JPS6156126A - ビス安息香酸ジメチルエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、免疫調節活性を有するビス安息香酸ジメチ
ルエステル誘導体（さらに詳しくは、〔（１，３−ジオ
キン−２−フェニルメチレン−１，３−プロパンジイル
）ジイミノ〕ビス安息香酸ジメチルエステル）の製造法
、およびそれからなる入渠に関するものである。

〔従来の技術〕

この発明の目的とするビス安息香酸ジメチルエステル誘
導体のうち、２．２−（１，３−ジオキソ−２−フェニ
ルメチレン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス
安息香酸ジメチルニステルハ、公知化合物であって、フ
ェニルメチレンマロニルジクロライドとアントラニル酸
メチルの反応ｊこより製造し得ることが、オーストラリ
アン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ａｕｓ＋、　
Ｊ、　Ｃｈ□、）３０巻１１３３−４０頁（１９８３年
）に記載されている。この化合物は、」−記文献では金
属錯体を製造するための中間体として用いられている。

しかし、」−記文献記載の製造法は極めて不利な方法で
あって、工業的に実施し得るものではない。

本発明若は、上記化合物およびその異性体の工業的に有
利な製造法を開発し、またこれらの化合ｊ　　　　　物
が従来公知のマレイン酸クロルフェニラミン、クロモグ
リク酸ナトリウム、トラニラスト等よりすぐれた抗アレ
ルギー剤であることを見出し、この発明を完成したので
ある。

〔発明の構成〕

この発明のビス安息香酸ジメチルエステル誘Ｚｑ体は、
下記一般式で示される。

上記の式において、基−ＣＯＤＣ１１３は基−ＣＯＮ　
）Ｉ−に対してオルト、メタ、パラの任意の位置に結合
するものとする。

式（Ｉ）の化合物は、下記方法によって製造することが
できる。

（イ）　一般式 で示されるカルボキシ化合物またはそのカルボキシ基に
おける反応性誘導体に、メチル化剤を反応させる方法。

（ロ））一般式 で示される化合物またはその金属塩に、ベンズアルデヒ
ドを反応させる方法。

これらの製造法をさらに詳細に説明すると、次の通りで
ある。

〔方法（イ）〕

式（旧の化合物のカルボキシ基における反応性誘導体と
しては、酸）１ライド、酸無水物、活性エステルおよび
活性アミドが含まれる。そのうち酸ハライドとしては、
酸クロライドが繁用される。

酸無水物としては、対外無水物、アミド部分のイミド化
による分子内環状無水物（すなわち、下式０式％） および混合酸無水物が含まれ、後者には例えばジアルキ
ル燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、アル
キル広酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例えばピバリ
ン酸、トリクロロ酢酸）混合無水物等が含まれる。活性
エステルとしては、シアツメ−チルエステル、Ｐ−ニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと
のエステル、トリノチルシリルエステル等が用いられる
。活性アミドとしては、イミダゾール、ジメチルイミダ
ゾール、トリアゾールとのアミドが用いられる。

メチル化剤としては、メタノールまたはそのヒドロキシ
基における反応性誘導体が用いられる。

メタノールのヒドロキシ基における反応性誘導体として
は、ハライド、硫酸エステル等の無機酸エステル、メタ
ンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル等
の有機酸エステル、アルカリ性金属塩、ジアゾ化物等が
含まれる。これらは、下記一般式 （式中、ＸおよびＹは一方が■１で他方が反応性基を示
すか、または共同して基−Ｎ２を示す）で示すことがで
きる。なお反応性基とは、反応によって容易に離脱する
基を意味する。

式（ｒＩ）の化合物をカルボン酸のまま用いてメタノー
ルと反応させる場合には、反応を縮合剤の存在下に行な
うのが有利である。縮合剤としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｉｌ−シクロヘキシル−へ−
モリホリノエチル力ルボジ　゛イミド、Ｎ、Ｎ−ジイン
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチルベンズイソキサゾ
リウム塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウム塩、Ｎ
、Ｎ−カルボニルジイミダゾール、３塩化燐、オキシ塩
化燐等が用いられる。

