PL146066B1 - Method of obtaining novel isoquinolinic compounds - Google Patents
Method of obtaining novel isoquinolinic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- PL146066B1 PL146066B1 PL1985254571A PL25457185A PL146066B1 PL 146066 B1 PL146066 B1 PL 146066B1 PL 1985254571 A PL1985254571 A PL 1985254571A PL 25457185 A PL25457185 A PL 25457185A PL 146066 B1 PL146066 B1 PL 146066B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- trans
- agents
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- -1 p-toluenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125706 skeletal muscle relaxant agent Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical group [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 3-iodopropan-1-ol Chemical compound OCCCI CQVWOJSAGPFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 3
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ALQIPWOCCJXSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PETBQSPLCFDCQJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)=C1 PETBQSPLCFDCQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000090 Abdominal rigidity Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-OPKHMCHVSA-N Chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-OPKHMCHVSA-N 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002082 fibula Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 IYRMNDOLPONSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L trimethyl-[10-(trimethylazaniumyl)decyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C HLXQFVXURMXRPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960003819 vecuronium Drugs 0.000 description 1
- BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N vecuronium Chemical compound N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 BGSZAXLLHYERSY-XQIGCQGXSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków izochinoliniowych, uzy¬ tecznych jako srodki blokujace plytke nerwowo-miesniowa, zwiotczajace miesnie szkieletowe, stosowane podczas zabiegów chirurgicznych.Srodki blokujace plytke nerwowo-miesniowa stosuje sie w zabiegach znieczulajacych dla zwiotczenia miesni szkieletowych w czasie operacji chirurgicznej i podczas intubacji tchawicy.Srodki te stosuje sie praktycznie we wszystkich dziedzinach chirurgii. Ogólnie, w uzyciu znajduja sie dwa typy srodków blokujacych plytke nerwowo-miesniowa, a mianowicie srodki o polaryzacyj¬ nym mechanizmie dzialania i srodki o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania.Do srodków o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania naleza d-tubokuraryna, pankuronium, gallamina, dwuallilotoksyfeneryna i toksyferyna, bedace lekami o dlugotrwalym dzialaniu, oraz atrakurium i wekuronium, bedace lekami o srednio dlugim okresie dzialania. Do srodków o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania naleza sukcynylocholina i dekametonium.Wszystkie znane srodki o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania przy ich stosowaniu w celu zwiotczenia miesni szkieletowych podczas zabiegu chirurgicznego wykazuja dlugotrwale dzialanie, np. wciagu 60-180 minut w przypadku czlowieka. Z kolei srodki o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania dzialaja krócej, np. sukcynylocholina powoduje zwiotczenie miesni szkieletowych czlo¬ wieka na przeciag okolo 5-15 minut.Ze stosowaniem srodków o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania o dlugotrwalym dzialaniu wiaza sie efekty uboczne. Przykladowo, gallamina i pankuronium moga wywolac czestoskurcz, a d-tubokuraryna i dwuallilotoksyferyna moga spowodowac obnizenie cisnienia krwi. Srodki o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania dzialajace srednio dlugo lub o dlugotrwalym dzialaniu nie sa w stanie wywolac gwaltownego porazenia nerwowo-miesniowego. Srodki o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania mozna farmakologicznie antagonizowac inhibitorami acetylocholinoeste- razy, co moze czynic koniecznym podanie drugiego leku, który sam w sobie moze wywolywac efekty uboczne, np. rzadkoskurcz, kurcz miesni brzusznych i wysiek z oskrzeli. Tak wiec, dla2 146 066 zniesienia tych ubocznych efektów dzialania inhibitorów acetylocholinoeterazy moze byc konie¬ czne podanie trzeciego leku, srodka antycholinergicznego, np. atropiny.Jedynym obecnie dostepnym srodkiem o krótkotrwalym dzialaniu, przeznaczonym do zasto¬ sowan terapeutycznych, jest sukcynylocholina, bedaca srodkiem o depolaryzacyjnym mechaniz¬ mie dzialania. Srodki farmakologiczne dzialajace antagonistycznie na srodki o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania nie sa dotychczas znane, totez dzialania tych ostatnich nie mozna odwrócic w organizmie pacjenta, który zaczyna wykazywac niepokojace objawy lub w przypadku konie¬ cznosci szybkiego przywrócenia stanu sprzed podania srodka. W wiekszosci przypadków dzialania srodków o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania niejest konieczne, jednak u pewnych pacjen¬ tów dzialanie sukcynylocholinyjest znacznie wydluzone ze wzgledu na anormalna przemiane tego srodka w organizmie.Srodki o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania, których dzialanie polega poczatkowo na wywolaniu skurczu miesni szkieletowych i pobudzeniu miesni gladkich, moga takze w pewnych przypadkach wywolywac takie skutki uboczne jak zwiekszone cisnienie sródgalkowe i napiecie wewnatrzzoladkowe, niemiarowosc serca, wydzielanie potasu i bóle miesniowe. Teefekty uboczne wlasciwe srodkom o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania nie wystepuja w przypadku srod¬ ków o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania. Jest zatem oczywiste i wiadome klinicystom od ponad 25 lat, ze istnieje zapotrzebowanie na srodek blokujacy plytke nerwowo-miesniowa, który laczylby w sobie krótkotrwale dzialanie srodków o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania z wlasciwosciami srodków o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania, to znaczy stosunkowo nie¬ wielka liczba efektów ubocznych i zdolnoscia do farmakologicznego znoszenia dzialania.Obecnie nieoczekiwanie odkryto, ze nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa srodkami blokujacymi plytke nerwowo-miesniowa o duzej mocy i krótkotrwalym dzialaniu,np. 10 minut u malp. Sa to srodki o polaryzacyjnym mechanizmie dzialania, które to dzialanie mozna znosic farmakologicznie, a przy tym zaczynaja one dzialac stosunkowo szybko, co jest cecha o wielkim znaczeniu w przypadku koniecznosci naglej interwencji chirurgicznej. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki izochinoliniowe o ogólnym wzorze 1, w którym X" oznacza anion.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X~ ma wyzej podane znaczenie, a Y moze oznaczac grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu, atom jodu lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa, sprzega sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu lub grupe Ci-C4-alkilokarbo- nyloksylowa, korzystnie atom chloru.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja centra chiralnosci na atomach wegla w pozycjach 1 i 1' w ugrupowaniach izochinoliniowych, a zatem kazde z tych centrów moze miec konfiguracje R lub S.Konfiguracja R jest konfiguracja otrzymywana z uzyciem /-/ - 5'-metoksylaudanozyny, identyfi¬ kowanej takze jako /R/-/ — /-/ — 5'-metoksylaudanozyna, której wytwarzanie opisano w przykladach. Zwiazki, w których oba centra chiralnosci maja konfiguracje R nie wykazuja zasadni¬ czo dzialan ubocznych przy dawkach, w których przewidywane jest ich zastosowanie kliniczne, natomiast ich odpowiednie enancjomery, to jest zwiazki o konfiguracji S na obu centrach, moga przy klinicznych dawkach powodowac niekorzystnie efekty w ukladzie sercowo-naczyniowym, takie jak efekty zwiazane z wydzielaniem histaminy.Takwiec zwiazki o wzorze 1, w którym centra chiralnosci w pozycjach lii' maja konfiguracje R tworza korzystna podgrupe.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja takze podwójne wiazanie alkenowe, totez moga istniec w konfiguracji E lub Z, np. w konfiguracji E. Co wiecej, podstawniki przy kazdym z IV-rzedowych atomów azotu, moga takze istniec w konfiguracji R lub S. W rezultacie, kazdy z izomerów geometrycznych (E lub Z) zwiazków z korzystnej podgrupy (konfiguracja R na centrach chiralnosci w pozycjach lii') moze istniec w postaci trzech diastereoizomerów, a mianowicie RR—RR, RS—RS i RR—RS. Diastereoizomer RS—RR jest równowazny diastereoizomerowi RR—RS. Tak wiec ogólem moze istniec 6 diastereoizomerów. Zakresem wynalazku objety jest sposób wytwarza¬ nia poszczególnych diastereoizomerów sposród 6 diastereoizomerów , jak i ich mieszanin.W kazdym zestawie diastereoizomerów najsilniej dzialajacymi zwiazkami sa zwiazki o konfi¬ guracji RS—RS i RS—RR, przy czym ich dzialanie jest w zaskakujaco wysokim stopniu silniejsze od dzialania diastereoizomerów RR—RR. Jednak najkorzystniejsze pod wzgledem sily dzialania i146 066 3 kosztów wytwarzania lacznie sa nie poszczególne diastereoizomery lecz mieszaniny wszystkich trzech diastereoizomerów. W mieszaninie takiej korzystnie diastereoizomery RS—RS i RR iRS razem powinny stanowic wieksza czesc, a zwlaszcza powyzej 70%, a nawet powyzej 80% lub 90% (udzial wagowy). W rzeczywistosci jest nawet korzystniejsze, aby mieszanina zawierala 1-15% (udzial wagowy) diastereoizomeru RR—RR, 38-50% (udzial wagowy) diastereoizomeru RR—RS i 40-56% (udzial wagowy) diastereoizomeru RS—RS.Dzialanie farmakologiczne zwiazków o wzorze 1 wynika z charakteru dwukationu, tak wiec rodzaj anionu X~ jest stosunkowo malo wazny, jakkolwiek dla zastosowan terapeutycznych winien to byc korzystnie anion farmakologicznie dopuszczalny. Przykladami farmakologicznie dopu¬ szczalnych anionów sa aniony jodku, metanosulfonianu, p-toluenosulfonianu, bromku, chlorku, wodorosiarczanu, siarczanu/2, fosforanu/3, wodorofosforanu/2, octanu, benzenosulfonianu, pólbursztynianu, bursztynianu/2, maleinianu, naftalenosulfonianu i propionianu. Sole farmako¬ logicznie dopuszczalne, a takze sole nie bedace takimi, znajduja zastosowanie w operacjach wyodrebniania i/lub oczyszczania zwiazków, a ponadto sole nie bedace farmakologicznie dopu¬ szczalnymi sa równiez uzyteczne jako zwiazki, które mozna znanymi sposobami przeprowadzac w sole farmakologicznie dopuszczalne.Sprzeganie zwiazków o wzorach 2 i 3 mozna realizowac znana metoda, np. mieszajac roztwór zwiazków, w którym zwiazek o wzorze 2 obecny jest w nadmiarze, w takim rozpuszczalniku jak 1,2-dwuchloroetan, w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej.Konfiguracja geometryczna zwiazku o wzorze 1, bedacego produktem sprzegania zwiazków 2 i 3, odpowiada konfiguracji geometrycznej zwiazku o wzorze 2. Takwiec, np. w celu otrzymania *, zwiazku o konfiguracji E, nalezy stosowac zwiazek o wzorze 2 o konfiguracji E. Produkt sprzegania zwiazków o wzorach 2 i 3 ma na ogól postac mieszaniny izomerów optycznych, w których wieksza czesc stanowi polaczenie optycznych izomerów RS—RS i RR—RS. W razie potrzeby jeden lub wieksza liczbe diastereoizomerów mozna wyodrebnic znanymi sposobami, np. technika chro¬ matograficzna.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze 4, poddajac go reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym X odpowiada zdefiniowanemu powyzej anionowi X", a potem ewentualnie przeprowadzajac anion X~ w powstalym zwiazku o wzorze 2 w inny anion. Reakcje miedzy zwiazkami o wzorach 4 i 5 korzystnie prowadzi sie znana metoda, np. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w rozpuszczalniku, takim jak butanon-2, w obecnosci zasady, takiej jak weglan sodowy. We wzorze 5 X korzystnie oznacza atom jodu, przy czym zwiazek taki wytwarza sie in situ, ze zwiazkiem o wzorze 5, w którym X oznacza atom chloru i jodku sodowego.W korzystnym przypadku, to jest gdy X we wzorze 5 oznacza atom jodu, anionem X~ w zwiazku o wzorze 2, powstalym w reakcji zwiazków o wzorach 4 i 5, jest anion jodkowy. W przypadku tym korzystnie przeprowadza sie nastepnie anion jodkowy w anion farmakologicznie dopuszczalny, np. anion chlorkowy, stosujac znane metody.Zwiazki o wzorach 3,4 i 5 sa dostepne w handlu lub mozna je wytworzyc znanymi sposobami lub sposobami analogicznymi do znanych sposobów wytwarzania zwiazków o analogicznej budowie.Zwiazki o wzorze 2 sa zwiazkami nowymi. Jak podano powyzej, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki blokujace plytke nerwowo-miesniowa podczas zabiegów chirurgicznych i intubacji tchawicy, przy ich podawaniu pozajelitowym, np. domiesniowo lub dozylnie, w postaci roztworu. Zwiazki te mozna zatem stosowac w sposobie wywolywania zwiotczenia miesni u ssaków, polegajacym na tym, ze ssakowi, zwierzeciu lub czlowiekowi, podaje sie zwiazek o wzorze 1 w ilosci skutecznej dla zablokowania plytki nerwowo-miesniowej. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac ludziom oraz malpom i innym ssakom dla wywolania blokady nerwowo-miesniowej.Dawka dla danego pacjenta rózni sie w zaleznosci od wlasciwych gatunkowi pacjenta cech. Dawka dozylna zwiazku o wzorze 1, odpowiednia dla wywolania porazenia u ssaka, wynosi 0,01-0,50 mg/kg wagi ciala, a najkorzystniej 0,025-0,3 mg/kg wagi ciala, przy czym dawka ta wyznaczona jest w oparciu o mase dwukationu, który stanowi substancje czynna. Dawka domiesniowa jest od dwu- do czterokrotnie wyzsza od dawki dozylnej.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 mozna zniesc stosujac znane inhibitory acetylocholinoeste- razy, takie jak neostygmina i edrofonium, przy czym dzialanie to wydaje sie pozbawione efektów ubocznych zwiazanych ze stosowaniem znanych srodków o polaryzacyjnym mechanizmie dziala-4 146 066 nia. Tak wiec zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki wywolujace krótkotrwala blokade nerwowo-miesniowa u ludzi, a takze innych ssaków, przy czym sposób wywolywania takiej blokady polega na wstrzyknieciu dozylnym dawki 0,01-0,50 mg/kg wagi ciala ssaka. Nalezy rozumiec, ze profil blokady nerwowo-miesniowej u takiego ssaka jak malpajest zblizony do profilu u ludzi, a zwiazki o wzorze 1 uwazane sa za substancje dzialajace krótkotrwale u malp.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac same, jednak korzystnie nadaje sie im postac preparatów farmakologicznych, zwlaszcza do podawania pozajelitowego. Preparat taki zawiera zwiazek o wzorze 1 oraz farmakologicznie dopuszczalny nosnik. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego jest to korzystnie wodny lub niewodny roztwór albo wodna lub niewodna emulsja, w farmakologicznie dopuszczalnej cieczy lub mieszaninie takich cieczy, przy czym w preparacie takim moga tez byc obecne srodki bakteriostatyczne, przeciwutleniacze, bufory, zageszczacze, dyspergatory i inne farmakologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze. Alternatywnie, zwiazki moga miec postac zliofilizowanych substancji stalych przeznaczonych do roztwarzania woda (do iniekcji) albo roztworami dekstrozy lub solanki. Preparaty takie maja na ogól forme postaci dawkowanych, takich jak napelnione strzykawki jednorazowego uzytku, wzglednie postaci z wielokrotna dawka, takich jak butelki, z których pobierac mozna odpowiednia ilosc leku, przy czym wszystkie rodzaje preparatów winny byc jalowe.Odpowiednia dawka jednostkowa wywolujaca blokade nerwowo-miesniowa u doroslego czlowieka (o wadze 70 kg) wynosi 0,5-30 mg, a najkorzystniej 3,5-15 mg. Zwiazki o wzorze 1 mozna w razie potrzeby stosowac wespól z wymienionymi uprzednio srodkami o depolaryzacyjnym mechanizmie dzialania.Korzystny preparat farmakologiczny przeznaczony do pozajelitowego podawania ludziom zawiera 0,1-5 mg/kg zwiazku o wzorze 1 w postaci roztworu, wzglednie wielokrotnosc tej dawki w przypadku fiolek zawierajacych wiecej niz jedna dawke.Prostym i korzystnym preparatem jest roztwór zwiazku o wzorze 1 w wodzie lub roztworze dekstrozy, a wytworzyc go mozna rozpuszczajac po prostu zwiazek o wzorze 1 w wolnej od czynników goraczkotwórczych wodzie lub wodzie zawierajacej dektroze, ewentualnie wraz z konserwantem, a nastepnie wyjalawiajac roztwór, wzglednie rozpuszczajac jalowy zwiazek w wolnej od czynników goraczkotwórczych jalowej wodzie lub jalowej wodzie zawierajacej dek- stroze, dokonujac rozpuszczania w warunkach jalowych. Zwiazki o wzorze 1 mozna takze poda¬ wac w postaci wlewu w roztworze dekstrozy lub solanki, np. w roztworze Ringera, w postaci kroplówki. Zwiazki o wzorze 1 mozna takze podawac w innych rozpuszczalnikach, zwykle zmie¬ szanych z woda, takich jak alkohol, glikol polietylenowy i dwumetylosulfotlenek. Zwiazki te mozna takze podawac sródmiesniowo (w razie potrzeby jako kroplówke), w postaci zawiesiny lub roztworu.Dzialanie biologiczne zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku bada sie stosujac testy opisane przez J. J. Savarese w Anesthesia and Arialgesia, Vol. 52, nr 6, listopad- grudzien (1973). Koty znieczula sie a-chloraloza (80 mg/kg) i pentobarbitalem (10 mg/kg), podajac je dootrzewnowo, zas malpy otrzymuja thiopental (35-40 mg/kg) domiesniowo, a nastepnie halotan (0,5-10%, przez wdychanie), tlenek azotu (60%) i tlen (40%) w ukladzie bez oddychania zwrotnego. Tchawicewszystkich zwierzat intubuje sie, kontrolujacoddychanie (12-15 ml/kg, 18-24 oddechów w ciagu 1 minuty). Zwierzetom, którym nie podano srodków znieczulajacych przez wdychanie zapewnia sie