇山／めである。反応に必要な電気量は、
基質濃度溶媒の種類、電解槽の型状等によって一定しな
いが、通常２〜２岬／ｍｏｌでよい。電極としては白金
、炭素、ステンレス、チタン、ニッケル等速常使用され
る電極を使用することができる。反応温度としては原料
及び生成物が分解、変性しない温度以下であれば特に限
定されないが、通常−３０ｏｏ〜１００℃の範囲である
。電極槽としては、無隔膜電解槽、隔膜電解槽共に使用
することができる。上記電解酸化において、ハロゲン化
水素酸及び／又はハロゲン化物として塩酸及び／又は塩
化物を使用する場合には一般式〔１〕で表わされるａー
ラクタム誘導体のうち一般式〔式中Ｒ１，Ｒ２及びＸは
前記に同じ。

〕で表わされる化合物が選択的に製造される。また沃化
水素酸及び／又は沃化物を使用する場合には一般式〔１
〕で表わされる８−うクタム誘導体のうち一般式〔Ｒ１
，Ｒ２及び×は前記に同じ。

〕で表わされる化合物が選択的に製造される。また臭化
水素酸及び／又は臭化物を使用する場合には上記一般式
〔１−ａ〕で表わされる化合物と一般式〔１−ｂ〕で表
わされる化合物との混合物が生成する。斯くして得られ
る本発明の化合物は通常行なわれている分離手段、例え
ば溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等の手段により
反応混合物から溶易に単機精製される。以下実施例を示
して説明する。

実施例 １ 化合物〔ｍ〕（ＲＩ＝ペンジル，Ｒ２＝メチル）８５．
４のｐ及び無水塩化マグネシウム７４５．６のｐを水３
のと及び塩化メチレン５の‘に加え雛梓する。

白金電極（３の）を装入し、３仇ｈＡ、２６〜２８ｏｏ
の温度で５３分間電解する（餌／モル相当）。反応終了
後、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン層を合わせて水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、得られた残燈
をベンゼン−酢酸エチル（５：１）の溶媒を用いてシリ
カゲルカラムで分離、精製を行う。目的化合物〔１一ａ
〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、×＝塩素）５９．
０服（収率斑％）を得る。ｍ（ＣＨＣ１３、抑‐１）私
２０，１７８５ １７４８，１６７３ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３，６，肌）１．５０（ｓ，細）、３．４２（ｓ，２Ｈ
）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４
．８７（ｓ，ＩＨ）、５．５２，５．５９（ｄ，ｑ．が
）、６．４０（ｄ，ＩＨ）、７．３０（ｓ，班）、実施
例 ２〜８実施例１と同様の操作、処理を行った。

結果を第１表に示す。収率の比較的低い実施例の場合、
未反応原料を回収する。反応した原料に対しての収率を
求めると９５％以上の値を得る。ｍ及びＮＭＲで目的物
を同定、確認した。第 １ 表 実施例 ９ 化合物〔ｍ〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル）８０．
７のｏ及び無水塩化マグネシウム３３．２秘を水０．３
の【及びアセトニトリル６の‘に加え縄拝する。

白金電極（３の）を袋入し、３仇ｈＡ、２７〜２９こ○
で３４分間電解を行う（岬／モルに相当）。反応終了後
水３の‘を加え、酢酸エチル３０の【で抽出する。抽出
液を実施例１と同様の処理を行うと、目的物〔１−ａ〕
（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、Ｘ＝塩素）５５．４
８の９を得る。（収率９２％）。ＩＲ及びＮＭＲで確認
同定した。

実施例 １０ 化合物〔ｍ〕（Ｒ十＝ペンジル、Ｒ２＝メチル）８０．
１の９及び塩化アルミニウム６水塩２２．８の９を水０
．３の‘、アセトニトリル６の【及びテトラヒドロフラ
ン１．５の‘に加え蝿拝する。

白金電極を装入し、実施例９と同様の操作処理を行うと
、目的物〔１一ａ〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、
Ｘ＝塩素）を５５．０４爪９得る（収率９２．６％）。
ＩＲ及びＮＭＲで確認同定した。

実施例 １１ 化合物〔ｍ〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル）８０．
９の９及び臭化マグネシウム６水塩５２．４の９を水０
．３の‘、アセトニトリル６の【及びテトラヒドロフラ
ン１．５ｍ‘に加え、鯛拝する。

白金電極４３伽）に袋入し、３仇ｈＡ、５〜９℃にて３
４分間電解する（岬／モルに相当）。その後実施例９と
同様の処理を行うと、目的物〔１一ａ〕と〔１一ｂ〕（
Ｒ＋＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、Ｘ＝臭素）を得る。〔
１一ａ〕５３７のｐ収率８０％、〔１一ｂ〕１３．４の
ｏ収率２０％（全収率：定量的）〔１−ａ〕（ＲＩ＝ペ
ンジル、Ｒ２＝メチル、Ｘ＝臭素）ＩＲ（仇‐１）３２
９０，１７７９，１７４３ １６５５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３、６、脚）１．５３（ｓ，細）、３．３１（ｓ，汎）
、３．６０（ｓ，斑）、３．７４（ｓ，知日）、４．９
４（Ｓ，ＩＨ）、５．８（ｑ，ＩＨ）、５．６１（ｄ，
ＩＨ）、６７０（ｄ，ＩＨ）、７．３０（ｓ，斑） 〔１−ｂ〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、Ｘ＝臭素
）ｍ（伽‐１）３２８０，１７７４，１７３＆ １６６
１ＮＭ瓜（ＣＤＣ１３、６、跡）１．８５（ｓ，班）、
２．７３，３．５０（Ａ＆，が）、３．筋（ｓ，２Ｈ）
、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．７９（ｓ，ＩＨ）、５．
２７（ｄ，ＩＨ）、５．５９（ｑ，ＩＨ）、６７２（ｄ
，ＩＨ）、７．３２（ｓ，斑）実施例 １２〜２４ 化合物〔ｍ〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル、）を用
いて反応条件を変えて行った。

結果を第２表に示す。ＩＲ及びＮＭＲで確認同定した。
第 ２ 表 実施例 ２５ 化合物〔山〕（ＲＩ＝ペンジル、Ｒ２＝メチル）８０．
７ｍｏ及び沃化ナトリウム２５．０雌を水０．３泌、ア
セトニトリル６の【及びテトラヒドロフラン１．５の【
に加え縄拝する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ハロゲン化水素酸及び／又はハロゲン化物の存在下
   に一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１はアラルキル基又はアリールオキシメチ
   ル基を示す。 Ｒ＾２はフエニル環上にニトロ基を有することのあるア
   リール低級アルキル基、フエニル環上にニトロ基を有す
   ることのあるアリールオキシ低級アルキル基又はハロゲ
   ン原子を置換基として有することのある低級アルキル基
   を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体を電解酸化
   して一般式▲数式、化学式、表等があります▼〔式中■
   Ｙは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。 ここでＸはハロゲン原子を示す。 Ｒ＾１及びＲ＾２は前記に同じ。〕で表わされるβ−ラ
   クタム誘導体を得ることを特徴とするβ−ラクタム誘導
   体の製造法。 ２ 反応系内に鉱酸又は有機酸を存在させて電解酸化を
   行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 電解酸化を−３０〜１００℃にて行なう特許請求の
   範囲第１項又は第２項に記載の方法。