JPS6149958B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6149958B2 JPS6149958B2 JP56031984A JP3198481A JPS6149958B2 JP S6149958 B2 JPS6149958 B2 JP S6149958B2 JP 56031984 A JP56031984 A JP 56031984A JP 3198481 A JP3198481 A JP 3198481A JP S6149958 B2 JPS6149958 B2 JP S6149958B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tomastatin
- approx
- reaction
- producing
- cladosporium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアミラーゼ阻害作用等を有する新生理
活性物質及びその製造法に関する。
活性物質及びその製造法に関する。
近年わが国においても栄養過多が原因となる
種々の疾患が増加しつつある。なかでも、消化吸
収性の良い糖類、特にデン粉、蔗糖等の過剰摂取
による血糖上昇とそれに関連した糖尿病、肥満
症、動脈硬化症等の代謝性疾患が急増している。
また、このような糖類に片寄つた食生活は下痢、
胃腸カタル、腸内の異常発酵等の消化器系の諸疾
患の一因ともなつている。しかしながら、現在の
ところこれら疾患に対する満足すべき予防・治療
法が確立されていない。
種々の疾患が増加しつつある。なかでも、消化吸
収性の良い糖類、特にデン粉、蔗糖等の過剰摂取
による血糖上昇とそれに関連した糖尿病、肥満
症、動脈硬化症等の代謝性疾患が急増している。
また、このような糖類に片寄つた食生活は下痢、
胃腸カタル、腸内の異常発酵等の消化器系の諸疾
患の一因ともなつている。しかしながら、現在の
ところこれら疾患に対する満足すべき予防・治療
法が確立されていない。
そこで、本発明者はデン粉の消化を行うアミラ
ーゼの作用を阻害することによる糖の消化・吸収
を抑え、その結果血糖上昇を阻止できるものとの
考えに基づき、微生物培養物中のアミラーゼ阻害
物質を検索した。その結果、クラドスポリウム
（Cladosporium）属の培養液から新規生理活性物
質を発見し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は微生物の生産する血糖低下剤を提供するもの
である。
ーゼの作用を阻害することによる糖の消化・吸収
を抑え、その結果血糖上昇を阻止できるものとの
考えに基づき、微生物培養物中のアミラーゼ阻害
物質を検索した。その結果、クラドスポリウム
（Cladosporium）属の培養液から新規生理活性物
質を発見し、本発明を完成した。すなわち、本発
明は微生物の生産する血糖低下剤を提供するもの
である。
この物質はラツトを用いた動物実験で血糖低下
作用のあることが示された。以下本物質を「トマ
スタチン（Tomastachin）」と称する。
作用のあることが示された。以下本物質を「トマ
スタチン（Tomastachin）」と称する。
本発明はカビの生産する新規生理活性物質「ト
マスタチン」およびカビを培養して培養物からト
マスタチンを採取する方法、特にクラドスポリウ
ム属菌を培養して培養物からトマスタチンを採取
する方法に関するものである。
マスタチン」およびカビを培養して培養物からト
マスタチンを採取する方法、特にクラドスポリウ
ム属菌を培養して培養物からトマスタチンを採取
する方法に関するものである。
本発明において用い得る微生物は、クラドスポ
リウム属に属するトマスタチン生産菌であり、本
発明者により特に有効であると認められた菌株は
例えばクラドスポリウム・クラドスポリオイデス
（Cladosporium Cladosporioides）M3573株であ
る。本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研
究所に受託番号微工研菌寄第5892号（FERM―
ＰNo.5892）として寄託した。
リウム属に属するトマスタチン生産菌であり、本
発明者により特に有効であると認められた菌株は
例えばクラドスポリウム・クラドスポリオイデス
（Cladosporium Cladosporioides）M3573株であ
る。本菌株は通産省工業技術院微生物工業技術研
究所に受託番号微工研菌寄第5892号（FERM―
ＰNo.5892）として寄託した。
