JPS6236038B2

JPS6236038B2 -

Info

Publication number: JPS6236038B2
Application number: JP56067136A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; Hideo Tanaka; Junzo Nogami; Takashi Shiroi; Michio Sasaoka; Norio Saito
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1981-05-01
Filing date: 1981-05-01
Publication date: 1987-08-05
Also published as: JPS57183794A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なチアゾリノアゼチジノン誘導体
及びその製造法に関する。本発明のチアゾリノアゼチジノン誘導体は文献
未載の新規化合物であり、下記一般式〔〕で表
わされる。〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕上記一般式〔〕で表わされるチアゾリノアゼ
チジノン誘導体はペニシリン系、セフアロスポリ
ン系抗生物質を合成するための中間体として有用
な化合物である。例えば下記反応式に従い本発明
の化合物から抗菌剤として有用なセフアロスポリ
ン系化合物〔ａ〕又は〔ｂ〕に誘導し得る。〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕上記一般式〔〕で表わされるチアゾリノアゼ
チジノン誘導体は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば一般式〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕で表
わされる塩素化チアゾリノアゼチジノン誘導体に
塩基性化合物を作用させることにより製造され
る。本発明において、R¹で示されるアリール基と
しては例えばフエニル基、トリル基、キシリル
基、ナフチル基、ｐ−クロルフエニル基、ｐ−メ
トキシフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−
ヒドロキシフエニル基等を挙げることができ、ま
たアリールオキシ基としては例えばフエノキシ
基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフチ
ルオキシ基、ｐ−クロルフエニルオキシ基、ｐ−
メトキシフエニルオキシ基、ｐ−ニトロフエニル
オキシ基、ｐ−ヒドロキシフエニルオキシ基等を
挙げることができる。R²で示されるフエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリール低級ア
ルキル基としては例えばベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ジフエニルメチル基、２−フエニル
エチル基、２−（ｐ−ニトロフエニル）エチル
基、３−フエニルプロピル基、３−（ｐ−ニトロ
フエニル）プロピル基等を挙げることができ、フ
エニル環上にニトロ基を有することのあるアリー
ルオキシ低級アルキル基としては例えばフエノキ
シメチル基、ｐ−ニトロフエノキシメチル基、２
−フエノキシエチル基、２−（ｐ−ニトロフエノ
キシ）エチル基、３−フエノキシプロピル基、３
−（ｐ−ニトロフエノキシ）プロピル基等を挙げ
ることができ、またハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、tert−ブチル基、２−ク
ロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基
等を挙げることができる。またX¹及びX²で示さ
れるハロゲン原子としては例えば塩素原子、臭素
原子、弗素原子等を挙げることができる。本発明において出発原料として用いられる一般
式〔〕で表わされる塩素化チアゾリノアゼチジ
ノン誘導体は新規化合物であり、例えば下記反応
式に示す方法により製造される。〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕一般式〔〕で表わされる化合物の電解ハロゲ
ン化は、例えば水と酢酸メチル、酢酸エチル、ギ
酸メチル、プロピオン酸エチル、クロロホルム、
四塩化炭素等の有機溶媒との混合溶媒中、公知の
ハロゲン酸及び／又はハロゲン化物の存在下に一
般式〔〕で表わされる化合物を電解処理すれば
よい。電解処理の条件としては、通常約５〜
500mA／cm²の範囲の電流密度で約２〜50F／mol
の電気量を通電し、約20〜100℃の範囲の温度で
電解を行なえばよい。一般式〔〕で表わされる化合物と塩素との反
応は、光照射下適当な有機溶媒中にて行なわれ
る。使用される有機溶媒としては塩素に対して不
活性な溶媒をいずれも使用でき、例えばジクロル
メタン、ジブロムエタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸メチル、酢酸
ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類、ジ
エチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
ベンビン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン
等の芳香族炭化水素、二硫化炭素又はこれらの混
合溶媒等を挙げることができる。塩素としては通
常分子状塩素が用いられる。一般式〔〕で表わ
される化合物と塩素との使用割合としては特に限
定がなく、広い範囲内にて適宜選択することがで
きるが、通常前者に対して後者を0.5〜10倍モル
量、好ましくは１〜５倍モル量用いるのがよい。
該反応は通常−20〜100℃程度にて行なわれる。一般式〔〕で表わされる化合物に塩基性化合
物を作用させると脱塩酸反応が起こり一般式
〔〕で表わされる本発明の化合物が生成する。
塩基性化合物としては従来公知のものを広く使用
できるが、有機アミン類を用いるのが好ましく、
具体的にはジメチルアミン、ジエチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、
ピペリジン、ルチジン、ピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５，１，
５−ジアザビククロ〔４，３，０〕ノネン−５等
を例示できる。塩基性化合物の使用量としては特
に限定がなく広い範囲内で適宜選択することがで
きるが、通常一般式〔〕で表わされる化合物に
対して0.5〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍モ
ル量用いられる。この脱塩酸反応は有機溶媒中で
行なつてもよいし、或いは使用する塩基性化合物
を溶媒として使用することもできる。有機溶媒と
しては原料化合物、目的化合物及び塩基性化合物
に対して不活性な溶媒を広く使用でき、例えば塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ルエタン、ジブロムエタン等のハロゲン化炭化水
素類、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭
化水素類、ベンゼン、クロルベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げるこ
とができる。該反応は室温下、加温下及び冷却下
のいずれでも行なわれるが、通常−20〜80℃の範
囲内で行なうのがよい。斯くして得られる本発明の化合物は通常行なわ
れている分離手段、例えば溶媒抽出、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により反応混合物から容
易に単離精製される。本発明の化合物に構造上類似する化合物として
は式で示される化合物がJ.A.C.S.，97，5008（1975）
やPure Appl.Chem.，43，423（1975）に記載さ
れており、該化合物は下記反応式に従い合成され
る。式〔〕の化合物から式〔〕の化合物を得る
反応はＮ−ブロモサクシンイミド及びラジカル開
始剤を用いて加熱、紫外線照射下に行なわれる。
このブロム化は３位にメトキシ基を有している式
〔〕の化合物であるからこそ可能であつたので
あり、メトキシ基の代りに水素原子で置換された
化合物の場合にはブロム化は進行しない。これに対して本発明の方法によれば、特殊な試
薬を使用することなく、温和な条件下に簡便に且
つ高収率で目的化合物を収得し得る。しかも目的
物の分離、精製も容易であり、副生物等の廃棄物
の問題がなく、工業的にも極めて有利な方法であ
る。以下に参考例及び実施例を挙げる。参考例１塩化ナトリウム1gを水３mlに溶解し、これに
濃硫酸0.07ml、塩化メチレン５ml及び化合物
〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル）50mgを加え
電解液を調製する。３cm²の白金板電極を装入し
30mA定電流、1.6〜1.8V、25℃で約２時間電解を
行う。電解終了後塩化メチレン（30ml）で抽出を
行う。抽出液は亜硫酸ナトリウム水、重ソウ水、
食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去して淡黄色の液体74mgを得た。このもの
をシリカゲルカラムを用い、ベンゼン：酢酸エチ
ル（５：１）の混合溶媒で展開すると目的化合物
〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝
Cl）が62.5mg（収率96％）得られた。（IR） 1780，1745cm^-1 NMR（CDCl₃） 3.75（3H，ｓ，COOH₃） 3.81（2H，ｓ，−CH₂Cl） 5.14（2H，ｓ，Ｃ＝CH₂） 5.41（1H，ｓ，

