JPS6187666A - 新規化合物、その調製方法および筋肉弛緩剤としての使用 - Google Patents
新規化合物、その調製方法および筋肉弛緩剤としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
不発明は、新規の化合物、かような化合物の調製１広、
それらを含Ｍする医薬組成物および短期間の筋神経遮断
剤としてヒトおよび獣医系としてのそれらの使用に関す
る。 麻酔法に２いては、筋神経遮断剤は手術の間および気管
の挿雪の間の骨格筋乞弛緩させるために使用される。筋
神経遮断剤は、実際に手術のあらゆる分野で使用されて
いる。 一般に２８！の型の筋神経遮断剤、すなわち非脱分極性
（ｎｏｗ −ａｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ）および脱分
極性（ａｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ）遮断剤がある。 非脱分極性遮断剤には、長時間持続剤のｄ−ツ続剤の７
トラクリクムおよびベクロニウムが含まれる。 脱分極性遮断剤には、゛サクシニル；リンおよびデカメ
）＝ラムが含まれる。手術中に骨格筋弛緩に使用される
とぎ丁ぺての慣用の非脱分極性遮断剤は、ヒトの場合６
０〜１８０分のような長い持続期間を育てる。これに対
して、慣用の脱分極性遮断剤は、非脱分極性遮断剤より
筋弛緩の作用期間は短い。例へばサクシニルコリンでは
、ヒトの場合約５〜１５分の筋弛緩の作用の短い持Ｐｉ
期間が得られる。 長持続期間の非脱分極性遮断剤は固有の副作用を有する
。例えば、がラミンおよびパンクロニウムは頻脈な起こ
すおそれがあり、ｄ−ツボクラリンおよびジアリルトキ
シ７エリンは低血圧症を起こすおそれ鱒：ある。中およ
び長時間持続の非脱分極性遮断剤は、筋神経麻痺の急速
な開始期に欠ける。 これらの非脱分極性遮断剤は、薬理学的には抗；リンエ
ステラーゼ剤と拮抗することができるが、そのためには
それ自体が副作用例えば徐脈、消化管痙縮および気冒支
漏を有する可能性のある第二の薬物の投与を必要とする
。従って抗；リンエステラーゼ薬剤の上記の副作用を克
服するために例えばアトロビンのようなコリン抑制性薬
剤も与えられる。 治療学的用途に現在入手できる唯一の短持続期間薬剤は
、脱分極性遮断剤であるサクシニルコリンである。不出
願人の仰る限りでこの脱分極性遮り 断剤には薬理学的の拮抗物質がなく、従って、障害のあ
る患者、または迅速な回復が望ましい患者にＳいては逆
転させることができない。大部分の場合脱分極性遮断剤
の作用を逆転させる必要□な長く持続する。 脱分極性遮断剤は、それらの作用様式にょつ工最初に骨
格筋の収縮を起こし、そして、ある例、は平滑筋の刺戟
が次の副作用を起こす：丁ｌゎち、眼圧および、胃内圧
力の増加、心臓不整脈、カリウム放出および筋肉痛であ
る。 脱分極性遮断剤に起こるこれらの副作用ハ、非脱分極性
遮断剤によっては起こらない。従ッテ、比較的副作用の
少ない脱分極性遮断剤の短い持続期間と非分極性遮断剤
の薬理学的可逆性とを兼備し九筋神ε遮断剤があれば有
利であることは明らかであり、そして笑鍬に過去２５年
に亘って臨床医によって認識されてきたことである。 式（１）の新規の化合物が、例えばサルで約１０分のよ
うな比較的短い持続時間の効力ある筋？ｌ！軽遮断剤が
見出された。これらの化合物は、非Ｒ分極性機構の作用
な臂し、薬理学的に可逆性であり、救急外科的処置にお
いて非常にＭ要な特徴である作用の開始期が比較的迅速
である。 従って、本発明では、式（１）、 ニ ロ ロ襲口 閤 口 頴 裏 閃 ω 口寓ロ ロ Ｌ）ＩＪ （式中、Ｘ−はアニオンである）の化合物が得供される
。 式（１）の化合物は、そのインキノリニウム部分のＣ（
１）およびＣ（１つ炭素原子にキラル（ｃｈｉｒａｌ
）中心を含み、従って各中心に」またはｌ立体配置のい
ずれかが存在する。ｌ立体配置は、実施例の項にその調
製方法が記載されており、まｆｃ（Ｂ）−（−） −５
’−メトキシラウダノシンであることが確認されている
（−） −５’−メトキシラウダノシンを使用して得ら
れる。両キラル中心にｌ立体配置を臂する式（１）の化
合物は、臨床的に使用が予想される投４量において著し
い副作用は本質的に無いが、相轟する鏡像体化合物、す
なわち、両中心にＳ立体配ＴＭを有する化合物は、臨床
的にＭｐＡな投与量においてヒスタミン遊離に関連する
ような不利な心臓血管作用を誘発するようである。従っ
て、Ｃ（１）およびＣ（１り炭素原子における立体配置
がｌ立体配置である式（１）の化合物は好ましい豆類を
構成する。 式（１）の化合物は、またアルケン状二重結合な含有し
、従って例えばｌ立体配置のような！またはｌ立体配置
のいずれかで存在することができる。 さらに各第四級窒素原子の周囲の置換基は、Ｊまたはｌ
立体配置のいずれかに同様に存在できる。 その結果として、Ｃ（１）およびＣ（１’）炭素原子に
おける立体配置がｌ立体配置である式（１）の化合物の
好ましい豆類の幾何学異性体（旦またはｌ）の各々に対
して、同−嬰、助−百および嬰−聾の三種のジアステレ
オマーが存在する。聾−嬰ジアステレオマーは、嬰−聾
と同等である。 従って会計６個のジアステレオマーが存在する。 本発明の範囲は、個々におよび混合物としてのこれら６
種のジアステレオマーに及ぶ。 各ジアステレオマーの組の中で、最も効力のある組は、
ＲＳ−ＲＳ−ＭよびＲＥ−慈立体配ｔを有する化合物で
あり、ＲＲ−ＲＲジアステレオマーより驚ろくほど効力
が大きい。しかし、効力および製造コストの点で、式（
１）の範囲内の好ましい態様は、任意の単一ジアステレ
オマーではな（，３種の丁ぺてのジアステレオマーの混
合物である。かような混合物の範囲内では、聾−皿１ｄ
よび邸−ＲＳジアステレオマー合計が大部分を占め、特
に７０チまたは８０チまたは９０重量％より多いのが好
ましい。実際には、１〜１５重ｉチのＲＲ−ＲＲジアス
テレオマー１３８〜５０重介チの出−ＲＳ−ＲＳジアス
テレオｉ−を含む混合物がさらに好ましい。 本発明の化合物の薬理学的話法は、ジ−カチオンにある
ので、７ニオンＸ″″の性質は比較的Ｊ！蟹ではないが
、治療学的目的のためには化合物の受容体に対して製薬
上許容されていることが好ましい。製薬上許容されてい
るアニオンの例には、ヨーシト、メシレート、トシレー
ト、フロマイト、クロライド、硫酸水素塩、硫酸塩／２
、燐酸塩／３、燐戯水素塩／２、アセテート、ベンゼン
スルホネート、ヘミスクシネート、スクシネート／２、
マレニート、ナフタレンスルホネートおよびゾロリオネ
ートが含まれる。・製薬上許容されていない塩と共に許
容されている塩が、本発明の化合物の単離および（また
は）精製に使用されており、そしてまた許容されていな
い塩も当業界で周仰の方法によって許容されている塩に
転化できるので有用である。 式（１）の化合物は、外科に関しては筋神経遮断剤とし
て使用され、または溶液として筋肉内または静脈内投与
のような慣用の非経口的投与によって気管への挿入用と
して使用される。従って本発明によって、式（１）の化
合物の筋神紅迩斯用としての有効量を哺乳動物に投与す
ることを特徴とする哺乳動物に筋肉弛緩ヲ起こさせる方
法が提供される。 あるいはまた、特に哺乳動物に筋肉弛緩を起こさせるた
めにヒト用または獣医薬用として式（１）の化合物が提
供される。本発明の化合物は、筋神経遮断全行うために
サル、ヒトおよび他の哺乳動物のような被験体に投与さ
れる。各ｄの被験体に対する投与量は、遣の特殊性によ
って変化する。しかし、哺乳動物に麻痺を起させる式（
１）の化合物の好適な静脈内量または投与量は、ｏ、ｏ
ｉ〜０．５０キ／に？体重、そして最も好ましくは０．
０２５〜０．３岬／皐体重（但し上記の数字は活性成分
であるジ−カチオンの重量に基づくものである）であろ
う。 筋肉内投与ユは、静脈内投与会の２〜４倍である。 本発明の化合物は、ネオスチグミンおよびエドロホニウ
ムのような慣用の抗；リンエステラーゼ剤を使用するこ
とＫよって可逆性であり、慣用の非脱分極性遮断剤に付
随する副作用が避けられるようである。 従って、式（１）の化合物は、ヒト並びに他のｌ’ｄ７
乳動物に短期間の筋神経遮断を起こさせるのに有用であ
り、そして、本発明によって、０．０１〜０．５０”ｆ
’／Ｉｊ鋪乳動物体重の投与量の静脈内注射によって、
哺乳動物に前記の遮ＩＯ？奮起こす方法が提供される。 サルのような哺乳動物における筋神経遮断の％徴はヒト
と同じであり、式（１）の化合物はサルに対して矩持続
剤と見做されるとＢ解重べきである。 式（１）の化合物は、バルク（ｂｕｌｋ ）活性物質と
して投与できるが、これらｔｇ剤の形容、特に非経口的
投与用の製剤として与えることが好ましい。 従って、本発明によって、本明細書で定義した式（１）
の化合物および製薬上許容されているキャリヤーが含ま
れる製剤が提供される。 製剤が非経口的投与用である好ましい場合において、そ
の製剤は、制菌剤、酸化防止剤、緩衝斉ＩＫ増粘剤、Ｚ
濁剤または他の製薬上許容される添加剤を含有すること
ができる＃！薬上許容される４体または液体混合物中の
水性または非水性溶液もしくはエマルシミンである。あ
るいはまた前記の化合物は、水（注射用として）、デキ
ストロースまたは食虐水で再構成できるような凍結乾燥
した固体として提供できる。かような製剤は、アンプル
または使い捨注射器のような単位投与量形態または適轟
な投与ｉｔ取出すことができるビンのような多投４量形
態として通常提供される。これらの丁ぺての製剤は静菌
でなければならない。 成人（〜１５ Ｑ １ｂｓまたは７０卒）用として筋神
経遮ｔＦｒを得るために好適な単位投与量は、０．５〜
３０■、そして、最も好ましくは３．５〜１５１ｎｇで
ある。 本発明の化合物は、所望ならば前記したような脱分極性
趣断剤と一緒に投与することができる。 ヒトに対する投与用としての好適な非経口的製剤は、好
ましくは溶液中に本発明の式（１）の化合物を０．１〜
５岬／に／を含有するかまたは多投与企瓶用として前記
の倍数を含有する。 簡単かつ好ましい製剤は、式（１）の化合物を、保存剤
を含むか含まない、発熱因子を含まない水またはデキス
トロース含有水に溶４ｊｆｆさせた溶Ｉｊ、金、′２ｍ
するか、または無菌条件下で無菌化合物を発熱因子を含
まない＃！！：菌水または無菌のデキストロース溶液に
溶解させることによって調製できる水またはデキストロ
ース溶液中の式（１）の化合物の溶ｉｆｆである。 一′ 式（１）の化合物は、また、滴注形態でデキストロース
溶液または例えばりンデル液のような食塩溶液の注入と
して投与することもできる。 本化合物は、また、アルコール、ポリエチレングリコー
ルおよびジメチルスルホオキサイドのような他の溶剤（
通常水との混合溶剤として）中の溶液として投与するこ
ともできる。これらはまたサスペンションまたは溶液と
して筋肉内に（必要ならば滴注として）投与することが
できる。 式（１）の化合物は、式（２）、 ０ＣＨ３ （式中、Ｘ″″はｉｉ！Ｊ記シて足底したのと同じであ
り、Ｙはヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはト
シロキシ基である）の化合物ど式（，３八ＺＯＣＩＣ！
：２ＣＨ２０１（Ｃ：ＨＣＨ３ＣＨ２ＣＯＺ
（３ｊｃ式中、２はヒドロギシ、クロロ、ブ
ロモまたはＣ□〜４アルキルカルボニロキシ基であり、
Ｓましくけクロロ基である）の化合物とｔカップリング
させることによって調製できる。 式（２）および式（３）の化合物間のカップリングは、
