JPS63166829A - 骨強度増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２４．　２５−ジヒドロ４−シコレカルシフエ
ロールを有効成分として含有する骨強度増強剤に係る。

近年のいわゆる高齢化社会の出現により、特に骨代謝疾
患を有しない正常人においても老年になつだ場合に、生
理的に骨強度が減少し壮年期と比較して軽微な外力で骨
折をしてしまう老人が増加の一途をたどっている。老年
の場合、一度骨折を起こすと不働竹骨萎縮の進行が速く
なり、と１１における骨強度の増強は非常に１要な課題
であり、安仝ぐ骨強度を増強覆る薬剤の開発が期待され
ている。

本発明者等は、健康な人間の体内に存在する内因性のも
ので安全性の証明されている物質について鋭意研究した
結果、２４．　２５−ジヒド「］キシ」レカルシフエロ
ール（以下本物質又は２４．２５−（ＯＨ）　　−０３
と略す）が、幾多の１１！］Ｉ活性作用を有することを
既に知見し、骨については、骨代謝！Ｉ！常症の１つで
ある１１粗促症に対して、抗告粗精症作用を見い出して
いる。その後、ωｌ究を中ねた結果、正常動物に本物質
を投与することによって正常動物以上の骨強度を増強す
ることを見い出し本発明に到達した。なＪ３従来の骨代
謝調節剤は病態により異常になった骨を正常近くまで回
復させるｎ用しか認められていないので、今回の知見は
両＋１１１的なものである。

本物質はいずれら公知物質で次のような構造を有し、例
えばファルマシア、改、３１９〜３２２（１９７４）に
開示されている。

２４ｔ２５−（ＯＨ）２−０３２４Ｒ，２５−（０Ｈ）
２−Ｄ３２４Ｓ、２５−（０Ｈ）２−Ｄ３ 本物質は２４Ｒ，２５−（Ｏ）−１）　２−０３．２４
Ｓ。

２５−（Ｏｌ−１）　２−　ｏ３又はこれらの混合物で
あ−）でもよいが、特に２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　２−
Ｄ３であることが好ましい。本発明の管強度増強剤は活
性成分として上記本物質を３有する、下記に示りごとき
種々の製剤形態で用いられる。本発明の骨惜ＩＪ！増強
剤は腹腔内等の非経口的経路で投与されるが、軽口的に
投与されてｂ良い。

本物質を有効成分とする製剤は錠剤、ｒｌｌ剤、顆粒剤
、坐剤、カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、
水性懸濁液剤などの投与形態で用いられる。又油性溶媒
としては、中級脂肪酸のトリグリセライドエステル、コ
ーン浦、綿実油、落花生油、魚肝油、油状エステルなど
が用いられる。力力Ａ油、グリしリン等も好ましい。そ
の他の成分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ソルビン酸、ソルビン酸の塩、糖又は
ぞの誘導体、アルコール、生理食塩水、界面活性剤９Ｍ
化防止剤等を本物質と併用し得る。

本物質は、中位投与形態の中に０．００００２〜４重量
％、好ましくは０．０００２〜１ｆｆｆ、１Ｍ％含有し
得る。

又、本物質は成人に対し１日当り０．１〜１００．００
０埒、好ましくは０．５〜１０．０００ｐ９投与する。

次に本物質の悠個ｍ性を調べた結果を記す。

急性毒性： ＩＣＲ系雄マウス（体用２５±３ｇ）　１０匹を用いて
本物質をエタノールに溶解し、エタノール濃度が２％に
なるように中級脂肪酸のトリグリセライドニスデルに溶
解し、経口（ｐ、ｏ）投与した。投与間は１００η／に
９である。投与復、２週間中ｄ倉症状を観察したが１０
匹とも異常なく生存し、屠殺後、血液生化学検索、解印
１所見、病理組織学的検索を行なったが２％エタノール
含有中級脂肪酸のトリグリセライドエステルのみを投与
したコント［］−ル轟■と何ら変わるところがなかった
。従って、本物質の経口投与のしＤ５ｏの値は１００η
／Ｋｇ以上であるので極めて安全なりのといえる。

以下に実施例を例承した本発明の効果を具体的に説明す
る。なお、実施例中で使用した２４Ｒ，２５−（ＯＨ）
　　−Ｄ３の２４位の光学異性体の構造確認はＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｎｏ、２６、ＤＩ）
　２２０３〜２２０Ｊ１９７５を参照して行なった。

