JPS6042791B2 - 置換４−ヒドロキシ−イソフタル酸ピコリルアミド、同製造法および医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血小板の凝集を抑制し、血栓性栓塞による不調
を抑制し、血液凝固を遅らせることのできる医薬活性を
有する置換または非置換イソフタル酸ピコリルアミドか
らなる群の化合物に関する。

本発明は該新規化合物の合成を実施する方法ならびにそ
れらの医薬としての応用にも関する。本発明の目的をな
す新規化合物は下記の一般式（１）・を有する。

式（１）中、ピリジン環の窒素原子は３一位または４一
位にあり、従つて該化合物は置換４−ヒドロキシーイソ
フタル酸ビス（３−ピコリルアミド）またはビス（４−
ピコリルアミド）として定義できる。式（１）中、Ｒ″
はＨまたは１ないし６炭素原子を有する脂肪族または脂
環式炭化水素基であり、Ｒ″″″はＨ．．Ｃｌ−ＮＯ２
、または−０ＣＨ３であり、Ｒ″″はＨまたは１ないし
８炭素原子を有する脂肪族または脂環式炭化水素基であ
るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎが３一位にあり
、そしてＲ″およびＲ″″″が両方ともＨである場合に
は、Ｒ″は３ないし８炭素原子を有する脂肪族または脂
環式炭化水素基である。脂肪族炭化水素基という用語は
直鎖または橋かけ結合した鎖、飽和または不飽和脂肪族
炭素水素基を意味し、脂環式炭化水素基という用語は飽
和または不飽和基で、更に脂肪族基により置換されるこ
ともありうる基を意味する。

ピリジンＮが３一位にあり、Ｒ″がＨ，．Ｒ″″″がＨ
１そしてＲ″がＨ１メチルまたはエチルである上記化合
物群に属するもの、特にＮ−Ｎ″−ビス（３−ピコリル
）−４−メトキシイソフタルアミドは抗凝固、繊維素分
解および血小板抗凝集活性を有することが知られている
（米国特許第３９７３０２６号明細書、１９７師８月３
日発行およびイタリア特許第１０１６００５号明細書１
９７０年７月１日出願、１９７７年５月３０日認可、そ
の要約はＣｈｅｍ．ＡｂＳｔｒ．ＶＯｌ．７５／７１１
１１０１５３Ｈに発表）。

同じ群の多くの他の化合物がこのような抗凝固、繊維素
分解、および血小板抗凝集活性を特し、高い治療係数を
有する薬剤を提供することが意外にもここに見出された
。この活性を推測的に予知できなかつたのは、化合物の
構造に見られる官能基、特に置換基Ｒ″の鎖長、を種々
に変化させることにより、不耐性効果を生ずることなく
医薬活性が維持されることが期待できなかつたからであ
る。

それ故に高い治療係数、即ち高い活性対毒性比を有する
新しい一群の化合物が発見されたが、このことは特定の
場合に対して薬剤および投薬量の範囲を広くとつて血栓
性栓塞による不調を抑制するために医学上有用な広範囲
の活性薬剤を当業者に提供するものである。

選ばれた酸（即ち、上に示したように置換された４−ヒ
ドロキシーイソフタル酸）の二塩化物を選ばれたアミン
（即ち、第一または第二３−ピコリルアミンまたは４−
ピコリルアミン）と、プロトン受容体（特定の場合によ
り、ピリジンでもトリエチルアミンでもよい）の存在下
で反応させることにより、上で定義した式に相当する化
合物を本発明によつて得ることができる（方法Ａ）。

別法として、上で定義した化合物は、置換４一ヒドロキ
シーイソフタル酸と選ばれたピコリルアミンとを脱水剤
としてＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｃ６
ＨｌｌＮ＝Ｃ＝ＮＣ６Ｈｌｌ）または三塩化リンの存在
下で直接縮合させることにより得られる。明確を期する
ため、そして制限的な意味ではなく次の若干の可能な本
発明の具体例を述べる。