例えば１，２−ジクロロエタンの溶剤中に式（２）の化
合物が過丁！］に存在する固化合物の菌液ｔ１周囲温度
または高められた温度でかく拌するような慣用の方法に
よって行うことができる。 式（２）と式（３）との化０物間のカップリングによっ
て得られる式（１）の化合物の幾何学的立体配ｔξは、
式（２）の化合物の幾伺孝的立体配社に等しい。従って
、例えばニー立体配置の式（１）の化合物に得るために
は、式（２）の化合物もＥ−立体配置を付だねばならな
い。 式（２）と式（３）の化合物間のカップリングから得ら
れた式（１）の化合物は、通常、混合物の大部分が堕−
朋および団−聾元学異性体の合計量である光学異性体の
渭金物の形態である。ＦｆＴ望ならば、倒えばクロマト
グラフィー法のような慣用方法を使用して混合物から１
種またはそれ以上のジアステレオマーを分にすることが
できる。 式（２）の化合物は、式（４） の化合物と式１５）、 Ｘ−（にＨ２）３−Ｑ王ｉ
＋５１（式中、又は１１す記ＩＣ定賎したア
ニオンＸ−に尋しく；そして、所望によって得らハた式
（２）の化合物中のアニオンＸ″″を他のアニオンに°
ＥＡする）の化合物とを反応させることによってＡｉＭ
できる。 式（４）および石）の化合物間の反応は、好ましくは仇
九ば炊上ナトリウムのような１基の存在下、２−シタノ
ンのような溶剤中で還流させて慣用のよって行なわれる
。 式（：Ｊ）の化合物（Ｃおいて、Ｘはヨード基が好まし
く、該化合物はＸがクロロ基でｌ）る式（５）のτ目当
する化合物と灰化ナトＩＪウムとからもとの位ユで形成
される。 式（５）の化合：：ミニでおいて、Ｘ′Ｊ″−ヨード基
である好ましい場合（・−１式、１１）と式（５）の化
合物の間の反応から得られる式（２）の化０物中のアニ
オンＸ−はヨーシトアニオンである。この記合、得られ
た式（２）の化合物中のヨーシトアニオンｆｃ慣用の方
法を使用することによって、クロライドアニオンのよう
な染薬上、７Ｆ容されるアニオンにその儂に転ｊ呉１さ
せるのが女子ましい。 式（３）、（４）および（５）の化合物は、商業用とし
て入手できるか、またはそれらの調製に１１シて発表さ
れている方法上行うことによって、またはＪ造的にＤ似
の化合物の７１製に関する発表されている方法に類似の
方法上行うことによって得ることができる。 これに対して式（２）の化合物は、式（１）の化合物の
調製の際に使用される新規の中間体であり、従って本発
明の一部分である。 本発明ン：特定の２杼を参照することによって説明する
。 金膜的説明 使用した全溶剤および果品は、試薬級であり、追加のｆ
ｉ７製をせずに使用した。分析用ｒＬＯは別ｔｉｒ！
ｔ、ない限り、２０μｌのサンプリングループ亡使用し
てワットラン パーティシル（ＷｈａｔｍａｎＰａｒｔ
ｉｓｉｌ ） １０ Ｗ （２５ｃｙｈ ｘ ４．６＝
ｙｈ ）力２ムで行った。使用した移動相は、流速２ｄ
／分においてメタノール：酢酵エチル：三弗化酢酸：硫
り：：６１．１ ： ３８．５ ： ０．３ ： ０．
１であった。検出は２８０ ｎｍで行った。保持時間（
ＲＴ）は多くの因子と共に変化したが、溶離の順序は： キシヘプタノイル）オキシ］プロピル］−’２−メチル
−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）インキノ
リニウムクロライド １５０
秒Ｉｇｌ−（ＩＲ，２ｌ−２−Ｃ３Ｃ（７−カルポキシ
ヘデタノイル）オキシ〕プロピル〕−２−メチル−１−
（３，４，５−）リメトキシベンジル）イソキノリニウ
ムクロライド ２０３
秒シス−１，２，３，４−テトラヒドロー２− （３−
ヒドロキシゾロ２ル）−６，７−ジメトキシ−２−メチ
ル−１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）インキ
ノリニウムクロライド ２５０
秒トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３
−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジメトキシ−２−メ
チル−１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）イン
キノリニウムクロライド ３１５秒２
、７ ＣｔＥ）−４−オクテンジオイルビス（オキシ
トリメチレン）〕〕ビスＣＩＲ，２Ｒ−１＄２．３．４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１
−（３，４，５−）リメトキシペンジル）インキノリニ
ウムコシクロライド ６５７秒
（（８）−（ｉｐ＊ｉ’Ｒ，２Ｒ，７Ｓ）−２，２’−
（４−オクテンジオイルビス〔オキシトリメチレンン〕
ビス（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−２−メチル−１−（３，４，５−）リメトキシベ
ンジル）インキノリニウムコシクロライド ５１９
秒２．７−Ｃ■１−４−オクテンジオイルビス（オキシ
トリメチレン）〕ビスＣ（ＩＲ，２１−１。 ２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−
メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
ンキノリニウムコシクロライド ７５１秒であ
る。 すべてのジエステルは、Ｏ−１１１ＥＩＨＥ圧力および
周囲温度で定埜になるまで乾燥させた。回転は、無揮発
物基準で！を算した。 実施例１：２．２’−（（コ）−４−オクテンジオイル
ヒス（オキシトリメチレン））！’ス 〔（トランス配向１．２．３．４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−２− ａ、化合物ム：トランス−１，２，３，４−テトラルー
１−（３，４，５−トリメトキシ ロブロバノールＣ２，２Ｅン、沃化ナトリウム（３，３
，９ンおよび炭鈑ナトリウム（０，５９）ｔ。 ２−ブタノン（４５ｓｌ）中で２４時間還流させへ白色
〒スペンションを熱時鎧適し、減圧下で溶剤ｔ−除去し
た。得られたがムｔジエチルエーテルとすりつぶし、過
剰の３−ヨードプロパツールを除去した。ヲ幣留ン５剤
ｔ１４圧下で除去して弁部・旨＋＋’ｉ体が得られ、田
−Ｃにょ９ト２ンス／シス、６．３ ／ １の第四級沃
化物塩であることが検定された。このＱｈ質ｔ−［２０
（４５ｍｌ） Ｋ溶解させ、０ ’ＯＫ冷却し濾１−ｘ
８イオン父換樹脂Ｃ”、５９）が充填されているカラム
七通過させることによってクロライド塩に転換した。溶
離剤を減圧下で製編した。残留し 油を７七トンで丁９つぶしてクロライド塩を白色固体と
して得た。この固体を乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０７）中で８０℃、１０分でスラリー化し、
シス異性体の最後の痕跡ｔ−除去した。この物質を熱ア
セトン中でスラリーにし、残留Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去し、さび通して４．８ ！Ｉ（８４〜
）の紀四級クロライドを得た、これはＨ？Ｌ（！によっ
て１００チトランス異住体と検定された： ！ｌ１ｌ）
２１２〜２１３”Ｃであった。 トランス配向の確認は、化合牧人の通塩索ポ塩のＸ−線
結晶構造分析によって行い、そして、ジャーナルオプケ
ミカルソサイエテイ（Ｊ、Ｏｈｅｍ。 Ｓｏｃ、 ）パーキン トランスＩ （Ｐａｒｋｉｎ
ＴｒＰ、ｎＤ工）２０６７頁（１９８２年）に報告した
。 ０２５１１３、ＮＯ，！、：１．に対する：計算値：
ｃ ６２．３０ ； Ｈ７，５３； Ｎ ２．９０ ；
Ｃｊ７．３６ 分析値：０６２．３５ ；Ｈ７，５２；Ｎ２．９１ ；
Ｃｊ ７．３２ であった。 ｂ、化合物Ｂ：シスー１．２．３．４−ナトラヒドロー
２−（６−ヒトロキシプａビル） −６，７−ジメトキシ−２−メチル− １−（３，４，５−トリメト呼ジベン ジル）イソキノリニウムヨーシト（シ ス舅四級ヨーシト） ５′−メトキシラウダノシンＣ４７９）および３−ヨー
ドゾロパノール（４５ｇンを、アセトニトリル（５００
，７）中で１８時間辺流させた。溶剤を減圧下で除去し
た。得られたザムをジエチルエーテルとすりつぶし、過
剰の６−：Ｉ−ドゾロパノールを除去した。残留溶剤を
減圧下で除去してオレンジ色の油を得た、これはＩＦＬ
Ｏによってトランス／シス ３／ｌの第四級ヨーシト塩
であることが検定された。この油ｔアセトン（２００−
ｚ）に溶解させ、−５°Ｃで１８時間冷却した。固体上
濾過し、ｓｏ’ｃで２Ｖｆ間乾燥させて３７．Ｉ ＮＱ
紀四級ヨージー混合物（ＨＰＬＯＫよってトランス：シ
ス３：１）を得た。固体を水（２００，７）と了りつぶ
し％ Ｉ＆過して１０．５９のａ製シス第四斂ヨーシト
ｔ−得た。アセトニトリルからの再穂晶によつ°ζ７．
７ｇ（１１％）の白色、結晶性固体：ｍｐ１４２〜１４
４℃が得られた。 Ｂ化合物のシス配置の確認ｆＸ線結晶構造分析によって
行い、前記のジャーナルオプケミ力ルンサイエテイ−に
報告した。 口ｘｓＨ３ｒｒＮｏｅＸ ＨｚＯ対する：計算値： ０
５０．８０ ； Ｈ６，４２； Ｎ ２．３６分析値：
（！５０．７４ ；Ｈ６，５１；Ｎ２．３４であつ７こ
。 Ｃ０化合！、ｆｉｃ： ２ 、２’（ｍｌ−４−オク
テンジオイルビス（第４−シトリメチレン）〕ビス 〔（トランス） −１ｅ ２ ＋ ５ ｅ ４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−２ −メチル−１−（３，４，５−トリメ トキシベンジル）イソキノリニウムク ジクロライド メト中シラウダノシニウムクｒ：Ｉ乏イド（ＨＰＬＣＫ
よって１００％トランス、５．９Ｉｆ）き〜７０ ”Ｃ
で８０ｇの１．２−ジクロロエタン中に懸濁させた。 （ト））−４−オクテン−１，８−二敲クロライＰ（１
，２、Ｆ ） Ｃケー・シシド（Ｋ、５ｉｓｉｄＯ）ケ
ー・セイ（ＫＪｅｉ ） 、ｚツチ・ノザキ（Ｈ，Ｎｏ
５ａｋ４ ） ：Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、）１９６２年２７
４２６８１ ＭＪ ｋ添加し、混合ｅＪｔ周１注記度で
７２時間かく拌した。 反応混合物を剋遇し、溶剤ｔゑ圧下で除去して非晶質の
固体ｔ−ｉた、これを１千の水性塩化す） ＩＪウム溶
液中にｔ…τ濁させた。１チの水；シ化之トリウムでサ
スペンションｋｐ）１８．０に調豆し、クロロホルムで
抽出した（３ｘ２０Ｄａｔ）。−諸にしたクロロホルム
抽出液をへ発乾固した。乞試物を再び１ヂ水性塩化ナト
リウム中に党濁笛せ、中オロー抽出工住ｔ″前回のよう
に繰返した。−緒ｌでしたクロロホルム部分ｔ％無水塩
化カルシウム上で乾シさせ、濾過した。ぷｉ液管蒸発乾
固させた。残留−七ｉ００．７のエタノールに溶解させ
、宛亀体になるまで蒸発させ、これｔ−高減圧下（０，
５陥Ｈｇ ）で一定重量になるまでさらに蒸発させた。 白色固体（２，Ｅｌ、４１チ）は、ＨＰＬＣによって９
５俤の純度であることが′ｆｌＪ明゛した。 Ｃ，６Ｈ，０Ｎ２０ユ、Ｃｊ２５．ｉ Ｈ２０に対する
：計算１属： ｃ ５８．４４ ； Ｈ７，６６； Ｎ
２．２１ ；ｃｃ５．９５ 分析値：Ｃ５８−１７；Ｆ１７−３４ ；２’７２−３
５ ；Ｃｊ６．Ｃ７ であった。 尖６山ｔ＋１１２：（＋−））ランス、トランス−２，
２’−トランス−Ｎ−６−ヒドロキシプロピル−５′−
メトキシラウダノシニウムクロライド（１′ヒ合！吻Ａ