上記以外のクラドスポリウム属でもトマスタチ
ン生産能を有するものであればその変種あるいは
変異株を問わず使用しうることはいうまでもな
い。
ン生産能を有するものであればその変種あるいは
変異株を問わず使用しうることはいうまでもな
い。
本発明者により東京都杉並区内の土壌から分離
されたクラドスポリウム・クラドスポリオイデス
M3573株の菌学的性状は以下の通りである。
されたクラドスポリウム・クラドスポリオイデス
M3573株の菌学的性状は以下の通りである。
集落の性質
生育速度：25℃培養では、ポテトデキストロー
ス、ツアペツクドツクス及びコーンミール寒天培
地における集落直径は各々、4.8，3.7，及び4.8cm
で生育かなりすみやか。37℃ではいづれの培地で
も生育せず、生育好適温度は24〜28℃である。前
記培地ではPH２〜８で生育するが、好ましい生育
範囲はPH３〜７である。
ス、ツアペツクドツクス及びコーンミール寒天培
地における集落直径は各々、4.8，3.7，及び4.8cm
で生育かなりすみやか。37℃ではいづれの培地で
も生育せず、生育好適温度は24〜28℃である。前
記培地ではPH２〜８で生育するが、好ましい生育
範囲はPH３〜７である。
生育パターン：３種の培地上で共に、集落は平
たん（ツアペツクドツクスではややたる形）、オ
リーブ灰〜暗いオリーブ灰色、フエルト状〜やや
羊毛状、気性菌糸の網目内に多数の淡かつ色分生
子頭、有色の分泌物は認められず、集落の裏面は
暗緑色〜黒色。
たん（ツアペツクドツクスではややたる形）、オ
リーブ灰〜暗いオリーブ灰色、フエルト状〜やや
羊毛状、気性菌糸の網目内に多数の淡かつ色分生
子頭、有色の分泌物は認められず、集落の裏面は
暗緑色〜黒色。
顕微鏡的性質
分生子柄：分枝せず、27〜250×2.6〜4.0μ、
平滑 分生子：出芽型分生子、分生子頭は樹枝状又は
一見房状に分枝、分生子頭の直径は30〜100μ、
分生子連鎖の分枝しない部分は分生子数３〜４
個、分生子は平滑、淡かつ色、両端のくびれたレ
モン形〜だ円形、５〜10×４〜５μ、基部には円
筒形の大型分生子（13〜16×４〜６μ）が認めら
れる。
平滑 分生子：出芽型分生子、分生子頭は樹枝状又は
一見房状に分枝、分生子頭の直径は30〜100μ、
分生子連鎖の分枝しない部分は分生子数３〜４
個、分生子は平滑、淡かつ色、両端のくびれたレ
モン形〜だ円形、５〜10×４〜５μ、基部には円
筒形の大型分生子（13〜16×４〜６μ）が認めら
れる。
以上の集落及び顕微鏡的性質により本菌株をク
ラドスポリウム・クラドスポリオイデス
（Cladosporium Cladosporioides）と同定した。
クラドスポリウム・クラドスポリオイデスの菌学
的特徴は次の文献に記載されている。すなわち、
宇田川俊一、椿啓介ら著：菌類図鑑下巻、859〜
860頁、1978年（講談社サイエンテイフイク）、
G.A.de Vries：Contribution to the Knowledge
of the Genus Cladosporium Link ex Fr，57
頁、Thesis，Baarn，1952年。
ラドスポリウム・クラドスポリオイデス
（Cladosporium Cladosporioides）と同定した。
クラドスポリウム・クラドスポリオイデスの菌学
的特徴は次の文献に記載されている。すなわち、
宇田川俊一、椿啓介ら著：菌類図鑑下巻、859〜
860頁、1978年（講談社サイエンテイフイク）、
G.A.de Vries：Contribution to the Knowledge
of the Genus Cladosporium Link ex Fr，57
頁、Thesis，Baarn，1952年。
トマスタチンはトマスタチンを生産する菌株を
カビの培養法として公知の培養法により好気的に
培養して培養物中に生産せしめられる。例えばト
マスタチン生産菌株は、Difco社製ポテトーデキ
ストロース―アガー培地に継代培養され、トマス
タチンの生産のためにこの寒天培地上の発育菌体
を直接生産培地に接種して培養できる。また生産
培地に発育させた菌体を新しい生産培地に培養し
て、そこにトマスタチンを生産させることができ
る。
カビの培養法として公知の培養法により好気的に
培養して培養物中に生産せしめられる。例えばト
マスタチン生産菌株は、Difco社製ポテトーデキ
ストロース―アガー培地に継代培養され、トマス
タチンの生産のためにこの寒天培地上の発育菌体
を直接生産培地に接種して培養できる。また生産
培地に発育させた菌体を新しい生産培地に培養し
て、そこにトマスタチンを生産させることができ
る。
トマスタチン生産菌は７〜35℃で発育するが、