以下の説明中、「酸」とは置換４−ヒドロキシーイソフ
タル酸を意味し、ピコリルアミンは上に明記したように
３−または４−ピコリルアミンを意味する。方法Ａ１： 酸二塩化物 ０．０１モル ピコリルアミン ０．０３モル トリエチルアミン ０．０３モル 還流コンデンサー、栓つきロードおよびかきまぜ機を具
えた１５０ｍｔ三頚フラスコに、５０ｍ１（７）ＴＨＦ
（テトラヒドロフラン）および上記量のピコリルアミン
とトリエチルアミンを仕込む。

これを電熱浴上で還流加熱し、５０ｍ１（７）ＴＨＦ′
に溶かした酸二塩化物を滴加する。この添加は約４時間
で行なう。これを約２Ｃ＠間還流し、その後溶媒を減圧
下に蒸発させた。粗製残留物をクロロホルム（約１５０
ｍ１）にとり、クロロホルム溶液を０．５規定ＮａＯＨ
で二回そしてＨ２Ｏで二回抽出する。洗浄した有機相を
無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、枦過し、溶媒を減圧下で蒸
発させる。得られた生成物を適当な溶媒（水、メタノー
ル、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、酢酸エ
チルなど）で結晶化させた。方法Ａ，： 酸二塩化物 ０．０１モル ピコリルアミン ０．０２モル 方法Ａ１で述べたように装置した２５０ｍ１の三頚フラ
スコにアミンを５０ｍ１の無水ピリジンに溶解して仕込
む。

室温でかきまぜながら最小量のＴＨＦに溶かした酸二塩
化物を加えた。反応により発生した熱を混合物が室温に
達するまで絶えずかきまぜることにより分散させた。Ｈ
２Ｏで希釈することにより沈殿を得、これをろ過器上に
採り、洗浄し、乾燥し、上記方法Ａ１に記載のように適
当な溶媒で結晶化させた。方法Ｂ１（直接縮合） 酸 ０．０１モル ピコリルアミン ０．０２モルＤＣＣＯ．ｌ
Ｏモル ２００ｍ１フラスコに上記反応体をジオキサンに溶解し
て仕込み、フラスコをＣａｃｌ２管で栓をし、混合物を
室温でｎ時間反応させる。

反応の終りで溶媒の大部分を蒸発させることにより混合
物を濃縮して残留物を得、これをＨ２Ｏにとり、Ｎａｃ
Ｏ３でアルカリ性にし、沈殿を得る。この沈殿を枦過器
上に集め、洗浄し、乾燥し、適当な溶媒（水、メタノー
ル、イソプロパノール、イソプロピルエーテルなど）で
結晶化させた。方法式（直接縮合） 酸 ０．０１モル ピコリルアミン ０．０２モルＰＣｌ３Ｏ．
Ｏ３モル １０００ｍ１フラスコに酸とアミンを入れる。

これへＰＣｌ３を含む３００ｍ１の無水ベンゼンを加え
、混合物”を約１４５１！ｆ間還流加熱する。反応の終
りで沈殿をろ過し、Ｈ２Ｏ中に採取する。これをＮａＯ
Ｈでアルカリ性にし、枦過し、沈殿を集め、これを洗浄
および乾燥後に適当な溶媒（水、メタノール、ベンゼン
、イソプロピルエーテル、酢酸エチルなど）で結晶化さ
せた。このようにして得たビス（３−ピコリルアミド）
またはビス（４−ピコリルアミド）の構造を有する新規
化合物を薬理学的スクリーニングにかけてそれらの活性
を調べるが、特に全体として考えた血栓性栓塞による不
調の臨床分野と関連したパラメーターを考慮する。

薬理学的試験の結果として、本発明に係る生成物はその
比較的低い急性毒性と相俟つて、血小板抗凝集剤として
また抗トロンビン剤として顕著な活性を有するという点
で、血液凝固系のレベルで作用する薬剤として分類せね
ばならないことが判つた。

確かめられたパラメーターの合成から、該化合物は血小
板凝集、フィブリノゲネシス（ＦｉｂｒｉｎＯｇｅｎｅ
ｓｉｓ）、および凝血塊の変性により特徴づけられた病
理学的状態において治療上の利用性を有するといえる。
それ故に本発明のもう一つの目的は繊維素分解、抗トロ
ンビンおよび血小板抗凝集薬剤として特定の活性を有す
る医薬組成物であつて、このものは活性成分として一般
式（１）の化合物を製薬上融和しうるビヒクルと一緒に
含むことを特徴とする。