wymuszone oddychanie powietrzem atmosferycznym. Kaniuluje sie lewa zyle udowa i lewa arterie udowa dla umozliwienia odpowiednio podawania leku i rejestrowania cisnienia tetniczego. Do nerwu strzalkowego przyklada sie impuls prostokatny przy napieciu nadmaksymalnym 0,15 Hz, wywolujac kurcze przedniego miesnia piszczelowego, które rejestruje sie. Zwierzeta i ich badane miesnie utrzymuje sie w temperaturze 35-38°C. Wszystkie rejestrowane wartosci rejestruje sie na urzadzeniu Grass Polygraph. Wyniki testów przedstawiaja tabele 1 i 2.Tabela 2 zawiera rezultaty bezposredniego porównania dzialania zwiazku G (mieszanina diaste- reoizomerów) z przykladu IIIc i zwiazku I (diastereoizomer RS—RS zwiazku G z przykladu IVd) u kotów i malp rezusów.146066 5 Tab e la 1 Kot* Malparezus* Zwiazek Dawka % Czas Dawka % Czas dozylnac blokady trwania dozylna blokady trwania (mg/kg) blokady1* (mg/kg) blokadyb (minuty) (minuty) 1 G I 2 0,04 0,05 0,04 0,05 3 56 ±12 78±10 79±4 96±3 4 10±2 13±1 12±2 12±3 5 0,02 0,04 0,02 0,03 6 27 99 83 100 7 6 12 11 13 a - n= 3 dla kota, n= 1 dla malpy b - Okres czasu od chwili dozylnego podania leku do odzyskania stanu sprzed podania leku w 95% c - Dawka dozylna wywolywala porazenie nerwowo-miesniowe znoszace w 95% kurcze przedniego miesnia piszczelowego (ekstrapolacja z krzywej „dawka-reakcja"). Okreslono dawke blokujaca plytke nerwowo-miesniowa EDm, gdyz wlasnie ona zwiazana jest zestopniemporazenianerwowo-miesniowego niezbednymdlabezpiecznegoi szybkiegoprzeprowadzeniaintubacji przy terapeuty¬ cznym zastosowaniu srodków blokujacychplytke nerwowo-miesniowa.Tabela 2 Zwiazek 1 C D G H I J Liczba zwierzat 2 15 10 12 5 12 15 Dozylna dawka EDm u kotów" mg/kg 3 0,093 ±0,005 0,086±0,010 0,057 ±0,005 powyzej 0,40 0,054±0,004 0,054±0,005 b - Okres czasu od chwili dozylnego podania leku do odzyskania stanu sprzed podania leku w 95%.Z tabeli 1 wynika, ze profil blokady nerwowo-miesniowej jest w przypadku zwiazków G i I jednakowy u kotai malpy, przy czym dla kazdego gatunku siladzialania zwiazkuIjest co najmniej o 25-25% wieksza od sily dzialania zwiazku G.Toksycznosc zwiazków o wzorze 1 wyznacza sie nastepujaco. Trzemgrupom psów mysliw¬ skich (bigli), liczacym po 4 zwierzeta, podawano dwa razy w tygodniu odpowiednio sam nosnik, zwiazek G (dawka pieciokrotnie wieksza niz EDioo) i zwiazek I (dawka pietnastokrotnie wieksza niz ED100). Kazdy zabieg polegal na wstrzyknieciu pigulki (bolusa), a nastepnie ciaglym wlewie w ciagu 2 godzin. W czasie zabiegów wszystkie psy byly uspione pentobarbitalem i poddawane sztucznemu oddychaniu. Wszystkie psy przezyly i nie zaobserwowano u nich szkodliwych efektów.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Wszystkie rozpuszczalniki i chemika¬ lia uzyte w tych przykladach byly zwiazkami „czystymi do analizy" i stosowano je bez dalszego oczyszczania. Analize metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) prowadzono w kolumnie Whatman Partisil 10 w (25 cm X 4,6 mm), z uzyciemezydo pobieraniapróbek o objetosci 20//l, o ile nie podano inaczej. Faza ruchoma byla mieszanina metanol : octan etylu : kwas trójfluorooctowy : kwas siarkowy (61,1:38,5:0,3:0,1) przy predkosci przeplywu 2 ml/minute.Detekcje prowadzono przy 280 mm. Czas retencji (RT)jest rózny w zaleznosci od wielu czynników, przy czym kolejnosc wymywania byla nastepujaca: 1. chlorek (E) — (IR, 2R)-2-{3-[/7-karboksyheptanoilo/oksy] propylo}-2-metylo-l-/3,4,5- trójmetoksybenzylo/ izochinoliniowy (RT=150 sekund); 2. chlorek (E) — (IR, 2R)-2-{3-[/7-karboksyheptanoilo/oksy] -propylo}-2-metylo-l-/3,4,5- trójmetoksybenzylo/ izochinoliniowy (RT= 203 sekundy);6 146 066 3. chlorek cis-l,2,3,44etrahydro^ trójmetoksybenzylo/ izochinoliniowy (RT —250 sekund); 4. chlorek trans-l,2,3,4-tetrahydro-2-/3-hydroksypropylo/ -6,7-dwumetoksy-2-metylo-l-- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/ izochinoliniowy (RT= 315 sekund); 5. dwuchlorek 2,2'-[(E)-hekseno-3-dwukarbonylo-l,6- bis/oksytrójmetyleno/]bis [1R,2R- l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/ izochinoliniowy (RT= 357 sekund); 6. dwuchlorek(E) — (IR, l'R,2R,^S^^^thekseno-S-dwukarbonylo-l^-bis/oksytrójmety- leno]bis [l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/ izochinoli¬ niowy (RT= 519 sekund); 7. dwuchlorek 2,2'-[(E)-hekseno-3-dwukarbonylo-l,6-bis/ oksytrójmetyleno]bis [/IR, 2S/- l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzyloAizochinoliniowy] (RT = 751 sekund).Wszystkie dwuestry suszono do stalej wagi pod cisnieniem 13,3 Pa i w temperaturze pokojo¬ wej. Skrecalnosc obliczano dla zwiazków wolnych od substancji lotnych.Przyklad I. Wytwarzanie dwuchlorku 2,2'-[(E)-hekseno-3-dwukarbonylo-l,6- bis/oksy- trójmetyleno/]bis [/trans/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksy- benzylo/izochinoliniowego. a) Zwiazek A: chlorek trans-l,2,3,4-tetrahydro-2-/3-hydroksypropylo/ -6,7-dwumetoksy-2- metylo-1- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/izochinoliniowy (IV-rzedowy chlorek trans). 4,6 g 5'-metoksylaudanozyny, 2,2 g 3-chloropropanolu, 3,5 g jodku sodowego i 0,3 g weglanu sodowego ogrzewa sie w 45 ml butanonu-2 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Biala zawiesine przesacza sie na goraco i rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Powstala zywice rozciera sie w eterze etylowym dla usuniecia nadmiaru 3-jodo- propanolu. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie bezposta¬ ciowa substancje stala. Analiza HPLC wykazuje, ze jest to IV-rz.jodek cis/trans (6,3:1). Substan¬ cje te rozpuszcza sie w 45 ml wody, a roztwór chlodzi do temperatury 0°C i przesacza dla usuniecia wytraconego izomeru cis. Przemiane w chlorek realizuje sie przepuszczajac wzbogacony w izomer trans roztwór macierzysty przez kolumne wypelniona 35 g zywicy jonowymiennej Dowex 1-X8.Eluat zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a stanowiacy pozostalosc olej rozciera w acetonie, otrzymujac chlorek w postaci bialej substancji stalej. Substancje stala rozciera sie w 20 ml bezwod¬ nego N,N-dwumetyloformamidu (DMF) w temperaturze 80°C, w ciagu 10 minut, usuwajac wszelkie pozostalosci izomeru cis. Produkt rozciera sie w goracym acetonie dla usuniecia resztko¬ wego DMF i przesacza, otrzymujac 4,8 g (84%) IV-rz.-chlorku. Analiza HPLC wykazuje, ze jest to w 100% izomer trans o temperaturze topnienia 212-213°C.Potwierdzenie orientacji trans daja wyniki rentgenowskiej analizy krystalograficznej nad¬ chloranu zwiazku A, przytoczone w J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 2067 (1982).Analiza elementarna dla C25H36NO6CI Obliczono: C 62,30; H 7,53; N 2,90; Cl 7,36 Stwierdzono: C 62,35 H 7,52; N2,91; Cl 7,32 b) Zwiazek B: jodek cis-1,2,3, 4-tetrahydro-2-/3-hydroksypropylo/-6,7-dwumetpksy-2-mety- tylo-1- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/izochinoliniowy (IV-rz. jodek cis). 47 g 5'-metoksylaudanozyny i 45 g 3-jodopropanolu ogrzewa sie w 500 ml acetonitrylu w ciagu 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a powstala zywice rozciera w eterze etylowym dla usuniecia nadmiaru 3-jodopropanolu. Po usunieciu reszty rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie pomaranczowy olej.Analiza HPLC wykazuje, ze jest to IV-rz.-jodek cis/trans (1: 3). Olej rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i utrzymuje w ciagu 18 godzin w temperaturze - 5°C. Stala substancje odsacza sie i suszy w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°C, otrzymujac 37,1 g mieszaniny IV-rzedowych jodków (cis/- trans =1:3 wedlug HPLC). Substancje stala rozciera sie w 200 ml wody i przesacza, otrzymujac 10,5 g oczyszczonego IV-rz. jodku cis. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymuje sie 7,7 g (11%) bialej krystalicznej substancji stalej o temperaturze topnienia 142-144°C. Potwierdzeniem orienta¬ cji cis sa wyniki rentgenowskiej analizy krystalograficznej zwiazku B, przytoczone wJ. Chem. Soc, jak wyzej.146 066 7 Analiza elementarna dla C25H36NO6J • H20 Obliczono: C 50,80; H 6,42; N 2,36 Znaleziono: C 50,74; H 6,51; N 2,34 c) Zwiazek C: dwuchlorek 2,2'-[(E)-hekseno-3-dwukarbonylo-l,6-bis/oksytrójmetyleno/]bis [/trans/-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/izochinoli- niowy. 5,9 g chlorku trans-N-3-hydroksypropylo-5'-metoksylaudanozyniowego (w 100% izomer trans wedlug HPLC) dysperguje sie w temperaturze okolo 70°C w 80 ml 1,2-dwuchloroetanu, po czym dodaje sie 1,2 g chlorku kwasu (E)-hekseno-3-dwukarboksylowego-l,6 (K. Sisido, K. Sei* H. Nozaki, J. Org. Chem., 1962, 27, 2681) i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 72 godzin. Mieszanine reakcyjna przesacza sie i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac bezpostaciowa substancje stala, która dysperguje sie w 1% wodnym roztworze chlorku sodowego.Odczyn zawiesiny doprowadza sie do wartosci pH8,0 za pomoca 1% NaOH i prowadzi ekstrakcje chloroformem (3 X 200 ml). Polaczone ekstrakty chloroformowe suszy sie nad bezwod¬ nym CaCb i przesacza, a przesacz odparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i odparowuje. Otrzymana piane odparowuje sie do uzyskania stalej wagi pod cisnieniem 6,5 Pa. Otrzymuje sie 2,8 g (41%) bialej substancji stalej o czystosci 95% wedlug HPLC.Analiza elementarna dla C58H80N2O14CI2 5,1 H2O Obliczono: C 58,44; H 7,63; N2,21; Cl 5,95 Stwierdzono: C 58,17; H 7,34; N 2,35; Cl 6,07 Przyklad II.ZwiazekD:dwuchlorek(+ -)trans,trans-2,2'-[(Z)-hekseno-3-dwukarbonylo- 1,6-bis/oksytrójmetyleno/] bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmeto- ksybenzylo/izochinoliniowy]. 5,88 g chlorku trans-N-3-hydroksypropylo-5'-metoksylaudanozyniowego (zwiazek A, w 100% trans wedlug HPLC) dysperguje sie w 80 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze 70°C, po czym dodaje sie 1,2 g chlorku kwasu (Z)-hekseno-3-dwukarboksylowego-l,6. (A. Manzocchi, F.Astori, E. Sontaniello, Synthesis, 1983,324; chlorek kwasowy wytworzonyjak w przykladzie I).Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin, a potem przesacza. Przesacz zateza sie, otrzymujac piane, która rozdziela sie miedzy 65 ml wody i 15 ml nitrometanu. Faze wodna przemywa sie eterem etylowym i poddaje dzialaniu 1,6 g chlorku sodowego. Roztwór w solance ekstrahuje sie chloroformem (40 ml). Ekstrakt chloroformowy zateza sie, otrzymujac zywice, która rozpuszcza sie w 65 ml 2,5% wodnego roztworu chlorku sodowego. Odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH9,0 za pomoca 0,1 m NaOH i wodny roztwór ekstrahuje 40 ml chloroformu. Roztwór chloroformowy przemywa sie 20 ml 5% wodnego roztworu chlorku sodo¬ wego, suszy nad bezwodnym CaCb, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Sta¬ nowiaca pozostalosc substancje stala rozpuszcza sie w 95% etanolu i roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac piane. Piane te suszy sie do stalej wagi pod cisnieniem 6,5 Pa, otrzymujac 4,0 g (57%) zwiazku D o czystosci 92,2% wedlug HPLC.Analiza elementarna dla C58H80N2O14CI2 5,8 H2O Obliczono: C 57,78; H 7,69; N 2,33; Cl 5,89 Znaleziono: C 57,83; H 7,66; N 2,33; Cl 5,89 Przyklad III. Zwiazek G: dwuchlorek (E)-/1R, l'R)-2,2'-[hekseno-3-dwukarbonylo-l,6- bis/oksytrójmetyleno/] bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksy- benzyloAizochinoliniowy]. a) Zwiazek E: /R/-/—/-5'-metoksylaudanozyna. Do 46,4 g /±/-5'-metoksylaudanozyny w 240 ml metanolu dodaje sie 45,2 g jednowodzianu kwasu /—/-dwubenzoilowinowego. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia, chlodzi do temperatury 5°C i utrzymuje w niej w ciagu 16 godzin, po czym odsacza sie i odrzuca 35,6 g (80%) dwubenzoilowinianu /S/—/—/-5'- metyloksylaudazynianowego. Roztwory macierzyste alkalizuje sie stezonym wodnym roztworem NaOH i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc rodziela sie miedzy 200 ml H2O i eter etylowy (2 X 150 ml). Faze eterowa suszy sie, odparowuje, otrzymujac 24,9 g oleju. Do tego oleju w 128 ml metanolu dodaje sie 26,6 g jednowodzianu kwasu/ + /-dwubenzoilowinowego.Mieszanine ogrzewa sie do temperatury wrzenia, a potem chlodzi do temperatury 5°C i utrzymuje w niej w ciagu 16 godzin. Krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z metanolu do uzyskania stalej wartosci skrecalnosci wlasciwej, [a]D20= + 17,7° (1% C2H5OH). Otrzymuje sie 29,4 g (66%) dwubenzoilowinianu /R/—/ + /-5'-metoksylaudazyniowego w postaci bialych krysztalów. Roz¬ twór 15,0 g tej soli w 200 ml metanolu alkalizuje sie stezonym wodnym roztworem NaOH.8 146 066 Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela miedzy 200 ml wody i eter etylowy (2 X 2000 ml). Polaczone warstwy eterowe suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,2 g (92%) /R/—/—A5'-metoksylaudanozyny w postaci oleju. b) Zwiazek F: 7,2 g /R/—/—/-5'-metoksylaudanozyny, 3,5 g 3-chloropropanolu, 5,6 gjodku sodowego i 0,5 g weglanu sodowego ogrzewa sie w 125 ml butanolu-2 w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 16 godzin. Biala zawiesine przesacza sie na goraco i rozpuszczalnik usuwa z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem. Stanowiaca pozostalosc zywice rozciera sie w goracym octanie etylu dla usuniecia nadmiaru 3-jodopropanolu, rozpuszcza w 200 ml metanolu i przepuszcza przez kolumne wypelniona 60 g zywicy jonowymiennej Dowex 1-X8 w postaci chlorkowej. Z eluatu odpedza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,4 g IV-rz. chlorkujako bezpostaciowa substancje stala. Analiza HPLC wykazuje, ze jest to mieszanina diastereoizomerów trans/cis (2,3 :1). c) Zwiazek G: 2,5 g chlorku N-3-hydroksypropylo-l-/R/-5' -metoksylaudazyniowego (trans:- cis = 2,3:1 wedlug HPLC) rozpuszcza sie w 60 ml 1,2-dwuchloroetanu w temperaturze okolo 70°C.Po dodaniu 0,5 g chlorku kwasu (E)-hekseno-3-dwukarboksylowego-l ,6 (K. Sisido, K. Sei, H. No- zaki, J. Org. Chem., 1962,27,2681) mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu okolo 19 godzin. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bezpostaciowa substancje stala, która rozpuszcza sie w 25 ml chloroformie i przemywa 5% wodnym roztworem chlorku sodowego (3 X 35 ml) dla usuniecia nieprzereagowanych IV-rz.soli. Warstwe chlorofor¬ mowa suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bezpostaciowa substancje stala. Stanowiace zanieczyszczenia estry kwasowe zasadniczo usuwa sie przez przemycie goracym butanolem-2. Resztkowy rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzy¬ mana bezpostaciowa substancje stala rozpuszcza sie w metanolu, przesacza i liofilizuje, otrzymujac 1,9 g dwuchlorku (E)-/1R, rR/-2,2'-[hekseno-3-dwukarbonylo-l,6-bis/oksytrójmetyleno/] bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/izochinoliniowe- go], zwiazku G, który wedlug HPLC jest w 44,6% dwuestrem RS—RS (trans-trans), w 42,4% dwuestrem RR—RS (cis-trans), w 7,5% dwuestrem RR—RR (cis-cis), w 40% estrem RS (trans) i w 1,5% estrem (cis). [a]D20 = -62,7° (1,9% w H20).Analiza elementarna dla C58H80N2O14 • 2C1 • 4H2O Obliczono: C 59,44; H 7,57 N 2,39; Cl 6,05 Znaleziono: C 59,36; H 7,60; N 2,36; Cl 5,99 Przyklad IV. Chromatograficzne rozdzielanie skladników zwiazku G. a) W zabiegu rozdzielania stosuje sie urzadzenie Waters HPLC (System 500 A/Waters Associates, Milford, USA), z dwoma usytuowanymi szeregowo nabojami z zelem krzemionko¬ wym. Kolumny poddaje sie wstepnemu równowazeniu faza ruchoma (etanol:metanol:chlorek czterometyloamoniowy = 600:400:1), po czym do kolumny wprowadza sie mieszanine dwues- trów (5 g zwiazku G) w 25 metanolu. Uklad eluuje sie 13,21 fazy ruchomej, zbierajac eluat w 66 frakcjach (200 ml). Frakcje poddaje sie analizie HPLC i laczy jak ponizej. b) Zwiazek H: dwuchlorek (E)-/1R, l'R, 2R, 2'R/-2,2'-[hekseno-3-dwukarbonylo -1,6- bis/oksotrójmetyleno]bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l-/3,4,5-trójmetoksyben- zylo/izochinoliniowy].Frakcje 26-30 laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie 5% wodnym roztworem NaCl i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej. Olej rozpu¬ szcza sie w 50 ml etanolu i odparowuje, otrzymujac 0,4 g piany o [a]D20 —-33,6° (1,5% w H2O). 1H NMR (CDCI3, w stosunku do TMS): 6 6,64 (s, H5, 2H), 6,27 (s, H2' i 6', 4H), 5,75 (s, H8, 2H).Analiza elementarna dla CsbHsoNsO^C^J H2O0,9 C2H5OH-0,3 (CH3)4N+Cr: Obliczono: C 59,02; H 7,88; N 2,62; Cl 6,61 Znaleziono: C 59,03; H 7,83; N 2,60; Cl 6,57146 066 9 10 mg zwiazku H w 10 ml 1 % wodnego roztworu kwasu fosforowego ogrzewa sie w ciagu 18 h w temperaturze 60-70°C, a potem poddaje analizie HPLC. Stwierdza sie wylacznie IV-rz.sole cis, nie stwierdzajac obecnosci soli trans. Wynik weryfikuje sie poprzez wspólna analize ze zwiazkiem A i zwiazkiem B. c) Zwiazek I: dwuchlorek (E)-/1R, l'R, 2R, 2'S/-2,2'-[hekseno-3-dwukarbonylo-l,6-bis/- oksytrójmetyleno/] bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy-2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksyben- zylo/izochinoliniowy].Frakcje 34-46 laczy sie i produkt wyodrebnia tak jak zwiazek H. Otrzymuje sie 2,0 g bialej piany o [a]D20 = - 54,0° (1,5% w H20). 