、′ＨＰＬＣによって１００％トランス、５．８１）を
７０℃で８Ｑｍｌの１，２−ジクロロエタン中に懸濁し
、そして、（ｚ）−４−オクテン−１，８−二数クロラ
イド（１，２、ｌｉ’ ）を添加した。〔ニー、マンゾ
ツチ（Ａ、Ｍａｎｚｏｃｃｈｉ ）、エフ、アストリ（
Ｆ。 Ａｓｔｏｒｉ ） 、イー６ソンタニエｏ （Ｅ、５ｏ
ｎｔａｎｉｅよ１０）：貞。二ばクロライドは−Ａａ＝
列１のように調装した。〕混合＋、ＸＪｊ、−ｒ ）−
囲温度で１６時１０」か（拌し、そして、Ｕ色過しだ。 ９−赦を元？δ体にまで−７１名し、水（６５Ｍ〕とニ
トロメタン（１５＃ｌｌ）のＩｌ、ｉｊに分配させた０
水性部分をジエチルエーテルで洗ｎ量し、塩化ナトリウ
ム（１，６、Ｆ ）で処理した。塩水溶液をクロロホル
ムＣ４０ｍｔ）で抽出した。クロロホルム抽出物を濃縮
してガムにし、続いて２．５％の水酸化ナトリウム済ａ
ｃ６５ｍｌ）中に溶解させたｏＯｏｌＭの水酸化ナトリ
ウムでｐＨ９，０に調差し、水性溶液をクロロホルムＣ
４０１ｎｔ）で抽出した。クロロホルム浴液を５％の水
性塩化ナトリウム（２０、ｒ、ｅ）で洗浄し、無水塩化
カルシウム上で乾燥させ１、（ａ過、そして、減圧下で
残留物が得られるまで蒸発させた。固体をエタノール（
９５％）中に溶解させ、減圧下で発泡体になるまで蒸発
させた。この発泡体を減圧下（０，５ｍｍＨｇ ）で示
針にし、４．０Ｉ（５７％）の化合物りを得た（ ＨＰ
ＬＣにより９２．２％）。 Ｃ５８ＨＩＩ。Ｎ２０よ、Ｃ１，２３，８ＨｚＯに対す
る：計算値： Ｃ５７，７８； Ｈ７，６９； Ｎ ２
．３３ ； Ｃｊ ５．８９分析値： Ｃ５７，８５；
Ｈ７，６６； Ｎ ２．６６ ；口５．８９であった
。 オクテンジ牙イルビス（オキシトリメ トキシベンジル）イソキノリニウムコ ノシン メタノール（２４０ｍ）中の（±）−５′−メトキシラ
クダノシン（４６，４＆ ）に、（−〕−ジベンゾイル
７１石融−水化物（４５’、２夕）を添加した。この混
合′、勿を；３ ｒ乃する筐で加熱し、そして、５”ｃ
で１６時間？除却し、（Ｓ） −（−） −５’−メト
キシラウダノシニウムジベンゾイル＋１石ｂ＊３−Ｍ
（３３，６、ｉ’、８０％）なｄコ過して沼てた。母液
を製水性ＮａＯＨで４基住にし、訣圧下で蒸発させた。 固体残留物をＮ２０ （２００ｍｌ ）とジエチルエー
テル（２×１５０１１１６）の間で分配させた。エーテ
ル相を乾燥し、蒸発させてン由（２４，９、？ ）が得
らちだ。メタノール（１２８ｔ：Ｉ ） ＣＰのこのン
由に（＋）−ジベンゾイルＩ凸石ば一水化物（２６，６
、＠ ）をイ、Ｊ≦加した。この混合物を佛ル（りする
まで〃口熱し、そして、５′Ｃで１６時間冷却した。ｇ
品を集め、そして、〔α１２０：＋１７．７°（１％Ｅ
ｔＯＨ）の−足の比施元匣ρ；悟られるまでメタノール
〃）ら４４４昂さ七たｏ （Ｒ） −（＋） −５’−
メトキシラクダノシニクムジベンゾイル、目石畝埴の日
色結晶の収−は２９．４ 、？ （６６’１０）であっ
た。メタノール（２０ｏ ＦＪ ）中の自σ６己の極の
−ｔＪ（１３，０／）を−Ｘ ’Ｉｉ ＮａＯＨで塩彦
注にした０混８物を減圧下で蒸発させ、残留→をＮ２０
（２ＵＯｄ）とジエｆ ＃ ！−テ＃ （２Ｘ ２００
、、Ｌｌ）の１ｕノで分自己させた。−緬にしたニー
チルｌ−を￥乙脈させ、そして減圧下で蒸発させて、Ｃ
Ｒ）−Ｃ−）−５′−メトキシラクダノシンを旧として
７．２ｙ（９２″１０）侍だ。 ｂ・ 化−Ｂ ＊ｌＯＦ （Ｒ） −（−）−５’−メトキシラウタ゛ノシン（７
，２ｙ。 ６−クロロプロパツール＜６．５９）、スルナトリウム
（３，６＆ ） ％よび成畝ナトリウム（０，５ｇ）を
、２−ブタノン（１２５＋ｌｕ；）甲で１６ Ｑ ｉＵ
Ｊ ｉ Ｌ、こさせた。白色サスペンションを、嶋時ｖ
Ｉ“、：過し、減圧下で醪剤をυユ液から除去した。残
留物のガムを熱酢酌エチルとすりつぶし過列の６−ヨー
トプロパノールを除去し、り゛ウエツクス［Ｆ］１−×
８イオン交換樹脂Ｃ６０７！クロライド形）の冗填され
たカラムに通した。１゛δに、枝から浴】ｉすをへ圧下
で追出し、非晶ｉｊ Ｉ’５ 体として第四吸クロライ
ド塩（８，４、Ｆ ）を慴た。この初７’ｔはＨＰＬＣ
によってトランス／シＺジアステレオマーの２．３ ／
１ 【を合物であると検定された。 Ｃ０化合物Ｇ Ｎ−３−ヒ）ｏキシプロピ／’−１−（Ｒ） −５’−
メトキシラクダノシニウムクロライド（ＨＰＬＣにより
トランス／シス２．３／ １．２．５ 、Ｆ ）を約７
０’０で６０ｒｎｌの１，２−ジクロロエタン中に溶１
ノイさせた。（Ｅ）−４−オクテン−１，８−二蔽クロ
ライド（０，５９ン〔ケー、 シシｈ” （Ｋ、５ｉｓ
ｉｄｏ ） 、ケ−。 セイ（Ｋ、Ｓｅｉ ）およびエッチ、ノー”ｌ”Ｐ （
Ｈ，Ｎｏｚａｋｉ）、ジャーナル オデ オルガニック
ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、 ） １９６
２’ｆ−２７’Ｊ２６８１頁〕を妃〃ｕし、混合物を周
囲記度で１９時間かく拌した。減圧下で浴パリを除去し
、非晶質固体か得られ、これをクロロホルム（２５ＤＩ
ｉ中に６屏させ、そして、５％の水性塩化ナトリウム陽
液ｉＸ３５ｍｌ ）で抗い未反応の第四、６ｆｆｉＷを
除去した。クロロホルムノΔを乾燥し、■圧下で魚発さ
せて非晶質固体なイ０た。熱２−ブタノンで洗浄するこ
とによって畝エステル不、ｒＪ１１物を人員的にしｊｚ
去した。残留ｒｕ剤を減圧下で黒丸させ、侍られた非晶
質固体をメタノール中に６解させ、濾過し、凍結乾燥し
て、１．９ ｇ の （Ｅ） −（ＩＲ，１’Ｒ）−２
、２’−（４−オクテンジオイルビス（オキシトリメチ
レン）〕〕ビスＣＩ、２，３．４−テトラヒドロ６．７
−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−）リメ
トキシペンゾル）イソキノリニウム〕ジクロライｒであ
る化合物Ｇを得た、この比ピ匈のＨＰＬＣ検定により、
４４．６％のＲＳ−ＲＳ（トランス−）９ンス）ジエス
テル、４２．４％１７） ＢＰ、−ＲＥ （７７、−）
ランス）ジエステル、７．５％の胚−翌（乙ニー乙ス）
ジエステル、４．０％の１’１．Ｓ （）う７ ス）
Ｊ ｘステルオＪ、 ヒ１．５ ％のＲＲ（シス）！７
エステルから４成された。〔α）、ｊ’ ＝ −６２，
７°（Ｒ２０中１．９％）Ｏ ＣｓａＨａｏＮ２０１４・２Ｃｉ ４ Ｒ２０に対する
：計算１直 ： ｃ ５９．４４ ； Ｈ７，
５７； Ｎ ２．３９ ； ｃｘ ６．０５分析
厘： ｃ ５９．５６ ； Ｈ７，６０； Ｎ ２．３
６ ； ｃｔ ５．９９であった。 ａ、この分１：ｉには、２個のシリカゾルカートリッジ
を直列に上又付けたウオータース（Ｗａｔｅｒｓ ）Ｈ
ＰＬＣ／システム５００Ａ（ウォータース アンモニウ
ム（ｖａｔｅｒｓ Ａ３５ＯＣ１ａｔｅＳ ） 、ミル
フォード（）Ｊｉユｆｏｒｄ）、−ｒサテユセツツｐ
（１ｍ ） ０１７５７）を匣用した。カラムは移動相
（エタノール：メタノール：テトラメチルアンモニウム
クロライド：６０Ｄ：４００：１）中で予め平１７ｇさ
せ、そして、エタノール＜２５ｍ１）中のジエステル１
１工合物（化合；；ｉｇｃ＋、５．！ｉ’）をカラムに
装Ｊｉした。この系を１３．２１３の移動相でｌビーさ
せ、６６回の７ラクシヨン（２００ｂｔｌ ）に未めた
。このクラクションン分析用ＨＰＬＣによって分析し、
次のように一４Ｈａ ＨＨこした： クロライげ フラクション２６〜′６０を一η；ｉにし、痙圧下で罎
完させた。侍られた残留物を、クロロホルムＣ２００１
ｎｌ）とすりつぶし、そして、Ｉｌ’ｊ−遇した。 延数を５％の水・性基化ナトリウムで仇い１、感圧下で
−ｌ楢して油ン得た。この油をエタノール（５０ｉｌｌ
）中に−ｐＪ革させ、蒸元させて冗池庫（０，４，５
’ ）をイｑた：〔α）、、’ ＝ −５３，６°（Ｒ
２０中１．５″；０）；ＴＭＳからのｌＨ１福Ｒ（ＣＤ
ＣＪ３） ：δ６．６４（ｓ、Ｒ３，２Ｈン、６−２７
（ｓ −、Ｈ２／、ｖよび６′、４Ｈ）、５．７５（
３％）Ｉ８．２Ｈ）。 Ｃｓ５ＨｓｏＮｚＯｘ４Ｃｊｚ 、 ５−７Ｈ２０、０
，９Ｃ２Ｈ５０Ｈ。 ０−５ＣＣＨｓ）４Ｎ”ニーに対する：Ｆｉｄ １ｄｉ
： ｃ ５９．０２ ； Ｈ７，８８； Ｎ
２．６２ ； Ｃｉ ６．６１分析＋ｕＬ ： Ｃ５
９，０６； Ｈ７，８５； Ｎ ２．６０ ： ｃｔ
６．５７であった。 １％の水性）−版（ｉｐＩｎｊン中の化せ二：勿Ｈ（１
０ｍ９ ）を、６０〜７０°Ｃテ１８ Ｌｆ ｌ１ｊｌ
加ｒ佑Ｌ 、ＨＰＬＣによって分析した。シス、（↓
四吸塩は談悲ｊされたが、トランス−四１．／Ａ垣はａ
ｊａ！Ｉされなかった。これは化合物Ａとｆと什物Ｂ
とを同時注入することによって確められた。 ７ラクシヨン６４〜４６を一緒にし、化合’＋Ｊ ！（
と−似の方法によって生成物を４ｉ４した。この生成物
から２．０Ｉ！の白色９１ｉ ｉａ体が得られた：〔α
〕Ｌ０＝ −５４，０°（Ｈ２０中１．５ ％ ） ；
ＴＭＳからのＡＨＮＭＲ（ＣＤユ３）：δ６．６４Ｃ
ｓ、Ｈ３，２Ｈ）、６．４２および６．２５（２ｇ、Ｈ
２’および６′、４Ｈ）、５．７５（ｓ、Ｈ３，２）（
）Ｏ Ｃ５ｅＨｓｏＮｓ＋０１４Ｃｊｚ、１−５Ｈ２ｏＮ
１−３Ｃ２Ｈ５０Ｈに対する： 計算値： Ｃ６１，２８； Ｈ７，７６； Ｎ ２．３
６ ； （Ｊ ６．０１分析値： Ｃ６１，５２； Ｈ
７，７１； Ｎ ２．６６ ； （Ｊ ５．９７であっ
た。 １％の水性燐ｍ （Ｉ Ｄｄ）中の化合物工（１０ｍｙ
）を、６０〜７０℃で１８時間加熱し、ＨＰＬＣによ
って分析した。シスおよびトランス第四級塩の等鼠がｕ
ｆｉｌｊされた。これは、化合ｖＯＡと化＆物Ｂとの
同１４ｆｆｉ入によって確認されたロフラクション５６
〜６６を一シムにし、化合物Ｈと同様な方法で生成物を
牢１′、處した。この生成物から択色がかった白色の発
ｌ≧体０．９ 、Ｆが単を−された：［１１り” ＝
−７６，７°（Ｈ２Ｏ中１．５ ％ ） ； ＴＭＳ
カラ＋７）ｒ】 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ−３） ：δ６．６４ （ｓ、Ｉ
ｓ、２Ｈ）、６．４２ （ｓ、 １２’ Ｍよび６′
、４Ｈ） 、５−７６Ｃ５％”８．２Ｈ）。 Ｃ５１１ＨａＯＮ２０１４Ｃ−Ｃ２，３，５Ｈ２０ｓ
１．７Ｃ２Ｈ５０Ｈ。 ０．４（ＣＨ３）４Ｎ巳に対する： 計ｇｅＩＩｆ： Ｃ５９，０２； ｋｉ ７．９９；Ｎ
２．６３ ； Ｃ１６，６５分析ｉｕｊ ： Ｃ５９
，０２； Ｈ７，９９；Ｎ ２−６２ ； （Ｊ ６−
６４であった。 １％水性ｍＷ （１０ｒｎｌ ）中の化合物Ｊ （１０
ｍｙ）を６０〜７０℃で１８時間加熱し、ＨＰＬＣによ
りて分析した。トランス粛四級堪は観」すされたが、シ
ス第四１２３ｊｋは此測されなかった。このことは化合
！Ｉ／ＩＡと化合物Ｂとの同時注入によってｐよめられ
本明細餐で便用した試験は、ジエー・ジエー・サバレー
ス（Ｊ、Ｊ、Ｓａｖａｒｅｇｅ ）によって−ピ述され
ている。〔アネスセシア アンド アナルジエシア（Ａ
ｎｅｓｔｈｅ＋ｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅａｉａ
） ａ ５ ２ ４ ｔＡ ６ 号１１月
〜１２月、１９７３年〕。ネコをα−クロラロース（８
０ｒｎｙ／ｑ ）およびベンドパルビタールＣｌ０Ｍ９
／にｖ）（腹腔内注射）−ｇ麻痺させた。 サルにチオベンタル（３５〜４０１Ｒ９７にｖ）を筋肉
内圧射し、次いで非もどし呼吸方式でノ１０タン（０，
５〜１０％吸入）、亜酸化−４索（６０％）およびｍ＝