薬理学的研究 生体内ての血小板凝集抑制活性の測定 上記化合物の血小板抗凝集剤としての活性をホーン（Ｂ
Ｏｒｎ）凝集計により家兎について生体内試験をする。

ＡＤＰおよびトロンビンによつて誘発された凝集カーブ
の抑制を血小板の反応性に従つて種々な薬剤濃度で評価
する。随意に水を与えながら１満間絶食させたニユージ
ーランド家兎をネムブタール３５ｍ９１ｋ９の用量（筋
肉内）で麻酔した。被検化合物の腹腔内注射（下に示し
た用量で）の前（対照）、および２、４、６時間後に、
頚動脈から血液を採る。この血液試料をクエン酸ナトリ
ウムの３．８％水溶液に１０：１の比でとり、その後毎
分１５００回転で１紛間遠心してＰＲＰ（血小板に富む
血漿）を得る。次にこの血漿の一部分を毎分８０００回
転で１紛間遠心しＰＰＰ（血小板に乏しい血漿）を得、
これを測定装置のゼロ点合わせに用いた。上記実験の結
果から、処置前の同じ対照血漿により得たカーブと比較
して、処置後に凝集カーブの５０％抑制をひき起すこと
のできる体重１ｋｇ当りのＭ９数で表わした各生成物の
投与量（ｍ）５０）を決定した。

抗トロンビン活性の決定 上記の方法に従つて得たＰＲＰ（血小板に富む血漿）に
ついての抗トロンビン活性をハータート（Ｈａｒｔｅｒ
ｔ）のトロンボエラストグラフ〔ヘリーゲモデル（Ｈｅ
ｌｌｌｇｅｍＯｄｅり〕により評価した。

血漿０．２５ｍ１へ５弾位（ＮＩＨＩｎＬ）ＰＨ７．４
（リン酸塩緩衝液）のトロンビン溶液（ＲＯｃｈｅＴＯ
ｐＯｓｔａｓｉｎ９ＰｅｒＯｓ）０．０６Ｔｎ１を加え
ることにより凝固を誘発する。各被検化合物２０ｍ９１
ｋｇの用量で腹腔内処置後、処置前（対照）に得た同じ
係数ど比較して係数（Ｒル）（トロンボエラストグラフ
の図からｒを反応時間、、ｋを凝塊形成速度およびＭａ
をトングの最大の広がりとして計算される）の減少パー
セントによつて抗トロンビン活性を評価した。抗凝固剤
活性の決定再びハータートのトロンボエラストグラフ法
を用いることにより、上記方法で記述したように処置し
た動物のＰＲＰについて抗凝固活性を評価する。

血漿の凝固はＰＲＰＯ．２５ｍｔ−Ｓ．ＣａＣｌ２の１
．２９％溶液を加えることにより誘発した。

処置前（対照）に得た同じ係数と比較して、処置後の血
漿における凝塊形成に対する全時間の増加パーセントと
して抗凝固効果を決定した（係数ｒ＋ｋはトロンボエラ
ストグラフ図から得られる）。

この場合も、用量レベルは各被検化合物に対し２５ｍｇ
Ｉｋ９（腹腔内）である。繊維素分解活性の決定 全体として凝血塊の溶解に対するフアーンレイ（Ｆｅａ
ｒｒｌ］Ｅｙ）法に従い繊維素分解活性を決定した。

前述した試験と同じ方法で処置した家兎の耳の辺縁静脈
から、各化合物に対し２５ＴｎｇＩｋｇの用量レベルで
被検化合物を腹腔内注射する前後に血液０．２ｗＬ１を
採る。

ＰＨ７．４のリン酸塩緩衝液１．７ｍｔおよび５ＣＳＬ
位ＮＩＨＩｎｔのトロンビン（ＲＯｃｈｅＴＯｐＯｓｔ
ａｓｉｎ８ｐｅｒＯｓ）０．１ｎ１を含む試験管に血液
試料を入れ、氷浴中に保つ。