1H NMR (CDC13, w stosunku do TMS): 6 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 i 6,25 (2s, H2' i 6', 4H), 5,75 (s, H8, 2H).Analiza elementarna dla C58H8oOi4Cl2-l,5 H20-l,3 C2H5OH Obliczono: C 61,28; H 7,76; N 2,36; Cl 6,01 Stwierdzono: C 61,32; H 7,71; N 2,36; Cl 5,97 10 mg zwiazku I w 10 ml 1% wodnego roztworu kwasu fosforowego ogrzewa sie w temperatu¬ rze 60-70°C w ciagu 18 godzin i poddaje analizie HPLC. Stwierdza sie obecnosc równych ilosci IV-rz.soli cis i trans. Wynik weryfikuje sie poprzez wspólna analize ze zwiazkiem A i zwiazkiem B. d)Zwiazek J: dwuchlorek(E)-/1R, l'R,2S,2'S/-2,2'-[hekseno-3-dwukarbonylo-l,6-bis/oksy- trójmetyleno/] bis[l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dwumetoksy--2-metylo-l- /3,4,5-trójmetoksybenzylo/- izochinoliniowy]- Frakcje 56-66 laczy sie i produkt wyodrebnia tak, jak zwiazek H. Otrzymuje sie 0,9 g szaro-bialej piany o [a]D20 = - 76,7° (1,5% w H20). 1H NMR (CDCI3, w stosunku do TSM): 6 6,64 (s, H5, 2H), 6,42 (s, H2' i 6', 4H), 5,76 (s, H8, 2H).Analiza elementarna dla C58H8oN2Oi4Cl2-3,3 H20-l,7 C2H5OH-0,4 (CHa^N+Cf Obliczono: C 59,02; H 7,99; N 2,63; Cl 6,63 Stwierdzono: C 59,02; H 7,99; N 2,62; Cl 6,64 10 mg zwiazkuJ ogrzewa sie w 10 ml 1% wodnego roztworu kwasu fosforowego w temperatu¬ rze 60-70°C w ciagu 18 godzin i poddaje analizie HPLC. Stwierdza sie obecnosc IV-rz.soli trans i brak obecnosci soli cis. Wynik weryfikuje sie prowadzac wspólna analize ze zwiazkiem A i zwiazkiem B.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków izochinoliniowych o ogólnym wzorze 1, w którym X~ oznacza anion, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X~ ma wyzej podane znaczenie, a Y moze oznaczac grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu, atom jodu lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa, sprzega sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu lub grupe Ci-C4-alkilokarbonyloksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników Y i Z oznacza grupe hydroksylowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym grupy przylaczone do alkenowego wiazania podwójnego znajduja sie w konfiguracji E. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X" oznacza anion chlorkowy.146066 r,/CH* O 0 H3C ^NxCCH2)pcb^p^CHCHpH^CH2) 2X" Y^CCC0CH3 Y^H2/3 CH2 OCH, /Yztf/- i1 H3p° XH ZOCCH^H^HCHCH^CH^OZ Wzór 3 Ny^^0CH3 ^ 0CH3 Wzór 4 X-(CH2)3-0H ^3 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 Cena 400 zl PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków izochinoliniowych o ogólnym wzorze 1, w którym X~ oznacza anion, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X~ ma wyzej podane znaczenie, a Y moze oznaczac grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu, atom jodu lub grupe p-toluenosulfonyloksylowa, sprzega sie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Z oznacza grupe hydroksylowa, atom chloru, atom bromu lub grupe Ci-C4-alkilokarbonyloksylowa, przy czym co najmniej jeden z podstawników Y i Z oznacza grupe hydroksylowa.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym grupy przylaczone do alkenowego wiazania podwójnego znajduja sie w konfiguracji E.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X" oznacza anion chlorkowy.146066 r,/CH* O 0 H3C ^NxCCH2)pcb^p^CHCHpH^CH2) 2X" Y^CCC0CH3 Y^H2/3 CH2 OCH, /Yztf/- i1 H3p° XH ZOCCH^H^HCHCH^CH^OZ Wzór 3 Ny^^0CH3 ^ 0CH3 Wzór 4 X-(CH2)3-0H ^3 Wzór 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 Cena 400 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848418303A GB8418303D0 (en) | 1984-07-18 | 1984-07-18 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL254571A1 PL254571A1 (en) | 1986-07-15 |
| PL146066B1 true PL146066B1 (en) | 1988-12-31 |
Family
ID=10564058
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985254571A PL146066B1 (en) | 1984-07-18 | 1985-07-11 | Method of obtaining novel isoquinolinic compounds |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761418A (pl) |
| EP (1) | EP0181055B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0662568B2 (pl) |
| AT (1) | ATE60759T1 (pl) |
| AU (1) | AU574481B2 (pl) |
| BG (1) | BG60411B2 (pl) |
| CA (1) | CA1273341A (pl) |
| CY (1) | CY1687A (pl) |
| DD (1) | DD235638A5 (pl) |
| DE (2) | DE3581699D1 (pl) |
| DK (1) | DK168093B1 (pl) |
| ES (1) | ES8609260A1 (pl) |
| FI (1) | FI85019C (pl) |
| GB (1) | GB8418303D0 (pl) |
| GE (1) | GEP19960468B (pl) |
| HK (1) | HK47593A (pl) |
| HU (1) | HU193996B (pl) |
| IE (1) | IE58138B1 (pl) |
| IL (1) | IL75833A (pl) |
| LT (1) | LT2078B (pl) |
| LU (1) | LU88801I2 (pl) |
| LV (1) | LV5483A3 (pl) |
| MC (1) | MC1690A1 (pl) |
| MX (1) | MX9203667A (pl) |
| NL (1) | NL940023I2 (pl) |
| NZ (1) | NZ212766A (pl) |
| PL (1) | PL146066B1 (pl) |
| SG (1) | SG3493G (pl) |
| SU (1) | SU1468414A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA855407B (pl) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| US5510355A (en) * | 1994-09-06 | 1996-04-23 | Bencherif; Merouane | Depolarizing skeletal muscle relaxants |
| EP1526130A1 (en) * | 1997-03-25 | 2005-04-27 | Avera Pharmaceuticals, Inc. | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
| GB0204087D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Legislator 1563 Ltd | Di-ester derivatives as short acting neuromuscular blockers |
| EP1684753A2 (en) * | 2003-10-28 | 2006-08-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| US7872137B2 (en) * | 2006-06-20 | 2011-01-18 | Farmabios S.P.A. | Process for the preparation of mivacurium chloride |
| CN101588803B (zh) * | 2006-12-06 | 2013-03-20 | 康乃尔研究基金会有限公司 | 中等持续时间神经肌肉阻断剂及其拮抗剂 |
| AU2008222298A1 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| EP2125743A1 (en) * | 2007-03-26 | 2009-12-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| WO2008132748A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
| US8357807B2 (en) * | 2007-05-01 | 2013-01-22 | Chemagis Ltd. | Isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
| AU2008264802A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
| CA2692636A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| EP2197848A1 (en) * | 2007-10-29 | 2010-06-23 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| EP2283005A4 (en) * | 2008-05-01 | 2011-08-31 | Chemagis Ltd | CISATRACURIUM DERIVATIVES, PREPARATION AND USES THEREOF |
