JPS6233172A - ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 - Google Patents
ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤Info
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- JPS6233172A JPS6233172A JP61179811A JP17981186A JPS6233172A JP S6233172 A JPS6233172 A JP S6233172A JP 61179811 A JP61179811 A JP 61179811A JP 17981186 A JP17981186 A JP 17981186A JP S6233172 A JPS6233172 A JP S6233172A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の分野
本発明は、ドーパミン−β−ヒドラキシラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。 発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドラキシラー
ゼ（Ｄ Ｂ Ｈ）によりノルエピネフリンに水酸化され
る。 カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、 Ｍａｙｏ Ｃ１１
ｎ。 Ｐｒｏｃ、 ５５．３９（１９８０）は、アドレナリ
ン様受容体を干渉してカテコールアミン活性を抑制する
化合物を報告している。また、カテコールアミン生合成
経路はその３工程のいずれかにおいて抑制することがで
き、これによりＮＥ濃度が減少すＡ−片点面ｒＴｃ’ｅ
作田のを預に加デーＮＦ仝傅抑伽ｉ剤は、利尿剤、ナト
リウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用する
。Ｄ Ｂ ＋（活性の抑制はＤＡａ３度を増加さ仕る利
点を付加することができ、これは、エルレイヒら、「二
ニー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペク
トラム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、、“Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅ Ｄ ｒｕｇｓ″”、 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、１９７６．４０９〜４３２頁
）によって報告されているように、ある濃度において選
択的な血管拡張活性を有することが判明している。 Ｄ Ｂ Ｈ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形
成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコール
アミン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマボ
ンプレス、オックスフォード（１−（ｉｄａｋａ ｅ
ｔ ａｌ、 、 ” Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ａｎｄＳｔｒｅｓｓ′、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓｄ
ｉｎ ｅｔ ａｌ、、 ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓｓ
、 ０ｘｆｏｒｄ）、 １９７６． ｌ ５９〜Ｉ ６
５頁およびオオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ書ファーマコロジー（Ｏｓｕｍｉ ｅＬ ａｌ、
、Ｊａｐａｎ。 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）２３，９０４（１９７３）
によつて証明されている。 多数のＤ Ｂ Ｈ抑制剤が知られている。これらは、適
者；、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレ−１・剤およびフェネチルアミン同
族体である。ローゼンヘルグら、「エソセイズ・イン・
ニューロケミストリー・アンド・ニューロファーマコロ
ジー、第４巻」、ユーテイムら編、ジョン・ライレイ・
アンド・サンズ（ｎｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅＬ ａｌ
、 、“Ｅｓ５ａｙｓ ｉｎＮ ｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎ ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ。 Ｖｏｌ、 ４ 、”ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｙｏｕｄｉｍ
ｅｔ ａｌ、、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ ５ｏｎ
ｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールドツユ
タイン、ファーマコロジカル・レヒューズ（Ｇｏｌｄｓ
ｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、）、Ｌも
（１）、７７（＋９６６）はＤ Ｂ Ｈ抑制剤を報告し
ている。前者は、多くの強力なり Ｂ Ｈ抑制剤がＤＡ
の芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を何しており
、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖の末端ヒド
ロキンル基の導入が強力な抑制剤を生じうることを示唆
したと報告している。 公知のＤ Ｂ Ｈ抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリノ酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アント・ファーマノユーティツＪル・フリテン（Ｓ
ｕｄａ ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ）。 １７．２３７７（１９６９）；ウメザワら、バイオケミ
カル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ ｅＬａｌ
、 。 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、」１．
３５ （１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファー
マコロノー（１−１ｉｄａｋａ ｅｔ ａｌ、 、
Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、 ９゜１７２
（１９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマ
シューティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。 ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｊ
、）、２６−．２３２８（１９７８）：ミャノら、ヘテ
ロザイクルズ（Ｍｉｙａｎ。 ｅｔ ａｌ、 、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、 １
４．７５５（１９８０）；クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＣＩａｘ
ｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 。 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、３７
． ｌ ７９（１９７６）参照］ （ｂ）ＢＲｔ、 ８２４２ ［クラックストンら、ヨー
ロピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコロンー（Ｃ１
ａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）。 １刀、１７９（１９７６）参照］ （ｃ） １−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体［ハンロンら、ライフ・サイエンス（１−Ｉａｎｌｏ
ｎｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ）、Ｉ２
．４１７（１９７３）、フラーら、アトバーンシーズ・
イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ
ｅｔ ａｌ、 、Ａｄｖ。 Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ、 ）、 １５．２６７（
１９７６）参照］（ｄ）置換ヂオウレア誘導体［ジョン
ソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・エクスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ ｃ）
ｈｎｓｏｎｅｔ ａｌ、 、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上見菟、２２９（１
９６９）参照］および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノン
［タレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフイノ力
・アクタ （Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ、
。 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｓ、 Ａｃｔａ）、６±
、１２５°（１９６２）：タレへリングら、バイオヒミ
カ・工・バイオフイノ力・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ
ｅｔ ａｌ、、１３ｉｏｃｈｉｍ。 Ｄ ；Ａｈｋ 、、 Ａ 、＋＋−Ｎ Ｑ
Ｑ Ｉ Ｍ／Ｉ ＯＱ ９ ）、 ｐ＜ し
−デル・スタートら、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティッ
クス（Ｖａｎ Ｄｅｒ ５ｃｈｏｏＬ ｅｔ
ａｌ、 。 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸｐＴｈｅｒ、
）、±４−１ 、７４． （１９６３）ニブルーム、ア
ンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オプ・
サイエンス（Ｂｌｏｏｍ。 Ａｎｎ、Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ）、↓
０７，８７８（＋９６３）参照］が挙げられる。 明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルギル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるも
のと思われる。 ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。 前記化合物の他に、ルンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・ザイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ
ａｔ ａｌ、 ４１ Ｆａｒｍａｃｏ
Ｅｄ、 Ｓｃｉ、 ）、３６．２６０（＋ ９８
０）は、他のフザリン酸誘導体および同族体がＤ Ｂ
Ｈを抑制するということを報告している。これらには、
フザリン酸の２倍の抑制活性を有するフェニルピコリン
酸、および５−（４−クロロブチル）ピコリン酸、およ
びフザリン酸およびフザリン酸誘導体の置換アミドおよ
び５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピコリン酸お
よび５−ヒドラジノピコリン酸およびそれらの誘導体の
アミドのようなその他の化合物が挙げられる。 ヒグカら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ ｅｔ ａｌ、、 Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。 黒、１７２〜＋７７（＋９７２）は、５−（３，４−ノ
プロモブチル）ピコリン酸および５−（ノメヂルノチオ
カルハモイル）メチルピコリン酸がＤ Ｂ ）［抑制剤
であることを報告している。 ブピコミド、５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンはエル
レイヒら、「ニュー・アンチハイパーテンシブ・ドラッ
グズ」、スペクトラム・パブリケーンヨンズ（Ｅ ｈｒ
ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ、 、 “ＮｅｗＡｎｔｉ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ−、Ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍＰｕｈｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 Ｉ ９７６．
４０９〜４３２頁によって抗高１ｆ１１圧症活性を何す
る１）Ｂｌ＋抑制剤であることが報告されている。 ヨー〔７ノバ特許出願第１２５０３３号には、２位にメ
ルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェ
ニルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が
開示されている。これらの化合物は、Ｄ Ｂ Ｉ−１抑
制活性を汀するしのと記載されている。 米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティツ
リウム（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリノ
ン誘導体を開示している。これらの化合物はＩ） ［３
Ｉ−Ｔ活性を抑制する。 フリートマンら、サイコツマティック・メディソン（Ｆ
ｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ、 、 Ｐｓｙｃｈｏ
ｓｏｍａｔｉｃＭｅｄ、 ）、４０．１０７（１９７８
）は該観察のａ色性は不確実であるが、アルファーメチ
ル−ＤＯＰＡ１グアネチノンおよびレゼルピンにて処置
した患者はＤ Ｂ １１度が低下したが、プロプラノロ
ールおよび利尿剤にて処置した患廿はＤ Ｂ Ｈ濃度が
低下しなかったと報告してい、る。 公知のＤ Ｂ ＋（抑制剤の非特異的で、しばしば、毒
性である性質のため、これらの化合物の臨床的用途か排
除されてきた。 例えば、フザリン酸は、肝毒性であることが知られてい
る。例えば、テラサワら、ジャパニーズ争す−キュレー
ション会ジャーナル（Ｔ ｅｒａｓａｗａｅｔ ａｌ
、 、 、Ｊａｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ、 ３５，３３
９（１９７１）およびその引用文献参照。おそらく、ピ
クリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵素と非特異的
に相互作用し、認められる種々の副作用を生じるしので
考えられる。 英国特許明細書第１１５５５８０号は、式：％式％ ］ で示される化合物を開示している。該化合物は鎮痛、抗
炎症および解熱特性を有すると記載されている。ゲバー
トら（Ｇ ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ）、米国特許第
３９１５９８０号″は、該Ｒ′がフェニルまたはフェニ
ル（炭素数１〜３）アルキルとなれるような化合物をイ
ミダゾリル−２−チオアルカン酸エステルへの中間体と
して開示している。 アイバーソン、アクタ・ケミ力・スカンジナビカ（Ｉｖ
ｅｒｓｏｎ、 Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、
２上、２７９（１９６，７）は、式： Ｕ式中、ＲハＣ０２）−（またｉ；Ｊ、 ＣＨ２Ｎ
ＨＧ ｅ Ｊ−１ｓであってよい］ で示される化合物を報告しているが、該化合物の医薬用
途は記載されていない。 灸切の要約 本発明は、Ｄ Ｂ Ｈが置換ｌ−ピリジルアルキルイミ
ダゾール−２−チオールおよび置換ｌ−ピリジルアルキ
ル−２−アルキルチオイミダゾール化合物により抑制さ
れる。という発見に属する。これらの化合物は強力であ
り、持続したＤＢＨ抑制を生じる。 本発明の好ましい化合物としては、■−（２°−ピリノ
ルメチル）イミダゾール−２−チオール、１−（３°−
ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール、１−（
４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール、
１−（３“−ヒドロキシ−６−ピリジルメチル）イミダ
ゾール−２−チオール、および！−（２°−ヒドロキシ
−５′−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
が挙げられる。 本発明のもう一つの態様において、ヒドロキシ置換１−
ピリジルアルキルイミダゾール−２−チオールおよびヒ
ドロキシ置換ｌ−ピリジルアルキル−２−アルキルチオ
イミダゾール化合物の製造に有用な新規中間体を提供す
る。該中間体のそれぞれは、置換ヒドロキシピリジンの
ｐ−トルエンスルホン酸エステルである。 本発明は、また、置換ｌ−ピリジルアルキルイミダゾー
ル−２−チオールまたは置換ｌ−ピリジルアルキル−２
−アルキルチオイミダゾール化合物の有効量を小者に内
部投与することを特徴とするヒトを含む哺乳類のＤ Ｂ
！−１活性抑制の方法である。 本発明の方法に有用な化合物および医薬坦体からなるこ
とを特徴とずろ医薬組成物は本発明に包含される。 発明の詳説 Ｄ Ｂ Ｈを抑制する本発明化合物は式：口式中、Ｙは
水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアル
コキン：Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；ｎは１〜５．およびＲは水素または炭素
数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩らしく
は水和物である。 式［Ｉ］に用いられる場合、炭素数１〜４のノ１０ゲン
化アルキルは、１〜４個の炭素原子および
る新規な化合物に関する。 発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、チロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、酸素およびアス
コルビン酸の存在下でドーパミン−β−ヒドラキシラー
ゼ（Ｄ Ｂ Ｈ）によりノルエピネフリンに水酸化され
る。 カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下させる。ウニ
インシルブーム、マヨ・クリニカル・プロシーディンゲ
ス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、 Ｍａｙｏ Ｃ１１
ｎ。 Ｐｒｏｃ、 ５５．３９（１９８０）は、アドレナリ
ン様受容体を干渉してカテコールアミン活性を抑制する
化合物を報告している。また、カテコールアミン生合成
経路はその３工程のいずれかにおいて抑制することがで
き、これによりＮＥ濃度が減少すＡ−片点面ｒＴｃ’ｅ
作田のを預に加デーＮＦ仝傅抑伽ｉ剤は、利尿剤、ナト
リウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤として作用する
。Ｄ Ｂ ＋（活性の抑制はＤＡａ３度を増加さ仕る利
点を付加することができ、これは、エルレイヒら、「二
ニー・アンチハイパーテンシブ・ドラッグズ」、スペク
トラム・パブリッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ ｅｔ
ａｌ、、“Ｎｅｗ Ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ
ｉｖｅ Ｄ ｒｕｇｓ″”、 Ｓｐｅｃｔｒｕｍ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、１９７６．４０９〜４３２頁
）によって報告されているように、ある濃度において選
択的な血管拡張活性を有することが判明している。 Ｄ Ｂ Ｈ抑制剤は、また、ラットにおける胃潰瘍の形
成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテコール
アミン・アンド・ストレス」、ウスジンら編、パーマボ
ンプレス、オックスフォード（１−（ｉｄａｋａ ｅ
ｔ ａｌ、 、 ” Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ
ａｎｄＳｔｒｅｓｓ′、 ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｕｓｄ
ｉｎ ｅｔ ａｌ、、 ＰｅｒｍａｇｏｎＰｒｅｓｓ
、 ０ｘｆｏｒｄ）、 １９７６． ｌ ５９〜Ｉ ６
５頁およびオオスミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オ
ブ書ファーマコロジー（Ｏｓｕｍｉ ｅＬ ａｌ、
、Ｊａｐａｎ。 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）２３，９０４（１９７３）
によつて証明されている。 多数のＤ Ｂ Ｈ抑制剤が知られている。これらは、適
者；、二種類に分けられており、すなわち、酵素中の銅
と結合する金属キレ−１・剤およびフェネチルアミン同
族体である。ローゼンヘルグら、「エソセイズ・イン・
ニューロケミストリー・アンド・ニューロファーマコロ
ジー、第４巻」、ユーテイムら編、ジョン・ライレイ・
アンド・サンズ（ｎｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅＬ ａｌ
、 、“Ｅｓ５ａｙｓ ｉｎＮ ｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎ ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ。 Ｖｏｌ、 ４ 、”ｅｄｉｔ、 ｂｙ Ｙｏｕｄｉｍ
ｅｔ ａｌ、、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ ５ｏｎ
ｓ）、１９８０．１７９〜１９２頁およびゴールドツユ
タイン、ファーマコロジカル・レヒューズ（Ｇｏｌｄｓ
ｔｅｉｎ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｒｅｖ、）、Ｌも
（１）、７７（＋９６６）はＤ Ｂ Ｈ抑制剤を報告し
ている。前者は、多くの強力なり Ｂ Ｈ抑制剤がＤＡ
の芳香族環に匹敵する大きさの疎水性側鎖を何しており
、フェネチルアミン同族体の４〜６炭素側鎖の末端ヒド
ロキンル基の導入が強力な抑制剤を生じうることを示唆
したと報告している。 公知のＤ Ｂ Ｈ抑制剤としては、 （ａ）５−アルキルピコリノ酸誘導体［スダら、ケミカ
ル・アント・ファーマノユーティツＪル・フリテン（Ｓ
ｕｄａ ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒ
ｍ、 Ｂｕｌｌ、 ）。 １７．２３７７（１９６９）；ウメザワら、バイオケミ
カル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗａ ｅＬａｌ
、 。 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、」１．
３５ （１９６９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファー
マコロノー（１−１ｉｄａｋａ ｅｔ ａｌ、 、
Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、 ９゜１７２
（１９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファーマ
シューティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎ。 ｅｔ ａｌ、 、Ｃｈｅｍ、 Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｊ
、）、２６−．２３２８（１９７８）：ミャノら、ヘテ
ロザイクルズ（Ｍｉｙａｎ。 ｅｔ ａｌ、 、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、 １
４．７５５（１９８０）；クラックストンら、ヨーロピ
アン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（ＣＩａｘ
ｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 。 Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）、３７
． ｌ ７９（１９７６）参照］ （ｂ）ＢＲｔ、 ８２４２ ［クラックストンら、ヨー
ロピアン・ジャーナル・才ブ・ファーマコロンー（Ｃ１
ａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ、 、Ｅｕｒ、 Ｊ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ）。 １刀、１７９（１９７６）参照］ （ｃ） １−アルキルイミダゾール−２−チオール誘導
体［ハンロンら、ライフ・サイエンス（１−Ｉａｎｌｏ
ｎｅｔ ａｌ、 、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ、 ）、Ｉ２
．４１７（１９７３）、フラーら、アトバーンシーズ・
イン・エンザイム・レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ
ｅｔ ａｌ、 、Ａｄｖ。 Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ、 ）、 １５．２６７（
１９７６）参照］（ｄ）置換ヂオウレア誘導体［ジョン
ソンら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・エクスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊ ｃ）
ｈｎｓｏｎｅｔ ａｌ、 、Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 ）、上見菟、２２９（１
９６９）参照］および （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノン
［タレベリングら、バイオヒミカ・工・バイオフイノ力
・アクタ （Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ、
。 Ｂｉｏｃｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｓ、 Ａｃｔａ）、６±
、１２５°（１９６２）：タレへリングら、バイオヒミ
カ・工・バイオフイノ力・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ
ｅｔ ａｌ、、１３ｉｏｃｈｉｍ。 Ｄ ；Ａｈｋ 、、 Ａ 、＋＋−Ｎ Ｑ
Ｑ Ｉ Ｍ／Ｉ ＯＱ ９ ）、 ｐ＜ し
−デル・スタートら、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ノー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティッ
クス（Ｖａｎ Ｄｅｒ ５ｃｈｏｏＬ ｅｔ
ａｌ、 。 Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ＥＸｐＴｈｅｒ、
）、±４−１ 、７４． （１９６３）ニブルーム、ア
ンルズ・オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オプ・
サイエンス（Ｂｌｏｏｍ。 Ａｎｎ、Ｎ、 Ｙ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃｉ、 ）、↓
０７，８７８（＋９６３）参照］が挙げられる。 明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルギル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素のアルキル置換基の非特異的相互作用によるも
のと思われる。 ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラノンはフェ
ネチルアミン同族体であり、明らかに拮抗的抑制剤とし
て作用する。 前記化合物の他に、ルンティら、イル・ファルマコ・エ
ディズイオーネ・ザイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ
ａｔ ａｌ、 ４１ Ｆａｒｍａｃｏ
Ｅｄ、 Ｓｃｉ、 ）、３６．２６０（＋ ９８
０）は、他のフザリン酸誘導体および同族体がＤ Ｂ
Ｈを抑制するということを報告している。これらには、
フザリン酸の２倍の抑制活性を有するフェニルピコリン
酸、および５−（４−クロロブチル）ピコリン酸、およ
びフザリン酸およびフザリン酸誘導体の置換アミドおよ
び５−ブチロイルピコリン酸、５−アミノピコリン酸お
よび５−ヒドラジノピコリン酸およびそれらの誘導体の
アミドのようなその他の化合物が挙げられる。 ヒグカら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ ｅｔ ａｌ、、 Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）。 黒、１７２〜＋７７（＋９７２）は、５−（３，４−ノ
プロモブチル）ピコリン酸および５−（ノメヂルノチオ
カルハモイル）メチルピコリン酸がＤ Ｂ ）［抑制剤
であることを報告している。 ブピコミド、５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンはエル
レイヒら、「ニュー・アンチハイパーテンシブ・ドラッ
グズ」、スペクトラム・パブリケーンヨンズ（Ｅ ｈｒ
ｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ、 、 “ＮｅｗＡｎｔｉ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ−、Ｓｐｅｃ
ｔｒｕｍＰｕｈｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、 Ｉ ９７６．
４０９〜４３２頁によって抗高１ｆ１１圧症活性を何す
る１）Ｂｌ＋抑制剤であることが報告されている。 ヨー〔７ノバ特許出願第１２５０３３号には、２位にメ
ルカプトまたはアルキルチオ基を有する一連の１−フェ
ニルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が
開示されている。これらの化合物は、Ｄ Ｂ Ｉ−１抑
制活性を汀するしのと記載されている。 米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティツ
リウム（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の株の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリノ
ン誘導体を開示している。これらの化合物はＩ） ［３
Ｉ−Ｔ活性を抑制する。 フリートマンら、サイコツマティック・メディソン（Ｆ
ｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ、 、 Ｐｓｙｃｈｏ
ｓｏｍａｔｉｃＭｅｄ、 ）、４０．１０７（１９７８
）は該観察のａ色性は不確実であるが、アルファーメチ
ル−ＤＯＰＡ１グアネチノンおよびレゼルピンにて処置
した患者はＤ Ｂ １１度が低下したが、プロプラノロ