試験管を該温度に３紛保ち、その後３ｒＣの温度調節水
浴に移す。繊維素分解活性を３ｒＣで３紛インキユベー
シヨン後に測定した凝塊重量の減少パーセントとして決
定した。

毒物学的研究 随意に水を与えて比時間絶食を保つた体重２０±２ｙの
雄スイスマウスについて、腹腔内で急性毒性限界を決定
した。

一般的症候群を調べそして死亡の連続を記録することに
より７日の処置の間動物を観察下におく。

得られた結果のグラフでの内挿法により体重１ｋ９当り
のＭ９で表わした予備的ＤＬ５Ｏを計算した。薬理学的
測定の結果 本発明に係る化合物は血小板抗凝集剤、抗凝固剤、繊維
素溶解剤および抗トロンビン剤としてはつきりした効果
を示し、この効果は驚くべきことに比較的低い急性毒性
と結ばれている。

該化合物は血小板抗凝集能過多、過度の易凝固性、繊維
素溶解不十分、およびトロンビン活性増大により影響さ
れた病理学的状態に対し治療に便利に使用できると思わ
れる。上に示した構造を有する化合物により得られた結
果を下記の表に報告するが、表中に個々の化合物に対す
る置換基Ｒ″、Ｒ″″およびＲ″″″を示した。

表１および■には、各化合物に対する製造法、融点ＰＦ
を゜Ｃで、血小板抗凝集剤活性（ＡＡＰ）をそれぞれＡ
ＤＰおよびトロンビンに関しＭ９ｌｋｇで表わしたＤＩ
５Ｏとして、抗トロンビン活性（ＡＴ）を％で、繊維素
溶解活性（ＡＦ′）を％で、マウスにおける急性毒性（
ＬＤ５Ｏ）を腹腔内Ｔｎ９ｌｋ９で更に示したが、これ
らは前で定義した通りである。表１には３−ピコリルア
ミンまたはその官能基誘導体から得たピリジン環の窒素
原子が３一位にある化合物を掲げた。表■には４−ピコ
リルアミンまたはその官能基誘導体から得たピリジン環
の窒素原子が４一位にある化合物を掲げた。

単離し精製した個々の化合物はミクロ規模での百分法元
素分析により分析し、その分析結果は該定量に対して許
される標準限界内で計算式を確証した。

例１ないし１６および２２は置換基ＲＩを変えても治療
値が一定であることを示し、例１７ないし２１はＲ″″
″におけるＨ原子をメトキシ基により置き換えたとき、
依然として高い治療値が得られることを示し、例２３は
いし３０はＲ″″″におけるＨをＣ１で置き換えたとき
、依然として高い治療値が得られることを示し、例３１
ないし３３はＲ″およびＲ″″に置換基Ｈを維持したと
き、Ｒ″″″における置換基を一ＮＯ２、Ｃ１、−０Ｃ
Ｈ３から選んでも高い治療性が保たれることを示し、例
３４ないし３８はＲ″″およびＲ″″″に対する置換基
の種々な組み合わせを示す。

例３９ないし４６はＲ″に対する各種の有効な置換基を
示し、例４７ないし５２は置換基Ｒ″″″がＣ１で、Ｒ
″およびＲ″″に対し種々な鎖長を有する炭化水素基を
選んだとき、高い治療特性を更に示すものであり、例５
３ないし５６はＲ″″″がＨでＲ″とＲ″が多数の炭素
原子を有する炭化水素基であるときにも同様に良好な治
療特性が得られることを示し、４ーピコリルアミドに関
する例５７ないし７１は示された置換基をＲ″（例５７
ないし６５）、Ｒ″″２（例６６ないし６８）およびＲ
″（例６９ないし７１）に対して選ぶとき化合物が高い
治療特性を有することを示す。互に同種の化合物（例え
ば、例１−６の化合物）を比較することから次のことが
明らかとなる、即ち置換基Ｒ″における炭素原子数を増
加するにつれて急性毒性が増すが、意外にも炭素原子数
の増加に伴ない治療効果も増加するので、結果として種
々な化合物が医学への応用に役立つ治療係数をもつこと
になる。これら試験結果の考察から、本発明に係る新規
化合物の効用が判る。

