JPS60243040A - ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 - Google Patents
２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法Info
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- JPS60243040A JPS60243040A JP9553485A JP9553485A JPS60243040A JP S60243040 A JPS60243040 A JP S60243040A JP 9553485 A JP9553485 A JP 9553485A JP 9553485 A JP9553485 A JP 9553485A JP S60243040 A JPS60243040 A JP S60243040A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明ｄ’２− （２−フルオロ−４−ビフェニル）−
ノロピオン酸及びその非毒性塩の新規な製法に係る。
ノロピオン酸及びその非毒性塩の新規な製法に係る。
ｚ−（２−フルオロ−４−ビフェニル）−ノロピオン酸
は有用な薬理活性即ち抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作
用を有しておシ、既に医薬成分として極めて重要な物質
となっている。
は有用な薬理活性即ち抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作
用を有しておシ、既に医薬成分として極めて重要な物質
となっている。
従りて、本発明の目的は、この化合物を有利に、即ち安
価な原料や試薬を用いて容易に且つ高収率で合成する新
規な方法を提供することにある。
価な原料や試薬を用いて容易に且つ高収率で合成する新
規な方法を提供することにある。
本発明によれば、この目的は、グリニヤール試薬の存在
下に、２−フルオロ−４−ブロモビフェニルと式 せしめ、得たる式 （式中Ｒ′は前記の意味を有する）にて示される（２−
フルオロ−４−ビフェニル）−α−ハイドロキシ酢酸低
級アルキルエステル化合物を加水分解し且つ還元し、次
いで得たる２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸を式 （式中Ｘはハロダン原子を意味する）にて示されるハロ
ゲン化メチルと反応せしめ、必要に応じ得たる化合物を
塩に変することにより達成される。
下に、２−フルオロ−４−ブロモビフェニルと式 せしめ、得たる式 （式中Ｒ′は前記の意味を有する）にて示される（２−
フルオロ−４−ビフェニル）−α−ハイドロキシ酢酸低
級アルキルエステル化合物を加水分解し且つ還元し、次
いで得たる２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸を式 （式中Ｘはハロダン原子を意味する）にて示されるハロ
ゲン化メチルと反応せしめ、必要に応じ得たる化合物を
塩に変することにより達成される。
本発明方法において、（２−フルオロ−４−ビフェニル
）−α−・・イドロキシ酢酸低級アルキルエステルを２
−フルオロ−４−ビフェニル酢酸ニ変する場合に、先ず
加水分解してエステルを酸に変じ、次いで還元して２−
フルオロ−４−ビフェニル酢酸となす２段階法も可能で
あるが、赤燐と沃化水素酸との存在において加水分解と
還元とを同時に行なうのが有利である。
）−α−・・イドロキシ酢酸低級アルキルエステルを２
−フルオロ−４−ビフェニル酢酸ニ変する場合に、先ず
加水分解してエステルを酸に変じ、次いで還元して２−
フルオロ−４−ビフェニル酢酸となす２段階法も可能で
あるが、赤燐と沃化水素酸との存在において加水分解と
還元とを同時に行なうのが有利である。
本発明方法を反応式で示せば下記の通９でらシ、本発明
方法によれば何れの工程においても約８０チ又はそれ以
上の高収率を達成することができる。
方法によれば何れの工程においても約８０チ又はそれ以
上の高収率を達成することができる。
Ｈ３
（式中Ｒ′は前記の意味を有する）
尚、本発明方法における出発物質の一方であるグリオキ
シル酸低級アルキルエステルは式％式％ （式中Ｒ′は前記の意味を有する）にて示されるｄ−酒
石酸のジエステルを四酢酸鉛と反応せしめることによシ
得ることができる。