また、式（ＩＶ）においてＸまたはＹが酸残基から選ば
れた反応性基である化合物を用いる場合には、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基またはトリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基のような塩基の存在下に行
なうのが有利な場合がある。

この反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としでは、ジ
オキサン、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ベンゼン、トルエン
、キシレン等が用いラレる。

上記の反応において、化合物（ＩＩ）またはそのカルボ
キシ基における反応性誘導体、メチル化剤、および反応
条件は、互いに反応する（Ｓ目子に応じて適宜選択され
る。例えば、化合物（ＩＩ）をカルボン酸のまま用いる
場合には、反応する相手として化合物ＣＨ３−Ｘｏ　（
Ｘｌはハロゲン、好ましくはよう素）を選ぶのが好適で
ある。この場合、反応を塩基（例えば炭酸アルカリ金属
）の存在下に行なうのが好ましい。またＸｏが塩素の場
合には、よう化物（例えばＮａ■）の存在下に行なうの
が好ま　　　　　　（しい。化合物（ＩＩ）の反応性誘
導体として化合物（■ａ）を用いる場合には、メチル化
剤として化合物Ｃｌｌ３−ＯＸ２（Ｘ２はアルカリ性金
属、好ましくはＬｉ、Ｎａ７たはＫ）を選ぶのが好適で
ある。

〔方法（ロ）コ 化合物（ＩＴＩ）の金属塩は、例えば化合物（１）にア
ルカリ金属アルコキサイドを反応させて得られろ。

化合物（ｍ）の金属塩を用いない場合には、この反応は
塩基またはルイス酸の存在下に行なわれる。

塩基としては、ピリジン、ピコリン、ピペリジン、モル
ホリン等の通常の有機または無機塩基が用いられる。ル
イス酸としては、ＢＦ３　（エーテル付加物）、Ｔ　ｉ
Ｃｌ　４、Ｚ　ｒ　Ｃｌ　４、ＡｅＣｅ３、Ｓ　ｎ　Ｃ
ｌ　４、Ｚ　ｎ　Ｃ（１２等が用いられる。この反応は
通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、キシレン、ト
ルエンジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等が用いられ、液体の塩基は溶媒を兼ねるこ
とができる。反応は通常加熱下に行なわれる。

〔効果〕

式（Ｉ）の化合物は抗アレルギー作用を有する。

これらの１ヒ合物は、体内で母体化合物（ＴＩ）に変る
ものと考えられるが、母体化合物（ＩＴ）よりも溶解性
、安定性、吸収性等の点ですぐれてぢり、その結果すぐ
れた効果を示す。

上記の用途において、投与量は勿論、使用化合物、投与
方法および所望する処置により異なる。

しかし、一般に１〜６　：Ｍ９　／　ｋｇの用竜を、好
適には１日２ないし４回の分割用Ｈまたは持効性製剤の
形で投与すると、満足すべき結果が得られる。

予防ぢよび／′ｆ、たは治療の目的で投与するに際して
は、この発明の化合物を有効成分とし、経口投与、非経
口投与または外用に適した有機または無機の固体または
液体賦形剤のような医薬り許容される担体と混合して常
用の医薬製剤の形で投与することができる。このような
製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体
、または溶液剤、けんだく剤、乳剤等の液体とすること
ができる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安
定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤２よび他の常用添加剤を
加えることができる。

〔実施例〕

以下、この究明を実施例および試験例によりさらに詳細
に説明する。なお、以下の実験で用いる’］’　Ｌ　Ｃ
用シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ　　５７３５を、また
カラム用シリカゲルはメルク社製Ａｒｔ７７３４を用い
た。

実施例１ ２．２−［（１，３−ジオキソ−２−フェニルメチレン
−１，３−プロパンジイル）ジイミノ〕ビス安息香酸〔
以下、化合物（ＩＩ））という〕から対応するジメチル
エステルｕ下、化合物（■３〕という〕の製造。