ールおよび利尿剤にて処置した患廿はＤ Ｂ Ｈ濃度が
低下しなかったと報告してい、る。 公知のＤ Ｂ ＋（抑制剤の非特異的で、しばしば、毒
性である性質のため、これらの化合物の臨床的用途か排
除されてきた。 例えば、フザリン酸は、肝毒性であることが知られてい
る。例えば、テラサワら、ジャパニーズ争す−キュレー
ション会ジャーナル（Ｔ ｅｒａｓａｗａｅｔ ａｌ
、 、 、Ｊａｐａｎ、 Ｃｉｒ、 Ｊ、 ３５，３３
９（１９７１）およびその引用文献参照。おそらく、ピ
クリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵素と非特異的
に相互作用し、認められる種々の副作用を生じるしので
考えられる。 英国特許明細書第１１５５５８０号は、式：％式％ ］ で示される化合物を開示している。該化合物は鎮痛、抗
炎症および解熱特性を有すると記載されている。ゲバー
トら（Ｇ ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ）、米国特許第
３９１５９８０号″は、該Ｒ′がフェニルまたはフェニ
ル（炭素数１〜３）アルキルとなれるような化合物をイ
ミダゾリル−２−チオアルカン酸エステルへの中間体と
して開示している。 アイバーソン、アクタ・ケミ力・スカンジナビカ（Ｉｖ
ｅｒｓｏｎ、 Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ、 ５ｃａｎｄ、
２上、２７９（１９６，７）は、式： Ｕ式中、ＲハＣ０２）−（またｉ；Ｊ、 ＣＨ２Ｎ
ＨＧ ｅ Ｊ−１ｓであってよい］ で示される化合物を報告しているが、該化合物の医薬用
途は記載されていない。 灸切の要約 本発明は、Ｄ Ｂ Ｈが置換ｌ−ピリジルアルキルイミ
ダゾール−２−チオールおよび置換ｌ−ピリジルアルキ
ル−２−アルキルチオイミダゾール化合物により抑制さ
れる。という発見に属する。これらの化合物は強力であ
り、持続したＤＢＨ抑制を生じる。 本発明の好ましい化合物としては、■−（２°−ピリノ
ルメチル）イミダゾール−２−チオール、１−（３°−
ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール、１−（
４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール、
１−（３“−ヒドロキシ−６−ピリジルメチル）イミダ
ゾール−２−チオール、および！−（２°−ヒドロキシ
−５′−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
が挙げられる。 本発明のもう一つの態様において、ヒドロキシ置換１−
ピリジルアルキルイミダゾール−２−チオールおよびヒ
ドロキシ置換ｌ−ピリジルアルキル−２−アルキルチオ
イミダゾール化合物の製造に有用な新規中間体を提供す
る。該中間体のそれぞれは、置換ヒドロキシピリジンの
ｐ−トルエンスルホン酸エステルである。 本発明は、また、置換ｌ−ピリジルアルキルイミダゾー
ル−２−チオールまたは置換ｌ−ピリジルアルキル−２
−アルキルチオイミダゾール化合物の有効量を小者に内
部投与することを特徴とするヒトを含む哺乳類のＤ Ｂ
！−１活性抑制の方法である。 本発明の方法に有用な化合物および医薬坦体からなるこ
とを特徴とずろ医薬組成物は本発明に包含される。 発明の詳説 Ｄ Ｂ Ｈを抑制する本発明化合物は式：口式中、Ｙは
水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたは炭素数１〜４のアル
コキン：Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；ｎは１〜５．およびＲは水素または炭素
数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩らしく
は水和物である。 式［Ｉ］に用いられる場合、炭素数１〜４のノ１０ゲン
化アルキルは、１〜４個の炭素原子および
【〜５個のハ
ロゲン原子を有するハロゲン化アルキル置換基を包含す
るものと定義される。式（Ｉ）に包含される炭素数１〜
４のハロゲン化アルキルの例としては、トリフルオロメ
チルおよびペンタクロロエチルが挙げられる。 式（１）は、Ｒが水素である化合物、すなわち、前記式
中、イミダゾール部が式： のいずれかを有する化合物の互変異性体を包含するもの
とする。 式［１］の化合物は、後記反応式Ｉにて示されるような
公知の方法により対応するビリノルアルデヒド誘導体か
ら製造される。ヒドロキンピリジルアルデヒド誘導体を
除き、出発物質のピリジルアルデヒド誘導体は公知であ
り、前記文献に記載されているか容易に入手しうる。 式（１）は、Ｙｏがヒドロキシでないこと以外は前記式
（１）のＸおよびＹと同一であるＸおよびＹ。 置換基を有するピリジルアルデヒド誘導体（Ａ）のアミ
ノアセトアルデヒドアセタールを用いた還元的アミノ化
、ついで、例えば、接触還元またはＮａ［３）１４、Ｌ
ｉＡｌ２Ｈ，またはＡ １２ Ｈ３のような還元剤にて
処理することによる還元による置換ピリジルアミン中間
体（Ｃ）の製造を示している。ハイドロチオシアン酸と
反応して、ピリジルアミン誘導体（Ｃ）はイミダゾール
−２−チオール生成物（Ｄ）を生じる。 反応式■ Ｖ′ 反応式■にて示されているように、ｎはＩであるが、ｎ
は１〜５とすることができる。ｎが２．３．４または５
である化合物は、好ましくは、後記実施例４と同様にし
て製造される。これらの化合物の合成においては、ピリ
ジルアルデヒド誘導体をピリジルアルキルアルデヒド誘
導体に代える以外、反応式Ｉの方法が用いられる。 Ｒがメチル基である化合物は公知の方法により、メタノ
ール中ヨウ化メチルにて対応するイミダゾール−２−チ
オール誘導体をアルキル化することにより製造されろ。 臭化メチルまたは塩化メチルのような他のアルキルハラ
イドをヨウ化メチルに代えて適当な溶媒中にて用いるこ
とができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル括であ
る化合物は、対応するイミダゾール−２−チオールとヨ
ウ化ブチルのようなアルキルハライドを反応させること
により製造され、本発明の所望の２−アルキルチオイミ
ダゾール化合物を得る。 ヒドロキシピリジルアルデヒド誘導体の製造法を発明し
、本発明のヒドロキシピリジルイミダゾール−２−チオ
ール化合物の製造に用いる。 該発明方法によるヒドロキシピリジルアルデヒド誘導体
の製造にて、式： ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；Ｗは水素、炭素数１〜４のアルキル、ア
セトキシ、プロピオニルオキシまたはプチリルオキン；
およびａはＯまたはｌを意味する］ で示される新規な中間体化合物が合成された。 新規方法を反応式■に示す（式中、Ｘは式（［）と同意
義である）。反応式■に示されているように、公知のア
ルキル置換ヒドロキシピリジン誘導体（Ｅ）が出発物質
として用いられる。最初に、該ヒドロキシピリジン（Ｅ
）とｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させること
により該ヒドロキシ基を保護してｐ−トルエンスルホネ
ート（Ｐ）を得る。次工程にて化合物（Ｆ）とｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸または
過酢酸のような酸化剤を反応させることにより、Ｎ−オ
キシド化合物（Ｇ）を形成し、ついでＮ−オキシド化合
物（Ｇ）と無水酢酸またはアシルハライドを反応させ、
転位によ°リエステル（Ｈ）を形成する。 ピリジルアルデヒド（Ｊ）は、まず、エステル（Ｈ）を
トリエチルアミンおよびエタノールで加水分解してアル
コールにし、ついで酸化により、ｐ−トルエンスルホネ
ート・ピリジルアルデヒド（Ｊ）を形成することにより
形成される。 ｐ−トルエンスルホネート・ピリジルイミダゾール−２
−チオール（Ｋ）は、反応式■に示した方法によりピリ
ジルアルデヒド（Ｊ）から形成される。 ついで、式（Ｉ）の化合物は、該ｐ−トルエンスルホネ
ート・ピリジルイミダゾール−２−チオールのアルカリ
加水分解により製造され、ヒドロキシピリジルイミダゾ
ール−２−チオール（Ｌ）を得る。 反応式■ （Ｅ） （Ｆ）Ｏ（Ｈ） ０＝Ｃ Ｈ３ 標記実施例１０にて例示したように、出発物質２−ヒド
ロキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド誘導体は、
濃臭化水素酸または三臭化ホウ素のような薬剤を用いる
公知の加水分解法により対応する２−メトキシピリジン
−５−カルボキシアルデヒド誘導体から製造できるとい
うことが判明した。反応式Ｉと同様の方法において、先
に形成した２−ヒドロキシピリジン−５−カルボキシア
ルデヒド誘導体を出発物質として用い、対応する１−（
２’−ヒドロキシピリジン−５゛−アルキル）イミダゾ
ール−２−チオール誘導体を形成した。 本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と、
エタノールのような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒を
除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテルま
たはクロロホルムのような核酸を溶解できる水非混和性
溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望の
塩を分離する。本発明に包含される該塩の例としては、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、気化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。 式（１）の化合物はＤＢＨ活性を抑制するので、該化合
物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症剤
および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘発剤としての治療的
有用性を有する。ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトパ
ミンへの変換を分析するための標準的な方法により ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ におけるＤ Ｂ Ｈ抑制について
試験した本発明の化合物を第１表に示す。ジェイ・ジエ
イ・ビサノら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ・ア
クタ（Ｊ、Ｊ。 Ｐｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ、 、 Ｂｉｏｃｈｉｍ
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ）、４３．５６６〜６
８２（１９６０）、オクトパミンは、過ヨウ素酸ナトリ
ウムでｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに酸化した後、
３３０ｎｍにおける分光光度法による吸光度の測定で分
析した。第１表において、抑制は、ＤＢＨ活性が半分に
なる化合物のモル濃度（ＩＣｓｏ）で示す。融点は℃で
示す。このテストによりフザリン酸かｓ ｘ ｉ ｏ
−７のＩＣｓ。を有することが判明した。 実質的にダブラダおよびチェルヒャー、ライフ・ザイエ
ンンーズ（ＤａＰｒａｄａ ａｎｄ Ｚｕｒｃｈｅ
ｒ。 Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ）、■、１１６１（１
９７６）の方法により、抹消ドーパミン（ＤＡ）および
ノルエピネフリン（ＮＥ）濃度におよぼず本発明の種々
の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける効果を調べた。 ５匹の自然発生高血圧症ラットの群に２回経口投与し、
２回目の投与は１回目の投与の約１８時間後に行ない、
２回目の投与後約２時間して該ラットを屠殺した。平均
した結果を組織１ｇ当たりのＤＡおよびＮＥのマイクロ
グラムで表わし、第２表に示す。 さらに、自然発生高血圧症ラットに第２表に示したそれ
ぞれの化合物を！５０ｍｇ／に９の用量の懸濁液または
溶液で腹腔内投与し、尾部動脈中に挿入した内在カニユ
ーレを用いて２６０分間平均動脈血圧を測定した。この
研究において、１−（４’−ピリジルメチル）イミダゾ
ール−２−チオールが試験した化合物のうち最も強力で
あった。この化合物の投与１５分後に約６０％の血圧の
低下が観察された。この化合物の投与２６０分後、血圧
は依然としてビヒクル処理した対照と比較して約４０％
低下していた。より小さな持続的血圧低下が他の試験化
合物のそれぞれにより誘発された。 該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のような都合
のよい投与単位形に処方することができる。固体または
液体医薬担体を用いることができる。固体担体には、澱
粉、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、白陶土、ショ糖
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が包含される
。液体担体には、シロップ、ビーナツツ浦、オリーブ油
、生理食塩水および水が包含される。同様に、担体ある
いは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはジ
ステアリン酸グリセリンの単独またはワックスとの併用
のようないずれもの遅延物質が包含される。固体担体の
爪は広範に変化させることができる。好ましくは、投与
単位当たり約２５Ｈ〜約１９である。液体担体を用いる
場合、該調製物は、ンロップ、エマルジョン、ソフトゼ
ラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液または水
性ま゛たは非水性ｕ？ｌＡ液の形とすることができる。 医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いて打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常の製
剤化技術に従って製造される。 医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活性
化合物の０．１〜ｌ ＯＯＯｕ／ｋｇ、好ましくは、Ｉ
Ｏ〜１００ ｔｒｉ／に９の範囲から選ばれる存効、か
つ、非毒性量とすることができる。この選択した用１を
治療の必要なヒト患者に゛１日当たり、１〜６回、経口
的、経直腸的、または注射または連続的注入により投与
する。非経口投与は低Ｉｔｌ’ｔｉｔを用いることが好
ましい。しかしながら、経口投与は、［Ｆ］者に安全で
、都合のよい場合には、高用Ｍで用いることらできる。 叉巖桝 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例】 １−（２’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質として、新たに蒸留したピリジン−２−カルボ
キシアルデヒド１０．７ｇ（０，１モル）を用い、アミ
ノアセトアルデヒドジエチルアセクール１３．３ｙ（０
，１モル）と混合後、短時間５０６Ｃに加熱し、ついで
エタノール１５０ｍ（ｌに溶解する。 水素化ホウ素ナトリウム３．８９（０，１モル）の添加
の間溶液を撹拌し、ついで約１２時間撹拌する。 得られた混合物を真空下でａ縮し、残渣を水および酢酸
エチルの間で分配する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状のアミノ中間
体１８．９９を得、それを還流下に水１００ＩＩＩＱ、
、濃塩酸２０靜およびチオシアン酸カリウム＋ ２．０
ｇと共に加熱還流する。水酸化ナトリウムを加えて溶液
をｐＨ８に中和し、ついで０℃に冷却する。 混合物をｒ過し、結晶沈澱をエタノールから２回再結晶
して精製し、１−（２’−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオール１１．５９を得る。融点１８３〜１８
６℃。 実施例２ ｌ−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質としてピリジン−３−カルボキシアルデヒドｌ
ｏ、７ｇ（０，１モル）を用い、実施例Ｉの方法により
、エタノールから再結晶後、１−（３゜−ピリジルメチ
ル）イミダゾール−２−チオール１２．８９を得る。融
