JPS6122014A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、強心剤に関する。

発明の開示 本発明の強心剤は、下記一般式（１）で表わされるオキ
シインドール誘導体及びその塩を有効成分として含有す
るものである。

〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎはＯ又はＲは水
素原子、低級アルキル基、フェノキシ低級アルキル基、
フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基、ベンゾ
イル低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低級
アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からな
る群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾ
イル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキレン
ジオキシ基を有するベンゾイル基を示す。〕 上記一般式（１）で表わざ゛れる本発明の化合物は、心
筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び冠面流
量増加作用を有し、例えばうっ血性心不全等の心臓疾患
の治療のための強心剤として有用である。特に本発明の
化合物は心拍数を増加させないか又はその増加の程度が
僅がであるという特徴を有するものである。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状アルキル
基を例示できる。

フェノキシ低級アルキル基としては、フェノキシメチル
、２−フェノキシエチル、２−フェノキシプロピル、３
−フェノキシプロピル、１−メチル−２−フェノキシエ
チル、２−フェノキシブチル、３−フェノキシブチル、
４−フェノキシブチル、１．１−ジ、メチルー２−フェ
ノキシブチル、２−フェノキシペンチル、３−フェノキ
シペンチル、４−フェノキシヘキシル、６−フェノキシ
ヘキシル、５−フェノキシペンチル基等の２−フェノキ
シ基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は分校
状アルキル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基を有するフェニルア
ルキル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル１
．　ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルノイル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝状アルカノイル基を例示できる。

ベンゾイル低級アル、キル基としては、ベンゾイルメチ
ル、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル、３
−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルエチル、１，１
−ジメチル−２−ベンゾイルエチル、５−ベンゾイルペ
ンチル、６−ベンゾイルヘキシル、２−メチル−３−ベ
ンゾイルプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状
アルキル基を有するベンゾイルアルキル基を例示できる
。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖又は分校状のアルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基等の炭素
数１〜４個の直鎖又は分校状のアルキレンジオキシ基を
例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２。

２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６個の
直鎖又は分校状のアルキレン基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を
１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−、３
−もしくは４−クロ０ベンゾイル、２−、３−もしくは
４−フルオロベンゾイル、２−、３−もしくは４−ブロ
ムベンゾイル、２−・もしくは４−ヨードベンゾイル、
３。

５−ジクロロベンゾイル、２．６−ジクロロベンゾイル
、３，４−ジクロロベンゾイル、３．４−ジフルオロベ
ンゾイル、３．５−ジブロムベンゾイル、３，４．５−
トリクロロベンゾイル、２−。

３−もしくは４−メチルベンゾイル、２−．３−もしく
は４−エチルベンゾイル、３−イソプロピルベンゾイル
、４−へキシルベンゾイル、３，４−ジメチルベンゾイ
ル、２．５−ジメチルベンゾイル、３．．４．５−トリ
メチルベンゾイル、２−９３−もしくは４−メトキシベ
ンゾイル、２−１３−もしくは４−エトキシベンゾイル
、４−イソ１０ボキシベンゾイル、４−へキシルオキシ
ベンゾイル、３．４−ジメトキシベンゾイル、３．４−
ジェトキシベンゾイル、３．４．５−トリメトキシベン
ゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル、３．４−メチ
レンジオキシベンゾイル、３．４−エチレンジオキシベ
ンゾイル、２，３−メチレンジオキシベンゾイル、３−
メチル−４−クロロベンゾイル、２−クロロ−６−メチ
ルベンゾイル、２−メトキシ−３−クロロベンゾイル基
等の、フェニル環上に炭素数１−〜６のアルキル基、炭
素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群
より選ばれた１〜３個の基又は炭素数１〜４のアルキレ
ンジオキシ基を置換基として有することのあるベンゾイ
ル基を例示できる。

