JPS61100547A - カルコン誘導体、その製造法及び医薬組成物 - Google Patents

カルコン誘導体、その製造法及び医薬組成物

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JPS61100547A
JPS61100547A JP60233129A JP23312985A JPS61100547A JP S61100547 A JPS61100547 A JP S61100547A JP 60233129 A JP60233129 A JP 60233129A JP 23312985 A JP23312985 A JP 23312985A JP S61100547 A JPS61100547 A JP S61100547A
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JP
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prop
acid group
carboxymethoxyphenyl
disodium salt
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JP60233129A
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アンソニー・エドワード・バンストーン
グラハム・ケネス・メイル
リン・キバンク・ナルバントール
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Biorex Laboratories Ltd
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Biorex Laboratories Ltd
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規なカルコン誘導体、その製造法及び医
薬組成物に関する。
本出願人の先の出願である英国特許明細書筒１、５６６
、４９７号（特開昭５３−１１６３５６号）には次の化
合物を開示している。
すなわち、一般式： （式中Ｒ１は水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、カ
ルボキシアルコキシ基またはスルホアルコキシ基であり
：Ｒ″およびＲ゛は同一でも異なってもよく水素原子、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基であり
；Ｒ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル ７ルコキシ シアルキルカルボニルオキシアルキル キシ基またはスルホ基であり、但し一般式（Ｉａ　）の
化合物は常に少なくとも一つのカルボキシ基またはスル
ホ基を有する） で表わされる化合物、および少なくとも一つのカルボン
酸基またはスルホン酸基を有する化合物の場合の非毒性
無機および有機の塩である。
さらに、英国特許明ｍ書第１，５２３，２４１号には、
一般式： 〔式中ｘ”　、ｘ’と×３は、その１つ又は２つが３−
メチル−２−ブテニルオキシ（＝＝イソプレニルオキシ
）で、他が水素原子） のカルコン誘導体が開示されている。これらの化合物は
、胃及び十二指腸潰瘍治療効果を有し、最も活性な化合
物は、２′−カルボキシメトキシ−４，４′−ビス−（
３−メチル−２−ブテニルオキシ）カルコン〔即ち、１
−（４−イソプレニルオキシ−２−カルボキシメトキシ
フェニル）−３＝（４−イソプレニルオキシフェニル）
−プロプ−２−エン−１−オン〕といわれている。
我々の先の発明をさらに発展させた結果、上記の一般式
（Ｉａ　）及び（Ｉｂ　）の化合物中、Ｒ２が不飽和の
直鎖又は分岐鎖状脂肪族ハイドロカルボニルオキシの化
合物が、例えば、炎症、アレルギー状態の治療、消化管
潰瘍の治療に対してかなり改善された活性、並びに良好
な鎮痛活性を有することを見出した。
かくして、この発明によれば、新規なカルコン誘導体、
即ち一般式： （式中Ｒ□は水酸基、カルボンｍ基、スルホン酸基、カ
ルボキシアルコキシ基又はスルホアルコキシ基：Ｒ２は
不飽和の直鎖もしくは分枝鎖状脂肪族のとドロカルボニ
ルオキシＭ　：　Ｒ３は水素原子、水酸基又はアルコキ
シＪ３　；　Ｒ４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基
、アルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、スルホアル
コキシ基又はカルボキシアルキルカルボニルオキシアル
キル基、カルボン１ｌＩ１１基又はスルホン酸Ｗ　：　
Ｒｓは水素原子又はハロゲン原子：但し一般式（Ｉ［ａ
　）の化合物は常に少なくとも一つのカルボン酸基又は
スルホンｍ基を含有するものとする） のカルコン誘導体、及び少なくとも１つのカルボン酸基
又はスルホン酸基を含有するこれらの化合物の非毒性の
無機又は有機の塩類が提供される。
新規なカルコン誘導体（Ｉ［ａ　）のエチレン性二重結
合は、より熱力学的に安定なトランス型であるのが期待
される。
Ｒ１と尺。におけるカルボキシアルコキシ基とスルホキ
シアルコキシ基は、一般式 ％式％ （式中１１は１又は１より大きい整数であり、好ましく
は１〜３である） で表わされるものが好ましい。Ｒ１の場合に、これはカ
ルボキシメトキシ基であるのが特に好ましい。
Ｒｓがハロゲン原子のとき、このハロゲン原子はクロル
、フルオル、ブロム又はヨード原子である。
置ｊ！ｋ　Ｍ　Ｒ２は６までの炭素原子を含むのが好ま
しく、１以上の２重及び／又は３重粘合を含むことがで
き、イソプレニルオキシ、プロプ−２−工、ニルオキシ
とプロパルギルオキシが特に好ましい。
この発明による新規化合物の置換基に含まれるかまたそ
の部分を形成するアルキル、ヒドロキシアルキル及びア
ルコキシ基は、６までの炭素原子を含むのが好ましく、
３までの炭素原子を含むのがより好ましい。
この発明による新規化合物は、例えば、一般式： Ｒ＆ （式中Ｒユ、Ｒ２及びＲ５は前記と同じ意味を有する）
のアセトフェノン誘導体と、 一般式： （式中Ｒ３及びＲ４は前記と同じ意味を有する）のアル
デヒドとを縮合さすことにより製造できる。
この縮合反応は、強塩基、例えば水酸化アルカリ金属の
存在下、水性又は水性有Ｉａｔｓ体中で行うのが好まし
い。
反応は、室温と反応混合物の沸点の間の温度で行うこと
ができる。
生成物として、Ｒ４がヒト・ロキシアルキル基のものが
得られたとき、この化合物は、所望により、続いてアル
カンジカルボン酸の適当な反応性誘導体と反応さすと対
応するカルボキシアルキルカルボニルオキシアルキル化
合物が得られる。
Ｒ４がオルト位におけるカルボキシ基のとき、その生成
物は、所望によりラクトン化すると一般式（ＩＩｉｌ　
）のものがＩＪられる。
得られた生成物は、少なくとも１つの遊離カルボン酸基
又は遊離スルホン［ｉを含むので、所望によってその生
成物を非毒性の無機又は有機塩基と反応さすと、対応す
る塩に導くことができる。
好ましい無機塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウムのような、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属の塩基性化合物が含まれ、好ましい有機塩基
には、モノ、ジ及びトリアルキルアミン類が含まれる。
この発明は、上記の新規化合物の少なくとも１つと、固
体又は３体の医薬用希釈剤又は賦形剤との混合からなる
医薬組成物も提供するものである。
経口投与用の固体組成物としては、圧縮錠剤、丸薬、分
散性粉剤および顆粒が包含される。このような固体組成
物には新規の化合物の一つと、炭酸カルシウム、澱粉、
アルギン酸またはラクトースのような不活性な希釈剤の
少なくとも一つが混合される。また、この組成物は、通
常不活性希釈剤以外に追加する他の物質として、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を含有していて
もよい。
経口投与用の液体組成物は、水や液体パラフィンのよう
に業界で普通に用いられている不活性な希釈剤を合右す
る医薬的に受容なエマルジョン、溶液、サスペンション
、シロップおよびエリキシルを包含する。
不活性な希釈剤とは別に、このような組成物はまた湿潤
剤および懸濁剤、甘味剤、香料のような補助剤を含有し
てもよい。
この発明に係る経口投与用の組成物には、新規な誘導体
の一つを含み、希釈剤または賦形剤を含有するかまたは
含有せず、ゼラチンのような吸収可能な物質のカプセル
が包含される。
この発明に係る非経口投与用の調整剤としては、殺菌し
た水性または非水性の溶液、サスペンションまたはエマ
ルジョンが包含される。非水性溶媒またはサスペンショ
ン媒体の例としてはプロピレングライコール、ポリエチ
レングライコール、オリーブ油のような植物油およびオ
イレン酸エチルエステルのような注射可能な有機エステ
ルが包含される。
これらの組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および分散剤の
ような補助剤を含有してもよい。またこれら組成物は、
例えば殺菌捕捉フィルターで濾過したり、殺菌剤組成物
中に混合したり、光照射または加熱によって殺菌できる
。また殺菌された固体組成物の形態に製造され、使用す
る直前に殺菌された水または他のいくつかの殺菌された
注射可能な媒体に溶解できる。
局所塗布用のこの発明に係る組成物にはローション、ク
リーム、ペースト、軟骨、塗擦剤が包含象 される。
この発明の組成物中の活性物質の百分率は変えることが
できるが、所望の治療効果を（ｑるのに適切な投与Ｍの
割合で含有されていることが必要である。
この発明の調製剤は、一般に経口または非経口的にヒト
に対して１日当り活性物質の１〜ｉｏｏ　ｎ、好ましく
は１０〜５００１１１（＋を投与される。
この発明による新規化合物の有する有利な性質を、化学
的に類似構造の２つの公知化合物との比較で例証するた
めに、薬理学的テストを行った。
そのテストには、次の化合物が用いられた。
化合物Ａ＋１−（４−イソプレニルオキシ−２−カルボ
キシメトキシフェニル）−３−（４−イソプレニルオキ
シフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン（英国特許
第１，５２３，２４１号による）化合物Ｂ：１−（４−
カルボキシメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシ
フェニル）−プロプ−２−エン−１−オン（英国特許第
１，５６６．４９７号による） 化合物Ｃ：１−（４−イソプレニルオキシ−２−カルボ
キシメトキシフェニル ルボキシフェニル）−プロプ−２−エン−　１−オン（
この発明の実施例１の化合物） 化合物Ｄ：１−（２−カルボキシメトキシ−　４−イソ
プレニルオキシフェニル）−３−（４−カルボキシメト
キシフェニル）−プロプ−２−エン−　１−オン（この
発明の実施例２の化合物）化合物Ｅ：１−（２−カルボ
キシメトキシ−　４−イソプレニルオキシフェニル）−
３−（４−カルボキシメトキシ−３−メトキシフェニル
）−プロプ−２−エン−　１−オン（この発明の実施例
３の化合物） 化合物Ｆ：　　　１−（４−イソプレニルオキシ−２−
カルボキシメトキシフェニル）　−　３−（　　３−カ
ルボキシフェニル）−プロプ−２−エン−　１−オン（
この発明の実施例４の化合物） Ａ．抗潰瘍活性 方法二ラットのエタノール誘因前壊死、Ａ．ロバートら
、Ｑ　ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、７７、４３３　〜
４４３　（　１９７９）の変法。
２つの別々の実験結果 動物の数＋ｎ＋：ｎ＝８、それ以外ｎ＝１６賦形剤又は
テスト化合物が、ラット当り　１ｚｊのエタノールの経
口投与１５分前に投与された。エタノール経口投与１時
間後金てのラットは死んだ。
抗潰瘍活性 方法：ラットでのエタノール誘因前病変（Ｂ。
Ｙ．　Ｃ．　Ｗａｎ　　＆　　Ｓ．　Ｇｏｔｔｆｒｉｅ
ｄ．、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７　／１９８
５　（印１１１中））Ｂ、抗炎症活性：ラッｉ−のデキ
ストラン浮師１日、二ラットでのカラゲニン痛′ｆｔ、
過敏これは潜在性抗潰瘍活性のテスト（打検ら；Ｂ　ｉ
ｏｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｌｌｌａｃｏｌ、、３３．２
６２９〜２６３３／　１’１８４参照） 上記中のテスト結果から、この発明の化合物Ｃが、それ
と類似の公知化合物Ａ及びＢより明らかに優れているこ
とが分る。
次の実施例は、この発明を例証する目的で挙げるもので
ある。
ａ）７４ｚ７のイソプレンと４５％臭化水素酸の氷酢酸
溶液８０１１とを外部を氷冷しつつ混合した。混合物を
４℃で４８時間保持し、氷水中に注加した。反゛応生成
物をジエチルエーテルで十分に抽出し、エーテル抽出液
を３重囲％水性重ｒＡ酸ナトリウムで全ての氷酢酸が除
去されるまで洗浄した。無水塩化カルシウムで乾燥後に
、生成したイソプレニルプロミドを蒸留し、沸点５２〜
５４℃／２０ｍｍＨ（ｌのもの６５．２（］を得た。生
成物の沸点と赤外吸収スペクトルは文献と一致した。Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＲ３）スペクトルで構造を確認した。
ｂ）炭酸カリウム１１Ｑ、２．４−ジヒドロキシアセト
フェノン１０ｇ、イソプレニルプロミド９〃と乾燥アセ
トン２００　ｘｉの混合物を室温で５時間、マグネチッ
ク撹拌器で撹拌し、その後、薄層クロマトグラフィー（
溶媒系：石油エーテル／ジエチルエーテル／アセトンＪ
３：　　１：１容良比）で反応が完結したのを確認した
。混合物を濾過し、集めた炭酸カリウムをアセトンでよ
く洗浄した。アセトン溶液を少ωまで濃縮し、ジエチル
エーテルを加え、溶液を濾過し、再び濃縮した。石油エ
ーテル（沸点４０〜６０℃）を加え、混合物を４℃で放
置し結晶化した。第１の塊つとして４−イソプレニルオ
キシ−２−ヒドロキシアセトフェノン８．４９を第２の
塊つとして　１．４０を得た。薄層クロマトグラフィー
で２つの塊りは、ともに９９％以上の純度を有すること
が示された。融点４０〜４２℃。ＮＭＲスペクトルで期
待した構造のものであることを確認した。
Ｃ）　　４−イソプレニルオキシ−２−ヒドロキシアセ
トフェノン１０．２ＣＩ　、水−化カリウム３，３ｇ、
乾燥アセトン１００　ｔｐｌの混合物を室温で３０分間
撹拌し、これにブロム酢酸エチルを滴下し、次いでその
混合物を室温で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ
ー・（石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジエチルエ
ーテル／アセトンａ：　　１：１容叫比）で、反応が完
結していることを示した。反応混合物を濾過し、濾取し
た固体をアセトンで洗浄した。濾液にジエチルエーテル
を加え、活性炭で脱色処理した。溶媒のほとんどを除去
し、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を加え、結晶性
の４−イソプレニルオキシ−２−カルボエトキシメトキ
シアセトフェノン融点５９〜６０℃を８．１ｇ得た。薄
層クロマトグラフィーにより、生成物が９９％以上の純
度を有することが分った。ＮＭＲスペクトルで構造を確
認した。
ｄ）　　４−イソプレニルオキシ−２−カルボエトキシ
メトキシアセトフェノン５．１ｇを水１０１！中水酸化
ナトリウム２．２ｇを含む溶液に溶解し、この液に４−
カルボキシベンズアルデヒド２．５ｇを加えた。反応混
合物を、生成物が沈澱するまで激しく撹拌した。室温で
１０分間放置後、生成物を濾取し、母液で洗浄し、次い
で工業用メタノールで３回洗浄した。最後に生成物をジ
エチルエーテルで洗い、次いで真空オーブン中６０℃で
恒量になるまで乾燥すると、１−（４−イソプレニルオ