（４０，％）を吸入させた。すべての動物の場合、気営
に挿管し、侠気は１２〜１５市／に９１８〜２４−１）
？奴／分にｉ１節した。液入麻酔を受けなかったｂψす
は室内組気で侠気した。左六騙の静脈および動脈はそれ
ぞれ々↓剤投与のためおよび飢脈圧力測定のためカニユ
ーレ挿入した。短形波刺戦をｏ、１ｓｎｚで腓骨伸、乙
に・１麩１ｉ以上の６圧で適用し、前脛骨筋の誘弗され
た中綿を記録した。 筋肉およびＡ動物の一紋を６５°〜６８゛Ｃの１副に維
持した。全記録は、グラフ ポリグラフ（Ｃ）ｒａｓｓ
Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ ）レコーダーで行った。これらの
試ｉ。 結果を下記の４１表および第に辰に示す。 ｃ、９５％のＨＩＪ脛骨筋＊縮の筋神シ謙麻痺を起こす
ｍｅ脈内投与景は、投与量一応答曲線から外挿した。 ＥＤ９ｓ＃ｆＪ神ｄ遮断投与遣は、筋神経遮所痢を治原
輌として使用したときに急速かつ谷易な挿管を安全に行
なうために必妥な筋神経麻痺の程度と関係があるため前
記のＥＤ９５筋神、ａ遮断投与量を測定した。 第１１表 ネコにおゆるｇｎ、値（静脈内注射） ＣＩ５ ０．０９１肌００５ Ｄ １０ ０．０８６ ＝１：０
．０１０Ｃ） １２ ０．０５
７±０．００５Ｈ５＞０．４０ １１２０．０５４±０．００４ Ｔｌす派内注射から９５％回値までの時間ｇ１表からネ
コおよび妨毛サルの・、）合、化合物Ｇおよび化合物工
は同様な筋神経遮断分布を示すが、両り幼吻に対して化
合−吻工の方が化合；吻０より少なくとも２０〜２５％
効力が大きい。 ８１表は、本明ｍ書に例示した式（１）の化合物が試験
群中の動物に９５％筋神経！Ｍ（εＤ９５）を起させる
のに必要な投与量を示したものである。 各４匹のピーグル大の３群を、溶媒ｇＤ１ｏ０の５倍の
化合物ＧまたはＥＤ）００の１５倍の化合物Ｇで週２回
で３週１ｉＪＪ処理した０各処理の期間は、最初の大型
の注射これに続く２時間の述ｄ的静脈内注入から成った
。全ての犬はベンドパルビタールで麻酔をかけ、試捩の
間人工的に侠気させた。全ての犬は生き残り、そして何
等の有害な影響はなかった。 化合物Ｃ） １１．０ダ ＨＣＪ ｐＨ４，Ｂ ＆（すルｆ） ＶＣ十分
１ｃ ｉ活性成分、すなわち化８・物Ｇを４．８ｍｇの
水（社効用として）にｈ１解させ、水仙ＨＩＪを部加し
て堰止−４にし、追加の水を加えて’＜＝を５ゴにした
。 得られたＩＪ液を２．２マイクロメーターの腕を延して
＜：：’；ｊ過し、小瓶またはアンプル中に無菌下で密
閉した。好ましくはこの昶ｎすは醍用する冷凍（５〜１
０℃）下に貯以する。所尼により貯蔵寿酪を延ばすため
防Ｊ、−ｒ斉：］を（、ド刀口してもよい。
それらを含Ｍする医薬組成物および短期間の筋神経遮断
剤としてヒトおよび獣医系としてのそれらの使用に関す
る。 麻酔法に２いては、筋神経遮断剤は手術の間および気管
の挿雪の間の骨格筋乞弛緩させるために使用される。筋
神経遮断剤は、実際に手術のあらゆる分野で使用されて
いる。 一般に２８！の型の筋神経遮断剤、すなわち非脱分極性
（ｎｏｗ −ａｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ）および脱分
極性（ａｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ）遮断剤がある。 非脱分極性遮断剤には、長時間持続剤のｄ−ツ続剤の７
トラクリクムおよびベクロニウムが含まれる。 脱分極性遮断剤には、゛サクシニル；リンおよびデカメ
）＝ラムが含まれる。手術中に骨格筋弛緩に使用される
とぎ丁ぺての慣用の非脱分極性遮断剤は、ヒトの場合６
０〜１８０分のような長い持続期間を育てる。これに対
して、慣用の脱分極性遮断剤は、非脱分極性遮断剤より
筋弛緩の作用期間は短い。例へばサクシニルコリンでは
、ヒトの場合約５〜１５分の筋弛緩の作用の短い持Ｐｉ
期間が得られる。 長持続期間の非脱分極性遮断剤は固有の副作用を有する
。例えば、がラミンおよびパンクロニウムは頻脈な起こ
すおそれがあり、ｄ−ツボクラリンおよびジアリルトキ
シ７エリンは低血圧症を起こすおそれ鱒：ある。中およ
び長時間持続の非脱分極性遮断剤は、筋神経麻痺の急速
な開始期に欠ける。 これらの非脱分極性遮断剤は、薬理学的には抗；リンエ
ステラーゼ剤と拮抗することができるが、そのためには
それ自体が副作用例えば徐脈、消化管痙縮および気冒支
漏を有する可能性のある第二の薬物の投与を必要とする
。従って抗；リンエステラーゼ薬剤の上記の副作用を克
服するために例えばアトロビンのようなコリン抑制性薬
剤も与えられる。 治療学的用途に現在入手できる唯一の短持続期間薬剤は
、脱分極性遮断剤であるサクシニルコリンである。不出
願人の仰る限りでこの脱分極性遮り 断剤には薬理学的の拮抗物質がなく、従って、障害のあ
る患者、または迅速な回復が望ましい患者にＳいては逆
転させることができない。大部分の場合脱分極性遮断剤
の作用を逆転させる必要□な長く持続する。 脱分極性遮断剤は、それらの作用様式にょつ工最初に骨
格筋の収縮を起こし、そして、ある例、は平滑筋の刺戟
が次の副作用を起こす：丁ｌゎち、眼圧および、胃内圧
力の増加、心臓不整脈、カリウム放出および筋肉痛であ
る。 脱分極性遮断剤に起こるこれらの副作用ハ、非脱分極性
遮断剤によっては起こらない。従ッテ、比較的副作用の
少ない脱分極性遮断剤の短い持続期間と非分極性遮断剤
の薬理学的可逆性とを兼備し九筋神ε遮断剤があれば有
利であることは明らかであり、そして笑鍬に過去２５年
に亘って臨床医によって認識されてきたことである。 式（１）の新規の化合物が、例えばサルで約１０分のよ
うな比較的短い持続時間の効力ある筋？ｌ！軽遮断剤が
見出された。これらの化合物は、非Ｒ分極性機構の作用
な臂し、薬理学的に可逆性であり、救急外科的処置にお
いて非常にＭ要な特徴である作用の開始期が比較的迅速
である。 従って、本発明では、式（１）、 ニ ロ ロ襲口 閤 口 頴 裏 閃 ω 口寓ロ ロ Ｌ）ＩＪ （式中、Ｘ−はアニオンである）の化合物が得供される
。 式（１）の化合物は、そのインキノリニウム部分のＣ（
１）およびＣ（１つ炭素原子にキラル（ｃｈｉｒａｌ
）中心を含み、従って各中心に」またはｌ立体配置のい
ずれかが存在する。ｌ立体配置は、実施例の項にその調
製方法が記載されており、まｆｃ（Ｂ）−（−） −５
’−メトキシラウダノシンであることが確認されている
（−） −５’−メトキシラウダノシンを使用して得ら
れる。両キラル中心にｌ立体配置を臂する式（１）の化
合物は、臨床的に使用が予想される投４量において著し
い副作用は本質的に無いが、相轟する鏡像体化合物、す
なわち、両中心にＳ立体配ＴＭを有する化合物は、臨床
的にＭｐＡな投与量においてヒスタミン遊離に関連する
ような不利な心臓血管作用を誘発するようである。従っ
て、Ｃ（１）およびＣ（１り炭素原子における立体配置
がｌ立体配置である式（１）の化合物は好ましい豆類を
構成する。 式（１）の化合物は、またアルケン状二重結合な含有し
、従って例えばｌ立体配置のような！またはｌ立体配置
のいずれかで存在することができる。 さらに各第四級窒素原子の周囲の置換基は、Ｊまたはｌ
立体配置のいずれかに同様に存在できる。 その結果として、Ｃ（１）およびＣ（１’）炭素原子に
おける立体配置がｌ立体配置である式（１）の化合物の
好ましい豆類の幾何学異性体（旦またはｌ）の各々に対
して、同−嬰、助−百および嬰−聾の三種のジアステレ
オマーが存在する。聾−嬰ジアステレオマーは、嬰−聾
と同等である。 従って会計６個のジアステレオマーが存在する。 本発明の範囲は、個々におよび混合物としてのこれら６
種のジアステレオマーに及ぶ。 各ジアステレオマーの組の中で、最も効力のある組は、
ＲＳ−ＲＳ−ＭよびＲＥ−慈立体配ｔを有する化合物で
あり、ＲＲ−ＲＲジアステレオマーより驚ろくほど効力
が大きい。しかし、効力および製造コストの点で、式（
１）の範囲内の好ましい態様は、任意の単一ジアステレ
オマーではな（，３種の丁ぺてのジアステレオマーの混
合物である。かような混合物の範囲内では、聾−皿１ｄ
よび邸−ＲＳジアステレオマー合計が大部分を占め、特
に７０チまたは８０チまたは９０重量％より多いのが好
ましい。実際には、１〜１５重ｉチのＲＲ−ＲＲジアス
テレオマー１３８〜５０重介チの出−ＲＳ−ＲＳジアス
テレオｉ−を含む混合物がさらに好ましい。 本発明の化合物の薬理学的話法は、ジ−カチオンにある
ので、７ニオンＸ″″の性質は比較的Ｊ！蟹ではないが
、治療学的目的のためには化合物の受容体に対して製薬
上許容されていることが好ましい。製薬上許容されてい
るアニオンの例には、ヨーシト、メシレート、トシレー
ト、フロマイト、クロライド、硫酸水素塩、硫酸塩／２
、燐酸塩／３、燐戯水素塩／２、アセテート、ベンゼン
スルホネート、ヘミスクシネート、スクシネート／２、
マレニート、ナフタレンスルホネートおよびゾロリオネ
ートが含まれる。・製薬上許容されていない塩と共に許
容されている塩が、本発明の化合物の単離および（また
は）精製に使用されており、そしてまた許容されていな
い塩も当業界で周仰の方法によって許容されている塩に
転化できるので有用である。 式（１）の化合物は、外科に関しては筋神経遮断剤とし
て使用され、または溶液として筋肉内または静脈内投与
のような慣用の非経口的投与によって気管への挿入用と
して使用される。従って本発明によって、式（１）の化
合物の筋神紅迩斯用としての有効量を哺乳動物に投与す
ることを特徴とする哺乳動物に筋肉弛緩ヲ起こさせる方
法が提供される。 あるいはまた、特に哺乳動物に筋肉弛緩を起こさせるた
めにヒト用または獣医薬用として式（１）の化合物が提
供される。本発明の化合物は、筋神経遮断全行うために
サル、ヒトおよび他の哺乳動物のような被験体に投与さ
れる。各ｄの被験体に対する投与量は、遣の特殊性によ
って変化する。しかし、哺乳動物に麻痺を起させる式（
１）の化合物の好適な静脈内量または投与量は、ｏ、ｏ
ｉ〜０．５０キ／に？体重、そして最も好ましくは０．
０２５〜０．３岬／皐体重（但し上記の数字は活性成分
であるジ−カチオンの重量に基づくものである）であろ
う。 筋肉内投与ユは、静脈内投与会の２〜４倍である。 本発明の化合物は、ネオスチグミンおよびエドロホニウ
ムのような慣用の抗；リンエステラーゼ剤を使用するこ
とＫよって可逆性であり、慣用の非脱分極性遮断剤に付
随する副作用が避けられるようである。 従って、式（１）の化合物は、ヒト並びに他のｌ’ｄ７
乳動物に短期間の筋神経遮断を起こさせるのに有用であ
り、そして、本発明によって、０．０１〜０．５０”ｆ
’／Ｉｊ鋪乳動物体重の投与量の静脈内注射によって、
哺乳動物に前記の遮ＩＯ？奮起こす方法が提供される。 サルのような哺乳動物における筋神経遮断の％徴はヒト
と同じであり、式（１）の化合物はサルに対して矩持続
剤と見做されるとＢ解重べきである。 式（１）の化合物は、バルク（ｂｕｌｋ ）活性物質と
して投与できるが、これらｔｇ剤の形容、特に非経口的
投与用の製剤として与えることが好ましい。 従って、本発明によって、本明細書で定義した式（１）
の化合物および製薬上許容されているキャリヤーが含ま
れる製剤が提供される。 製剤が非経口的投与用である好ましい場合において、そ
の製剤は、制菌剤、酸化防止剤、緩衝斉ＩＫ増粘剤、Ｚ
濁剤または他の製薬上許容される添加剤を含有すること
ができる＃！薬上許容される４体または液体混合物中の
水性または非水性溶液もしくはエマルシミンである。あ
るいはまた前記の化合物は、水（注射用として）、デキ