本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その
好ましい一例を挙げれば下記反応行程式−１に示す方法
により製造される。− 反応行程式−１ （１ａ）　　　　　　　　　　　　（ｌす〔式中Ｒは前
記に同じ〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（１ａ）
で表わされるオキシインドール誘導体又はそのカルボキ
シ基の活性化された誘導体と一般式（２）で表わされる
アミン又はそのアミノ基の活性化された化合物とを通常
のアミド結合生成反応にて反応させることにより実施さ
れる。アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば（イ
）混合酸無水物法、例えばオキシインドール誘導体（１
ａ）゛にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無
水物とし、これにアミン（２）を反応させる方法；（ロ
）活性エステル法、例えばオキシインドール誘導体（１
ａ）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これにアミン（２
）を反応させる方法＝（ハ）カルボジイミド法、即ちオ
キシインドール誘導体（１ａ）にアミン（２）をジシク
ロヘキシルカルボジイミド イミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法：
（二）その他の方法、例えばオキシインドール誘導体（
１ａ）を無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物
とし、これにアミン（２）を反応させる方法、オキシイ
ンドール誘導体（１ａ）と低級アルコールとのエステル
にアミン（２）を高圧高温下に反応させる方法、オキシ
インドール誘導体（１ａ）の酸ハロゲン化物即ちカルボ
ン酸ハライドにアミン（２）を反応させる方法等により
実施することができる。またオキシインドール誘導体（
１ａ）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホス
フェート等のリン化合物で活性化し、これにアミン（２
）を反応させる方法等によることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（２）と反
応させることにより一般式（１ｂ）の化合物が製造され
る。ショツテン−バウマン反応は通常ショツテン−バウ
マン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシフ０　（４．３．０）ノネン−５　
（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ（５，４．０）ウ
ンデセン−７（ＤＢＵ）、１。

４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＧ
Ｏ）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
存在下、約−２０〜１００’Ｃ、好ましくは０〜５０℃
において約５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間を
要して行なわれる。得られた混合酸無水物とアミン（２
）との反応は、約−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜
５０℃において約５分〜１０時間、好ましくは約５分〜
１時間程度を要して行なわれる。また上記混合酸無水物
は一般にこの種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル
、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒中又
は非存在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製造に
おいて使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロ
ロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、
ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示でき
、之等は通常オキシインドール誘導体（１ａ）に対し少
なくとも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いら
れる。

またアミン（２）の使用割合は、通常オキシインド、−
ル誘導体（１ａ）に対して少なくとも等モル量好ましく
は約１〜２倍モルとするのが好ましい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性
溶媒等が挙げられる。反応は、０〜１５０℃、好ましく
は１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。アミン
（２）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使
用割合は、後者に対して前者を通常、少なくとも等モル
、好ましくは等モル−２倍モルとするのが望ましい。

上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（２）を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化
水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が用いられ、
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
ばショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物
のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等のアルコラード等を挙げ
ることができる。なおアミン（２）を過剰量用いて脱ハ
ロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒としては前記シ
ョツテン−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メ
チルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン
、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒
等を挙げることができる。アミン（２）とカルボン酸ハ
ライドとの使用割合は特に限定されず広範囲内で適宜選
択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
量程度、好ましくは等モル−２倍モル量用いるのがよい
。該反応は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約０
〜１５０℃で行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応は
完結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えばオキシイン
ドール誘導体（１ａ）とハロゲン化剤とを無溶媒下また
は溶媒の存在下に反応させることにより製造される。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば使用
でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハ
ロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲン
に変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化
チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン等が例示される。オキシインドール誘導
体（１ａとハロゲン化剤との使用割合は特に限定されず
適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合には、
通常前者に対して、後者を大過剰量、また溶媒中で反応
を行なう場合には、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。そ
の反応温度（及び反応時間）も特に限定されないが、通
常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて、
３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またオキシインドール誘導体（１ａ）をトリフェニルホ
スフィンやジエチルクロロホスフェート等のリン化合物
で活性化し、これにアミン（２）を反応させる方法は、
適当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒として
は反応に影響を与えないものならいずれでも使用できる
が、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類
、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙
げられる。上記反応では、アミン（２）自体が塩基性化
合物として働くため、これを理論量より過剰量用いるこ
とにより、反応は良好に進行するが、必要に応じて、他
の塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＬＩ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基
及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもでき
る。該反応は約０〜１５０℃、好ましくは約Ｏ〜１００
℃において行なわれ、反応時間は約１〜３０時間である
。オキシインドール誘導体（１ａ）に対するリン化合物
尽びアミン（２）の使用割合は、それぞれ通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量とされる。

〔反応行程式−２〕 （３）　’　　　　　　　　　　　　Ｃ１ｅ）〔式中Ｒ
は前記に同じ。×１はハロゲン原子を示す。〕 一般式（３）の化合物とピペラジン誘導体（２）の反応
は、無溶媒で又は不活性溶媒中で、室温〜２００℃程度
、好ましくは室温〜１２０℃の温度条件下、１〜２４時
間程時間先結する。不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル等の一エーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコ
ール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトン、アセトニ
トリル等の極性溶媒を使用できる。

上記反応はより有利には塩基性化合物を脱酸剤として用
いて行なわれる。該塩基性化合物には、原料とするピペ
ラジン誘導体自体も含まれ、これを過剰量用いる場合は
、他の塩基性化合“物を用いる必要はないが、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等を使用することができる
。上記反応は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリ
ウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物又は
ヘキサメチルリン酸トリアミドを添加しても行ない得る
。上記反応における一般式（３）の化合物とピペラジン
誘導体（２）との使用割合は、特に限定されず広い範囲
内で適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル−
過剰量、好ましくは等モル−５倍モルとするのがよい。

反応行程式−３ （ｌｄ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｅ）〔式中
Ａ及びｎは前記に同じ。Ｒ′は低級アルカノイル基、フ
ェニル環上に置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１
〜３個有することのあるベンゾイル基又はフェニル環上
に置換基として低級アルキレンジオキシ基を有すること
のあるベンゾイル基を示す。×２は水酸基を示す。〕 即ち上記一般式（１ｅ）で表わされる化合物は、一般式
（１ｄ）の化合物又はそのアミノ基の活性化化合物に一
般式（４）の化合物又はそのカルボキシ基の活性化され
た化合物を反応させることにより製造される。上記反応
は、前記反応行程式−１に示す一般式（１ａ）で表−わ
されるオキシインドール誘導体又はそのカルボキシ基の
活性化化合物と一般式（２）で表わされるアミン又はそ
のアミノ基の活性化化合物との反応と同様の操作及び条
件下に行なうことができる。

反応行程式−４ （１＃）　　　　　　　　　　　（げ）Ｃ式中Ｒ“は低
級アルキル基、フェノキシ低級アルキル基、フェニル低
級アルキル基又はベンゾイル低級アルキル基を示す。ｘ
３はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスル・ホニ
ルオキシ基を示す。〕 即ち一般式（１ｆ）で表わされる化合物は、一般式（１
ｄ）で表わされる化合物と一般式（５）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。この反応は
前記したカルボン駿ハライドにアミン（２）を反応させ
る方法と同様の操作及び条件下に実施することができる
。

尚、上記一般式（５）で表わされる化合物嶋おいて、Ｘ
３で定義されるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、
臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニルオキ
シ基としては具体的に緯メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニ
ルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
ェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニ
ルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またア
ラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオ
キシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスル
ホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、
４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベ
ンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニ
ルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニル
オキシ基等を例示できる。

以上詳述した反応行程式−１において、一般式（１ｂ）
の化合物の製造に利用される一般式（１ａ）の化合物は
、例えば下記反応行程式−５又は−６に示す方法により
製造することができる。

反応行程式−５ ＣＯＯＨ 〔式中Ｘ１は前記に同じ。Ｒ３は芳香族アミン残を示す
。〕 上記において一般式（８）の化合物を得る反応は適当な
溶媒中又は無溶媒下に一般式（６）の化合物に芳香族ア
ミン類（７）を反応させることにより行なうことができ
る。溶媒としては、反応に彩管を与えないものであれば
いずれも使用することができ、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエ
ステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。芳香族アミン類とし
ては、ピリジン、キノリン等を例示できる。該芳香族ア
ミンの使用量は、一般式（６）の５化合物に対して、少
なくとも等モル、好ましくは大過剰量使用するのがよい
。反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１５
０℃であり、反応は１〜１０時間で終了する。