シル酸低級アルキルエステルは式％式％ （式中Ｒ′は前記の意味を有する）にて示されるｄ−酒
石酸のジエステルを四酢酸鉛と反応せしめることによシ
得ることができる。
次に製造例に関連して本発明を更に詳細に説明するＯ
参考例
ＨＯＨ
０ＯＢｕ
ベンゼン１０ｏｒＪとジ−ｎ−ブチル−ｄ−ａ石酸エス
テル２５ｇとの攪拌混合物中に、３０℃以下の温度に於
て約２５分間の期間に１Ｍ−ｐ四酢酸鉛４４．５９を添
加する。添加完了後、混合物を１時間攪拌するが、この
期間中にガム状塩が次第に結晶化する。生成した塩を吸
引ｐ別し、ベンゼン５０ｄにて洗浄し、窒素雰囲気下に
蒸溜すれば、沸点７０〜８０℃／ ２０ ｍｍＨＨの所
望のエステル約２０Ｉが得られる。収率約８０チ。
テル２５ｇとの攪拌混合物中に、３０℃以下の温度に於
て約２５分間の期間に１Ｍ−ｐ四酢酸鉛４４．５９を添
加する。添加完了後、混合物を１時間攪拌するが、この
期間中にガム状塩が次第に結晶化する。生成した塩を吸
引ｐ別し、ベンゼン５０ｄにて洗浄し、窒素雰囲気下に
蒸溜すれば、沸点７０〜８０℃／ ２０ ｍｍＨＨの所
望のエステル約２０Ｉが得られる。収率約８０チ。
製造例
ＩＭ
３径コルベンにマグネシウム１．０ｇとヨードの小片と
を投入し、次いで無水テトラノ）イドロフラン２ｏｒｎ
ｌを添加する。得たる混合物に、２−フルオロ−４−ブ
ロモビフェニル１０．Ｏｆｌの無水テトラハイドロフラ
ン溶液を先ず少量滴下して放置し、反応が開始したなら
ば更に滴下する。滴下完了後、混合物を室温に於て、４
時間撹拌する。５得たる反応混合物を、−１０℃に冷却
され且つ攪拌されつつあるグリオキシル酸−ｎ−ブチル
エステル（参考側記載の方法により得られたもの）６．
２１１の無水テトラハイドロフラン溶液中に、滴下する
。滴下完了後、得たる混合物を室温に於て１５時間攪拌
しつつ反応せしめ、然る抜水及び塩化アンモニウム水溶
液にて分解し、エーテルを加えて有機層を分取し且つ水
層なエーテル抽出し、有機層及びエーテル抽出物を合併
し、乾保し、溶媒を留去し、残留油状物を蒸溜すれば沸
点１４０〜１５０℃１０、ｏｏｓ馴Ｈｇの所望のエステ
ル乙１５ｇ（収率５９．４チ）が得られる。このエステ
ルは放置すれば固化し、これを石油エーテルよシ再結晶
せしめれは、融点７５〜７８℃の結晶がＫｕられる。
を投入し、次いで無水テトラノ）イドロフラン２ｏｒｎ
ｌを添加する。得たる混合物に、２−フルオロ−４−ブ
ロモビフェニル１０．Ｏｆｌの無水テトラハイドロフラ
ン溶液を先ず少量滴下して放置し、反応が開始したなら
ば更に滴下する。滴下完了後、混合物を室温に於て、４
時間撹拌する。５得たる反応混合物を、−１０℃に冷却
され且つ攪拌されつつあるグリオキシル酸−ｎ−ブチル
エステル（参考側記載の方法により得られたもの）６．
２１１の無水テトラハイドロフラン溶液中に、滴下する
。滴下完了後、得たる混合物を室温に於て１５時間攪拌
しつつ反応せしめ、然る抜水及び塩化アンモニウム水溶
液にて分解し、エーテルを加えて有機層を分取し且つ水
層なエーテル抽出し、有機層及びエーテル抽出物を合併
し、乾保し、溶媒を留去し、残留油状物を蒸溜すれば沸
点１４０〜１５０℃１０、ｏｏｓ馴Ｈｇの所望のエステ
ル乙１５ｇ（収率５９．４チ）が得られる。このエステ
ルは放置すれば固化し、これを石油エーテルよシ再結晶
せしめれは、融点７５〜７８℃の結晶がＫｕられる。
元素分析 Ｃ１８Ｈ４，ＦＯ５
計算 Ｃ７１，５１Ｈ６，、？３
実測 Ｃ７１，４０Ｈ６，６０
ＩＲスペクトル（−ｔ−’）
３４３０幅広（−ＯＨ）、ノア ４０ （ＣユＯ）ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣ６３中）δｐｐｍ ：０．６５〜
１．９ （７Ｈ，ｍ、−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｉ−Ｉ３）２０ ３．７５ （ＩＨ，幅広ｓ、−ＯＨ→消失）４．１８
（２Ｍ％ｔ ％Ｊ ＝６．５ Ｈｚ 、 −Ｃ□Ｃ）Ｃ
Ｈ２）旦 ■ ５．２０ （ＩＨ，８、−Ｃ−Ｃｏｏ−）ＯＨ ７，１５〜７．７ （８Ｈ１ｍ、芳香族）ＯＨ 上記第（１）項に記載の方法によシ得たる（２−フルオ
ロ−４−ビフェニル）−α−ハイドロキシ酢酸−ｎ−ブ
チルエステル４．４Ｉに、赤燐４．４ｇと５７％沃化水
素酸４ｏｍｌとを添加し１．１２０℃に於て１５時間攪
拌処理する。然る後に反応混合物を放冷し、冷却後に氷
水１００ｍＡ及びエーテル２００ｍ１を添加して濾過し
、ｐ液のエーテル層を分取し且つ水層なエーテル抽出し
、エーテル層及びエーテル抽出物を合併し、５％水酸化
