JPS6038353A - ε−グアニジノ−η−カプロン酸ρ−エトキシカルボニルフェニルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はε−グアニジノ−ｎ−カプロン酸ｐ−エトキ
シカルボニルフェニルエステルの製造方法に関するもの
である。この化合物は膵炎疾患治療に使用されている物
質である。

本発明は当該化合物の新規な製造方法に関するものであ
る。即ち、と−グアニジノカプロン酸又はその塩体とｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルとを反応させるに
際し、ジヒドロキノリン誘導体を使用する方法である。

ここにおいて９−グアニジノカプロン酸の塩体としては
、られる。ジヒドロキノリン誘導体としては、式 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基
又はエトキシカルボニルフェニル基ヲ示す〕で示される
化合物があげられる。ここ１でおいて、低級アルキル基
とはＣ０〜４のアルキル基を示す。

反応に際し、使用される溶媒とし、てはジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、エチルピロリドン、ジ
メチルアセトアミド、含水アセトニトリル、含水テトラ
ヒドロフラン、含水ジオキサンなどがあげられ、反応は
室温乃至低温で行われる。

本発明の好ましい実施態様としては、ε−グアニジノ−
ね−カプロン酸又はその塩体とｐ−ヒドロキシ安息香酸
エチルエステルの混合物の中へ、ジヒドロキノリン誘導
体を加える方法か、ジヒドロキノリン誘導体の中へε−
グアニジノ−ｎ＝カプロン酸又はその塩体とｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エチルエステルとの混合物を加える方法が
あげられる。

本発明は、その反応機序として次に示す通り、混合酸無
水物を経由して反応が進行しているものと考えられてい
る。

団・Ｈ，ｒＪ＞−州Ｃ味Ｃ０Ｑ４Ｑ）−ｃＯＤｃΔｄ５
−ＩＮ 〔式中Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ。Ｍは酸を示す。〕本発
明において、Ｅ−グアニジノ−ｎ−カフ。

ロン酸は塩酸塩の形で使用するのがよく、得られたε−
グアニジノ−ｎ−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニルフ
ェニルエステル塩酸塩ハ、水中で炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどで炭酸塩に誘導され
る。そして、純度の高い該化合物の炭酸塩が得られる。

力＼くして得られたＥ−グアニジノ−ｎ−カプロン酸ｐ
−エトキシカルボニルフェニルエステル塩はアセトン中
、メタンスルホン酸と反応させると簡単に塩交換し、メ
タンスルホン酸塩に変わる。かくして得られたと一グア
ニジノーｎ　−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニルフェ
ニルエステルメタンスルホン酸塩は、メチルイソブチル
ケトンを溶媒として結晶化するとき極めて容易に且つ高
純度の当該化合物結晶として得ることができるので、こ
の溶媒の使用は工業的には極めて有利である。

以下実施例を記載して更に本発明を詳述する。

実施例１。

ε−グアニジノ−ｎ−カプロン酸塩酸塩６、　２　９　
ｆをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌに加え加温
して溶解させた。室温まで冷却しｐ−ヒドロキシ安息香
酸エチルエステル９．９７ｆを加えた。次いでＥＥＤＱ
８．１６ｇを加え室温で２４時間反応した。ゆっくりと
した炭酸ガスの発生を認めた。減圧濃縮し、残渣にトル
エン５Ｑｍｌを加え、水５Ｑｍｌで抽出した。得られた
水層をトルエン５９ｍｌで洗０　ｍｌを加え、これに炭
酸水素すトリウム５．０１と水５０ｍ１からなる水溶液
を少しずつ加え１５分間反応した。析出した結晶を戸数
し、水洗し、アセ］・ンで洗浄してε−グアニジ、ノー
ｎ−カプロン酸ｐ−工ｌ・ギシカルボニルフ”−″”″
′°炭酸塩０白色結晶６．２５ｈを得た。ｍ、ｐ　８３
−８６Ｃ収率５４．３％実施例２゜ 実施例１で得たε−グアニジノ−ｎ−カプロンＨｐ−工
トキシカルボニルフェニルエステル炭酸塩６．００１を
アセトン：ｄＯｍｌに懸濁し、メタンスルホン酸１．５
７ダを滴加して１０分間反応した。不溶物を戸別し、減
圧下にアセトンを留去した後、残渣にメチルイソブチル
ケト７２５ｍ１を加え、加温溶解後冷却し、析出した結
晶を戸数し、メチルイソブチルケトン、次いでエーテル
洗浄して白色結晶６、３６　ｆ／を得た。　ｍ、ｐ、　
９０〜９１ｔ：’メチルイテプチルケ）・ンで再結晶し
、ε−グアニジノ−ｎ−カブロシ酸ｐ−エトキシカルボ
ニルフェニルエステルメタンスルホン酸塩６、２８９を
得た。

ｍ、Ｉ）、　９０〜９１Ｃ収率　９６．４％実施例３゜ ε−グアニジノ−ｎ−カプロン酸塩１Ｍ６．２９９をＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍ／に加え加温溶解し
た。室温捷で冷却し、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエ
ステル５．９８９を加えた。次いでｌＩＤＱ１０．０１
ｇを加え室温で２４時間反応した。ゆっくりとした炭酸
ガスの発生を認めた。減圧濃縮し、残渣にトルエン１０
０ｍ１を加え、水５０ｍ１で抽出した。

得られた水層を食塩で飽和し、酢酸エチルで抽出し、減
圧濃縮した。残渣に水３Ｑｍｌを加え、これに炭酸水素
すトリウム５．０４１と水５０ｍ１からなる水溶液を少
しずつ加え、１５分間反応しプこ。析出した結晶を戸数
し、水洗し、アセトンで洗浄してε−グアニジノ−〇−
カプロン酸ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステル炭
酸塩の白色結晶６．８６９を得た。

ｍ、ｐ、　８８−９０？Ｚ’　収率５９，６％実施例４
゜ 実施例３で得たと一グアニジノー〇−カプロン酸ｐ−エ
トキシカルボニルフェニルエステル炭酸塩６．００ｙを
アセトン３０ｍｌＫＭ濁し、メタンスルホン酸１．５７
ｆを滴加して１０分間反応した。不溶物を戸別し、減圧
下にアセトンを留去して得られた結晶をメチルイソブチ
ルケトン２５ｍ１！で再結晶し、メチルイソブチルケト
ン、次いでエーテル洗浄してε−グアニジノ−ｎ−カプ
ロン酸ｐ−エトキシカルボニルフェニルエステルメタン
スルホン酸塩６．３１１を得た。

ｍ、Ｔ）、　９０〜９１Ｃ収率９６．９％尚、実施例中
、Ｅ　Ｅ　Ｄ　Ｑ　ｌ：　Ｎ−エトキラカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを、ＩＩＤＱは
Ｎ−イソフ゛トギシヵルボニルー２−イソフトキシー１
，２−ジヒドロキノリンを示す。

特許出願人 帝国化学産業株式会社 特許庁長官殿 １゜　事件の表示 と−グアニジノーｎ−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニ
ルフェニルエステルの製造方法３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市西区北堀江１丁目１番１８号４、　補正
の対象 明細書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で示される混合
   酸無水物又はその塩体とｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル
   エステルとを反応させ、式 で示される化合物又はその塩体を得ることを特徴とする
   ε−グアニジノ−ｎ−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニ
   ルフェニルエステル又はその塩体の製造方法。 ２、特許請求の範囲第１項の記載において、塩体が塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３　ε−グアニジノカプロン酸又はその塩体をｐ−ヒド
   ロキシ安息香酸エチルエステルと反応させて、と−グア
   ニジノーｎ−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニルフェニ
   ルエステル又はその塩体を得るに際し１．ジヒドロキノ
   リン誘導体を使用することを特徴とするε−グアニジノ
   −ｎ−カプロン酸ｐ−エトキシカルボニルエステル又は
   その塩体の製造方法。 ４　特許請求の範囲第３項の記載において、塩体が塩酸
   塩である特許請求の範囲第３項の製造方法。