また上記により得られる一般式（８）の化合物の加水分
解反応は、水又はメタノール、エタノール等のアルコー
ル中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無
機塩基類もしくは塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて室温
〜１５０℃下に１０分〜１０時間程度を要して行なわれ
る。

反応行程式−６ （９）　　　　　　　　　　　　　　　（ｔｏ）（ＸＩ
は前記に同じ。） 一般式（９）の化合物とハロゲンとの反応は通常溶媒中
で行なわれる。用いられる溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を例示で
きる。該反応に於ては副生ずるハロゲン化水素を除去す
るために脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加してもよ
い。

一般式（９）の化合物とハロゲンとの配合割合は特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対
して後者を２〜５倍モル、好ましくは２〜３倍モル量用
いるの亦よい。該反応は通常０〜５０℃で行なうのがよ
く、通常数時間〜２４時間程度で反応は終了する。

一般式（１０）の化合物から一般式（１ａ）の化合物を
得る反応は塩基性化合物の存在下水溶媒中にて行なうの
がよい。塩基性化合物としては公知のものを広く使用で
き、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ
土類金属水酸化物等を挙げることができる。塩基性化合
物の使用量としては特に限定されず広い範囲内で選択さ
れるが、一般には一般式（１０）の化合物に対して２倍
モル〜大過剰量使用するのがよい。該反応は通常５０〜
１５０℃、好ましくは７０〜１２６℃で行なうのがよく
、通常１〜１２時間程度で反応は終了する。

以上詳述した反応行程式−２において、一般式（１Ｃ）
の化合物の製造に利用される一般式（３）の化合物は、
一部新規化合物を包含しており、該化合物は例えば下記
反応行程式−７の方法に従い製造される。

反応行程式−７ （＋＋）　　　　　　　　　　　　　　（３）〔式中Ａ
及びｘ３は前記に同じ、。ｘｌはハロゲン原子を示す。

〕 一般式（１１）のオキシインドールと一般式（１２）の
化合物との反応は、一般にフリーデル−クラフッ反応と
呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイス酸の存在下に行
なわれる。溶媒としてはこの種−の反応に通常使用され
るもの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベ
ンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロル
エタン、テトラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸
も従来使用されているものがいずれも好適に用いられ、
例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、
三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等が使−用される。ル
イス酸の使用量は、適宜に決定すればよいが、通常オキ
シインドール（１１）に対して２〜６倍モル程度、好ま
しくは２〜４倍モル程度とされる。一般式（１２）の化
合物のオキシインドール（１１）に対する使用量は、通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モルｍ−２倍
モル量とされる。反応温度は適宜選択されるが、通常Ｏ
〜１２０℃程度、好ましくは０〜７０’Ｃ程度とするの
がよい。反応時間は原料、触媒、反応温度等により異な
り一概には言えないが、通常０．５〜６時間程度にて反
応は終了する。

本発明化合物のうち、Ｒが水素原子を示す化合物は、Ｒ
がフェニル低級アルキル基又は低級アルカノイル基であ
る化合物をそれぞれ脱フェニル低級アルキル化、脱低級
アルカノイル化することにより得ることができる。

脱フェニル低級アルキル化反応は、通常の！１２Ｎ−フ
ェニル低級アルキル化反応の条件下に行ない得る。具体
的には、適当な溶媒中、接触還元触媒例えばパラジウム
−炭素、パラジウム−黒等の存在下、０℃〜室温付近に
て約０．５〜３時間を要して行なわれる。溶媒としては
、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツー
ル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン□等のエーテル類、酢酸等を使用できる。

脱低級アルカノイル化反応は、通常の加水分解反応と同
様にして行なわれる。例えば水又はメタノール、エタノ
ール等のアルコール中、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の無機塩基や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実
施される。

上記脱フェニル低級アルキル化反応は、上記脱低級アル
カノイル化反応と同様の条件下にても行ない得る。

本発明の一般式（１）で表わされるオキシインドール誘
導体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより
容易に酸付加塩を形成させることができる。該酸として
は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸
、シュウ酸、マレイン酸、フマール駿、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができ
る。