キシ−２−カルボキシメトキシ−フェニル）−３−（４
−カルボキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン
のジナトリウム塩５．４３９が得られた。薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール／３０％・水性ト
リメチルアミン７：　　２：４容量比）で生成物が９９
％以上の純度を有することが分った。
生成物は融点３６０℃以上を有した。生成物の１０％水
溶液はｐＨ７，５を有した。
このジナトリウム塩のサンプルを水に溶解し、酸性化し
、沈澱した固体を洗液が中性になるまで水洗し、その後
生成物を真空オーブン中６０℃で恒量まで乾燥した。こ
のようにして得たジ酸は、融点２３９〜２４０℃を有し
、その溝道をＮＭＲスペクトル（ｄ’ｓ−ＤＭＳＯ）で
確認した。
レニルオキシフェニル　−３−４−カルボキシメトキシ
フェニル）−プロプ−２−エン−１−オ２−カルボエト
キシメトキシ−４−イソプレニルオキシアセトフェノン
１２，２４０を５０１１の丸底フラスコ中で、水酸化ナ
トリウム５９と水２４１１の溶液に溶解し、これに約２
ｙｌのメタノールを加えた。完全に溶解した際に、微細
化した４−カルボキシメトキシベンズアルデヒド６．９
６ＣＩを加え、フラスコを１０分間激しく振盪した。固
形物が沈澱し始め、反応混合物を！潟で１０分間放置し
た。沈澱固形物を濾過し、メタノールでよく洗い、遠心
分離で生成物を採取した。生成物を真空オーブン中１０
℃で恒ｍになるまで乾燥して、１−（２−カルボキシメ
トキシ−４−イソプレニルオキシフェニル）−３−（４
−カルボキシメトキシフェニル）−プロプ−２−エン−
１−オンジナトリウム塩１５，８８ｏを得た。
この固形物を熱蒸留水７０１！に溶解し、濾過した。
メタノール約４００　ｘｌを濾液に加え、溶液を４℃の
冷所で冷却した。沈殿物を濾過し、少量のメタノールで
洗い、次いで真空オーブン中１０℃で恒Ｇになるまで乾
燥すると、第１の塊り５．５７Ｑを得た。
母液を濃縮して第２の塊り５．１１１Ｊを得た。２つの
塊りは、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノ
ール／３０％水性トリメチルアミン７：２：４容量比）
により９９％以上の純度を示した。生成物の融点は３６
０℃以上で、その１０％水溶液は−１．７を示した。
このジナトリウム塩のサンプルを、希塩酸で酸性化して
、対応する遊離のジ酸に導いた。
このジ酸を濾過し、洗液が中性になるまで水洗し、真空
オーブン中７０℃で恒量まで乾燥した。この生成物は、
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール／３
０％水性トリエチルアミン７：２：４容量比）で９９％
以上の純度であることが分った。このジ酸は融点１６７
〜１６８℃を有した。
トキシー３−メトキシフェニル　−プロブ−２−エン−
１−オン ａ）　　４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ド（ワニリン）　３０．４ｇを乾燥ジメチルホルムアミ
ド３００１１に加え、混合物を室温でマグネットで攪拌
した。水素化ナトリウム（５０％油分散液）９．２ｇを
３０分かけて加え、反応混合物を室温になるよう放置し
た。次いでクロル酢酸エチル２４．６（１の乾燥ジメチ
ルホルムアミド２００　ｘｉの溶液を加え、反応混合物
を室温で３日間攪拌した。その後Ｒ層りＯマドグラフィ
ー（石油エーテル／ジクロロメタン／アセトン６：　　
３：１容量比）で反応が９０％完了していることを確か
めた。
反応混合物を水９００　ｘｆに溶解し、ジエチルエーテ
ル３００　ｘｉで２度抽出した。有機層を洗液が中性を
示すまで蒸留水２　、ＯＯｘｉで３回洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を濾過、濾液をＩＩＮした
。得られる固形物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）
でスラリー化し、真空デシケータ中で乾燥して、融点５
９〜６１℃の４−カルボエトキシメトキシ−３−メトキ
シベンズアルデヒド２８．８９　！Ｊを得た。この製品
は、ＩＦ’Ｗクロマトグラフィー（石油エーテル／ジク
ロロメタン／アセトン６：　　３二１容量比）で９９％
以上の純度を示した。ＮＭＲスペクトルで、期待した構
造を有することを確認した。
１１）　　４−カルボエトキシメトキシ−３−メトキシ
ベンズアルデヒド１８ｇをメタノール４１！含有の水酸
化ナリトウムの２２％水性溶液４０１！に溶解した液と
、２−カルボエトキシメトキシ−４−イソプレニルオキ
シアセトフェノン４０．８９をメタノール４１！含有の
水酸化ナトリウムの２２％水性溶液４０１に溶解した液
とを混合した。生成物の沈澱が生ずるまで、十分な攪拌
を続けた。反応混合物をさらに１５分間放置し、沈澱生
成物を濾取し、エタノールで洗った。固形物をエタノー
ル中でスラリー化し、再び濾過し、この手順を２回行っ
た。減圧下でエタノールを十分除去した後に、固形生成
物を熱水的２００　ｘｌに溶解し、濾過しかつ濾液を同
ｍの熱メタノールと混合した。生成する溶液の−を希酢
酸の添加で８．５にＩＩ製し、次いで生成物を過剰のエ
タノールを用いて沈澱させた。沈澱生成物を濾過し、エ
タノールでよく洗い、真空オープン中で４０℃で乾燥し
た。１−（２−カルボキシメトキシ−４−イソプレニル
オキシフェニル）−３−（４−カルボキシメトキシ−３
−メトキシフェニル）−プロブ−２−エン−１−オンを
ジナトリウム塩の形ｒ２７．ＯｉＪ得た。融点２００℃
以上、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノー
ル７３０％水性トリメチルアミン７：　　２：４容量比
）により生成物は９９％以上の純度であることが示され
た。
このジナトリウム塩のサンプルを酸性化し、対応する遊
離のジ酸、融点１４４〜１５０℃を得た。ＮＭＲスペク
トルにより、ジ酸が期待した構造であることが支持され
、かつこれからジナトリウム塩の構造も支持された。
４−イソプレニルオキシ−２−カルボキシメトキシアセ
トフェノン２０．４！；ｌと３−カルボメトキシベンズ
アルデヒド１１．０ｇをメタノール２０１に溶解した。
１４．５％水性水酸化ナトリウム溶液６７１！を加え、
混合物を温度が室温以上に上らないように水冷下に激し
く攪拌した。次いで生じた澄明液を室温で放置した。。
２０分後に反応混合物は、シェリー状の塊りになった。
３０分後に展開した薄層クロマト（酢酸エチル／メタノ
ール／３０％水性トリエチルアミン７：２：２容量比）
では、反応が約６０％進行していることが示された。１
．７５時間後に展開した第２の薄層りＯマドでは反応が
ほとんど完了していることが分った。さらに２時間後に
、反応混合物をメタノール１２０　ｙｌ及びエタノール
５０１１と十分に混合し、沈澱物を濾別し、十分にメタ
ノール／エタノール（１：１容量比）で洗い、真空オー
ブン中６０℃で恒量まで乾燥し、１−（４−イソプレニ
ルオキシ−２−カルボキシメトキシフェニル（３−カル
ボキシフェニル）−プロプ−２−エン−　１−オンのジ
ナトリウム塩を２４．６（］　４８だ。この生成物は薄
層りＯマドグラフィーで約９７％の純度であった。
この生成物を黙然留水５０１！に溶解し、沈澱が出始め
るまでエタノールを加えた。冷却後、固形物を濾別し、
エタノールで十分に洗い、真空オーブン中６０°Ｃで乾
燥して、１９．０ｇの収率を１ｑだ。このものは、１Ｗ
ＩＲクロマトグラフイーで不純物１％以下を含むことが
分った。生成物の１０％液のｐＨは８．５であった。
このジナトリウム塩のサンプルを希塩酸で酸性化して対
応するジ酸に導き、固形物を濾取し、水洗液が中性にな
るまで水洗し、乾燥した。ジ酸の融点は１６８〜１６９
℃を示し、ＮＭＲスペクトルで明持の構造であることが
支持された。
実施例５ ａ）　　４−カルボエトキシメトキシ−２−ヒドロキシ
アセトフェノン３５．７（＋　、水酸化カリウム１０．
８ｇ、分析用乾燥アセトン３００　ｙｌの混合物を室温