トマスタチンの生産には通常20〜30℃が好まし
い。トマスタチンを生産するクラドスポリウム属
菌を培養するためには、カビその他の微生物の培
養に公知の栄養源を利用することができる。例え
ば、グルコース、マルトース、デキストリン、デ
ンプン、ラクトース、サツカロース、グリセリン
等を炭素源として利用できる。これらの炭素源の
中でグルコースおよびグリセリンはトマスタチン
生産に好ましい炭素源である。
トマスタチンの生産には通常20〜30℃が好まし
い。トマスタチンを生産するクラドスポリウム属
菌を培養するためには、カビその他の微生物の培
養に公知の栄養源を利用することができる。例え
ば、グルコース、マルトース、デキストリン、デ
ンプン、ラクトース、サツカロース、グリセリン
等を炭素源として利用できる。これらの炭素源の
中でグルコースおよびグリセリンはトマスタチン
生産に好ましい炭素源である。
トマスタチンを生産するため、カビその他微生
物の発育のため公知の窒素源はすべて利用でき
る。例えば、ペプトン、肉エキス、酵母、酵母エ
キス、大豆粉、落花生粉、コーンステイーブリカ
ー、米ぬか、無機窒素源等を利用できる。
物の発育のため公知の窒素源はすべて利用でき
る。例えば、ペプトン、肉エキス、酵母、酵母エ
キス、大豆粉、落花生粉、コーンステイーブリカ
ー、米ぬか、無機窒素源等を利用できる。
トマスタチン生産菌の培養でトマスタチンを生
産させる場合、必要とするときは、無機塩、金属
塩を加える。また必要とするときは、重金属の微
量を加えることもできる。
産させる場合、必要とするときは、無機塩、金属
塩を加える。また必要とするときは、重金属の微
量を加えることもできる。
トマスタチンはその生産菌を好気的に培養して
得られるが通常用いられる好気培養法、例えば、
固体培養法、振とう培養法、通気撹拌培養法が用
いられる。培養或いは培地滅菌中消泡を必要とす
るときは、シリコンオイル、界面活性剤等の消泡
剤が使用できる。培養温度は20〜30℃が好まし
い。
得られるが通常用いられる好気培養法、例えば、
固体培養法、振とう培養法、通気撹拌培養法が用
いられる。培養或いは培地滅菌中消泡を必要とす
るときは、シリコンオイル、界面活性剤等の消泡
剤が使用できる。培養温度は20〜30℃が好まし
い。
トマスタチンの生理活性は動物のα―アミラー
ゼ（ブタすい臓）のデン粉に対する液化力をみる
アミラーゼ活性測定法により常法で検定できる
〔並木信重郎、神群邦男、長手尊俊、杉田和彦、
原寛、森恵津子、大村貞文、大関正弘、澱粉科
学、26巻、134〜144頁、1979年〕。
ゼ（ブタすい臓）のデン粉に対する液化力をみる
アミラーゼ活性測定法により常法で検定できる
〔並木信重郎、神群邦男、長手尊俊、杉田和彦、
原寛、森恵津子、大村貞文、大関正弘、澱粉科
学、26巻、134〜144頁、1979年〕。
培養は、トマスタチンが実質的に蓄積する迄続
け、本物質の培養物からの抽出分離は、後記実施
例に示す如く、本発明によつて明らかにされた本
物質の性状に基づいて、種々の方法を適当に組合
せることによつて行い得る。すなわち、硫安等に
よる塩析法、各種イオン交換体によるクロマトグ
ラフ法、種々の担体を用いたゲル濾過法、焦点電
気泳動をはじめとする各種電気泳動法、限外濾過
法、凍結乾燥法、透析法、各種有機溶媒による処
理法等である。これらの手段を適当に組合わせ、
また反復使用することにより培養物からトマスタ
チンは単離される。
け、本物質の培養物からの抽出分離は、後記実施
例に示す如く、本発明によつて明らかにされた本
物質の性状に基づいて、種々の方法を適当に組合
せることによつて行い得る。すなわち、硫安等に
よる塩析法、各種イオン交換体によるクロマトグ
ラフ法、種々の担体を用いたゲル濾過法、焦点電
気泳動をはじめとする各種電気泳動法、限外濾過
法、凍結乾燥法、透析法、各種有機溶媒による処
理法等である。これらの手段を適当に組合わせ、
また反復使用することにより培養物からトマスタ
チンは単離される。
次にトマスタチンの理化学的性状及び生理的性
質を示す。
質を示す。
(1) 分子量は約25000（ゲル濾過法）。
(2) 紫外部吸収スペクトル：第１図。
(3) タンパク質の性状を有する。
(4) 水および塩類溶液に可溶で、硫安飽和約60％
で塩析されて沈澱となる。またアセトン、エタ
ノール、酢酸エチル、ベンゼンに不溶。
で塩析されて沈澱となる。またアセトン、エタ
ノール、酢酸エチル、ベンゼンに不溶。
(5) DEAE・セルロース等の陰イオン交換体に吸
着される。
着される。
(6) 焦点電気泳動により等電点は3.8である。