ストロースまたは食虐水で再構成できるような凍結乾燥
した固体として提供できる。かような製剤は、アンプル
または使い捨注射器のような単位投与量形態または適轟
な投与ｉｔ取出すことができるビンのような多投４量形
態として通常提供される。これらの丁ぺての製剤は静菌
でなければならない。 成人（〜１５ Ｑ １ｂｓまたは７０卒）用として筋神
経遮ｔＦｒを得るために好適な単位投与量は、０．５〜
３０■、そして、最も好ましくは３．５〜１５１ｎｇで
ある。 本発明の化合物は、所望ならば前記したような脱分極性
趣断剤と一緒に投与することができる。 ヒトに対する投与用としての好適な非経口的製剤は、好
ましくは溶液中に本発明の式（１）の化合物を０．１〜
５岬／に／を含有するかまたは多投与企瓶用として前記
の倍数を含有する。 簡単かつ好ましい製剤は、式（１）の化合物を、保存剤
を含むか含まない、発熱因子を含まない水またはデキス
トロース含有水に溶４ｊｆｆさせた溶Ｉｊ、金、′２ｍ
するか、または無菌条件下で無菌化合物を発熱因子を含
まない＃！！：菌水または無菌のデキストロース溶液に
溶解させることによって調製できる水またはデキストロ
ース溶液中の式（１）の化合物の溶ｉｆｆである。 一′ 式（１）の化合物は、また、滴注形態でデキストロース
溶液または例えばりンデル液のような食塩溶液の注入と
して投与することもできる。 本化合物は、また、アルコール、ポリエチレングリコー
ルおよびジメチルスルホオキサイドのような他の溶剤（
通常水との混合溶剤として）中の溶液として投与するこ
ともできる。これらはまたサスペンションまたは溶液と
して筋肉内に（必要ならば滴注として）投与することが
できる。 式（１）の化合物は、式（２）、 ０ＣＨ３ （式中、Ｘ″″はｉｉ！Ｊ記シて足底したのと同じであ
り、Ｙはヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはト
シロキシ基である）の化合物ど式（，３八ＺＯＣＩＣ！
：２ＣＨ２０１（Ｃ：ＨＣＨ３ＣＨ２ＣＯＺ
（３ｊｃ式中、２はヒドロギシ、クロロ、ブ
ロモまたはＣ□〜４アルキルカルボニロキシ基であり、
Ｓましくけクロロ基である）の化合物とｔカップリング
させることによって調製できる。 式（２）および式（３）の化合物間のカップリングは、
例えば１，２−ジクロロエタンの溶剤中に式（２）の化
合物が過丁！］に存在する固化合物の菌液ｔ１周囲温度
または高められた温度でかく拌するような慣用の方法に
よって行うことができる。 式（２）と式（３）との化０物間のカップリングによっ
て得られる式（１）の化合物の幾何学的立体配ｔξは、
式（２）の化合物の幾伺孝的立体配社に等しい。従って
、例えばニー立体配置の式（１）の化合物に得るために
は、式（２）の化合物もＥ−立体配置を付だねばならな
い。 式（２）と式（３）の化合物間のカップリングから得ら
れた式（１）の化合物は、通常、混合物の大部分が堕−
朋および団−聾元学異性体の合計量である光学異性体の
渭金物の形態である。ＦｆＴ望ならば、倒えばクロマト
グラフィー法のような慣用方法を使用して混合物から１
種またはそれ以上のジアステレオマーを分にすることが
できる。 式（２）の化合物は、式（４） の化合物と式１５）、 Ｘ−（にＨ２）３−Ｑ王ｉ
＋５１（式中、又は１１す記ＩＣ定賎したア
ニオンＸ−に尋しく；そして、所望によって得らハた式
（２）の化合物中のアニオンＸ″″を他のアニオンに°
ＥＡする）の化合物とを反応させることによってＡｉＭ
できる。 式（４）および石）の化合物間の反応は、好ましくは仇
九ば炊上ナトリウムのような１基の存在下、２−シタノ
ンのような溶剤中で還流させて慣用のよって行なわれる
。 式（：Ｊ）の化合物（Ｃおいて、Ｘはヨード基が好まし
く、該化合物はＸがクロロ基でｌ）る式（５）のτ目当
する化合物と灰化ナトＩＪウムとからもとの位ユで形成
される。 式（５）の化合：：ミニでおいて、Ｘ′Ｊ″−ヨード基
である好ましい場合（・−１式、１１）と式（５）の化
合物の間の反応から得られる式（２）の化０物中のアニ
オンＸ−はヨーシトアニオンである。この記合、得られ
た式（２）の化合物中のヨーシトアニオンｆｃ慣用の方
法を使用することによって、クロライドアニオンのよう
な染薬上、７Ｆ容されるアニオンにその儂に転ｊ呉１さ
せるのが女子ましい。 式（３）、（４）および（５）の化合物は、商業用とし
て入手できるか、またはそれらの調製に１１シて発表さ
れている方法上行うことによって、またはＪ造的にＤ似
の化合物の７１製に関する発表されている方法に類似の
方法上行うことによって得ることができる。 これに対して式（２）の化合物は、式（１）の化合物の
調製の際に使用される新規の中間体であり、従って本発
明の一部分である。 本発明ン：特定の２杼を参照することによって説明する
。 金膜的説明 使用した全溶剤および果品は、試薬級であり、追加のｆ
ｉ７製をせずに使用した。分析用ｒＬＯは別ｔｉｒ！
ｔ、ない限り、２０μｌのサンプリングループ亡使用し
てワットラン パーティシル（ＷｈａｔｍａｎＰａｒｔ
ｉｓｉｌ ） １０ Ｗ （２５ｃｙｈ ｘ ４．６＝
ｙｈ ）力２ムで行った。使用した移動相は、流速２ｄ
／分においてメタノール：酢酵エチル：三弗化酢酸：硫
り：：６１．１ ： ３８．５ ： ０．３ ： ０．
１であった。検出は２８０ ｎｍで行った。保持時間（
ＲＴ）は多くの因子と共に変化したが、溶離の順序は： キシヘプタノイル）オキシ］プロピル］−’２−メチル
−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）インキノ
リニウムクロライド １５０
秒Ｉｇｌ−（ＩＲ，２ｌ−２−Ｃ３Ｃ（７−カルポキシ
ヘデタノイル）オキシ〕プロピル〕−２−メチル−１−
（３，４，５−）リメトキシベンジル）イソキノリニウ
ムクロライド ２０３
秒シス−１，２，３，４−テトラヒドロー２− （３−
ヒドロキシゾロ２ル）−６，７−ジメトキシ−２−メチ
ル−１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）インキ
ノリニウムクロライド ２５０
秒トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３
−ヒドロキシプロピル）−６，７−ジメトキシ−２−メ
チル−１−（３，４，５−）リメトキシベンジル）イン
キノリニウムクロライド ３１５秒２
、７ ＣｔＥ）−４−オクテンジオイルビス（オキシ
トリメチレン）〕〕ビスＣＩＲ，２Ｒ−１＄２．３．４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１
−（３，４，５−）リメトキシペンジル）インキノリニ
ウムコシクロライド ６５７秒
（（８）−（ｉｐ＊ｉ’Ｒ，２Ｒ，７Ｓ）−２，２’−
（４−オクテンジオイルビス〔オキシトリメチレンン〕
ビス（１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−２−メチル−１−（３，４，５−）リメトキシベ
ンジル）インキノリニウムコシクロライド ５１９
秒２．７−Ｃ■１−４−オクテンジオイルビス（オキシ
トリメチレン）〕ビスＣ（ＩＲ，２１−１。 ２．３．４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−
メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
ンキノリニウムコシクロライド ７５１秒であ
る。 すべてのジエステルは、Ｏ−１１１ＥＩＨＥ圧力および
周囲温度で定埜になるまで乾燥させた。回転は、無揮発
物基準で！を算した。 実施例１：２．２’−（（コ）−４−オクテンジオイル
ヒス（オキシトリメチレン））！’ス 〔（トランス配向１．２．３．４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−２− ａ、化合物ム：トランス−１，２，３，４−テトラルー
１−（３，４，５−トリメトキシ ロブロバノールＣ２，２Ｅン、沃化ナトリウム（３，３
，９ンおよび炭鈑ナトリウム（０，５９）ｔ。 ２−ブタノン（４５ｓｌ）中で２４時間還流させへ白色
〒スペンションを熱時鎧適し、減圧下で溶剤ｔ−除去し
た。得られたがムｔジエチルエーテルとすりつぶし、過
剰の３−ヨードプロパツールを除去した。ヲ幣留ン５剤
ｔ１４圧下で除去して弁部・旨＋＋’ｉ体が得られ、田
−Ｃにょ９ト２ンス／シス、６．３ ／ １の第四級沃
化物塩であることが検定された。このＱｈ質ｔ−［２０
（４５ｍｌ） Ｋ溶解させ、０ ’ＯＫ冷却し濾１−ｘ
８イオン父換樹脂Ｃ”、５９）が充填されているカラム
七通過させることによってクロライド塩に転換した。溶
離剤を減圧下で製編した。残留し 油を７七トンで丁９つぶしてクロライド塩を白色固体と
して得た。この固体を乾燥したＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２０７）中で８０℃、１０分でスラリー化し、
シス異性体の最後の痕跡ｔ−除去した。この物質を熱ア
セトン中でスラリーにし、残留Ｎ 、 Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを除去し、さび通して４．８ ！Ｉ（８４〜
）の紀四級クロライドを得た、これはＨ？Ｌ（！によっ
て１００チトランス異住体と検定された： ！ｌ１ｌ）
２１２〜２１３”Ｃであった。 トランス配向の確認は、化合牧人の通塩索ポ塩のＸ−線
結晶構造分析によって行い、そして、ジャーナルオプケ
ミカルソサイエテイ（Ｊ、Ｏｈｅｍ。 Ｓｏｃ、 ）パーキン トランスＩ （Ｐａｒｋｉｎ
ＴｒＰ、ｎＤ工）２０６７頁（１９８２年）に報告した
。 ０２５１１３、ＮＯ，！、：１．に対する：計算値：
ｃ ６２．３０ ； Ｈ７，５３； Ｎ ２．９０ ；
Ｃｊ７．３６ 分析値：０６２．３５ ；Ｈ７，５２；Ｎ２．９１ ；
Ｃｊ ７．３２ であった。 ｂ、化合物Ｂ：シスー１．２．３．４−ナトラヒドロー
２−（６−ヒトロキシプａビル） −６，７−ジメトキシ−２−メチル− １−（３，４，５−トリメト呼ジベン ジル）イソキノリニウムヨーシト（シ ス舅四級ヨーシト） ５′−メトキシラウダノシンＣ４７９）および３−ヨー
ドゾロパノール（４５ｇンを、アセトニトリル（５００
，７）中で１８時間辺流させた。溶剤を減圧下で除去し
た。得られたザムをジエチルエーテルとすりつぶし、過
剰の６−：Ｉ−ドゾロパノールを除去した。残留溶剤を
減圧下で除去してオレンジ色の油を得た、これはＩＦＬ
Ｏによってトランス／シス ３／ｌの第四級ヨーシト塩
であることが検定された。この油ｔアセトン（２００−
ｚ）に溶解させ、−５°Ｃで１８時間冷却した。固体上
濾過し、ｓｏ’ｃで２Ｖｆ間乾燥させて３７．Ｉ ＮＱ
紀四級ヨージー混合物（ＨＰＬＯＫよってトランス：シ
ス３：１）を得た。固体を水（２００，７）と了りつぶ
し％ Ｉ＆過して１０．５９のａ製シス第四斂ヨーシト
ｔ−得た。アセトニトリルからの再穂晶によつ°ζ７．
７ｇ（１１％）の白色、結晶性固体：ｍｐ１４２〜１４
４℃が得られた。 Ｂ化合物のシス配置の確認ｆＸ線結晶構造分析によって
行い、前記のジャーナルオプケミ力ルンサイエテイ−に
報告した。 口ｘｓＨ３ｒｒＮｏｅＸ ＨｚＯ対する：計算値： ０
５０．８０ ； Ｈ６，４２； Ｎ ２．３６分析値：
（！５０．７４ ；Ｈ６，５１；Ｎ２．３４であつ７こ
。 Ｃ０化合！、ｆｉｃ： ２ 、２’（ｍｌ−４−オク