また本発明の一般式（１）で表わされるオキシインドー
ル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を
形成させることができる。該塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げるこ
とができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイプ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、串刺、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレング
リコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要
に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ
ン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カ
カオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等
の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示でき
る。串刺の形態に成形するに際しては、担体として従来
公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエ
ステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げるこ
とができる。注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。なお、この場合等強性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを強心
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、１
！Ｉ！ｉｒ剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有されるべき一般式（１）の化合
物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重
量％である。

本発明の強心剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別そｑ他の条件、患者の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
更には　　−必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下も
しくは腹腔内投与される。串刺の場合には直腸内投与さ
れる。

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１　ｋａ当り約０．１〜１０１１ｇとするのがよい。

また、投与単位形態中に有効成分を１〜２００ｍｏ含有
せしめるのがよい。

友−凰−１ 以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ５−クロロアセチルオキシインドール４５ｇをピリジン
１８０麟中に加え、８０℃、１時間加熱撹拌する。反応
終了後、放冷し、析出晶を枦取し、アセトンにて洗浄し
、メタノールで再結晶して、ｍｐ３００℃以上の無色針
状晶の５−α−ピリジニウムアセチルオキシインドール
クロライドを得る。得られた化合物を水酸化ナトリウム
１７．２０の水６０〇−溶液中に入れ、３０分間７０〜
８０℃にて加熱撹拌する。反応終了後、放冷し、反応液
を濃塩酸にて酸性とする。析出晶を枦取、水洗する。ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）−水°より再結晶して２
８ｇの５−カルボキシオキシインドールを得る。

ｍＥ）、　　３００℃以上 無色粉末状晶 元素分析値　Ｃ＊　Ｈｙ　Ｏａ　ＮとしてＣ、ＨＮ 計算値　６１．０１　３．９８　７．９０％実測値　６
１，１２　３，８１　８．１０％参考例２ α−クロロアセチルクロリド４７．ｌＪ、微粉砕無水塩
化ア）ｐｌニウム８０．Ｏａを氷冷下二硫化炭素１００
−に懸濁し、激しく撹拌しながらオキシインドール２６
．６０を加え、約３時間還流する。反応終了後、減圧下
で溶媒を除き、残留物を氷−水１Ｑに加え分解し、しば
らく放冷する。

析出晶を枦取し、水、メタノール、続いてエーテルにて
洗浄後、乾燥する。１５ＣＪの５−（α−クロロアセチ
ル）オキシインドールを得る。

ｍＥ）、２４６．５〜２４７．０℃ 実施例１ ５−カルボキシオキシインドール０．８８０のＤＭＦｌ
ｏ−溶液に、水冷撹拌下、トリエチルアミン０．８２ｍ
を加え、更にクロルギ酸イソブチル０．７７１９を加え
、同温にて１時間撹拌する。

その後、１−ベンジルピペラジン１．１ｇを加え、東部
にて終夜撹拌する。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去し、
残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
抽出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥俵、クロロホ
ルムを減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン：メタノー
ル−５０＝１）にて精製後、イソプロパツールより再結
晶して０．７Ｇの５−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）オキシインドールを得る。

ｍｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状品 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第１
表の化合物を得る。

実施例９ ５−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール
塩酸塩１Ｑをジクロロメタン２０ｄ中に懸濁し、トリエ
チルアミン１．３２ｍを加え、水冷下１０分間撹拌後、
塩化アセチル０．３−を加え、更に同温度にて、３０分
間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水
を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性にする。ジクロロ
メタンで抽出し、水洗、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを減圧留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：塩化メチレン：メタノール−５０：　１　）に
て精製する。イソプロパツールより再結晶して、０．３
９の５−（４−アセチル−１−ピペラジニルカルボニル
）オキシインドールを得る。

ｍｐ、１８１〜１８２℃ 無色粉末状晶 実施例１０ 適当な出発原料を用い、実施例９と同様にして、前記実
施例４の化合物を得る。

実施例１１ β−クロロプロピオフェノン０．８Ｇ、ヨウ化ナトリウ
ム１．０Ｑ、及びアセトン２０−の混合物を１時間加熱
還流する。アセトンを留去後、残渣にＤＭＦ１０１１１
９．５−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインド
ール塩酸塩１．ＯＱ及びトリエチルアミン１．５ｍ２を
加え、室温にて３時間反応する。反応終了後、ＤＭＦを
減圧留去し、残渣を水洗する。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン
：メタノール＝１００：５）にて精製する。メタノール
−ジクロロメタンより再結晶して、０．４゜の５−　（
４−（２−ベンジルエチル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル）オキシインドールを得る。