化合物（Ｉｌ〕）　（ベンズアルデヒドと２．２−［（
１，３−ジオキン−１，３−プロパンジイル）ジイミノ
〕ビス安息香酸から収率７２係で得られる。］３．０１
６．９７ミリモル）の乾燥アセトン（６９ｘ／）溶液に
無水炭酸カリウム１．９２ｆ（１３，９ミリモル）を加
え、次いで乾燥ジメチルホルムアｊ　　　　　ミド（Ｄ
ＭＦ）９ｓｙ／を加える。この溶液にヨウ（ヒメチル２
．３７９　＝１．．０４ｍ／（１６，７ミリモル）を加
えると白色固体が析出してくるので、さらに乾燥ＤＭＦ
２０ＪＩＩｌ！を加えて溶解する。６０°Ｃで５０分間
攪拌後、反応溶液を氷水３００ＪＩ／に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出を行なう（３回）。有機層を水洗し、乾燥（Ｎ
　ａ　２　Ｓ　Ｏ、ｉ　）後、溶媒を留去する。残渣の
黄色粘状物をイソプロピルエーテルで結晶化して、目的
物の徽淡黄色固体２９ｇ（収率９１％）を得る。　ｍＰ
：１１０〜１１１°Ｃ Ｒｆ＝０．６２（ベンゼン：エーテル−９：１．シリカ
ゲル）ＩＲ（ＫＢｒ、ｔＯｌｎ”）：　３３００．１７
００．１６０５１１−１−ＮＭＲ（ＣＤ（４３，δ）　
：１］、９　　（Ｓ、１ｌ−１，−ＣＯＮｒ−ｆ−）、
１１、．３　　（Ｓ、１１１．〜ＣＯＮリー）、６．９
−９．０　　（ｍ、１４ＴＩ、芳香族水素・ビニル水素
）、 ３．９　　（Ｓ　、　３１−１、−ＣＯＯＣＨ３Ｌ）、
３．６　　（５，３１１，ＣＯＤＣＭ、）実施例２ ２．２−フェニルエテニリデンビス（３，１−ベンズオ
キサジン−４−オン）　［化合物（ｒｌａ）］から化合
物（Ｉａ）の製造。

（イ）　化合物（１’Ｉａ）の製造。

化合物（ＤＩ））　２．０９　（４，６５ミリモル）を
乾燥ベンゼン２００　ｍｌに懸濁させ、無水トリフルオ
ロ酢酸２．５９ｍ／（１８，６０ミリモル）を加える。

この１ｙ濁液を室温で攪拌すると１０分くらいで淡黄か
っ色溶液となる。１時間後溶媒留去し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層をＩＮ、１ｌＣ（１、水、４％Ｎ
ａ１ｌＣＯ及び水で順次洗浄し、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４
　）後、溶媒を留去する。残渣にイソプロピルエーテル
を加えて結晶化し、化合物Ｄｌａ）の白色固体１．６７
９（牲１１又率９１％）を得る。　− ｍｐＨ４−２１５°Ｃ３ （Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　”）：　１７６０（Ｃ＝０）１１
１−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３，δ）：　８．３３−７．２０
（ｍ、芳香族水素、ビニル水素） なお、この反応で無水トリフルオロ酢酸のかわりにオキ
サリルクロリド−ＤＭＦ、ＤＣＣ−ＤＭＡＰまたは２−
クロロ−Ｎ−メチルピリジニウムヨーダイト−Ｎ（０２
Ｆｆ５）３を用イテも化合物Ｄｆａ）が得られる。

（ロ）化合物（Ｉａ）の製造。

乾燥ＣＨ３０Ｈ・ｏ、　１５　ｒａｔ　（３−８１ミリ
モル）の乾燥ベンゼン（１５ｘ／）溶液にｎ−ブチルリ
チウム（１，６７８Ｍ　−ｎヘキサン溶液）　］、、６
６　ｍｌ　（２，７９ミリモル）を水冷下ゆっくり滴下
する。滴下後、室温で１５分間攪拌し、このＬｒ　ＯＣ
Ｔ　１　ａ　溶液に−１−、記のようにして得られた化
合物（■ａ）５００■（］、、２７ミリモル）を加え、
３０分間加熱還流を行なう。