(7) 元素分析値
Ｃ：約44％、Ｈ：約７％、Ｎ：約９％
(8) 呈色反応
ビユーレツト反応（青色）、フエノール硫酸
反応（橙色）、フオーリン呈色反応（青色） (9) 糖（フエノール．硫酸法）／タンパク（ロー
リー法）は約0.5 (10) 赤外部吸収スペクトル：第２図 (11) ブタすい臓のα―アミラーゼ作用を約0.4μ
ｇ（タンパク）／mlで50％阻害する。
反応（橙色）、フオーリン呈色反応（青色） (9) 糖（フエノール．硫酸法）／タンパク（ロー
リー法）は約0.5 (10) 赤外部吸収スペクトル：第２図 (11) ブタすい臓のα―アミラーゼ作用を約0.4μ
ｇ（タンパク）／mlで50％阻害する。
(12) マウス経口による急性毒性（LD50）は１ｇ／
Kg以上である。
Kg以上である。
トマスタチンの生理活性は動物を用いた種々の
動物実験により調べられ、その有効性が確認され
た。例えば、体重150〜170ｇのウイスター系雄性
ラツトを24時間絶食させ、加熱溶解したデン粉１
ｇ／Kgを経口投与した。これと同時にトマスタチ
ン５mg／Kgを経口投与し、30分後及び１時間後に
ラツトの尾静脈より採血し、常法により血糖値
（血中グルコース量）を測定した。その結果、ト
マスタチンを投与した動物は、デン粉のみを与え
た対照群にくらべ30分及び１時間後でそれぞれ31
％及び19％血糖値が低下していた。
動物実験により調べられ、その有効性が確認され
た。例えば、体重150〜170ｇのウイスター系雄性
ラツトを24時間絶食させ、加熱溶解したデン粉１
ｇ／Kgを経口投与した。これと同時にトマスタチ
ン５mg／Kgを経口投与し、30分後及び１時間後に
ラツトの尾静脈より採血し、常法により血糖値
（血中グルコース量）を測定した。その結果、ト
マスタチンを投与した動物は、デン粉のみを与え
た対照群にくらべ30分及び１時間後でそれぞれ31
％及び19％血糖値が低下していた。
以上の如く、トマスタチンは血糖低下作用を有
し、例えば糖尿病、肥満、動脈硬化、便秘、下痢
等の予防・治療剤として医薬に使用することがで
きる。
し、例えば糖尿病、肥満、動脈硬化、便秘、下痢
等の予防・治療剤として医薬に使用することがで
きる。
トマスタチンは経口的又は非経口的に例えばカ
プセル剤、錠剤、注射剤等として投与することが
できる。通常は経口剤が好適である。投与量は年
令、症状、体重等によつて異なるが、通常は成人
に対し１日約１〜1000mgを１〜４回に分けて投与
される。しかし、必要に応じてそれ以上の量又は
それ以上の回数投与することができる。
プセル剤、錠剤、注射剤等として投与することが
できる。通常は経口剤が好適である。投与量は年
令、症状、体重等によつて異なるが、通常は成人
に対し１日約１〜1000mgを１〜４回に分けて投与
される。しかし、必要に応じてそれ以上の量又は
それ以上の回数投与することができる。
次に本発明の実施例を示すが、本発明によつて
上述の如き諸性質が明らかにされた以上、これら
の知見に基づいて、培養物またはその関連物から
トマスタチンの採取には諸種の修飾手段が可能で
ある。本発明は実施例に限定されるものでなく、
すでに記載された知見から容易に推定されるすべ
ての方法を含むものである。
上述の如き諸性質が明らかにされた以上、これら
の知見に基づいて、培養物またはその関連物から
トマスタチンの採取には諸種の修飾手段が可能で
ある。本発明は実施例に限定されるものでなく、
すでに記載された知見から容易に推定されるすべ
ての方法を含むものである。
実施例 １
グルコース３％、グリセリン７％、ソイビーン
ミール３％、ペプトン0.8％、硝酸ソーダ0.2％、
硫酸マグネシウム（MgSO4・7H2O）0.1％から成
る液体培地にクラドスポリウム・クラドスポリオ
イデスM3573株を接種し、25℃で好気的に80時間
培養した。培養濾液（8l）を硫安で60％飽和とし
て、生成した沈澱を集め、5mMリン酸バツフア
ー（PH6.9）に対して十分透析した。透析内液を
同バツフアーで平衡化させたDEAE・セルロース
のカラムにのせトマスタチンを吸着させた。次い
で、食塩（０〜0.4M）を含む同バツフアーで同
カラムを展開して活性画分を分取した。活性画分
を濃縮後セフアデツクスＧ―100カラムにのせ、
食塩を含む5mMリン酸バツフアー（PH6.9）で展
開した。その結果、トマスタチンは分子約25000
の画分に溶出された。この画分を更に焦点電気泳
動にかけたところ等電点3.8に活性ピークが観察
された。この活性画分を蒸溜水に対して十分透析
したのち凍結乾燥法により精製トマスタチン6.0
mgの淡褐色粉末を得た。