それ故に、該化合物は血栓性栓塞疾患、例えば心筋梗塞
、脳血管不調、末梢静脈性血栓症、冠状動脈疾患、急性
肺動脈血栓塞症などの場合の治療、防止および／または
保護における療法上の使用、ならびに心臓外科における
使用に特に適する。従つて、本発明に係る化合物は、血
栓性栓塞による不調における病理学的状態の治療に関す
る機能的パラメーターの全体を通じて、同じ分野で使用
される公知の化合物と比較して、十分に低い毒性と相俟
つて顕著に、驚く程有利な効果を示す。

更にまた、これら新規化合物は他の公知の化合物、例え
ば米国特許第３９７３０２６号明細書に記載のＮ−Ｎ″
−ビス（３−ピコリル）−４−メトキシイソフタルアミ
ドよりも高い治療係数を有する。本発明化合物の式に現
われる広範囲の官能性置換基から考えて、これを予知す
ることは明らかでなく、また実験的投薬量レベルで不耐
性の欠如を予知することも明らかでない。上記の結果が
得られた応用条件は、異なる用量レベルにおける本発明
化合物の臨床的投与の種々な経路の確立を可能にし、そ
してこの用量は処置下の個々の場合に対し医師が実施し
ようとする処置の型に応じて、即ち予防処置か、下準備
の処置か、あるいは保護処置かにより決定できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ
   ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族ある
   いは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、ＮＯ
   ＿２、又は−ＯＣＨ＿＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ″がＨである場合には、Ｒ″は３から８
   個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基
   である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル酸ビ
   ス（３−又は４−ピコリルアミド）。 ２ 脂環式炭化水素基は脂肪族基により置換される、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′および
   Ｒ′″はＨであり、Ｒ″は−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＿３
   、−（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿３）＿４Ｃ
   Ｈ＿３、−（ＣＨ＿２）＿５ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）
   ＿６ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿７ＣＨ＿３、−ＣＨ＿
   ２−ＣＨ＝ＣＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＝ＣＨ＿
   ２、−（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＝ＣＨ＿２、−（ＣＨ＿２
   ）＿４ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３
   、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（
   ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２ＣＨ＿３
   、−ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿３、−ＣＨ＿２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ
   ＝Ｃ（ＣＨ＿３）＿２である、特許請求の範囲第１項の
   化合物。 ４ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′はＨで
   あり、Ｒ″′は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２
   ＣＨ＝ＣＨ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、シクロペンチル、
   シクロヘキシル、又は−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′はＨで
   あり、Ｒ″′はＣｌであり、Ｒ″は−ＣＨ＿３、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿４ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２、−
   （ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（
   ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−Ｃ
   （ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿２
   ＣＨ＿３）＿２、又はＣ（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿３である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′および
   Ｒ″はＨであり、Ｒ″′はＮＯ＿２、Ｃｌ又は−ＯＣＨ
   ＿３である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′はＨで
   あり、Ｒ″′はＮＯ＿２であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２Ｃ（
   ＣＨ＿３）＿３又は−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ″は−Ｃ
   Ｈ＿３であり、Ｒ″′はＨであり、Ｒ′は−ＣＨ＿３、
   −Ｃ＿２Ｈ＿５、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＿３、−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿３ＣＨ＿３、又は−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ″は−Ｃ
   ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ″′はＨであり、Ｒ′は−ＣＨ＿
   ２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２又は−（ＣＨ＿２）＿３ＣＨ（ＣＨ＿３）
   ＿２である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ″は−
   ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３であり、Ｒ″′はＣｌであり、Ｒ′
   は−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２
   Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、−（ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（ＣＨ＿
   ３）＿２、−ＣＨ（ＣＨ＿２ＣＨ＿３）＿２、又は−（
   ＣＨ＿２）＿４ＣＨ＿３である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １１ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′はＣ
   Ｈ＿３であり、Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ＿２であ
   り、Ｒ″′はＣｌである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １２ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′はＣ
   Ｈ＿３であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３で
   あり、Ｒ″′はＨである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １３ ピリジン環中のＮ原子は３−位にあり、Ｒ′は−
   ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２Ｃ（Ｃ
   Ｈ＿３）＝ＣＨ＿３であり、Ｒ″′はＨである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′およ