反応後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解シ、
水冷下ＩＮ−Ｔ−ＩＣｆｆ　ヲ加えて酸性（ｐＴ１２　
）にする。有機層を分離し、　Ｉ　Ｎ　、　ＩＩＣｌ　
及び飽和食塩水で洗浄、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、
溶媒を留去する。

残渣の粘状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸
着させ、カラム分離（展開溶媒ニーベンゼン：エーテル
−９＝１）を実施し、３番目に留出してくるものを集め
、溶媒を留去して残渣をイソプロピルエーテルで結晶化
し、目的物の徽淡黄（１゜固体４１１■収率７０％）を
得る。ｍｐ：１１０−１１１°ＱＴＲ，ＮＭＲスペクト
ルは実施例１で得られたものと完全に一致した。

なオコノ反応テＬｉ０Ｃ１１３ノかわり（こＮａ　０Ｃ
Ｔ−’Ｉ　３（２８％メタノール溶液）を用いても、目
的物が得られる。

実施例３ ２．２−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイ
ル）ジイミノ］ビス安息香酸ジメチルエステル〔以下、
化合・吻（Ｔｒｌａ）という〕から化合物（Ｉａ）の製
造。

ベンズアルデヒド４３０ｊＪｌ’ＩＣ４，０５ミリモル
）と化合物（ｌＴａ）　１．．０１９　（２，７０ミリ
モル）を乾燥ピリジン８　ｍｌ中で２４時間加熱還流す
る。反応曵、反応混合液からピリジンを減圧留去し、残
渣に水２０ｍ１を加え、水冷下１０％ＨＣＩで酸性にす
る。

この溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を分離、水洗
、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ、ｉ　）後、減圧下に溶媒を留
去して、黄かつ色部状物を得る。この油状物を展開溶媒
に溶解して、シリカゲルに吸着させ、カラムクロマ１４
Ｆｆ製（展開溶媒−ベンゼン：エーテル−９７　：　３
）を実施し、目的物の油状物を得る。これをｎ−ヘキサ
ンを用いて結晶化１−１目的物の白色固体６５７　ＩＩ
ｇ（収率５３％〕を得る。

ｍＩ）：１１０−１１１°Ｃ３ ＩＲｌ”　Ｈ−ＮＭ’Ｒスペクトルは、実施例１で得ら
れたジメチルエステルのものと完全に一致した。

実姉例４ （１）有効成分　　　　　　　　　　　２５．　ＯＯ＝
Ｗ９（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　４９．０
０　ｎｌｆ／結晶セルロース　　　　　　　　３６．０
０ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　５．０　Ｏ
７１７９＋３１ヒドロキシプロピルセルロース　　１．
００〜（４］ＥＣＧ５０５（カルボキシメチルセルロー
ズカルシウム）　　　　　　２．０ＯＭＱ（５）ステア
リン酸マグネシウム　　　　１．０（ｕｐ（６）タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１．００７１９計　
１２０πｇ ｉｌ＋　＋（２］を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、
整粒し、　　　　　　［（４）、（５）、（６）をくわ
えて混合し、１２（１＆で打錠（φ７　ｔｔｍ　）　シ
て錠剤とする。

実１血例５ （１）有効成分　　　　　　　　　　　　５０．０（１
ｇ（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　１２４．５（
１ｇ（３）コーンスターチ　　　　　　　　　２０．０
０フ［４］　１ニドロキシプロヒｌレセルロース　　２
．０（１＆（５）軽質無水ノｒイ酸　　　　　　　　　
　１．５０７’ｌ＆（６）ステアリン酸マグネシウム　
　　　２．　ＯＯ、Ｍ９；？−４２００１睨 ＋１１　＋［２１十（３１を（４）の５％水溶液で練合
後転ツ栗、整粒し、（５）、（６］を加えて混合し、３
号硬カプセルに２００７ｎ９を充填する。

（上記実施例４．５において、有効成分とあるのは一般
式（Ｉ）の化合物の任意の１つを示す。

試験例１ ラットにおける杭受身皮膚アナフィラキシ−（Ｐ　ＣＡ
　）作用 （試験方法） ウィスター系ラットを用いて、あらかじめ水酸化アルミ
ニウムゲルと百日咳ワクチンをアジュノぐントとして卵
白アルブミンで感作し、１４日後に採血して得られた抗
血清の希釈液（１２培旧よび２４倍〕を同系ラットの背
部皮肉へ１カ所につき０、１　ｍｌ投与し４８時間飼育
した。試料液を経口投与して１時間後に常法に従って抗
原卵白アルブミンと色素Ｅｖａｎｓ−ｂｌｕｅの混合液
を尾静脈へ投与し３０分後に動物を放血死させ、背部抗
血清注射部位にあられれる前房の面積（長径×短径）を
もとめ、対照群動物の示す平均を茶亭にして抑制率をも
とめた。

上記の結果から、化合物（Ｉａ）はトラニラスト、ＤＳ
ＣＧより糊めて強い抗ＰＣＡ作用を有し、その作用は化
合物（口１））と比較しても強いことがわかった。

試験例２ ラット腹腔内マスト細胞からのヒスタミン’ｉｆｉ　ｎ
ｔ抑制作用 抗原−抗体反応によるマスト細胞からのヒスタミン遊離
抑制作用を調べた。

（Ｄ　Ｎ　Ｐ　　Ａｓｃａｒｉｓ抗血清の調整）アイゼ
ンの方法によりブタ回虫抽出液をＤＮＰ化し、透析・凍
結乾燥したものを抗原として百日咳ワクチンと共にラッ
ト足前皮下に投与し、８日後に採血して抗血清とした。

本抗血清のラットにおけるＰＣＡタイターは３２〜６４
であった。

（腹腔内マスト細胞及び胸腔内マスト細ｒ包の採取と細
胞の名作方法）ヘパリンを含むＰＢＳを放血致死させた
ラットの腹腔内に注入したあと、腹部をよくマツサージ
した後、腹腔液を採取した。また同波を胸腔内に注入し
、胸部を数分振帰させた後１８１ｉ］腔液を採取した。

これを遠心分雛によって数回洗浄、精製した。この液に
含まれるマスト細胞数を測定し所定の濃度に調整した。

（マスト細胞８．０Ｘ１０４個／屑ｌ） 細胞懸濁液４ｍ／（９Ｘ１０５個／肩ｌ）に抗Ｔ）Ｎ■
）−Ａ　５ｃａｒｉｓ　　ラット血清（ＰＣＡタイター
３２）４肩ｌを加えて、ヘパリン共存下で３７°Ｃ２，
５時間インキュベーションし、７０μ９Ａｔホスフアチ
ジルセリンＩ’ＢＳ溶液０．５　ｍｌを加えて３７°Ｃ
１２分間インキュベーションした後、１４０μ９／ｙｔ
ｔｔ　ａ　ａＤＮＰ　　ＡｓｃａｒｉｓＴ’ＢＳ溶液０
．５Ｍどを加えて更に２０分間インキュベーションした
。

（ヒスタミン定黴法） 反応終了後低温下で遠心分［（５０００１０分）して上
清を得、上清中のヒスタミンをオルトフタルアルデヒド
法により螢光定量した。結果は、対照でのヒスタミン退
部１ｔｖ１ｏｏとして示した。

上記の結果から、化合物（Ｉａ）は１０”Ｍで腹腔内お
よび胸腔内マスト細胞からのヒスタミン遊離抑制作用を
示し、この作用はＤＳＣＧより強かった。

試験例３ 急性ｍ性 （試験方法） 動物として、ＩＣＲ系マウス（雄）を用いた。

常法にしたがい、試料のけんだく液または溶液を動物に
投与し、投与後−週間までの死亡数からプロビット法に
よりＬＤ５ｏ値を求めた。

（結果） 化合物　　　　　■、Ｄ５ｏ値（り／ｋｇ体重）経口投
与　　静脈内投与

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物からなる、抗アレルギー剤。
2. （２） （イ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるカルボキシ化合物またはそのカルボキシ基に
   おける反応性誘導体に、メチル化剤を反応させるか、ま
   たは （ロ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその金属塩に、ベンズアルデヒ
   ドを反応させることからなる、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造法。