テンジオイルビス（第４−シトリメチレン）〕ビス 〔（トランス） −１ｅ ２ ＋ ５ ｅ ４−テトラ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−２ −メチル−１−（３，４，５−トリメ トキシベンジル）イソキノリニウムク ジクロライド メト中シラウダノシニウムクｒ：Ｉ乏イド（ＨＰＬＣＫ
よって１００％トランス、５．９Ｉｆ）き〜７０ ”Ｃ
で８０ｇの１．２−ジクロロエタン中に懸濁させた。 （ト））−４−オクテン−１，８−二敲クロライＰ（１
，２、Ｆ ） Ｃケー・シシド（Ｋ、５ｉｓｉｄＯ）ケ
ー・セイ（ＫＪｅｉ ） 、ｚツチ・ノザキ（Ｈ，Ｎｏ
５ａｋ４ ） ：Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、）１９６２年２７
４２６８１ ＭＪ ｋ添加し、混合ｅＪｔ周１注記度で
７２時間かく拌した。 反応混合物を剋遇し、溶剤ｔゑ圧下で除去して非晶質の
固体ｔ−ｉた、これを１千の水性塩化す） ＩＪウム溶
液中にｔ…τ濁させた。１チの水；シ化之トリウムでサ
スペンションｋｐ）１８．０に調豆し、クロロホルムで
抽出した（３ｘ２０Ｄａｔ）。−諸にしたクロロホルム
抽出液をへ発乾固した。乞試物を再び１ヂ水性塩化ナト
リウム中に党濁笛せ、中オロー抽出工住ｔ″前回のよう
に繰返した。−緒ｌでしたクロロホルム部分ｔ％無水塩
化カルシウム上で乾シさせ、濾過した。ぷｉ液管蒸発乾
固させた。残留−七ｉ００．７のエタノールに溶解させ
、宛亀体になるまで蒸発させ、これｔ−高減圧下（０，
５陥Ｈｇ ）で一定重量になるまでさらに蒸発させた。 白色固体（２，Ｅｌ、４１チ）は、ＨＰＬＣによって９
５俤の純度であることが′ｆｌＪ明゛した。 Ｃ，６Ｈ，０Ｎ２０ユ、Ｃｊ２５．ｉ Ｈ２０に対する
：計算１属： ｃ ５８．４４ ； Ｈ７，６６； Ｎ
２．２１ ；ｃｃ５．９５ 分析値：Ｃ５８−１７；Ｆ１７−３４ ；２’７２−３
５ ；Ｃｊ６．Ｃ７ であった。 尖６山ｔ＋１１２：（＋−））ランス、トランス−２，
２’−トランス−Ｎ−６−ヒドロキシプロピル−５′−
メトキシラウダノシニウムクロライド（１′ヒ合！吻Ａ
、′ＨＰＬＣによって１００％トランス、５．８１）を
７０℃で８Ｑｍｌの１，２−ジクロロエタン中に懸濁し
、そして、（ｚ）−４−オクテン−１，８−二数クロラ
イド（１，２、ｌｉ’ ）を添加した。〔ニー、マンゾ
ツチ（Ａ、Ｍａｎｚｏｃｃｈｉ ）、エフ、アストリ（
Ｆ。 Ａｓｔｏｒｉ ） 、イー６ソンタニエｏ （Ｅ、５ｏ
ｎｔａｎｉｅよ１０）：貞。二ばクロライドは−Ａａ＝
列１のように調装した。〕混合＋、ＸＪｊ、−ｒ ）−
囲温度で１６時１０」か（拌し、そして、Ｕ色過しだ。 ９−赦を元？δ体にまで−７１名し、水（６５Ｍ〕とニ
トロメタン（１５＃ｌｌ）のＩｌ、ｉｊに分配させた０
水性部分をジエチルエーテルで洗ｎ量し、塩化ナトリウ
ム（１，６、Ｆ ）で処理した。塩水溶液をクロロホル
ムＣ４０ｍｔ）で抽出した。クロロホルム抽出物を濃縮
してガムにし、続いて２．５％の水酸化ナトリウム済ａ
ｃ６５ｍｌ）中に溶解させたｏＯｏｌＭの水酸化ナトリ
ウムでｐＨ９，０に調差し、水性溶液をクロロホルムＣ
４０１ｎｔ）で抽出した。クロロホルム浴液を５％の水
性塩化ナトリウム（２０、ｒ、ｅ）で洗浄し、無水塩化
カルシウム上で乾燥させ１、（ａ過、そして、減圧下で
残留物が得られるまで蒸発させた。固体をエタノール（
９５％）中に溶解させ、減圧下で発泡体になるまで蒸発
させた。この発泡体を減圧下（０，５ｍｍＨｇ ）で示
針にし、４．０Ｉ（５７％）の化合物りを得た（ ＨＰ
ＬＣにより９２．２％）。 Ｃ５８ＨＩＩ。Ｎ２０よ、Ｃ１，２３，８ＨｚＯに対す
る：計算値： Ｃ５７，７８； Ｈ７，６９； Ｎ ２
．３３ ； Ｃｊ ５．８９分析値： Ｃ５７，８５；
Ｈ７，６６； Ｎ ２．６６ ；口５．８９であった
。 オクテンジ牙イルビス（オキシトリメ トキシベンジル）イソキノリニウムコ ノシン メタノール（２４０ｍ）中の（±）−５′−メトキシラ
クダノシン（４６，４＆ ）に、（−〕−ジベンゾイル
７１石融−水化物（４５’、２夕）を添加した。この混
合′、勿を；３ ｒ乃する筐で加熱し、そして、５”ｃ
で１６時間？除却し、（Ｓ） −（−） −５’−メト
キシラウダノシニウムジベンゾイル＋１石ｂ＊３−Ｍ
（３３，６、ｉ’、８０％）なｄコ過して沼てた。母液
を製水性ＮａＯＨで４基住にし、訣圧下で蒸発させた。 固体残留物をＮ２０ （２００ｍｌ ）とジエチルエー
テル（２×１５０１１１６）の間で分配させた。エーテ
ル相を乾燥し、蒸発させてン由（２４，９、？ ）が得
らちだ。メタノール（１２８ｔ：Ｉ ） ＣＰのこのン
由に（＋）−ジベンゾイルＩ凸石ば一水化物（２６，６
、＠ ）をイ、Ｊ≦加した。この混合物を佛ル（りする
まで〃口熱し、そして、５′Ｃで１６時間冷却した。ｇ
品を集め、そして、〔α１２０：＋１７．７°（１％Ｅ
ｔＯＨ）の−足の比施元匣ρ；悟られるまでメタノール
〃）ら４４４昂さ七たｏ （Ｒ） −（＋） −５’−
メトキシラクダノシニクムジベンゾイル、目石畝埴の日
色結晶の収−は２９．４ 、？ （６６’１０）であっ
た。メタノール（２０ｏ ＦＪ ）中の自σ６己の極の
−ｔＪ（１３，０／）を−Ｘ ’Ｉｉ ＮａＯＨで塩彦
注にした０混８物を減圧下で蒸発させ、残留→をＮ２０
（２ＵＯｄ）とジエｆ ＃ ！−テ＃ （２Ｘ ２００
、、Ｌｌ）の１ｕノで分自己させた。−緬にしたニー
チルｌ−を￥乙脈させ、そして減圧下で蒸発させて、Ｃ
Ｒ）−Ｃ−）−５′−メトキシラクダノシンを旧として
７．２ｙ（９２″１０）侍だ。 ｂ・ 化−Ｂ ＊ｌＯＦ （Ｒ） −（−）−５’−メトキシラウタ゛ノシン（７
，２ｙ。 ６−クロロプロパツール＜６．５９）、スルナトリウム
（３，６＆ ） ％よび成畝ナトリウム（０，５ｇ）を
、２−ブタノン（１２５＋ｌｕ；）甲で１６ Ｑ ｉＵ
Ｊ ｉ Ｌ、こさせた。白色サスペンションを、嶋時ｖ
Ｉ“、：過し、減圧下で醪剤をυユ液から除去した。残
留物のガムを熱酢酌エチルとすりつぶし過列の６−ヨー
トプロパノールを除去し、り゛ウエツクス［Ｆ］１−×
８イオン交換樹脂Ｃ６０７！クロライド形）の冗填され
たカラムに通した。１゛δに、枝から浴】ｉすをへ圧下
で追出し、非晶ｉｊ Ｉ’５ 体として第四吸クロライ
ド塩（８，４、Ｆ ）を慴た。この初７’ｔはＨＰＬＣ
によってトランス／シＺジアステレオマーの２．３ ／
１ 【を合物であると検定された。 Ｃ０化合物Ｇ Ｎ−３−ヒ）ｏキシプロピ／’−１−（Ｒ） −５’−
メトキシラクダノシニウムクロライド（ＨＰＬＣにより
トランス／シス２．３／ １．２．５ 、Ｆ ）を約７
０’０で６０ｒｎｌの１，２−ジクロロエタン中に溶１
ノイさせた。（Ｅ）−４−オクテン−１，８−二蔽クロ
ライド（０，５９ン〔ケー、 シシｈ” （Ｋ、５ｉｓ
ｉｄｏ ） 、ケ−。 セイ（Ｋ、Ｓｅｉ ）およびエッチ、ノー”ｌ”Ｐ （
Ｈ，Ｎｏｚａｋｉ）、ジャーナル オデ オルガニック
ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、 ） １９６
２’ｆ−２７’Ｊ２６８１頁〕を妃〃ｕし、混合物を周
囲記度で１９時間かく拌した。減圧下で浴パリを除去し
、非晶質固体か得られ、これをクロロホルム（２５ＤＩ
ｉ中に６屏させ、そして、５％の水性塩化ナトリウム陽
液ｉＸ３５ｍｌ ）で抗い未反応の第四、６ｆｆｉＷを
除去した。クロロホルムノΔを乾燥し、■圧下で魚発さ
せて非晶質固体なイ０た。熱２−ブタノンで洗浄するこ
とによって畝エステル不、ｒＪ１１物を人員的にしｊｚ
去した。残留ｒｕ剤を減圧下で黒丸させ、侍られた非晶
質固体をメタノール中に６解させ、濾過し、凍結乾燥し
て、１．９ ｇ の （Ｅ） −（ＩＲ，１’Ｒ）−２
、２’−（４−オクテンジオイルビス（オキシトリメチ
レン）〕〕ビスＣＩ、２，３．４−テトラヒドロ６．７
−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−）リメ
トキシペンゾル）イソキノリニウム〕ジクロライｒであ
る化合物Ｇを得た、この比ピ匈のＨＰＬＣ検定により、
４４．６％のＲＳ−ＲＳ（トランス−）９ンス）ジエス
テル、４２．４％１７） ＢＰ、−ＲＥ （７７、−）
ランス）ジエステル、７．５％の胚−翌（乙ニー乙ス）
ジエステル、４．０％の１’１．Ｓ （）う７ ス）
Ｊ ｘステルオＪ、 ヒ１．５ ％のＲＲ（シス）！７
エステルから４成された。〔α）、ｊ’ ＝ −６２，
７°（Ｒ２０中１．９％）Ｏ ＣｓａＨａｏＮ２０１４・２Ｃｉ ４ Ｒ２０に対する
：計算１直 ： ｃ ５９．４４ ； Ｈ７，
５７； Ｎ ２．３９ ； ｃｘ ６．０５分析
厘： ｃ ５９．５６ ； Ｈ７，６０； Ｎ ２．３
６ ； ｃｔ ５．９９であった。 ａ、この分１：ｉには、２個のシリカゾルカートリッジ
を直列に上又付けたウオータース（Ｗａｔｅｒｓ ）Ｈ
ＰＬＣ／システム５００Ａ（ウォータース アンモニウ
ム（ｖａｔｅｒｓ Ａ３５ＯＣ１ａｔｅＳ ） 、ミル
フォード（）Ｊｉユｆｏｒｄ）、−ｒサテユセツツｐ
（１ｍ ） ０１７５７）を匣用した。カラムは移動相
（エタノール：メタノール：テトラメチルアンモニウム
クロライド：６０Ｄ：４００：１）中で予め平１７ｇさ
せ、そして、エタノール＜２５ｍ１）中のジエステル１
１工合物（化合；；ｉｇｃ＋、５．！ｉ’）をカラムに
装Ｊｉした。この系を１３．２１３の移動相でｌビーさ
せ、６６回の７ラクシヨン（２００ｂｔｌ ）に未めた
。このクラクションン分析用ＨＰＬＣによって分析し、
次のように一４Ｈａ ＨＨこした： クロライげ フラクション２６〜′６０を一η；ｉにし、痙圧下で罎
完させた。侍られた残留物を、クロロホルムＣ２００１
ｎｌ）とすりつぶし、そして、Ｉｌ’ｊ−遇した。 延数を５％の水・性基化ナトリウムで仇い１、感圧下で
−ｌ楢して油ン得た。この油をエタノール（５０ｉｌｌ
）中に−ｐＪ革させ、蒸元させて冗池庫（０，４，５
’ ）をイｑた：〔α）、、’ ＝ −５３，６°（Ｒ
２０中１．５″；０）；ＴＭＳからのｌＨ１福Ｒ（ＣＤ
ＣＪ３） ：δ６．６４（ｓ、Ｒ３，２Ｈン、６−２７
（ｓ −、Ｈ２／、ｖよび６′、４Ｈ）、５．７５（
３％）Ｉ８．２Ｈ）。 Ｃｓ５ＨｓｏＮｚＯｘ４Ｃｊｚ 、 ５−７Ｈ２０、０
，９Ｃ２Ｈ５０Ｈ。 ０−５ＣＣＨｓ）４Ｎ”ニーに対する：Ｆｉｄ １ｄｉ
： ｃ ５９．０２ ； Ｈ７，８８； Ｎ
２．６２ ； Ｃｉ ６．６１分析＋ｕＬ ： Ｃ５
９，０６； Ｈ７，８５； Ｎ ２．６０ ： ｃｔ
６．５７であった。 １％の水性）−版（ｉｐＩｎｊン中の化せ二：勿Ｈ（１
０ｍ９ ）を、６０〜７０°Ｃテ１８ Ｌｆ ｌ１ｊｌ
加ｒ佑Ｌ 、ＨＰＬＣによって分析した。シス、（↓
四吸塩は談悲ｊされたが、トランス−四１．／Ａ垣はａ
ｊａ！Ｉされなかった。これは化合物Ａとｆと什物Ｂ
とを同時注入することによって確められた。 ７ラクシヨン６４〜４６を一緒にし、化合’＋Ｊ ！（
と−似の方法によって生成物を４ｉ４した。この生成物
から２．０Ｉ！の白色９１ｉ ｉａ体が得られた：〔α
〕Ｌ０＝ −５４，０°（Ｈ２０中１．５ ％ ） ；
ＴＭＳからのＡＨＮＭＲ（ＣＤユ３）：δ６．６４Ｃ
ｓ、Ｈ３，２Ｈ）、６．４２および６．２５（２ｇ、Ｈ
２’および６′、４Ｈ）、５．７５（ｓ、Ｈ３，２）（
）Ｏ Ｃ５ｅＨｓｏＮｓ＋０１４Ｃｊｚ、１−５Ｈ２ｏＮ
１−３Ｃ２Ｈ５０Ｈに対する： 計算値： Ｃ６１，２８； Ｈ７，７６； Ｎ ２．３
６ ； （Ｊ ６．０１分析値： Ｃ６１，５２； Ｈ
７，７１； Ｎ ２．６６ ； （Ｊ ５．９７であっ