ナトリウム水溶液３θＯｍｌを添加して振盪し、水層を
分取し、３５％塩酸にて酸性となし、析出する油状物を
エーテル抽出し、エーテル抽出物を水洗し、乾燥し、エ
ーテルを留去する。残留油状物は放置すれば固化し、こ
れを石油エーテルよシ再結晶せしめれば、融点１４３〜
１４４℃の目的化合物ｚ、５ｅｐ（収率７６．４％）が
得られる。
Ｒスペクトル（ＣＤＣ６３中）δｐｐｍ ：０．６５〜
１．９ （７Ｈ，ｍ、−ＣＯＯＣＨ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｉ−Ｉ３）２０ ３．７５ （ＩＨ，幅広ｓ、−ＯＨ→消失）４．１８
（２Ｍ％ｔ ％Ｊ ＝６．５ Ｈｚ 、 −Ｃ□Ｃ）Ｃ
Ｈ２）旦 ■ ５．２０ （ＩＨ，８、−Ｃ−Ｃｏｏ−）ＯＨ ７，１５〜７．７ （８Ｈ１ｍ、芳香族）ＯＨ 上記第（１）項に記載の方法によシ得たる（２−フルオ
ロ−４−ビフェニル）−α−ハイドロキシ酢酸−ｎ−ブ
チルエステル４．４Ｉに、赤燐４．４ｇと５７％沃化水
素酸４ｏｍｌとを添加し１．１２０℃に於て１５時間攪
拌処理する。然る後に反応混合物を放冷し、冷却後に氷
水１００ｍＡ及びエーテル２００ｍ１を添加して濾過し
、ｐ液のエーテル層を分取し且つ水層なエーテル抽出し
、エーテル層及びエーテル抽出物を合併し、５％水酸化
ナトリウム水溶液３θＯｍｌを添加して振盪し、水層を
分取し、３５％塩酸にて酸性となし、析出する油状物を
エーテル抽出し、エーテル抽出物を水洗し、乾燥し、エ
ーテルを留去する。残留油状物は放置すれば固化し、こ
れを石油エーテルよシ再結晶せしめれば、融点１４３〜
１４４℃の目的化合物ｚ、５ｅｐ（収率７６．４％）が
得られる。
元素分析 Ｃ４４Ｈ１１ＦＯ２
計算 Ｃ７，ｔ（７，？ Ｈ４，，８２実測 Ｃ７２，
８７Ｈ４，５３ ＩＲスペクトル（ｃｒｎ）。
８７Ｈ４，５３ ＩＲスペクトル（ｃｒｎ）。
１６９０ （Ｃ＝Ｏ）
ＮＭＲｙ、ベクトル（ＣＤ 、ＣＤ中）δｐｐｍ ：、
９．５６ （２Ｈ，ｓ、−シー） ６．７〜７．８ （８Ｈ１ｍ、芳香族）０Ｈ 上記第（２）項と同様に、但し加熱攪拌処理を１時間で
打切シ、次いで上記第（２）項に於けると同様の処理を
行ない且つカラム精製（シリカグルーエーテル−アセト
ン）すれば、融点１６９〜１７０℃の目的化合物が得ら
れる、 元素分析 Ｃ４４Ｈ１，ＦＯ３ 計算 ０ ６Ｂ、２９ Ｈ４，５０ ＩＲスペクトル（ｃｍ−’ ） ： ３４６５ （−ＯＨ）、Ｊ ７ 、？ ５ （Ｃ＝Ｏ）
高αスペクトル： 芳香族シントンのみであって、特記すべきスペクトルは
現われない 尚、この化合物を沃化水素酸と赤リンにて還元処理スレ
ば、２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸となり、この２
−フルオロ−４−ビフェニル酢酸の物理的性質は上記第
（２）項に記載のものと同様であった。
９．５６ （２Ｈ，ｓ、−シー） ６．７〜７．８ （８Ｈ１ｍ、芳香族）０Ｈ 上記第（２）項と同様に、但し加熱攪拌処理を１時間で
打切シ、次いで上記第（２）項に於けると同様の処理を
行ない且つカラム精製（シリカグルーエーテル−アセト
ン）すれば、融点１６９〜１７０℃の目的化合物が得ら
れる、 元素分析 Ｃ４４Ｈ１，ＦＯ３ 計算 ０ ６Ｂ、２９ Ｈ４，５０ ＩＲスペクトル（ｃｍ−’ ） ： ３４６５ （−ＯＨ）、Ｊ ７ 、？ ５ （Ｃ＝Ｏ）
高αスペクトル： 芳香族シントンのみであって、特記すべきスペクトルは
現われない 尚、この化合物を沃化水素酸と赤リンにて還元処理スレ
ば、２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸となり、この２
−フルオロ−４−ビフェニル酢酸の物理的性質は上記第
（２）項に記載のものと同様であった。
ＣＨ。
無水テトラハイドロフラン５ｍ７！とジイソノロピルア
ミン１．０ｇとの混合溶液を窒素気流下に於て一２０℃
に冷却し、これに、ｎ−ヘキサンに溶解せしめたれ−ブ
ナルリチウム浴液５ｍ１（ｉ５Ｚｒｆａ液）を添加する
。
ミン１．０ｇとの混合溶液を窒素気流下に於て一２０℃
に冷却し、これに、ｎ−ヘキサンに溶解せしめたれ−ブ
ナルリチウム浴液５ｍ１（ｉ５Ｚｒｆａ液）を添加する
。
得たる浴液に、上記第（２）又は（３）項に記載の方法
により得られる２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸１．
０ｇの無水テトラハイドロフラン溶液を。℃以下の温度
に於て滴下し、次いでへ♀サメチルホスホリックトリア
ミド１ｍｌを加えて反応混合物を０．６２９を添加し、
更に室温に於て２時間３０分し、エーテル抽出物をアル
カリ溶液にて抽出し、稀塩酸にて酸性化し、析出物をエ
ーテル抽出し、抽出液のエーテル層を乾燥し、エーテル
を留去し、残渣を石油エーテルより再結晶せしめれば、
融点１１３．５〜１１４．５℃の目的化合物８９５ ｍ
ｇ （収率８４．４チ）が得られる。
により得られる２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸１．
０ｇの無水テトラハイドロフラン溶液を。℃以下の温度
に於て滴下し、次いでへ♀サメチルホスホリックトリア
ミド１ｍｌを加えて反応混合物を０．６２９を添加し、
更に室温に於て２時間３０分し、エーテル抽出物をアル
カリ溶液にて抽出し、稀塩酸にて酸性化し、析出物をエ
ーテル抽出し、抽出液のエーテル層を乾燥し、エーテル
を留去し、残渣を石油エーテルより再結晶せしめれば、
融点１１３．５〜１１４．５℃の目的化合物８９５ ｍ
ｇ （収率８４．４チ）が得られる。
特許出願人 株式会社三和化学研究所
Claims (1)
- （１） グリニヤール試薬の存在下に、２−フルオロ−
４−プロモビフェニルト式 せしめ、得たる式 Ｈ （式中Ｒ′は前記の意味を有する）にて示される（ ２
−フルオロ−４−ビフェニル）−α−ノ＼イトロキシ酢
酸低級アルキルエステルを加水分解し且つ還元し、次い
で得たる２−フルオロ−４−ビフェニル酢酸を式 （式中Ｘはハロダン原子を意味する）にて示されるハロ
ゲン化メチルと反応せし、め、必要に応じ得たる化合物
を塩に変することを特徴とする、２−（２−フルオロ−
４−ビフェニル）−ノロピオン酸及びその非毒性塩の製
法。 （２、特許請求の範囲第４又は５項記載の製法に於て、
赤燐及び沃化水素酸の存在に於て、上記加水分解及び還
元を同時に行なうことを特徴とする製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553485A JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9553485A JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7222477A Division JPS549249A (en) | 1977-06-20 | 1977-06-20 | Production of 22*22fluoroo 44biphenyl**propionic acid and intermediate for making said compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243040A true JPS60243040A (ja) | 1985-12-03 |
| JPS6220175B2 JPS6220175B2 (ja) | 1987-05-06 |
Family
ID=14140220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9553485A Granted JPS60243040A (ja) | 1985-05-07 | 1985-05-07 | ２‐（２‐フルオロ‐４‐ビフエニル）プロピオン酸及びその非毒性塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60243040A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100529157B1 (ko) * | 1999-01-28 | 2005-11-17 | 주식회사 코오롱 | 방향족 프로피온산의 제조방법 |
-
1985
- 1985-05-07 JP JP9553485A patent/JPS60243040A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100529157B1 (ko) * | 1999-01-28 | 2005-11-17 | 주식회사 코오롱 | 방향족 프로피온산의 제조방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6220175B2 (ja) | 1987-05-06 |
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