ｆｆ１．２０８〜２１０℃ 無色プリズム状晶 実施例１２ ５−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール
塩酸塩１．ＯＱ、ＤＢＵｌ、２ＣＪ及びイソブチルブロ
マイド０．７３Ｑをアセトニトリル１５１１ｆｌ中に懸
濁し、６時間加熱還流する。その後、さらに、トリエチ
ルアミン０．６１９及びイソブチルブロマイド０．７３
０を加えてさらに８時間加熱還流する。反応混合物を飽
和重曹水中に注ぎ込み、クロロホルム抽出する。クロロ
ホルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
する。

溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン：メタノール
−２０：１）にて精製する。アセトン−濃塩酸にて塩酸
塩とし、エタノール−メタノールより再結晶して、５−
　（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボニル）オ
キシインドール塩酸塩０．３９９を得る。　　− ｍｐ、２８５〜２８９℃（分解） 無色針状晶 実施例１３ 適当な出発原料を用い、実施例１１又は１２と同様にし
て、前記実施例６．８及び後記実施例１７の化合物を得
る。

実施例１４ ５−（α−クロロアセチル）オキシインドール１、ＯＱ
、３．４−ジメトキシベンゾイル−１−ピペラジン１−
．２Ｑ及びトリエチルアミン０．８戒をアセトニトリル
１０ＩＩＩＩ２に懸濁し、室温で１７時間撹拌する。不
溶物をか去ｐ、母液を濃縮後、飽和重曹水に注ぎ込み、
クロロホルムにて抽出する。クロロホルム層を水、飽和
食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒
を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：クロロホルム：メタノール＝２０＝１
）にて精製する。メタノール−濃塩酸にて塩酸塩とする
。エタノール−メタノールより再結晶して５−　（２−
（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル）アセチル）オキシインドール塩酸塩０．３４に
ｌを得る。

ｍｐ、２１８〜２２１℃（分解） 淡黄色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例１４と同様にして、下記
第２表の化合物を得る。

実施例２３ ５−　（２−（１−ピペラジニル）アセチル〕オキシイ
ンドール・２塩酸塩１．ＯＱ、炭酸カリウム０．６３０
、水５−及びアセトン１０１Ｇの懸濁溶液に水冷撹拌下
、ｍ−クロロベンゾイルクロリド０．６３ａのアセトン
２１１１１０溶液を滴下し、同温度で１．５時間撹拌す
る。反応終了後反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホ
ルム抽出する。クロロホルム層に水、飽和食塩水の順に
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｉ出液：クロロホルム：メタノール＝２０　：　１　
）にて精製後、エタノール−クロロホルムより再結晶し
て、５−　（２−（４−（３−クロロベンゾイル）−１
−ピペラジニルコアセチル）オキシインドール０．３４
９を得る。

ｍｌ）、２１５〜２１８℃（分解） 淡黄色プリズム状晶 実施例２４ 適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、前記
実施例１４〜１６．１８．１９及び２２の化合物を得る
。

実施例２５ ５−　（２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）アセ
チル〕オキシインドール１１Ｑ１及び１０％Ｐｄ−Ｃ１
Ｇを、エタノール１００１１ｉ１１及び水５−′の混合
溶媒に懸濁し、常温、常圧で水素化分解を行う。反応終
了後、触媒を枦去し、炉液を濃縮する。得られた残渣を
メタノール−水より再結晶して、５−　（２−（１−ピ
ペラジニル）アセチル〕オキシインドール・２塩酸塩４
．０ｇを得る。

ｆｆ１．２３２〜２３５℃（分解） 無色プリズム状晶 実施例２６ 適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、前記
実施例２の化合物を得る。