点１３９〜１４１℃。 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２ル中の
塩化水素の溶液で処理して１−（３°−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオール・二塩酸塩を得る。 実施例３ ｌ−（４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質としてピリジン−４−カルボキシアルデヒド１
０．７９（０，１モル）を用い、実施例１の方法により
、エタノールから再結晶後１−（４°−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオール９゜７９を得る。融点２
２６〜２２８℃。 実施例４ ｌ−（３’−ピリジルプロピル）イミダゾール−２−チ
オールの製造 出発物質として３−ピリジルプロパノールを用い、実施
例１の方法により１−（３″−ピリジルプロピル）イミ
ダゾール−２−チオールを得る。 実施例５ ｌ−（２’−メトキシ−５′−ピリジルメチル）イミゲ
・ｆ−＋レージ−千オールの制；告出発物質として２−
メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド１３．７
ｇ（０，１モル）を用い、実施例Ｉの方法により１−（
２°−メトキシ−５゛−ピリジルメチル）イミダゾール
−２−チオールを得る。 実施例６ ｌ−（３°−ピリジルメチル）−２−メチルチオイミダ
ゾールの製造 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールとヨウ化メチルおよびメタノール中ナトリウムメト
キシドを公知の方法により反応させてＩ−（３’−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオイミダゾールを得る。 実施例７ ｉ（６°−クロロ−３゛−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオールの製造 出発物質として６−クロロピリジン−３−カルボキシア
ルデヒドを用い、実施例１の方法により１−（６°−ク
ロロ−３°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールを得る。 実施例８ ｉ（３’−ブロモ−４゛−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオールの製造 出発物質として３−ブロモピリジン−４−カルボキシア
ルデヒドを用い、実施例１の方法により１−（３’−ブ
ロモ−４゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールを得る。 実施例９ ｌ−（３”、５’−ジブロモ−２°−ピリジルメチル）
イミダゾール−２−チオールの製造出発物質として３．
５−ジブロモピリジン−２−力ルボキシアルデヒドを用
い、実施例１の方法により１−（３’、５°−ジブロモ
−２゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
を得る。 実施例１０ １−（２°−ヒドロキシ−５°−ピリジルメチル）イミ
ダゾール−２−チオールの製造 ２−メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド（コ
ムビス、エフら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミス、トリー（Ｋｏｍｐｉｓ、 Ｆ、
ｅｔ ａｌ、、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｔ
）、１２゜５３１〜５３６（１９７７））１２．７ｇ（
０，０９３モル）および濃臭化水素酸１２７ｕＣの混合
物を還流下で５分間加熱し、ついで冷却し、真空下で濃
縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし２
−ヒドロキシピリジン−５〜カルボキシアルデヒド３．
９５９を得る。融点２１１〜２１５℃。 ついでメタノール５０ａ＋（ｌ中の２−ヒドロキシピリ
ジン−５−カルボキシアルデヒド７．４ｇ（０，０６モ
ル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセクール
６．３ｇ（０，０６モル）の混合物を短時間加熱し、２
５℃にて約１２時間放置し、ついで水素化ホウ素ナトリ
ウム２．２６ｇ（０，０６モル）の添加の間Ｏ℃にて撹
拌する。ついで溶液を２５℃にて１時間撹拌し、水２０
戚で希釈し、真空下で濃縮する。得られた残渣をエタノ
ールに溶解し、ｒ過し、ｒ液を酢酸エチルに加える。得
られた綿状沈澱を集め、乾燥し、褐色油状の生成物３．
２９を得る。 前言己で製造した粗製中間体６．３９（０，０３モル）
およびチオシアン酸カリウム２．９９（０，０３モル）
を水３６酎および濃塩酸９酎の混合液中還流下で加熱す
る。１時間後、混合物を冷却し、濃縮し、残渣をエタノ
ール中で懸濁し、シ濾過する。、’ｔＰ液を真空下で濃
縮し、工゛タノール中で再懸濁し、Ｉ過する。ろ液を濃
縮し、残渣をエタノール／アセトニトリルから再結晶し
、水でトリチュレートし、１−（２°−ヒドロキシ−５
゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール０．
５９を得る。融点２５１〜２５６℃（分解）。 実施例１．！ １）３−ヒドロキシ−６−メチルビリジン ３−ｐ−ト
ルエンスルホネートの製造 ３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン１０．９ｇ（０，
１モル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０村、トリ
エチルアミン１４，６酎（０，１０５モル）およびｐ−
トルエンスルホニルクロリド１９．９９の混合物を１０
ＯｏＣに加熱し、約Ｉ２時間撹拌し、ついで水５００酎
中に注ぐ。固体生成物をジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶し、白色固体２１．０９を得る。 １ｉ）３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン Ｎ−オキ
シド ３−ｐ−トルエンスルホネートの製造 ｍ−クロロ過安息香酸１８．０９（０，１０４モル）を
加えつつ、クロロホルム１５０ｍ（７中の３−ヒドロキ
シ−６−メチルピリジン ３−ｐ−トルエンスルホネー
ト２１．０ｇ（０，０８モル）の混合物を撹拌する。初
めの発熱反応が停止した後、混合物を還流下で１時間加
熱し、ついで冷却し、２０％炭酸ナトリウム水溶液で３
回抽出する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油状物として得、そ
れを結晶化させる。 ｉｉｉ ） ３−ヒドロキシ−６−アセトキシメチルピ
リジン ３−ｐ−トルエンスルホネートの製造無水酢酸
５０πＱ中の３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−Ｎ
−オキシド ３−ｐ−トルエンスルホネート１８ｇ（０
，０６４モル）の混合物を還流下で１時間加熱し、つい
で冷却する。エタノール１５０ｍ（を注意深く加え、溶
液を真空下で蒸発し、残渣をクロロホルムに再溶解する
。クロロホルム溶液を２０％炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する
。 黒色油状物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで？過し
て精製し、所望の中間体を黄色油状物として得る。 １ｖ）３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン
３−ｐ−トルエンスルホネートの製造メタノール１０
０酎中の粗３−ヒドロキンー６＝アセトキシメチルピリ
ジン ３−ｐ−トルエンスルホネートの溶液およびトリ
エチルアミン６ｍｇを還流下で約４８時間加熱し、つい
で真空下で濃縮する。粗製残渣を酢酸エチルに溶解し、
希塩酸で２回洗浄し、酸性洗浄液を合し、水酸化ナトリ
ウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油