た。 １％の水性燐ｍ （Ｉ Ｄｄ）中の化合物工（１０ｍｙ
）を、６０〜７０℃で１８時間加熱し、ＨＰＬＣによ
って分析した。シスおよびトランス第四級塩の等鼠がｕ
ｆｉｌｊされた。これは、化合ｖＯＡと化＆物Ｂとの
同１４ｆｆｉ入によって確認されたロフラクション５６
〜６６を一シムにし、化合物Ｈと同様な方法で生成物を
牢１′、處した。この生成物から択色がかった白色の発
ｌ≧体０．９ 、Ｆが単を−された：［１１り” ＝
−７６，７°（Ｈ２Ｏ中１．５ ％ ） ； ＴＭＳ
カラ＋７）ｒ】 ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ−３） ：δ６．６４ （ｓ、Ｉ
ｓ、２Ｈ）、６．４２ （ｓ、 １２’ Ｍよび６′
、４Ｈ） 、５−７６Ｃ５％”８．２Ｈ）。 Ｃ５１１ＨａＯＮ２０１４Ｃ−Ｃ２，３，５Ｈ２０ｓ
１．７Ｃ２Ｈ５０Ｈ。 ０．４（ＣＨ３）４Ｎ巳に対する： 計ｇｅＩＩｆ： Ｃ５９，０２； ｋｉ ７．９９；Ｎ
２．６３ ； Ｃ１６，６５分析ｉｕｊ ： Ｃ５９
，０２； Ｈ７，９９；Ｎ ２−６２ ； （Ｊ ６−
６４であった。 １％水性ｍＷ （１０ｒｎｌ ）中の化合物Ｊ （１０
ｍｙ）を６０〜７０℃で１８時間加熱し、ＨＰＬＣによ
りて分析した。トランス粛四級堪は観」すされたが、シ
ス第四１２３ｊｋは此測されなかった。このことは化合
！Ｉ／ＩＡと化合物Ｂとの同時注入によってｐよめられ
本明細餐で便用した試験は、ジエー・ジエー・サバレー
ス（Ｊ、Ｊ、Ｓａｖａｒｅｇｅ ）によって−ピ述され
ている。〔アネスセシア アンド アナルジエシア（Ａ
ｎｅｓｔｈｅ＋ｉａ ａｎｄ Ａｎａｌｇｅａｉａ
） ａ ５ ２ ４ ｔＡ ６ 号１１月
〜１２月、１９７３年〕。ネコをα−クロラロース（８
０ｒｎｙ／ｑ ）およびベンドパルビタールＣｌ０Ｍ９
／にｖ）（腹腔内注射）−ｇ麻痺させた。 サルにチオベンタル（３５〜４０１Ｒ９７にｖ）を筋肉
内圧射し、次いで非もどし呼吸方式でノ１０タン（０，
５〜１０％吸入）、亜酸化−４索（６０％）およびｍ＝
（４０，％）を吸入させた。すべての動物の場合、気営
に挿管し、侠気は１２〜１５市／に９１８〜２４−１）
？奴／分にｉ１節した。液入麻酔を受けなかったｂψす
は室内組気で侠気した。左六騙の静脈および動脈はそれ
ぞれ々↓剤投与のためおよび飢脈圧力測定のためカニユ
ーレ挿入した。短形波刺戦をｏ、１ｓｎｚで腓骨伸、乙
に・１麩１ｉ以上の６圧で適用し、前脛骨筋の誘弗され
た中綿を記録した。 筋肉およびＡ動物の一紋を６５°〜６８゛Ｃの１副に維
持した。全記録は、グラフ ポリグラフ（Ｃ）ｒａｓｓ
Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ ）レコーダーで行った。これらの
試ｉ。 結果を下記の４１表および第に辰に示す。 ｃ、９５％のＨＩＪ脛骨筋＊縮の筋神シ謙麻痺を起こす
ｍｅ脈内投与景は、投与量一応答曲線から外挿した。 ＥＤ９ｓ＃ｆＪ神ｄ遮断投与遣は、筋神経遮所痢を治原
輌として使用したときに急速かつ谷易な挿管を安全に行
なうために必妥な筋神経麻痺の程度と関係があるため前
記のＥＤ９５筋神、ａ遮断投与量を測定した。 第１１表 ネコにおゆるｇｎ、値（静脈内注射） ＣＩ５ ０．０９１肌００５ Ｄ １０ ０．０８６ ＝１：０
．０１０Ｃ） １２ ０．０５
７±０．００５Ｈ５＞０．４０ １１２０．０５４±０．００４ Ｔｌす派内注射から９５％回値までの時間ｇ１表からネ
コおよび妨毛サルの・、）合、化合物Ｇおよび化合物工
は同様な筋神経遮断分布を示すが、両り幼吻に対して化
合−吻工の方が化合；吻０より少なくとも２０〜２５％
効力が大きい。 ８１表は、本明ｍ書に例示した式（１）の化合物が試験
群中の動物に９５％筋神経！Ｍ（εＤ９５）を起させる
のに必要な投与量を示したものである。 各４匹のピーグル大の３群を、溶媒ｇＤ１ｏ０の５倍の
化合物ＧまたはＥＤ）００の１５倍の化合物Ｇで週２回
で３週１ｉＪＪ処理した０各処理の期間は、最初の大型
の注射これに続く２時間の述ｄ的静脈内注入から成った
。全ての犬はベンドパルビタールで麻酔をかけ、試捩の
間人工的に侠気させた。全ての犬は生き残り、そして何
等の有害な影響はなかった。 化合物Ｃ） １１．０ダ ＨＣＪ ｐＨ４，Ｂ ＆（すルｆ） ＶＣ十分
１ｃ ｉ活性成分、すなわち化８・物Ｇを４．８ｍｇの
水（社効用として）にｈ１解させ、水仙ＨＩＪを部加し
て堰止−４にし、追加の水を加えて’＜＝を５ゴにした
。 得られたＩＪ液を２．２マイクロメーターの腕を延して
＜：：’；ｊ過し、小瓶またはアンプル中に無菌下で密
閉した。好ましくはこの昶ｎすは醍用する冷凍（５〜１
０℃）下に貯以する。所尼により貯蔵寿酪を延ばすため
防Ｊ、−ｒ斉：］を（、ド刀口してもよい。
Claims (31)
- （１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘはアニオンである）の化合物。
- （２）特許請求の範囲第１項に記載の化合物において、
Ｃ（１）およびＣ（１′）の両炭素原子における立体配
置が￥Ｒ￥立体配置である前記の化合物。 - （３）特許請求の範囲第２項に記載の化合物において、
アルケン状二重結合に結合している基が、￥Ｅ￥立体配
置である前記の化合物。 - （４）特許請求の範囲第３項に記載の化合物において、
前記の化合物が、￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥または￥ＲＲ￥−
￥ＲＳ￥ジアステレオマーである前記の化合物。 - （５）特許請求の範囲第３項に記載の化合物において、
前記の化合物が、￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥、￥ＲＲ￥−￥Ｒ
Ｓ￥および￥ＲＲ￥−￥ＲＲ￥ジアステレオマーの混合
物である前記の化合物。 - （６）特許請求の範囲第５項に記載の化合物において、
￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥および￥ＲＲ￥−￥ＲＳ￥ジアステ
レオマーの合計が、前記の混合物の８０重量％より多く
を構成する前記の化合物。 - （７）特許請求の範囲第６項に記載の化合物において、
￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥および￥ＲＲ￥−￥ＲＳ￥ジアステ
レオマーの合計が前記の混合物の９０重量％より多くを
構成する前記の化合物。 - （８）特許請求の範囲第５項に記載の化合物において、
前記の混合物が１〜１５重量％の￥ＲＲ￥−￥ＲＲ￥ジ
アステレオマー、３８〜５０重量％の￥ＲＲ￥−￥ＲＳ
￥ジアステレオマーおよび４０〜５６重量％の￥ＲＳ￥
−￥ＲＳ￥ジアステレオマーを含む前記の化合物。 - （９）特許請求の範囲第１項に記載の化合物において、
前記の中央の二重結合が、（￥Ｚ￥）立体配置の（￥Ｅ
￥）立体配置中にある前記の化合物。 - （１０）￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥ジアステレオマーである特
許請求の範囲第９項に記載の化合物。 - （１１）￥ＲＳ￥−￥ＲＲ￥ジアステレオマーである特
許請求の範囲第９項に記載の化合物。 - （１２）特許請求の範囲第９項に記載のような式（１）
の化合物の￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥、￥ＲＳ￥−￥ＲＲ￥（
￥トランス￥−シス￥）および￥ＲＲ￥−￥ＲＲ￥ジア
ステレオマーを含む混合物。 - （１３）Ｘが製薬上許容されるアニオンである特許請求
の範囲第１〜１２項に記載の化合物または混合物。 - （１４）Ｘがクロロ基である特許請求の範囲第１〜１２
項に記載の化合物または混合物。 - （１５）特許請求の範囲第１項の化合物が、２，２′〔
（￥Ｅ￥）−４−オクテンジオイルビス（オキシトリメ
チレン）〕ビス〔１￥Ｒ￥、２￥Ｒ￥−１，２，３，４
−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１
−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イソキノリニ
ウム〕ジクロライド、 （￥Ｅ￥）−（１￥Ｒ￥、１′￥Ｒ￥、２￥Ｒ￥、２′
￥Ｓ￥）−２，２′−〔４−オクテンジオイルビス（オ
キシトリメチレン）〕ビス〔１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４
，５−トリメトキシベンジル）イソキノリニウム〕ジク
ロライド、 ２，２′−〔（￥Ｅ￥）−４−オクテンジオイルビス（
オキシトリメチレン）〕ビス〔（１￥Ｒ￥、２￥Ｓ￥）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）イソキノリニウム〕ジクロライド、 から選ばれる前記の化合物。 - （１６）製薬上許容されているキャリヤーと共に、特許
請求の範囲第１３、１４項または第１５項に記載の式（
１）の化合物を含む筋肉弛緩剤として使用するための医
薬組成物。 - （１７）哺乳動物に筋肉弛緩を起こさせる方法において
、特許請求の範囲第１３、１４項または第１５項に記載
のような式（１）の化合物の筋肉弛緩量を哺乳動物に非
経口的に投与することを特徴とする前記の方法。 - （１８）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘ＾−はアニオンである）の化合物の製造方法
において、 式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｘ＾−は、上記に定義したものと同じであり、
そして、Ｙはヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨードまた
はトシロキシ基である）の化合物と、式（３）、 ＺＯＣＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
ＯＺ（３）（式中、Ｚはヒドロキシ、クロロ、ブロモま
たはＣ＿１＿〜＿４アルキルカルボニルオキシ基である
）の化合物とをカップリングさせることを特徴とする前
記の方法。 - （１９）特許請求の範囲第１８項に記載の方法において
、前記のＣ（１）およびＣ（１′）の両炭素原子におけ
る化合物（１）の立体配置が、￥Ｒ￥立体配置である前
記の方法。 - （２０）特許請求の範囲第１９項に記載の方法において
、前記のアルケン状二重結合立体配置に結合している基
が、￥Ｅ￥立体配置である前記の方法。 - （２１）特許請求の範囲第２０項に記載の方法において
、前記の化合物が￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥または￥ＲＲ￥−
￥ＲＳ￥ジアステレオマーである前記の方法。 - （２２）特許請求の範囲第１８項に記載の方法において
、前記の化合物（１）の中央二重結合が、（￥Ｅ￥）立
体配置または（￥Ｚ￥）立体配置中にある前記の方法。 - （２３）￥ＲＳ￥−￥ＲＳ￥ジアステレオマーである特
許請求の範囲第２３項に記載の方法。 - （２４）￥ＲＳ￥−￥ＲＲ￥ジアステレオマーである特
許請求の範囲第２３項に記載の方法。 - （２５）特許請求の範囲第１８〜２４項の任意の１項に
記載の方法において、Ｘがクロロ基である前記の方法。 - （２６）特許請求の範囲第１８項に記載の方法において
、化合物（１）を、 ２，２′〔（￥Ｅ￥）−４−オクテンジオイルビス（オ