【式】 6.05（2H，ｓ，

【式】 7.3〜7.9（5H，ｍ，フエニル）参考例２化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹
＝X²＝Cl）50mgを塩化メチレン0.5mlに溶解し、
塩素の飽和した塩化メチレン溶液1.5mlを加え
る。直ちに750Wタングステンランプを用いて光
照射しながら20〜27℃の範囲で１時間反応を行
う。反応終了後反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレ
ン層を分離する。チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下溶媒を除去し、残渣をベンゼン−
酢酸エチル（９：１）を溶媒としてシリカゲルカ
ラムで分離、精製すると50.05mgの化合物〔〕
R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）を得
る。収率86％ IR（cm^-1）1770、1760 NMR（CDCl₃δ） 3.80（ｓ，3H）、3.98（bs，2H） 4.12（ｓ，2H）、5.12（ｓ，1H） 6.10（ｄ，1H）、6.28（ｄ，1H） 7.2〜7.5（ｍ，3H） 7.5〜7.8（ｍ，2H）実施例１化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹
＝X²＝Ｈ）55mgを塩化メチル0.6mlに溶解し、こ
れにトリエチルアミン88μを加え、室温で撹拌
する。２時間反応を行つた後エーテル５mlを加
え、次に水を加えて洗浄する。続いて10％塩酸、
飽和食塩水で洗浄する。エーテル層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去する。残渣
をシリカゲルカラムで精製すると、無色油状物と
して目的物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、
X¹＝X²＝Ｈ）を得る。収率98％ IR（cm^-1） 1770，1720 NMR（CDCl₃δ） 3.76（ｓ，3H）、3.90（ｓ，2H） 4.07（bs，2H）、4.63（bs，2H） 5.83（ｄ，1H）、6.30（bd，1H） 7.25（ｓ，5H）実施例２〜７実施例１と同様の操作、処理を行う。結果を第
１〜２表に示す。尚表中Phはフエニル基を意味
する。

【表】

【表】実施例８〜19 実施例１と同様の操作、処理を行う。結果を第
３表に示す。尚表中Phはフエニル基を意味す
る。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体。２一般式〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体に塩基性
化合物を作用させて一般式〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を得るこ
とを特徴とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の
製造法。