ミール３％、ペプトン0.8％、硝酸ソーダ0.2％、
硫酸マグネシウム（MgSO4・7H2O）0.1％から成
る液体培地にクラドスポリウム・クラドスポリオ
イデスM3573株を接種し、25℃で好気的に80時間
培養した。培養濾液（8l）を硫安で60％飽和とし
て、生成した沈澱を集め、5mMリン酸バツフア
ー（PH6.9）に対して十分透析した。透析内液を
同バツフアーで平衡化させたDEAE・セルロース
のカラムにのせトマスタチンを吸着させた。次い
で、食塩（０〜0.4M）を含む同バツフアーで同
カラムを展開して活性画分を分取した。活性画分
を濃縮後セフアデツクスＧ―100カラムにのせ、
食塩を含む5mMリン酸バツフアー（PH6.9）で展
開した。その結果、トマスタチンは分子約25000
の画分に溶出された。この画分を更に焦点電気泳
動にかけたところ等電点3.8に活性ピークが観察
された。この活性画分を蒸溜水に対して十分透析
したのち凍結乾燥法により精製トマスタチン6.0
mgの淡褐色粉末を得た。
第１図はトマスタチンの紫外部吸収スペクト
ル、第２図は同物質の赤外部吸収スペクトルであ
る。
ル、第２図は同物質の赤外部吸収スペクトルであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の理化学的性質を有する新生理活性物質
トマスタチン。 (1) 分子量は約25000（ゲル濾過法）。 (2) 紫外部吸収スペクトル：第１図。 (3) タンパク質の性状を有する。 (4) 水および塩類溶液に可溶で、硫安飽和約60％
で塩析されて沈澱となる。またアセトン、エタ
ノール、酢酸エチル、ベンゼンに不溶。 (5) DEAE・セルロース等の陰イオン交換体に吸
着される。 (6) 焦点電気泳動により等電点は3.8である。 (7) 元素分析値 Ｃ：約44％、Ｈ：約７％、Ｎ：約９％ (8) 呈色反応 ビユーレツト反応（青色）、フエノール硫酸反
応（橙色）、フオーリン呈色反応（青色） (9) 糖（フエノール・硫酸法）／タンパク（ロー
リー法）は約0.5 (10) 赤外部吸収スペクトル：第２図 ２ クラドスポリウム属に属するトマスタチン生
産菌を培養し、培養液からトマスタチンを採取す
ることを特徴とする新生理活性物質トマスタチン
の製造法。 ３ トマスタチン生産菌がクラドスポリウム・ク
ラドスポリオイデスM3573である特許請求の範囲
第２項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56031984A JPS57146586A (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Preparation of new physiologically active substance tomastachin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56031984A JPS57146586A (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Preparation of new physiologically active substance tomastachin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57146586A JPS57146586A (en) | 1982-09-10 |
| JPS6149958B2 true JPS6149958B2 (ja) | 1986-10-31 |
Family
ID=12346187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56031984A Granted JPS57146586A (en) | 1981-03-06 | 1981-03-06 | Preparation of new physiologically active substance tomastachin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57146586A (ja) |
-
1981
- 1981-03-06 JP JP56031984A patent/JPS57146586A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57146586A (en) | 1982-09-10 |
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