キシトリメチレン）〕ビス〔１￥Ｒ￥，２￥Ｒ￥−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−２−
メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジル）イ
ソキノリニウム〕ジクロライド、 （￥Ｅ￥）−（１￥Ｒ￥、１′￥Ｒ￥、２￥Ｒ￥、２′
￥Ｒ￥）−２、２′−〔４−オクテンジオイルビス（オ
キシトリメチレン）〕ビス〔１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４
，５−トリメトキシベンジル）イソキノリニウム〕ジク
ロライド、 ２，２′−〔（￥Ｅ￥）−４−オクテンジオイルビス（
オキシトリメチレン）〕ビス〔（１￥Ｒ￥、２￥Ｓ￥）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ
−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）イソキノリニウム〕ジクロライド から選ぶ前記の方法。 - （２７）式（２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｘはアニオンであり、そして、Ｙはヒドロキシ
、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトシロキシ基である）
の化合物。 - （２８）Ｘがクロロ基である特許請求の範囲第２７項に
記載の化合物。 - （２９）ヒトまたは獣医薬として使用するための、特許
請求の範囲第１〜１５項の任意の１項に定義したような
式（１）の化合物。 - （３０）筋肉弛緩剤として使用するための特許請求の範
囲第１〜１５項の任意の１項に定義したような式（１）
の化合物。 - （３１）筋肉弛緩用治療薬の製造に、特許請求の範囲第
１〜１５項の任意の１項に定義したような式（１）の化
合物の使用。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008019272A (ja) * | 1997-03-25 | 2008-01-31 | Avera Pharmaceuticals Inc | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
| JP2010511715A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | コーネル リサーチ ファウンデーション， インコーポレイテッド | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
| WO2005041960A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US7872137B2 (en) * | 2006-06-20 | 2011-01-18 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of mivacurium chloride |
| AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| EP2125743A1 (en) * | 2007-03-26 | 2009-12-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| US8293912B2 (en) * | 2007-05-01 | 2012-10-23 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| CA2685488A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
| CA2687157A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| BRPI0812625A2 (pt) * | 2007-07-09 | 2019-02-19 | Chemagis Ltd | processo para preparar um sal de cis-atracúrio |
| CA2702535A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| CA2722651A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
| WO2013021398A2 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of mivacurium chloride |
| JP6236077B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-11-22 | コーネル・ユニバーシティーＣｏｒｎｅｌｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 持続時間が超短期、短期、または中期の非対称性逆転可能神経筋遮断物質 |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| CN107782821B (zh) * | 2016-08-26 | 2021-11-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂的分析方法 |
| CN107778237A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108503564A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-09-07 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 |
| CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
| CN111004179B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-03-09 | 武汉大安制药有限公司 | 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 |
| CN116410078B (zh) * | 2021-12-29 | 2026-04-03 | 苏州特瑞药业股份有限公司 | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 |
| WO2025140288A1 (zh) * | 2023-12-25 | 2025-07-03 | 上海森辉医药有限公司 | 一种四氢异喹啉及其药物用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2002758A (en) * | 1977-08-01 | 1979-02-28 | Massachusetts Gen Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| EP0010119A1 (en) * | 1978-07-21 | 1980-04-30 | The Massachusetts General Hospital | Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| GB2061929A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-20 | Wellcome Found | Tetrahydroisoquinolines |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| GB863717A (en) * | 1958-07-03 | 1961-03-22 | Allen & Hanburys Ltd | Tetrahydropapaverine derivatives and their preparation |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| EP0054309B1 (en) * | 1980-12-17 | 1984-08-22 | The Wellcome Foundation Limited | Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-18 GB GB848418303A patent/GB8418303D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-11 PL PL1985254571A patent/PL146066B1/pl unknown
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1992
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1993
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-
1994
- 1994-11-18 NL NL940023C patent/NL940023I2/nl unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2002758A (en) * | 1977-08-01 | 1979-02-28 | Massachusetts Gen Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| EP0010119A1 (en) * | 1978-07-21 | 1980-04-30 | The Massachusetts General Hospital | Isoquinoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds |
| GB2061929A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-20 | Wellcome Found | Tetrahydroisoquinolines |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008019272A (ja) * | 1997-03-25 | 2008-01-31 | Avera Pharmaceuticals Inc | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
| JP2010511715A (ja) * | 2006-12-06 | 2010-04-15 | コーネル リサーチ ファウンデーション， インコーポレイテッド | 中程度の持続時間の神経筋遮断剤およびそのアンタゴニスト |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
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