実施例　１ アルゴン・バブリング中で４００Ｗ高圧水銀ランブで１
２時間照射して不純な反応性のパーオキシドを消失せし
めた中級脂肪酸のトリグリセライドエステルＩＫｇに２
４Ｒ，２５−（０１］）　　−Ｄ３５＃Ｉ！Ｊを溶解し
、１カプセル中に２４Ｒ，２５−（０１−１）　、２−
Ｄ３を０．５埒含有するように下記剤皮成分を加温溶解
し軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル剤を
作成した。

剤皮処方例 ゼラチン　　　　　　　　　　１０　１Ｍ部グリセリン
　　　　　　　　　２　重量部防腐剤（エチルパラベン
＞　　　　Ｏ，ＯＳ重Ｒ部チタンホワイト　　　　　　
　　０．２重量部水　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　０．２　重量部（最終形態に於ける重
量部） 同様にして　１カプセル中に　１埒、２埒、５ｐ９又は
１０１１９含右するｂのをそれぞれ作成した。

実施例　２ ５週令の雄または雌のＩｃＲ系マウスに２４［＜。

２５　　（ＯＨ）　２　　Ｄ３を　１％エタノール含右
バナヒート８１０に所定の濃度で溶解し、３０日間連日
、各々のＦ、Ｔにそれぞれ１０　、１００．１０００Ｉ
Ｊ！Ｉ／ｌ（ｇ・目の投り吊で強制経口投与し、溶媒の
みのｌ！Ｙと下記の項１］を比較した結果を以下に示す
。体重測定による成長曲線によれば群間による体重変化
の右息差＄１認められなかった。

尿　　　検　　　査 ↓：対照に比べ減少 →；対照に比べ変化なし ↑：対照に比べ増加 臓　　杢　　重　　　吊 ↓：対照に比べ減少 →：対照に比べ変化なし ↑ニス・１照に比べ増加 下記の１８器については１０％ホルマリンで固定後、ヘ
マト４シリン・１，４シン染色を施し、病理組織学的検
索を行なったが、特に異常は認められなかった。

脳、心、肺、肝、腎、副腎、牌、膵、甲状腺。

下垂体、胸腺、ｐｉＡ間躾リンパ、精巣、卵巣、子宮。

冑、小腸（空賜１回賜、十二指膓）、大腸（結腸。

合１９１）、眼球、顎下腺、膀胱、背部皮膚、筋肉。

胸１５（、胸骨髄、大腿骨、大腿骨髄。

実施例　３ （方　　法） ４退会の雄性ウィスターラットを２週間予備飼育した後
、２４Ｒ，２５−（ＯＨ）　２−ｏ３を２４ノＪ月間経
ロ投与した老齢のラットの大腿骨を採取し、飯尾電気製
旧ＩＥＯＤＹＮＡＣＯＩＩＤ［Ｒ，ＩｔＤｎ−１５００
（Ｄ）　、　　（フルスケール／　２ＯＮｇｏ−ドセル
）を用いて支点間距＄１１１１３．．小転子より６．５
ｒＩｕＲのところで破断させ、破断力を測定したう なお、投与方法は所定量の２４ｒ＜　、　２５−　（Ｏ
ｌ−１）−Ｄ３をグリシンに均一分散させ、日本タレア
製ＧＥ−２にグリシンが０，５重７ｆｉ％になるよう混
合し、摂餌量を測定し、投与量を算出した。

（結　　果） なお、代表的な測定ヂャートを第１図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例３に記載の本発明物質投与群代理人有
理士　中　　村　　　　至 手続補正口 昭和６２年１１月１０日 １、事例の表示　　　昭和６１年特訂願第３０９３９３
月２、発明の名称　　　管強度増強剤 ３、補正を１６者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　　（１１０）呉羽化学工業株式会社４、代
　理　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山
田ビル８、補正の内容 （１）　　明細書中、第６頁第１０行目と第１１行目の
間に［本物質は正常動物特に正常人に有用である。」を
挿入する。 ■　明細書中、第６頁第１４行１］に［ｐｐ　２２０３
　ｊとあるを、ｒｐ、　２２０３　Ｊと補正する。 （）　明細書中、第１４頁第１行目に「強度測定ヂ【・
−ト」どあるを、［強力測定チャー］・」と補正する。 Ｃ）　添附図面を別紙の通り補正する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   を有効成分として含有することを特徴とする正常入用骨
   強度増強剤。
2. （２）２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
   が２４Ｒ，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールで
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の骨
   強度増強剤。