実施例２７ ５−カルボキシオキシインドール０．９３１；ｌ。

ＤＣＣｌ、３Ｑ及びベンジルピペラジン１．１０をジオ
キサン１０鵬に懸濁させ、６０〜７０℃で５時間撹拌す
る。反応終了後溶媒を留去し、エーテルを加えて析出晶
を枦去する。母液を濃縮後、残渣にクロロホルムを加え
て溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去する。イソプロパツールより再結
晶して、５−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）オキシインドール３００１１！Ｊを得る。

ｍｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶 実施例２８ 適当な出発原料を用い、実施例２７と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例２９ ５−カルボキシオキシインドール０．９３０及びトリエ
チルアミン０．８１１１１１！をテトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）１０−に懸濁させ、室温撹拌下にジエチルクロ
ロホスフェート１．ＯＱのＴ）（Ｆ１０鵬溶液を滴下し
室温で３時間撹拌する。このものにベンジルピペラジン
１．１ＱのＴＨＦ　１０ＩＩｇ溶液を滴下し、室温で更
に１０時間撹拌する。反応終了後溶媒晶を枦去し、母液
を濃縮して、残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロロホルム抽
出する。・有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去する。イソプロパツール
より再結晶して、５−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）、オキシインドール１．０１Ｇを得る。

ｍｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶 実施例３０ 適当な出発原料を用い、実施例２９と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例３１ ６−カルポキシオキシインドール１．７６０を塩化メチ
レン２００＋１１Ｑに懸濁させ、ピリジン２或を加えた
後、撹拌下、０〜２０℃に内温を保ちつつ塩化チオニル
１．４０を滴下する。滴下終了後同温度で１時間撹拌し
、ベンジルピペラジン１．７４０の塩化メチレン１０或
溶液を滴下する。

滴下終了後、室温で４時間撹拌する。反応液を炭酸カリ
ウム水溶液で十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル二ワコウＣ−２００、溶出液：クロロホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）＝２０：１）で単離精製したのち、イソ
プロパツールから再結晶して、６−（４−ベンジル−１
−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール２９８ｒ
ａｇを得る。

ｒｒｌ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶　　− 適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例３２ 安息香酸３．２ｇ及びトリエチルアミン４ＩＩＩＩ２の
ジメチルホルムアミド５０１１２溶液に、イソブチルウ
０ロホルメート３．８７ｇのジメチルホルムアミド２或
溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌後、５−（１−ピ
ペラジニルカルボニル ドール８．８９のジメチルホルムアミド３−溶液を滴下
し、室温で３０分間統いて５０〜６０℃で１時間撹拌す
る。反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロロ
ホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して残渣を
メタノールから再結晶して、５−（４−ベンゾイル−１
−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール１．９ｇ
を得る。

ｍｐ、２６８〜２７０℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６．１８．１９．２１及び２２の化
合物を得る。

実施例３３ エタノール１００Ｉ１１２にエチル　ベンゾエート１．
３６Ｇ、ナトリウムエチラート０．５０及び５−（１−
ピペラジニルカルボニル）オキシインドール塩酸塩２．
６ｇを加え、オートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜
１５０℃にて６時間反応させる。６後、反応液を減圧ａ
−し、残渣をクロロホルム２００ｍ１２に溶解させ、１
％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄した後
、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
：ワコウＣ−２００、溶出液：クロロホルム：メタノー
ル（Ｖ／Ｖ）−２０：　１　）で精製し、粗結晶をメタ
ノールから再結晶して、５−　（４−ベンゾイル−１−
ピペラジニルカルボニル）オキシインドール２１５膳０
を得る。

ｆｆ１．２６８〜２７０℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６．１８．１９．２１及び２２の化
合物を得る。

実施例３４ 安息香酸１．２Ｑと５−（１−ピペラジニルカルボニル
）オキシインドール塩酸塩３．ＯＱとをジオキサン２０
１ｆｌ及び゛塩化メチレン２０ＷＩＪの混合溶媒に加え
て、外部水冷撹拌下、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド２．１ｇを塩化メチレン５−にとかした溶液を
１０〜２０℃に保ちつつ滴下する。滴下後間温度で３．
５時間撹拌する。

析出する結晶を枦去し、炉液を減圧上濃縮乾固する。得
られた残渣を塩化メチレン１００−に溶解し、有機層を
５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶して
無色プリズム状晶の６−（４−ベンゾイル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）オキシインルール０．７９ａを得る
。

ｍｐ、２６８〜２７０℃ 適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６．１８．１９．２１及び２２の化
合物を得る。

〈薬理試股〉 体重８〜１３ｋＧの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０ｔｏ／ｋａの割合で静脈内投与し
麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０００ＬＩ
／ｋａの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓を摘出
する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前中隔
動脈に挿入したカニユーレより、供血穴から導かれた血
液で１００１１８Ｏの定圧で潅流される。供血穴は体重
１８〜２７ｋＱで予めベンドパルビタール・ナトリウム
塩３０１０７ｋＱの静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・
ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋＯを静脈内投与してお（。

双極電極を用い、閾値゛の１．５倍の電圧（０，５〜３
　ＶＪ　、５　ｇ＊ｓｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺
激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力
は１．５ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介し
て測定する。前中隔動脈の血流ｍは電磁流量計を用いて
測定する。発生張力及び血流量の記録はインク書き記録
計上に記録する。尚、この方法の詳細は遠路と標本によ
り既に報告されている（　ＡｔＪ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、’　２１８　、第１４５９〜１４６３頁、１９７０年
）。

供試化合物は１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（−／■ｉｎ　＞とじて表わ
す。結果を下記第３表に示す。

供試化合物Ｎｏ。

１．　５−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）オキシインドール塩酸塩 ２、　５−（４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕オキシインドール３、　５−（２
−（４−（３，４−ジメトキシベンゾ−、イル）−１−
ピペラジニル）アセチル）オキシインドール塩酸塩 ４、　５−（２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
アセチル〕オキシインドール２塩酸塩・１水和物 ５、　５−（２−（４−（３，４−メチレンジオキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニルコアセチル）オキシイン
ドール塩酸塩 ６、　５−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）−１
−ピペラジニルコアセチル）オキシインドール１／４水
和物 ７、　５−（２−（４−（３−クロロベンゾイル）−１
−ピペラジニル）アセチル）オキシインドール 第　　　３　　　表 製剤例１ ５−　　（２−（４−（３，４−５醜ｇジメトキシベン
ゾイル）−１ 一ピペラジニル〕アセチル） オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２■０マグネシ
ウムステアレート　　　　　１８−ｇ乳　　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５Ｉｉｇ計
　　　　　　　　　　　　　　　　　２００＋ａ常法に
より１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ５−（４−ベンゾイル−１−１０−〇 ピペラジニルカルボニル） オキシインドール デン°プン　　　　　　　　　　　　　１２７−ａ、−
マグネシウムステアレート　　　　　１８ｍ。

乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４５ｓＱ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２００ｍｇ常法により１錠中、上記組成物の錠
剤を製造した。

製剤例３ ５−　（２−（４−（４−５００１！Ｉ＋メチルベンゾ
イル）−１ 一ピペラジニル〕アセチル） オキシインドール ポリエチレングリコール　　　　　０．３０（分子１１
：４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９ａポリオキシ
エチレンソルビタン　　０．４に１モノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１（１）メチル
−パラベン　　　　　　　　ｏ、ｉｓａプロピル−パラ
ベン　　　　　　　０．０２０注射用蒸留水　　　　　
　　　　　１００ｍＩＱ上記パラベン類、メタ重亜硫酸
ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で
上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、次にポリエチレングリコールし及
びオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量にｍ製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して１−ずつアンプルに分
注し、注射剤を調製する。

製剤例４ ５−（４−（２−フェノキシ　　　　　５ＩＩ１ｇエチ
ル）−１−ピペラジニル カルボニル〕オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２１１１ｇマグ
ネシウムステアレート１８ｍ１ｇ 乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４５Ｉｌ１ｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２００１（］常法により１錠中、上記組成物の錠剤
を製造した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎは０又は１を示
   す。Ｂは水酸基又は▲数式、化学式、表等があります▼
   基を示 す。Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェノキシ低級ア
   ルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル
   基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニル環上に置換基
   として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
   原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することの
   あるベンゾイル基又はフェニル環上に置換基として低級
   アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル基を示す。〕 で表わされるオキシインドール誘導体及びその塩を有効
   成分として含有することを特徴とする強心剤。