で３０分間攪拌した。次いで、先ｆ混合物に、アリルプ
ロミド１３　、２　ｉｌを滴下し、室温で７時間攪拌を
続けた。
展開剤として、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジ
エチルエーテル／アセトン（８：１：１容沿比）を用い
ての薄層クロマトグラフィーで反応の完結が分った。冷
却した反応液を濾過し、固形物をアセトンで十分で洗っ
た。濾液をロタリー蒸発器で約４０１ノにし、それにジ
エチルエーテルを加えた。得られる混合物を濾過し、再
び濾液を９毎に濃縮し、石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）を加えた。
得られた結晶性物質を岡取、石油エーテル（沸点４０〜
６０℃）で洗い、真空デシケータで恒訂まで乾燥し、４
−カルボエトキシメトキシ−２−（プロプ−２−エニル
オキシ）−７セトフエノン２４．８６Ｑを得た。展開剤
として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジエチルエ
ーテル／アセトン（８：１：１容量比）を用いる薄層ク
ロマトで、生成物は９９％以上の純度を有することか示
された。生成物の融点は５５〜５７℃で、赤外スペクト
ルはνｎ＋ａｘ　＝１７６５（エステル）　、１６６０
　（エノン）　、　１５７０と１６０５　（芳香族）、
８１０ｃｍ−’　（芳香族１．４−ジ置換）に主なバン
ドを示した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤ（ｕ３＞で構造が
期待のものであることを確認した。
ｂ）水８νｌ中水酸化ナトリウム１０．５６（］の溶液
を４−カルボエトキシメトキシ−２−（プロプ−２−■
ニルオキシ）−アミルフェノン２２．２４（ｌに加え、
１ｑられる溶液を油浴中６５℃に加温した。対応するジ
ナトリウム塩が沈析し、これに４−カルホキベンズアル
デヒド１２ｇを加えた。混合物を撹拌すると溶液となり
、直ちに生成物の沈澱を生じた。混合・物を６５℃で１
０分間放置した。沈澱生成物をエタノールでスラリー化
し、エタノールで洗った。酢酸エチル／メタノール／３
０％水性トリエチルアミン（７：　　２：４容吊比）を
展開剤として用いる薄層クロマトグラフィーで純度が９
８％であることが分った。
このものを少量の蒸留水に溶解し、希塩酸で酸性化した
。得られた固形物を濾過、洗液が中性になるまで水洗い
し、恒量まで、真空オーブン中１００℃で乾燥した。同
じ展開剤を用いてのｗＪ層クロマトで生成物の純度が９
９％であることが示された。
生成物２２．６８ｇを温メタノール／ジクロロメタン（
１：１容量比）の１５００ｙｆに溶解し、この液を４０
０　ｘｉまで濃縮し、放冷した。結晶性物質が４９られ
、これを濾取、メタノール洗浄、真空オーブン中８５℃
で乾燥した。１−〔４−カルボキシメトキシ−２−（プ
ロプ−２−エニルオキシ）フェニル〕−３−（４−カル
ボキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オンの１７
．６８（ｌを得た。上記と同じ展開剤での薄層クロマト
で生成物は９９％以上の純度であることが示された。
Ｃ）上記のｂ）によって得たジ酸の１８，８９０をメタ
ノール３７　、８１１中でスラリー化し、これに３．９
２ｇの水酸化ナトリウムの水溶液７７．４ｙｆを滴下し
、その間撹拌しかつ時々温めるとｐＨ７，５０の澄明液
が得られた。この液を１過し、撹拌下に分析純度のアセ
トン７７４　ｘｉ中に注加した。得られた結晶性物質を
濾過、アセトン洗浄、真空オーブン中８５℃で乾燥した
。１−　（２−（プロプ−２−エニルオキシ）−４−カ
ルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシフ
ェニル −　１−オンのジナトリウム塩を１９．５４ｇｉｌ，こ
れの融点は３　０　０　’Ｃ以上で、赤外スペクトルは
νｍａｘ　＝１６４０（工／：／）　、　ＩＧＯ５（ブ
ロードＣＯｚＮａ）、１２６０　（エーテル）　、１５
５０と１５０５ｏｎ’　（芳香族性）の主要バンドを有
した。このジナトリウム塩の１０％液は、ρ１６．５０
を示した。この生成物のＮＭＲ（Ｄ２　０）は、δ＝　
４．２６　Ｈｚ　　（ブロード、シングレット（　４プ
ロトン）　、−０−ＣＨ２　ＣＯ２Ｎａ及び−０−ＧＨ
ｚ　　ＣＨ＝ＣＩ−１ｚ　）　、及び５、０６〜５．７
６　Ｈｚ　　＜１２プロトン　マルチプレット、１芳香
族プロトン、２エチレン性ブリツヂプロトンとアリル基
からの３プロトンを含む）に主要なシグナルを有した。
上記のジナトリウム塩１ｇを最少団の蒸留水に溶解し、
希塩酸で酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、中性に
なるまで水洗し、恒量になるまで乾燥した。対応するジ
酸（融点２２０〜２２２℃）の０、８８ｃ）を１１だ。
上のｂ）でのように同じ３成分の展開剤を用いての薄層
クロマトで、その純度が９９％以上であることが分った
。赤外スペクトルで、ｖ　ｍａｘ　＝　１７３０　（脂
肪族ＣＯＯＨ）　、１６９０（芳香族ＣＯＯＨ）、１６
５０（エノン）と１６１０α−１　（芳香族）の主なバ
ンドが示され、ＮＭＲスペクトル（α６−ＤＭＳＯ）で
構造を確認した。
ａ）分析純度のアセトン８０１！を、２．４−ジヒドロ
キシアセトフェノン３０，４１７　、無水炭酸カリウム
４０ｇ１アリルプロミド１９．ｌｈｆの混合物に加え、
混合物を油浴中８０℃で撹拌下に還流した。無水＃２酎
カリウム５ｇを加え、混合物をさらに１時間還流した。
石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジクロロメタン／
アセトン（６：３：１容潰比）を用いての薄層クロマト
グラフィーで、反応の完結を確認した。冷ＪＪＩ　Ｌ，
た反応混合物を、存在する無別物を溶解するために十分
な蒸留水で希釈し、次いでジエチルエーテル２　０　０
　ｘｌで２回抽出した。エーテル層を４度、４％水性の
水酸化ナトリウム液５０１１で洗った。次に、塩基性層
を濃塩酸２５厭を用いて酸性化し、ジエチルエーテル２
　５　０　ｘｉで２回抽出した。
エーテル層を洗液が中性になるまで水洗し、無水１ｉｊ
！［酸）１−リウｌ＼で※２燥、濾過、１１Ｓ２色処理
した。脱色した溶液を濾過、蒸発乾個して、４−プロプ
−２−■ニルオキシー２ーヒドロキシアセトフェノンを
赤色の油として２９．７４　Ｇ得た。石油エーテル（沸
点６０〜８０℃）／ジクロロメタン／アセトン（　　６
：　　３：１容吊比）を用いての薄層クロマトグラフィ
ーで、その純度は９９％以上であることが示された。赤
外スペクトルでνｍａｘ　＝　１６３０　（ブロード、
水素−結合した芳香族ケトン）　、１５７０．　１５０
０（芳香族）　、１２４０ｃｍ−’　（エーテル）の主
要バンドを有した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＯ３）で
溝道を確認した。
ｂ）　　４−プロプ−２−エニルオキシー２ーヒドロキ
シアセトフェノン２９ｇ、水酸化カリウム１０、７５ｇ
、分析純度の乾燥アセトン３２５１１の混合物を室温で
３０分間機械的に撹拌した。この混合物にブロム酢酸エ
チル１７．３ν！を滴下し、室温で４時間撹拌を続けた
。石油エーテル（沸点６０〜８０’Ｃ）／ジクロロメタ
ン／アセトン（６：３：１容役比）での薄層クロマトに
より、反応が９５％完了していることが分った。反応混
合物を濾過し、固形物をアセトンで十分に洗浄した。濾
液を活性炭で脱色処理し、濾過し、８０１！に濃縮し、
４℃で放置した。
得られた結晶性物質を濾別し、アセトン／水（１：１）
で洗い、真空デシケータ−中で恒量になるまで乾燥して
、４−プロプ−２−エニルオキシー２ーカブレボエトキ
シメトキシアセトフェノン２５，５４０を得た。上記と
同様な薄層クロマトで純度が９９％以上であることが分
った。
母液を４℃に放置し、得た結晶を濾過し、アセトン／水
（１：１）で洗浄し、乾燥した。
このようにして第２の塊り４．８０ｇを（４　１その純
度は９９％以上であった。
この生成物は融点９１〜９２℃で、赤外スペクトルでν
ｍａＸ　＝　１７５０　（Ｉステル）　、１６５５　＜
′７３香族ケトン、　１６００．１５７０．１５００　
（芳香族）と１２６５ｃ＋ｎ−’　（エーテル）の主バ
ンドを示し、ＮＭＲスペクトルで構造が期待のものであ
ることを確めた。
Ｃ）４−プロブ−２−エニルＡキシー３−カルボエトキ
シメトキシアセトフェノン１３．９０ｇ、１７％水性水
酸化す１〜リウム液５０ν！、エタノール５ν！の混合
物を油浴中６５℃でマグネットで撹拌した。この溶液に
４−カルボキシベンズアルデヒド７．５０９を加え、混
合物を１０分間放置した。得られた結晶性物質をエタノ
ールでスラリー化し、濾過し、エタノールで洗い、真空
オーブン中８０℃で乾燥した。
酢酸エチル／メタノール／３０％水性トリエチルアミン
液（７：　　２：４容量比）を用いての薄層クロマトで
生成物は９９％以上の純度を示した。収率は１３．２３
（ｌであった。
このものを温水５０１！に溶解すると、その溶解はｐＨ
９を示した。溶液の−を氷酢酸で１に調整した。
溶液を濾過し、メタノール５０１！を加え、混合物を゛
ダ温で激しく撹拌しつつ、２００　ｘｉのエタノール中
に注加した。沈殿物を濾取し、エタノールで洗い、真空
オーブン中で乾燥した。収ωは１０．６５１１１であっ
た。上記と同じ展開剤を用い、１％溶液での定量薄層ク
ロマトグラフィーで９９％の純度の製品であることが分
った。この製品は融点３００℃以上で、赤外スペクトル
は、νｒａａｘ　＝　１６０５　（ブロードＣＯ２Ｎａ
　）　、１５５０．１５０５　（芳香族）　、１２６５
ｃｍ−’（エーテル）に主バンドを示した。製品の１０
％液はｐＨ６，０を有した。
生成物１ｇを酸性化し、得られたジ酸を中性になるまで
洗い、真空オーブン中１００℃で恒ｍまで乾燥した。収
率は０．９４ｇであった。上記と同じ展開剤を用いる薄
層クロマトグラフィーで、９９％の純度を示した。この
ジ酸は融点２４５〜２４１℃で、赤外スペクトルは））
ｒａａｘ　＝１７１０（ＣＯ２Ｈ）　、１６５０（エノ
ン）　、１６１０　（芳香族）　、１２５００１１−’
　（エーテル）の主バンドを示した。ＮＭＲスペクトル
（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）は、δ＝　４．５８　　（２プロ
トン、タフルレット、Ｊ＝８ｃｐｓ、　　ＯＣＬＬ　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２）　、　　４．８５　　（２プロトン、シン
グレット、ＯＣＨ２Ｃ００Ｈ）、　５．３２　　（２プ
ロトン、マルチプレット、−ＣＬＬ＝　ＣＨ−ＣＨ２−
０−）、６．００　　（１プロトン、マルチプレット、
ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２０）、６．５〜８．５（ブロード２
プロトン、カルボン酸プロトン）、　１．４　〜８．２
Ｈ２（９プロトン、マルチプレット、　１芳香族と２エ
チレン性プロトン）の主シグナルを有した。
かくして得られた主成物は、１−　（４−（プロブ−２
−エニルオキシ）−２−カルボキシメトキシフェニル）
−３−（４−カルボキシフェニル）−プロプー２−エン
−１−オンのジナトリウム塩であった。
実施例７ 、ン一 ４−プロブ−２−エニルオキシー２−カルボエトキシメ
トキシアセトフェノン１０．３０ｇ、３−カルボメトキ
シベンズアルデヒド６．０７（１１エタノール２９．７
ｗｌを水浴中で加温した。水酸化ナトリウム４．８２ｇ
の水７．４０ｙｌの冷溶液を上記の混合物に加え、冷却
下に１［した。生成物が直ちに沈澱し、これを遮光下１
ｍで２０分放置した。沈殿物をメタノール／エタノール
（１：１容吊比）でスラリー化し、濾過し、メタノール
／エタノール（１：１容量比）でよく洗い、真空オーブ
ン中８０℃で乾燥した。収率は１０，２４９であった。
展開剤として、酢酸エチル／メタノール／３０％水性ト
リメチルアミン液（７：　　２：４容ａ比）を用いての
定但薄層クロマトグラフィーで製品が９８％の純度を有
することが示された。
この製品を最小の水に溶解し、希塩酸で酸性化した。沈
殿物を濾取し、中性まで水洗し、真空オーブン中１００
℃で乾燥した。収量は８．１３Ｑであった。
ジ酸を熱酢酸エチル／メタノール（２：１容量比）　　
５００ｙｆに溶解し、濾過し、結晶化が始まるまで濃縮
した。結晶性物質を濾取、酢酸エチルで洗い、真空オー
ブン生垣ｍに乾燥した。収率は６．８１ｇで、上記の展
開剤を用いる薄層クロマトグラフで９９％以上の純度で
あることが分った。製品の融点は２２０〜２２２℃で、
赤外スペクトルはｖ　ｍａｘ　＝　１７１０　（芳香族
Ｃ００Ｈ）、１７４０（脂肪族）、１６３５　（エノン
）　、１６０５　（芳香族）　、１２５０３−１（エー
テル）の主バンドを有した。
ＮＭＲスペクトル（ｄａ　　ＤＭＳＯ）は、δ＝４．６
６　　（２プロトン、ダブレット、Ｊ＝６ＣｐＳ、　−
ＯＣＨ２ＣＨ−ＣＨｚ　）、　４．９０　　（２プロト
ン、シングレット、−０−ＣＨＬ−ＣＯＯＨ）、５．３
５　　（２プロトン、マルチプレット、Ｏ−Ｃ土＝ＣＨ
２）、６．００　　（１プロトン、マルチプレット、　
　ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、　４．５〜６．５（２プ
ロトン、シングレット、ブロード、２カルボン酸プロト
ン）、６．６〜８．２Ｈ２（９プロトン、マルチプレッ
ト、・芳香族及び２エチレン性プロトン）に主シグナル
を有した。
上記のジ酸６．３０ｇをメタノール１２．６０　ｘｌで
スラリー化し、これに時々加温しつつ水酸化ナトリウム
、１．３０ｇ含有の水２５，８０　ｙｌの溶液を滴下す
ると、ｐＨ７，０の溶液が得られた。この液を濾過し、
激しく撹拌しつつ、室部で分析用純度のアセトン３００
１！に注加した。沈殿物を濾取し、アセトンで洗い、真
空オーブン中８０℃で乾燥した。収量は６．２４（］で
あった。上記のと同じ展開剤を用いる薄層クロマトグラ
フィーで、９９％以上の純度であることが示された。こ
のようにして得たジナトリウム塩は３００℃以上の融点
を有し、赤外スペクトルは１６４５（ｓｈ、、エノン）
　、１６０５　（ブロード、ＧＯ２Ｎａ＞、１ｓｏｏ　
（芳香族）　１２５５ＣＩ１１−’　（エーテル）に主
バンドを有した。１０％水溶液のｐＨは６．５０であっ
た。ＮＭＲスペクトル（Ｄ２ｏ）で、１−　（４−（〕
〕０ブー２−エニルオキシ−２−カルボキシメトキシフ
ェニル）−３−＜３−カルボキシフェニル）・−プロブ
−２−エン−１−オンのジナトリウム塩の構造を確認し
た。
一カルボキシメトキシフェニル　−３−（４−力ルボキ
シフェニル）−プロブ−２−エン−１−オａ）プロパル
ギルアルコール２６ｇ　　（２７ｙｌ　）と乾燥ピリジ
ン１５０　ｘｌの混合物を無水条件下水／塩の浴中−８
℃で撹拌した。次いでこれにρ−トルエンスルホニルク
ロリド８２ｇを３時間かけてゆっくり加え、その間反応
温度を一５℃以下に保持した。添加を完了してから、−
８℃での撹拌を１時間続けた。
展開剤として石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジク
ロロメタン／アセトン（６：３：１容量比）を用いての
１ｔｕｉクロマトグラフイーで反応が８０％完了してい
ることが分った。反応混合物を氷／Ｗ：Ｊ塩酸６００ν
！中に加え、２５０ｚｆのジエチルエーテルで２回抽出
した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム液で２回洗い
、次いで洗液が中性になるまで蒸留水で洗浄した。エー
テル層を無水Ｔａ酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾個して
プロパルギルアルコールのトシレート３３．３５１Ｊを
得た。上記の展開剤での薄層クロマトグラフィーで９８
％の純度であることが分った。
ｂ）分析用純度の乾燥アセトン２Ｇ、７ｚｌを、４−ヒ
ドロキシ−２−カルボエトキシメトキシアセトフェノン
１２．９４ｔＪ、無水炭酸カリウム７．６０（１，プロ
パルギルアルコールのトシレート１１．４１ｇの混合物
に加え、その反応混合物を油浴槽中８０℃で２時間撹拌
しながら還流した。石油エーテル（沸点６０〜ｂ 量比）を用いるＪ層りロマトグラフィーで反応が４０％
完了していることが分った。さらに１ｇの無水炭酸カリ
ウムと１５　ｘｌの分析用純度の乾燥アセトンを加え、
混合物を２時間速流した後に、上記と同様にＲＢクロマ
トグラムをとると、反応は８５％完了していることが分
った。反応混合物をアセトンで希釈し、濾過し、得られ
た固形物を十分にアセトンで洗った。濾液をロータリー
エバポレータで少量に濃縮し、４℃で放置した。得られ
た結晶を濾過し、アセトンで洗った。上記の展開剤を用
いての薄層クロマトグラフィーで純度が９８％であるこ
とが分った。この物質を温メタノール／ジクロロメタン
（２：１容量比）１５０ν！に溶解し、少聞に濃縮し、
４℃で放置した。得た結晶性物質を濾別し、少量のメタ
ノールで洗い、真空オーブン中６０℃で乾燥した。４−
（プロブ−２−イニルオキシ）−２−カルボエトキシメ
トキシアセトフェノン８．１４（］を得た。融点１３３
〜１３５℃。上記の展開剤を用いての薄層クロマトで純
度は９９％以上を示した。
ｃ）４−（プロブ−２−イニルオキシ）−２−カルボエ
トキシメトキシアセトフェノン８ｇを１７％水性水酸化
ナトリウム液２９１ノ及びエタノール２．９０ｙｆに加
えた。混合物を油浴中６５℃で撹拌し、それに４−カル
ボキシベンズアルデヒド４．３４ｇを１０分間かけて徐
々に加え、その後１５分間さらに撹拌した。酢酸エチル
／メタノール／３０％水性トリメチルアミン液（７：　
　２：４容間比）での薄層クロマトグラフィーで、反応
が実際に完了していることが示された。反応混合物をメ
タノール２９１！で希釈し、激しく撹拌しつつ室温でエ
タノール４００１１中に注加した。沈殿物を濾過し、メ
タノール／エタノール（１：１容量比）で洗い、蒸留水
に溶解し、希塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、中性
になるまで水洗し、真空オーブン中１００℃で乾燥して
、１−　（４−（プロブ−２−イニルオキシ）−２−カ
ルボキシメトキシフェニル）−３−（４−カルボキシフ
ェニル〉−プロブ−２−エン−１−オンを７．３９Ｑ得
た。これの薄層クロマトグラムから純度９５％であった
。
この生成物７．３９（］を、油浴中１２０℃において撹
拌下ジメチルホルムアミド４０ｃｃに溶解した。蒸留水
を溶液のくもりが生ずるまで加え、放冷した。
結晶性物質を濾取し、ジメチルホルムアミド／水（１：
１）で洗、い、真空オーブン中８０℃で乾燥して、２．
５８ｇを得た。母液を処理して、第２の魂１．６１Ｑを
得た。この２つの塊は、薄層タロマドグラムで９７％の
ＩＩ！度を示した。この２つの塊を合せ、再結晶して、
第１の塊１．９５！Ｊと第２の塊１．３３１Ｊを得、こ
れらの薄層クロマトグラムでは９８％の純度を示した。
これらの２つの塊を合せ、酢酸エチル／メタノール（１
：１　）　　１００ｙｆ中１時間遠流した。得られる懸
濁液を濾過し、固形物を酢酸エチルで洗い、次いで恒ｍ
まで乾燥して、３．０５（ｌの収量を得た。
これの薄層クロマトグラムでは９９％の純度を示した。
実施例９ ２．４−ジヒドロキシアセトフェノン５０（７、無水炭
酸カリウム　６８．１（ｌと分析純度のアセトン５００
１１の混合物を作り、これにベンジルプロミド５６．３
ｇ　　（３９，４ｉｊ）を加え、その後得られた混合物
を油浴中５０℃で４時間機械的に撹拌しつつ加熱した。
その後石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジクロロメ
タン／アセトン（６：３：１容量比）を展開剤として用
いる薄層クロマトグラフィーで反応が８５％完結してい
ることが示された。冷ｕ１シた反応混合物を濾過し、不
溶物をアセトンでよく洗った。
濾液を活性炭処理し、濾過し、濾液を蒸発乾個して４−
ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノン９２．
５６（＋を得た。
この物質を温エタノールに溶解し、少■に濃縮し、放冷
した。得られた結晶性物質を濾取し、エタノールで洗い
、真空オーブン中８０℃で恒量まで乾燥して、６１．０
８（＋を得た。上記の展開剤を用いての薄層クロマトグ
ラムで、生成物の純度は９９％以上であることが示され
た。融点は１０３〜１０４℃ｂ、）ブロム酢酸エチル２
８　、６　ｘｌを、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキ
シアセトフェノン６０ｇと炭酸カリウム１７．１４（ｌ
と乾燥分析用アセトン８５７　Ｍｌの混合物に加えた。
得られた混合物を室温で８時間機械的に攪拌した。石油
エーテル（沸点６０〜８０°Ｃ）／ジクロロメタン／ア
セトン（６：３：ｉ容量化）を展開剤として用いる薄層
カラムクロマトグラフィーは反応が完結していることを
示した。反応物を濾過し、不溶物をアセトンでよく洗っ
た。―液を蒸発乾個して４−ペンシルオキシ−２−カル
ボエトキシメトキシアセトフェノン１０３．２１（］を
得た。
この物質を温エタノール３５０１１１に溶解し、少量に
濃縮し、放冷した。得らたれ結晶性物質を個取し、エタ
ノールで洗い、真空オーブン中８０℃で乾燥し、７３．
２２ｆｌの収量を得た。上記の展開剤を用いる薄層クロ
マトグラフィーで９９％以上のＩｉｉ度であることが示
された。融点１２３〜１２４℃ｃ）５％パラジウム炭触
媒１，１６（ｌを、４−ベンジルオキシ−２−カルボエ
トキシメトキシアセトフェノン５８０の酢酸エチル５８
０　ｖｌ中の懸濁液に加え、振盪、攪拌下に水素添加を
行い、４時間後の水素の全吸収量は４０６５　ｘｌであ
った。反応混合物を°゛ハイフローセル″パットを用い
て濾過し、濾液を１００　ｆｆ１に濃縮した。得た結晶
性物質を濾取し、少量の酢酸エチルで洗い、真空オーブ
ン中８０℃で恒量まで乾燥して、４−ヒドロキシ−２−
カルボ１１−キシメトキシアセトフェノン３２．５０（
］を得た。
このものは、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジク
ロロメタン／アセトン（６：３：２容最比）を用いる薄
層クロマトグラムで９８％純度であることが示された。
この物質を１５０　ｖｌの酢酸エチルから再結晶すると
２６，８３（ｌの収量が１９られ、上記の展開剤での薄
層クロマ１−グラムで９９％以上の耗゛度を示し、融点
は１２２〜１２３℃であった。母液を更に処理し、第２
の塊４．３０ｇを得、このものも９９％以上の純度であ
った。
ｄ）乾燥アセトン１０！！を、４−ヒドロキシ−２−カ
ルボエトキシメトキシアセトフェノン５，９５ｉＪ１無
水炭酸カリウム３．５０（Ｊ、２−ブロモヘキサ−１−
ニン４，０７５ｇ　　（３，３５ｉｆ）の混合物に加え
、油浴中８０℃で６時間機械的に攪拌しつつ還流し、２
時間後にさらに１ｇの無水炭酸カリウムを加えた。
上記のＣ）での展開剤を用いての薄層クロマトグラムで
反応が３０％進行していることが示された。
さらに１１１の６−ブロモヘキサ−１−エン、１ｇの無
水炭酸カリウムと５１１の乾燥アセトνを反応混合物に
加え、さらに６時間遠流を行った。上に用いた展開剤で
の薄層クロマトグラムは反応が７０％完了していること
を示した。さらに　１′ＩＩの６−ブロモヘキサ−１−
エン、１ｇの無水炭酸カリウムを加えて、１時間遠流を
続けると、同様な薄層クロマトグラムで反応が完結した
ことが示された。
次いで反応混合物を、無機物を溶解するのに十分な蒸留
水で希釈し、次いで５０１１のジエチルエーテルで２回
抽出した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗い、次いで洗浄液が中性になるまで水洗した。エーテ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を蒸
発乾個し、４−（ヘキサ−５−エニルオキシ）−２−カ
ルボエトキシメトキシアセトフェノン８．１１（ｌを得
た。同じ展開剤での薄層クロマトグラムで９９％純度で
あることが示された。
この物質１ｇを蒸留した石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）１５ｒｌに溶解し、放置した。１ｑられた結晶性物
質を濾取し、少ωの石油エーテル（沸点６０〜８０℃）
で洗い、真空デシケータ−中で乾燥して、０．５０ｇを
ｌＦ／た。同じ展開剤での薄層クロマトグラムで純度が
９９％以上であることが示され、融点は４１〜４８℃で
あった。
ｅ）１１％水酸化ナトリウム水溶液１０　ｘｌ、１タノ
ール１１！の混合液を４−くべ−１リ−５−、ＩニルＡ
キシ）−２−カルボエトキシメトキシアセトフェノン３
．２０＋７に加え、生成する溶液をマグネットで油浴中
６５℃で攪拌し、これに４−カルボキシベンズアルデヒ
ドｉ、ｓｏｇを１０分間かけて徐々に加え、さらに１５
分間攪拌をつづけた。展開剤として酢酸エチル／メタノ
ール／３０％水性トリメチルアミン液（７：　　２：４
容吊比）を用いるｉｆクロマトグラムで反応が・殆んど
完了していることが示された。
反応混合物を１０　ｘｌのメタノールで希釈し、１００
ｚｆのエタノール中に注加し、その間空温で攪拌した。
沈澱した固形物を濾取、メタノール／エタノール（１：
１容量比）で洗い、真空オーブン中で乾燥して１−　（
４−（ヘキサ−５−エニルオキシ）−２−カルボキシメ
トキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−
プロプ−２−エン−１−オンを２．４１Ｑ得た。
この製品を少量の蒸留水に溶解し、希塩酸で酸性化した
。沈澱した固形物を濾過し、中性になるまで水洗し、真
空オーブン中１００℃で恒量まで乾燥して、１．９２Ｑ
の収量を得た。このジ酸を３０ν！の◆ 温酢酸エチル中に懸濁し、十分な最のメタノールを加え
て澄明液とし、２０　ｘｌに濃縮し、放冷した。
得られた結晶性物質を濾取し、酢酸エチルで洗い、真空
オーブン中８０℃で乾燥して、１．０６１；ｌの収量を
得た。上記と同じ展開剤での薄層クロマミーグラムで純
度が９８％であることを示した。再び酢酸エチルから再
結晶し、０．８７９を得、このものの薄層クロマトグラ
ムでは９９％以上の純度を示し、融点は２２９〜２３１
°ＣＣあった。
４−ヒドロキシ−２−カルボエトキシメトキシ７セ１−
フェノン７．７４（１、無水炭酸カリウム４，５５１Ｊ
と、４−ブロモブドー　１−エン４．３’Ｊａ　（３，
３３ｘｉ　）の混合物に乾燥分析用純度アセトン１３ｙ
ｊを加え、これを油浴中８０℃で機械的に攪拌しつつ、
８時間還流し、各２時間ごとに１９の無水炭酸カリウム
を加えた。展開剤として石油エーテル（沸点６０〜８０
℃）／ジクロロメタン／アセトン（６：　　３：　　２
容岱比）を用いての薄層クロマトグラムで反応が４０％
進行していることが示された。さらに１ｇの４＝ブロモ
ブドー　１−エン、１ｇの無水炭酸カリウム、５１！の
乾燥分析用純度アセトンを加え、４時間還流するとＦｉ
９Ｍクロマトグラムで反応がそれ以上行われないことが
・示された。さらに１ｇの４−ブロモブドー　１−エン
と１ｇの無水炭酸カリウムを加え、６時間還流すると、
反応が６０％完了していることが薄層クロマトグラム上
水された。
反応混合物を無機物を溶解するのに゛十分な量の蒸留水
で希釈し、１００　ｖｌのジエチルエーテルで２回抽出
した。エーテル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い
、中性まで水洗した。エーテル層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し蒸発乾個すると、不純な４−（ブドー
３−エニルオキシ）−２−カルボエトキシメトキシアセ
トフェノン７．１５０が得られた。上記の展開剤での薄
層クロマトグラムで、このものは、所望物質を６０％含
有することが示された。
大きなカラムに２００ｇのシリカゲルを充填した。
上記の不純生成物５，５１（７を予め２０１７のシリカ
ゲルに吸着させ、カラムの頂上から注加し、砂で仕上げ
た。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）／ジエチルエー
テル（７０：　３０　　容ω比）で溶出し、１００　ｘ
ｌずつのフラクションを集めた。結晶は、１０個のフラ
クション（１集められ、これらを合し、蒸発乾個して、
３，１４９を冑だ。これは、−上記の展開剤での薄層ク
ロマトグラムで９９％以上の純度を示し、融点５０〜５
１℃であった。
ｂ）４−（ブドー３−エニルオキシ）−２−カルボキシ
エトキシメトキシアセトフェノン２．９４９を、１７％
水酸化ナトリウム水溶１１０ｍｆとエタノール１１！の
混合物に加えた。得られた溶液を油浴中６５℃でマグネ
ットでｍＪｆ＝し、これに４−カルボキシベンズアルデ
ヒド１．５０ｇを１０分間加え、続いてさらに６５℃で
１５分間攪拌した。酢酸エチル／メタノール／３０％水
性トリメ１デルアミン液（７：　　２：４容聞比）を展
開剤とする薄層クロマトグラフィーに付して反応が殆ん
ど完了していることを示した。反応混合物にメタノール
１０１！を加え、室温で激しく攪拌しつつ、エタノール
１００　ｖｌ中に注加した。沈殿物を濾取し、メタノー
ル／エタノール（１：１容量比）で洗った。
この物質を最少量の蒸留水に溶解し、希塩酸で酸性化し
た。得られた沈殿物を濾取し、洗浄液が中性になるまで
水洗し、真空オーブン中１００”Ｃ′ｃ乾１にした。１
−〔４−ブドー３−エニルオキシ）−２−（カルボキシ
メトキシフェニル）−３＝（４−カルボキシフェニル）
−プロプ−２−エン−１−オン２，０１ｐを得た。上記
と同様の展開剤での薄層クロマトグラムで、製品が９８
％純度であることを示した。
この物質を温酢酸エチル／メタノール（２：１容量比）
７５ｙｆに溶解し、２０１！に濃縮した。生成した結晶
物質を濾取し、酢酸エチルで洗い、真空オーブン中８０
℃で乾燥し、収ω１．２３Ｑを得た。同じ展開剤での薄
層クロマトグラムは、その純度が９９％であることを示
し、融点は２３７〜２３８℃であった。
次の実施例は、この発明の新規なｈルコン誘導体を含有
する医栗組成物を例示するムので、これらの組成物は胃
腸管の潰瘍の治療でヒトに投与するのに適するものであ
る。
実施例Δ １−（４−−イソプレニルオキシ）−２−カルボキシメ
トキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル−プ
ロプ−２−エン−１−オンのジナトリム塩　　　　　　
　　　　　　　　　５０ｎ＋ｇラクトース（微細結晶）
　　　　　　　　１４５ｍｇ微細結晶性セルロース　　
　　　　　　９６１９ナトリウム　クロスカルメロース
　　　　６ｍｇ３００ｏ＋ｇ 束１」１と １−（４−カルボキシメトキシ−４−イソプレニルオキ
シフェニル）−３−（４−カルボキシメトキシフェニル
）−プロプ−２−エン−１−オンのジナトリウム塩　　
　　　　　　　　　１００１ｇラクトース（微細結晶）
　　　　　　　　２１９ｍｇ微細結晶性セルロース　　
　　　　　　１４６ｍｇナトリウムクロスカルメロース
　　　　２５ｍｇ００ｍｇ 哀１旦５−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｒ＿１は水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、
    カルボキシアルコキシ基又はスルホアルコキシ基；Ｒ＿
    ２は不飽和の直鎖もしくは分枝鎖状脂肪族のヒドロカル
    ボニルオキシ基；Ｒ＿３は水素原子、水酸基又はアルコ
    キシ基；Ｒ＿４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
    アルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、スルホアルコ
    キシ基又はカルボキシアルキルカルボニルオキシアルキ
    ル基、カルボン酸基又はスルホン酸基；Ｒ＿５は水素原
    子又はハロゲン原子；但し一般式（IIａ）の化合物は常
    に少なくとも一つのカルボン酸基又はスルホン酸基を含
    有するものとする） のカルコン誘導体、及び少なくとも１つのカルボン酸基
    又はスルホン酸基を含有するこれらの化合物の非毒性の
    無機又は有機の塩類。 ２、Ｒ＿１とＲ＿４のカルボキシアルコキシ又はスルホ
    キシアルコキシ基が一般式−Ｏ−（ＣＨ＿２）−＿ｎＣ
    ＯＯＨ又は−Ｏ−（ＣＨ＿２）−＿ｎＳＯ＿３Ｈ（ｎは
    １か又は１以上の整数）を有する特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ３、ｎが１、２又は３である特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ４、１−（４−イソプレニルオキシ−２−カルボキシメ
    トキシフェニル）−３−（４−カルボキシフェニル）−
    プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナトリウム塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、１−（２−カルボキシメトキシ−４−イソプレニル
    オキシフェニル）−３−（４−カルボキシメトキシフェ
    ニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナトリ
    ウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、１−（２−カルボキシメトキシ−４−イソプレニル
    オキシフェニル）−３−（４−カルボキシメトキシ−３
    −メトキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及
    びそのジナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ７、１−（４−イソプレニルオキシ−２−カルボキシメ
    トキシフェニル）−３−（３−カルボキシフェニル）−
    プロプ−２−エン及びそのジナトリウム塩である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８、１−〔２−（プロプ−２−エニルオキシ）−４−カ
    ルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシフ
    ェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナト
    リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、１−〔４−（プロプ−２−エニルオキシ）−２−カ
    ルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシフ
    ェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナト
    リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、１−〔４−（プロプ−２−エニルオキシ）−２−
    カルボキシメトキシフェニル〕−３−（３−カルボキシ
    フェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナ
    トリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、１−〔４−（プロプ−２−イニルオキシ）−２−
    カルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシ
    フェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナ
    トリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、１−〔４−（ヘキサ−５−エニルオキシ）−２−
    カルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシ
    フェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナ
    トリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、１−（４−（ブト−３−エニルオキシ）−２−カ
    ルボキシメトキシフェニル〕−３−（４−カルボキシフ
    ェニル）−プロプ−２−エン−１−オン及びそのジナト
    リウム塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿５は一般式（IIａ）又は（
    IIｂ）中の定義と同じ） のアセトフェノン誘導体と一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿３とＲ＿４は一般式（IIａ）又は（IIｂ）中
    の定義と同じ） のアルデヒドとを縮合させ、次いで所望により生成物を
    非毒性の無機又は有機塩基と処理して塩に導き、一般式
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｒ＿１は水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、
    カルボキシアルコキシ基又はスルホアルコキシ基；Ｒ＿
    ２は不飽和の直鎖もしくは分枝鎖状脂肪族のヒドロカル
    ボニルオキシ基；Ｒ＿３は水系原子、水酸基又はアルコ
    キシ基；Ｒ＿４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
    アルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、スルホアルコ
    キシ基又はカルボキシアルキルカルボニルオキシアルキ
    ル基、カルボン酸基又はスルホン酸基；Ｒ＿５は水素原
    子又はハロゲン原子；但し一般式（IIａ）の化合物は常
    に少なくとも一つのカルボン酸基又はスルホン酸基を含
    有するものとする） のカルコン誘導体、及び少なくとも１つのカルボン酸基
    又はスルホン酸基を含有するこれらの化合物の非毒性の
    無機又は有機の塩類を得ることを特徴とするカルコン誘
    導体の製造法。 １５、縮合反応を水性又は有機媒体中強塩基の存在下で
    行なう特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６、縮合反応を室温から反応混合物の沸点の間の温度
    で行う特許請求の範囲第１４又は１５項記載の方法。 １７、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中Ｒ＿１は水酸基、カルボン酸基、スルホン酸基、
    カルボキシアルコキシ基又はスルホアルコキシ基；Ｒ＿
    ２は不飽和の直鎖もしくは分枝鎖状脂肪族のヒドロカル
    ボニルオキシ基；Ｒ＿３は水素原子、水酸基又はアルコ
    キシ基；Ｒ＿４はアルキル基、ヒドロキシアルキル基、
    アルコキシ基、カルボキシアルコキシ基、スルホアルコ
    キシ基又はカルボキシアルキルカルボニルオキシアルキ
    ル基、カルボン酸基又はスルホン酸基；Ｒ＿５は水素原
    子又はハロゲン原子；但し一般式（IIａ）の化合物は常
    に少なくとも一つのカルボン酸基又はスルホン酸基を含
    有するものとする） のカルコン誘導体、及び少なくとも１つのカルボン酸基
    又はスルホン酸基を含有するこれらの化合物の非毒性の
    無機又は有機の塩類と固体又は液体の医薬用希釈剤又は
    賦形剤とからなる医薬組成物。
JP60233129A 1984-10-19 1985-10-17 カルコン誘導体、その製造法及び医薬組成物 Pending JPS61100547A (ja)

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