   びＲ″′はＨであり、Ｒ″はＨ、−ＣＨ＿３、−（ＣＨ
   ＿２）＿２ＣＨ＿３、−（ＣＨ＿２）＿５ＣＨ＿３、−
   ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−
   （ＣＨ＿２）＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２、−ＣＨ＿（Ｃ
   Ｈ＿３）ＣＨ＝ＣＨ＿２、又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ＿３）
   ＿２である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′はＨ
   であり、Ｒ″′はＣｌであり、Ｒ″は−ＣＨ＿３又は−
   ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨ＿２である、特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １６ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′は−
   ＣＨ＿３であり、Ｒ″は−Ｃ（ＣＨ＿３）＝ＣＨ＿２で
   あり、Ｒ″′はＣｌである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １７ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′は−
   ＣＨ＿３であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿３
   であり、Ｒ″′がＨである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １８ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′は−
   （ＣＨ＿２）＿２ＣＨ＿３であり、Ｒ″は−ＣＨ＿２Ｃ
   （ＣＨ＿３）＝ＣＨ＿２であり、Ｒ″′はＨである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ピリジン環中のＮ原子は４−位にあり、Ｒ′は−
   ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、Ｒ″は−ＣＨ＿３であり
   、Ｒ″′はＣｌである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ２０ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、
   Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族あ
   るいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ′″がＨである場合には、Ｒ″は３から
   ８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素
   基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル酸
   ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物の製造にお
   いて、４−ヒドロキシ−イソフタル酸二塩化物をプロト
   ン受容体としてのピリジン又はトリエチルアミンの存在
   下、第一又は第二３−あるいは４−ピコリルアミンと反
   応させることを特徴とする、上記方法。 ２１ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、
   Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族あ
   るいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ″′がＨである場合には、Ｒ″は３から
   ８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素
   基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル酸
   ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物の製造にお
   いて、４−ヒドロキシ−イソフタル酸を脱水剤としての
   シンクロヘキシルカルボジイミド又は三塩化リンの存在
   下、３−又は４−ピコリルアミンと直接縮合させること
   を特徴とする、上記方法。 ２２ 活性成分として一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、
   Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族あ
   るいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ″′が水素である場合には、Ｒ″は３か
   ら８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水
   素基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル
   酸ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物および医
   薬上適合可能なビヒクルを含有する、血小板凝集抑制用
   医薬組成物。 ２３ 活性成分として一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、
   Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族あ
   るいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素板子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ″′が水素である場合には、Ｒ″は３か
   ら８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水
   素基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル
   酸ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物および医
   薬上適合可能なビヒクルを含有する、抗トロンビン薬剤
   として有効な医薬組成物。 ２４ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する
   脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、
   Ｃｌ、ＮＯ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１か
   ら８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水
   素基であるが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−
   位にあり、Ｒ′およびＲ″′が水素である場合には、Ｒ
   ″は３から８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環
   式炭化水素基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イ
   ソフタル酸ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物
   および医薬上適合可能なビヒクルを含有する、抗凝固剤
   として有効な医薬組成物。 ２５ 活性成分として一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ）（式中、
   Ｒ′はＨ、又は１から６個の炭素原子を有する脂肪族あ
   るいは脂環式炭化水素基であり、Ｒ″′はＨ、Ｃｌ、Ｎ
   Ｏ＿２、又は−ＯＣＨ＿３であり、Ｒ″は１から８個の
   炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水素基であ
   るが、ただしピリジン環中の窒素原子Ｎは３−位にあり
   、Ｒ′およびＲ″′が水素である場合には、Ｒ″は３か
   ら８個の炭素原子を有する脂肪族あるいは脂環式炭化水
   素基である）を有する置換４−ヒドロキシ−イソフタル
   酸ビス（３−又は４−ピコリルアミド）化合物および医
   薬上適合可能なビヒクルを含有する、繊維素分解剤とし
   て有効な医薬組成物。