| US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
| WO2011022491A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
| WO2013021398A2 (en) * | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Sequent Scientific Limited | A process for preparation of mivacurium chloride |
| WO2014005122A2 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Savarese John J | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration |
| CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
| CN107782821B (zh) * | 2016-08-26 | 2021-11-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂的分析方法 |
| CN107778237A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
| CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
| CN108503564A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-09-07 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 |
| CN110361472B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-04-29 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种米库氯铵中间体miv-g异构体的hplc检测方法 |
| CN111004179B (zh) * | 2019-11-11 | 2021-03-09 | 武汉大安制药有限公司 | 一种5’-甲氧基劳丹素的拆分方法 |
| CN116410078B (zh) * | 2021-12-29 | 2026-04-03 | 苏州特瑞药业股份有限公司 | 一种制备(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的方法 |
| CN117503696B (zh) * | 2023-11-10 | 2026-06-26 | 福安药业集团庆余堂制药有限公司 | 一种可终端灭菌的米库氯铵注射液及其制剂工艺和用途 |
| WO2025140288A1 (zh) * | 2023-12-25 | 2025-07-03 | 上海森辉医药有限公司 | 一种四氢异喹啉及其药物用途 |
| WO2025140279A1 (zh) | 2023-12-25 | 2025-07-03 | 上海森辉医药有限公司 | 季铵化合物及其药物用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
| GB863717A (en) * | 1958-07-03 | 1961-03-22 | Allen & Hanburys Ltd | Tetrahydropapaverine derivatives and their preparation |
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| NL7808067A (nl) * | 1977-08-01 | 1979-02-05 | Massachusetts Gen Hospital | Werkwijze voor het bereiden van een middel dat zenuw- spieren blokkeert. |
| US4192877A (en) * | 1977-08-01 | 1980-03-11 | Massachusetts General Hospital | Neuromuscular blocking agents |
| CA1125287A (en) * | 1978-07-21 | 1982-06-08 | John J. Savarese | Bis isoquinolinium compositions and methods of use |
| US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
| CA1153380A (en) * | 1979-10-19 | 1983-09-06 | Hassan A. El-Sayad | Neuromuscular blocking tetrahydroisoquinolinium salts |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| DE3165714D1 (en) * | 1980-12-17 | 1984-09-27 | Wellcome Found | Long duration neuromuscular blocking agents, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation |
| JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
-
1984
- 1984-07-18 GB GB848418303A patent/GB8418303D0/en active Pending
-
1985
- 1985-07-11 PL PL1985254571A patent/PL146066B1/pl unknown
- 1985-07-17 JP JP60157963A patent/JPH0662568B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 DE DE8585305097T patent/DE3581699D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 LU LU88801C patent/LU88801I2/fr unknown
- 1985-07-17 FI FI852807A patent/FI85019C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 IL IL75833A patent/IL75833A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 AT AT85305097T patent/ATE60759T1/de active
- 1985-07-17 US US06/756,025 patent/US4761418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 IE IE179185A patent/IE58138B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 CA CA000486916A patent/CA1273341A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 ZA ZA855407A patent/ZA855407B/xx unknown
- 1985-07-17 AU AU45108/85A patent/AU574481B2/en not_active Expired
- 1985-07-17 DD DD85278691A patent/DD235638A5/de unknown
- 1985-07-17 DK DK324985A patent/DK168093B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 HU HU852745A patent/HU193996B/hu unknown
- 1985-07-17 MC MC851781A patent/MC1690A1/fr unknown
- 1985-07-17 EP EP85305097A patent/EP0181055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 NZ NZ212766A patent/NZ212766A/en unknown
- 1985-07-17 SU SU853926201A patent/SU1468414A3/ru active
- 1985-07-17 ES ES545319A patent/ES8609260A1/es not_active Expired
- 1985-07-17 DE DE1996175039 patent/DE19675039I2/de active Active
-
1992
- 1992-06-26 MX MX9203667A patent/MX9203667A/es unknown
-
1993
- 1993-01-08 SG SG34/93A patent/SG3493G/en unknown
- 1993-03-10 LV LV930178A patent/LV5483A3/xx unknown
- 1993-04-07 LT LTRP478A patent/LT2078B/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 HK HK475/93A patent/HK47593A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 BG BG098109A patent/BG60411B2/bg unknown
- 1993-10-10 CY CY1687A patent/CY1687A/xx unknown
- 1993-12-06 GE GEAP19931677A patent/GEP19960468B/en unknown
-
1994
- 1994-11-18 NL NL940023C patent/NL940023I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4761418A (en) | Novel compounds | |
| DE69830157T2 (de) | Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker | |
| EP3828168B1 (en) | Two-quaternary ammonium compound and preparation method and use thereof | |
| KR20160089516A (ko) | 에테르 측쇄를 함유한 n-치환 이미다졸 카르복실산 에스테르 키랄 화합물, 제조 방법 및 용도 | |
| EP0539470B1 (en) | Neuromuscular blocking agents | |
| US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
| JPS6031833B2 (ja) | 新規な２０，２１↓−ジノルエブルナメニン誘導体、その製造法及び製薬組成物 | |
| CN112939896B (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2014198164A1 (zh) | 顺式苄基异喹啉类化合物、其制备方法及其用途 | |
| US4594421A (en) | Imidazopyridine compounds | |
| CN112876373A (zh) | 一种双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112876408A (zh) | 一类短效双季铵化合物及其制备方法和用途 | |
| JPH05125044A (ja) | 光学活性なカルボン酸イミド又はその酸付加塩、及び抗不整脈剤 | |
| HK1065530A (en) | Isoquinolines and preparation thereof | |
| HK1023342B (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |