JPS6157828B2 - - Google Patents
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- JPS6157828B2 JPS6157828B2 JP952279A JP952279A JPS6157828B2 JP S6157828 B2 JPS6157828 B2 JP S6157828B2 JP 952279 A JP952279 A JP 952279A JP 952279 A JP952279 A JP 952279A JP S6157828 B2 JPS6157828 B2 JP S6157828B2
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式（Ｉ）
（式中、R1，R2，R′1およびR′2は水素原子又はニ
コチノイル基を意味する。但し、R1，R2，R′1お
よびR′2が同時に水素原子であることはない。）で
示されるニコチノイルパンテチン誘導体に関す
る。 本発明化合物は優れた脂質代謝障害改善作用を
呈し、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、アルコー
ル性脂肪肝等の脂質代謝障害に基因する諸症状の
改善剤として有用である。 本発明の式（Ｉ）で示される目的化合物は、例
えばパンテチンとニコチン酸クロライドを脱酸剤
の存在下、適度に加温して反応させることにより
製することが出来る。脱酸剤としては、例えばピ
リジン等の有機第三級アミンが繁用される。好ま
しい反応温度としては40〜50℃を挙げうる。又、
所望により反応溶媒を使用することが可能であ
り、その場合、反応に関与しない有機溶媒、例え
ばベンゼン類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類などが繁用される。このようにして製した式
（Ｉ）で示される目的化合物は、通常の単離精製
操作、例えばクロマトグラフイーなどによる単離
精製を実施することが出来る。 式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩基性の基
を有し、場合により通常許容される酸付加塩とし
て取得することが可能である。なお、本発明化合
物はいずれも不斉炭素原子が存在するので、光学
活性体として製することも可能である。 本発明化合物の優れた脂質代謝障害改善作用
は、イー・エー・ホーザイン、ビー・ベクストン
の方法（バイオケミカル・フアーマコロジイー、
24巻、1859頁、1975年）に準じて作製した実験的
アルコール性脂肪肝ラツトによる血清脂質低下作
用試験等により確認された。即ち、実験動物とし
て一群６匹の６週令、雄性スプラーグ・ダウレイ
系ラツトを用い、アルコールの40%(V/V)水溶液
を10ml/Kg（略、アルコール３g/Kgに相当）ず
つ、屠殺当日を含めてその２日前から３日間連続
（最終日は午前10時に、その他の日は午後４時に
投与）、胃ゾンデにて経口投与し、本発明化合物
は0.5%(V/V)ツイーン80水溶液に充分均一に懸濁
後、屠殺当日を含めてその４日間から５日間連続
（毎日午前９時に投与）、胃ゾンデにて経口投与し
た。ラツトを屠殺（最終日の午後１時）後、総コ
レステロールをビー・ザツクの方法（アメリカ
ン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・パソロジ
ー、27巻、583頁、1957年）、遊離脂肪酸をケー・
イタヤ、エム・ウイの方法（ジヤーナル・オブ・
リピド・リサーチ、６巻、16頁、1965年）でそれ
ぞれ測定した。表１に本発明化合物の中の代表化
合物として、 式 で表わされるＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイ
ミノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒ
ドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕２，
2′，４，4′−テトラニコチネートについて試験し
た結果を正常ラツトの値を対照に例示する。 表１より、本発明化合物が優れた血清コレステ
ロールおよび遊離脂肪酸低下作用を呈することが
認められ、脂質代謝障害改善剤として非常に有用
であることが明白である。
コチノイル基を意味する。但し、R1，R2，R′1お
よびR′2が同時に水素原子であることはない。）で
示されるニコチノイルパンテチン誘導体に関す
る。 本発明化合物は優れた脂質代謝障害改善作用を
呈し、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、アルコー
ル性脂肪肝等の脂質代謝障害に基因する諸症状の
改善剤として有用である。 本発明の式（Ｉ）で示される目的化合物は、例
えばパンテチンとニコチン酸クロライドを脱酸剤
の存在下、適度に加温して反応させることにより
製することが出来る。脱酸剤としては、例えばピ
リジン等の有機第三級アミンが繁用される。好ま
しい反応温度としては40〜50℃を挙げうる。又、
所望により反応溶媒を使用することが可能であ
り、その場合、反応に関与しない有機溶媒、例え
ばベンゼン類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類などが繁用される。このようにして製した式
（Ｉ）で示される目的化合物は、通常の単離精製
操作、例えばクロマトグラフイーなどによる単離
精製を実施することが出来る。 式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩基性の基
を有し、場合により通常許容される酸付加塩とし
て取得することが可能である。なお、本発明化合
物はいずれも不斉炭素原子が存在するので、光学
活性体として製することも可能である。 本発明化合物の優れた脂質代謝障害改善作用
は、イー・エー・ホーザイン、ビー・ベクストン
の方法（バイオケミカル・フアーマコロジイー、
24巻、1859頁、1975年）に準じて作製した実験的
アルコール性脂肪肝ラツトによる血清脂質低下作
用試験等により確認された。即ち、実験動物とし
て一群６匹の６週令、雄性スプラーグ・ダウレイ
系ラツトを用い、アルコールの40%(V/V)水溶液
を10ml/Kg（略、アルコール３g/Kgに相当）ず
つ、屠殺当日を含めてその２日前から３日間連続
（最終日は午前10時に、その他の日は午後４時に
投与）、胃ゾンデにて経口投与し、本発明化合物
は0.5%(V/V)ツイーン80水溶液に充分均一に懸濁
後、屠殺当日を含めてその４日間から５日間連続
（毎日午前９時に投与）、胃ゾンデにて経口投与し
た。ラツトを屠殺（最終日の午後１時）後、総コ
レステロールをビー・ザツクの方法（アメリカ
ン・ジヤーナル・オブ・クリニカル・パソロジ
ー、27巻、583頁、1957年）、遊離脂肪酸をケー・
イタヤ、エム・ウイの方法（ジヤーナル・オブ・
リピド・リサーチ、６巻、16頁、1965年）でそれ
ぞれ測定した。表１に本発明化合物の中の代表化
合物として、 式 で表わされるＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイ
ミノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒ
ドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕２，
2′，４，4′−テトラニコチネートについて試験し
た結果を正常ラツトの値を対照に例示する。 表１より、本発明化合物が優れた血清コレステ
ロールおよび遊離脂肪酸低下作用を呈することが
認められ、脂質代謝障害改善剤として非常に有用
であることが明白である。
【表】
本剤の投与に際しては、種々の剤型、例えばカ
プセル、錠剤、散剤、注射剤等の任意の型に公知
の製剤技術により加工して使用することが可能で
ある。 本剤の投与量は投与方法によつても異なるが、
200〜2000mg／日／人の投与量で十分有効であ
る。 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ パンテチン6.50gをピリジン65mlに溶かし、こ
れにニコチン酸クロライド塩酸塩10.0gを加え、
40〜45℃に２時間加熱撹拌する。冷後、析出する
結晶を濾去し、次いで濾液を５％重曹水300mlに
注加後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
450gのカラムクロマトで処理し、展開後、クロ
ロホルム：メタノール（12：１）混合液で流出し
た部分よりＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイミ
ノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒド
ロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕２，
2′，４，4′−テトラニコチネートの無色粉末
7.10gを得る。 元素分析 C46H54N8O12S12 計算値 C56.65，H5.58，N11.49，S6.58 実験値 C56.26，H5.68，N10.98，S6.58 IRスペクトル（KBr法） 第１図参照 NMRスペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.30（12H，ｓ） 2.45（4H，ｍ） 2.70（4H，ｍ） 3.50（8H，ｍ） 4.38（4H，ｓ） 5.32（2H，ｓ） 7.50（8H，ｍ） 8.35（4H，ｍ） 8.84（4H，ｍ） 9.30（4H，ｍ） フイールド・デソープシヨン・マススペクトル
（以下、FD―MSと略す。） ｍ／ｅ＝975（Ｍ＋１）＋ 実施例 ２ パンテチン5.54gをピリジン50mlに溶かし、こ
れにニコチン酸クロライド塩酸塩1.78gを加え、
40℃に１時間加熱撹拌する。次いで反応液にニコ
チン酸クロライド塩酸塩2.49gを追加し、更に２
時間40℃に加熱撹拌する。冷後、析出する結晶を
濾去し、次いで濾液を５％重曹水250mlに注加
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル350g
のカラムクロマトで処理し、展開液、クロロホル
ム：メタノール（９：１）混合液で流出した部分
より、 式 で表わされるＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイ
ミノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒ
ドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕４，
４−ジニコチネートの無色粉末3.24gを得る。 元素分析 C34H48N6O10S2 計算値 C53.39，H6.33，N10.99，S8.38 実験値 C53.18，H6.15，N10.57，S8.15 IRスペクトル（KBr法） 第２図参照 NMRスペクトル δＣＤ３ＣＯＣＤ３ ＴＭＳ； 1.06（6H，ｓ），1.12（6H，ｓ） 2.46（4H，ｔ，6.4Hz） 2.82（4H，ｔ，6.4Hz） 3.50（8H，ｍ） 4.10（2H，ｄ，3.6Hz） 4.27（4H，ｓ） 5.34（2H，ｄ，3.6Hz） 7.52（2H，ｄ，ｄ，8.2Hz，5.1Hz） 7.78（4H，ｍ） 8.34（2H，ｄ，ｔ，8.2Hz，1.9Hz 8.80（2H，ｄ，ｄ，5.1Hz，1.9Hz 9.20（2H，ｄ，1.9Hz） FD−MS ｍ／ｅ＝765（Ｍ＋１）＋
プセル、錠剤、散剤、注射剤等の任意の型に公知
の製剤技術により加工して使用することが可能で
ある。 本剤の投与量は投与方法によつても異なるが、
200〜2000mg／日／人の投与量で十分有効であ
る。 以下、実施例を挙げて本発明を説明する。 実施例 １ パンテチン6.50gをピリジン65mlに溶かし、こ
れにニコチン酸クロライド塩酸塩10.0gを加え、
40〜45℃に２時間加熱撹拌する。冷後、析出する
結晶を濾去し、次いで濾液を５％重曹水300mlに
注加後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
し、乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
450gのカラムクロマトで処理し、展開後、クロ
ロホルム：メタノール（12：１）混合液で流出し
た部分よりＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイミ
ノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒド
ロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕２，
2′，４，4′−テトラニコチネートの無色粉末
7.10gを得る。 元素分析 C46H54N8O12S12 計算値 C56.65，H5.58，N11.49，S6.58 実験値 C56.26，H5.68，N10.98，S6.58 IRスペクトル（KBr法） 第１図参照 NMRスペクトル δＣＤＣｌ３ ＴＭＳ； 1.30（12H，ｓ） 2.45（4H，ｍ） 2.70（4H，ｍ） 3.50（8H，ｍ） 4.38（4H，ｓ） 5.32（2H，ｓ） 7.50（8H，ｍ） 8.35（4H，ｍ） 8.84（4H，ｍ） 9.30（4H，ｍ） フイールド・デソープシヨン・マススペクトル
（以下、FD―MSと略す。） ｍ／ｅ＝975（Ｍ＋１）＋ 実施例 ２ パンテチン5.54gをピリジン50mlに溶かし、こ
れにニコチン酸クロライド塩酸塩1.78gを加え、
40℃に１時間加熱撹拌する。次いで反応液にニコ
チン酸クロライド塩酸塩2.49gを追加し、更に２
時間40℃に加熱撹拌する。冷後、析出する結晶を
濾去し、次いで濾液を５％重曹水250mlに注加
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、乾
燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル350g
のカラムクロマトで処理し、展開液、クロロホル
ム：メタノール（９：１）混合液で流出した部分
より、 式 で表わされるＮ，N′−〔ジチオビス（エチレンイ
ミノカルボニルエチレン）〕ビス〔２，４−ジヒ
ドロキシ−３，３−ジメチルブチルアミド〕４，
４−ジニコチネートの無色粉末3.24gを得る。 元素分析 C34H48N6O10S2 計算値 C53.39，H6.33，N10.99，S8.38 実験値 C53.18，H6.15，N10.57，S8.15 IRスペクトル（KBr法） 第２図参照 NMRスペクトル δＣＤ３ＣＯＣＤ３ ＴＭＳ； 1.06（6H，ｓ），1.12（6H，ｓ） 2.46（4H，ｔ，6.4Hz） 2.82（4H，ｔ，6.4Hz） 3.50（8H，ｍ） 4.10（2H，ｄ，3.6Hz） 4.27（4H，ｓ） 5.34（2H，ｄ，3.6Hz） 7.52（2H，ｄ，ｄ，8.2Hz，5.1Hz） 7.78（4H，ｍ） 8.34（2H，ｄ，ｔ，8.2Hz，1.9Hz 8.80（2H，ｄ，ｄ，5.1Hz，1.9Hz 9.20（2H，ｄ，1.9Hz） FD−MS ｍ／ｅ＝765（Ｍ＋１）＋
第１図、第２図は、それぞれ、実施例１、実施
例２で得られた目的化合物のIRスペクトル図で
ある。
例２で得られた目的化合物のIRスペクトル図で
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2，R′1およびR′2は水素原子又はニ
コチノイル基を意味する。但し、R1，R2，R′1お
よびR′2が同時に水素原子であることはない。）で
示されるニコチノイルパンテチン誘導体又はその
酸付化塩。 ２ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP952279A JPS55102566A (en) | 1979-01-30 | 1979-01-30 | Nicotinoylpantethine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP952279A JPS55102566A (en) | 1979-01-30 | 1979-01-30 | Nicotinoylpantethine derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55102566A JPS55102566A (en) | 1980-08-05 |
| JPS6157828B2 true JPS6157828B2 (ja) | 1986-12-09 |
Family
ID=11722591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP952279A Granted JPS55102566A (en) | 1979-01-30 | 1979-01-30 | Nicotinoylpantethine derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55102566A (ja) |
-
1979
- 1979-01-30 JP JP952279A patent/JPS55102566A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55102566A (en) | 1980-08-05 |
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