状物の生成物６９を得る。 ｖ）３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキノアルデヒ
ド ３−ｐ−トルエンスルホネートの製粗３−ヒドロキ
シ−６−ヒドロキシメチルピリジン ３−ｐ−トルエン
スルホネート６ｇ（０，０２１５モル）およびクロロホ
ルム１００ｚ＆の溶液を活性二酸化マンガン１８ｇで処
理し、室温で約６０時間撹拌する。混合物を？過し、Ｉ
液を真空下で蒸発させる。粗製残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶
出して精製し、黄色固体の生成物３．８９を得る。 ｖｉＮ−（３°−ヒドロキシピリジルー６゛−メチル）
イミダゾール−２−チオール ３°−ｐ−トルエンスル
ホネートの製造 エタノール２５酎中の３−ヒドロキシピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド ３−ｐ−トルエンスルホネート２
．７２９（０，００９８モル）およびアミノアセトアル
デヒドジエチルアセタールｌ。 ３９（０，００９８モル）の溶液を加熱還流し、ついで
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを添加しながら撹
拌する。２５°Ｃにて約１２時間撹拌した後、混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチルの間で分配
する。酢酸エチル抽出液を蒸発乾固し、残渣を１時間還
流下で水８ 、５ ｍ（１，エタノール４ｍＣ５ａ塩酸
２ｚ＆およびチオンアン酸カリウム１０２ｇで処理する
。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルを用いて溶出して精製し、白
色泡状の生成物１．６４ｙを得る。 ｖｉｉ）ｌ （３’−ヒドロキシピリジル−６゛−メ
チル）イミダゾール−２−チオールの製造テトラヒドロ
フラン１５ｍ１２中の１−（３’−ヒドロキシピリジル
ー６′−メチル）イミダゾール−２−チオール ３’−
ｐ−トルエンスルホネート１゜５ｇ（４，１６ミリモル
）および１０％水酸化ナトリウム水溶液６．５抑の混合
物を１時間加熱還流し、冷却する。水層を活性炭で処理
し、濃塩酸でｐＨ７まで酸性にし、シ戸すする。粗製固
体沈澱をメタノールから再結晶し、褐色結晶の１−（３
’−ヒドロキシピリジル−６゛−メチル）イミダゾール
−２−チオール０．３ｇ（３６％）を得る。融点２５５
〜２６０°Ｃ（分解）。 実施例１２ 経口投与形態の本発明の化合物は、以下の成分を篩にか
け、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することに
より製造する。 成 分 重量１（２’−
ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
５０ｍｇステアリン酸マグネンウム
５７１Ｉｇ乳糖 ７５
Ｍｇ 実施例１３ ショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および以下に示したピ
リジルイミダゾールを混合し、１０％ゼラチ、ン溶液と
ともに造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、
タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、錠剤に
打錠する。 成分 重量 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ール １００巧硫酸カルシウムニ
水和物 １５０ｇンヨ糖
２０ｍ９澱粉 １０ｉＬ
ｊ タルク ５ｍｇス
テアリン酸 ３ｍｇ実施
例１４ １−（４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ール７５ｍ９を標準生理食塩水２５嵯中に分散し、注射
用調製物を特徴する 特許出願人 スミスクライン・ヘツクマン・コーポレイ
ンヨン
ロゲン原子を有するハロゲン化アルキル置換基を包含す
るものと定義される。式（Ｉ）に包含される炭素数１〜
４のハロゲン化アルキルの例としては、トリフルオロメ
チルおよびペンタクロロエチルが挙げられる。 式（１）は、Ｒが水素である化合物、すなわち、前記式
中、イミダゾール部が式： のいずれかを有する化合物の互変異性体を包含するもの
とする。 式［１］の化合物は、後記反応式Ｉにて示されるような
公知の方法により対応するビリノルアルデヒド誘導体か
ら製造される。ヒドロキンピリジルアルデヒド誘導体を
除き、出発物質のピリジルアルデヒド誘導体は公知であ
り、前記文献に記載されているか容易に入手しうる。 式（１）は、Ｙｏがヒドロキシでないこと以外は前記式
（１）のＸおよびＹと同一であるＸおよびＹ。 置換基を有するピリジルアルデヒド誘導体（Ａ）のアミ
ノアセトアルデヒドアセタールを用いた還元的アミノ化
、ついで、例えば、接触還元またはＮａ［３）１４、Ｌ
ｉＡｌ２Ｈ，またはＡ １２ Ｈ３のような還元剤にて
処理することによる還元による置換ピリジルアミン中間
体（Ｃ）の製造を示している。ハイドロチオシアン酸と
反応して、ピリジルアミン誘導体（Ｃ）はイミダゾール
−２−チオール生成物（Ｄ）を生じる。 反応式■ Ｖ′ 反応式■にて示されているように、ｎはＩであるが、ｎ
は１〜５とすることができる。ｎが２．３．４または５
である化合物は、好ましくは、後記実施例４と同様にし
て製造される。これらの化合物の合成においては、ピリ
ジルアルデヒド誘導体をピリジルアルキルアルデヒド誘
導体に代える以外、反応式Ｉの方法が用いられる。 Ｒがメチル基である化合物は公知の方法により、メタノ
ール中ヨウ化メチルにて対応するイミダゾール−２−チ
オール誘導体をアルキル化することにより製造されろ。 臭化メチルまたは塩化メチルのような他のアルキルハラ
イドをヨウ化メチルに代えて適当な溶媒中にて用いるこ
とができる。さらに、Ｒがメチル以外のアルキル括であ
る化合物は、対応するイミダゾール−２−チオールとヨ
ウ化ブチルのようなアルキルハライドを反応させること
により製造され、本発明の所望の２−アルキルチオイミ
ダゾール化合物を得る。 ヒドロキシピリジルアルデヒド誘導体の製造法を発明し
、本発明のヒドロキシピリジルイミダゾール−２−チオ
ール化合物の製造に用いる。 該発明方法によるヒドロキシピリジルアルデヒド誘導体
の製造にて、式： ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；Ｗは水素、炭素数１〜４のアルキル、ア
セトキシ、プロピオニルオキシまたはプチリルオキン；
およびａはＯまたはｌを意味する］ で示される新規な中間体化合物が合成された。 新規方法を反応式■に示す（式中、Ｘは式（［）と同意
義である）。反応式■に示されているように、公知のア
ルキル置換ヒドロキシピリジン誘導体（Ｅ）が出発物質
として用いられる。最初に、該ヒドロキシピリジン（Ｅ
）とｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させること
により該ヒドロキシ基を保護してｐ−トルエンスルホネ
ート（Ｐ）を得る。次工程にて化合物（Ｆ）とｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸または
過酢酸のような酸化剤を反応させることにより、Ｎ−オ
キシド化合物（Ｇ）を形成し、ついでＮ−オキシド化合
物（Ｇ）と無水酢酸またはアシルハライドを反応させ、
転位によ°リエステル（Ｈ）を形成する。 ピリジルアルデヒド（Ｊ）は、まず、エステル（Ｈ）を
トリエチルアミンおよびエタノールで加水分解してアル
コールにし、ついで酸化により、ｐ−トルエンスルホネ
ート・ピリジルアルデヒド（Ｊ）を形成することにより
形成される。 ｐ−トルエンスルホネート・ピリジルイミダゾール−２
−チオール（Ｋ）は、反応式■に示した方法によりピリ
ジルアルデヒド（Ｊ）から形成される。 ついで、式（Ｉ）の化合物は、該ｐ−トルエンスルホネ
ート・ピリジルイミダゾール−２−チオールのアルカリ
加水分解により製造され、ヒドロキシピリジルイミダゾ
ール−２−チオール（Ｌ）を得る。 反応式■ （Ｅ） （Ｆ）Ｏ（Ｈ） ０＝Ｃ Ｈ３ 標記実施例１０にて例示したように、出発物質２−ヒド
ロキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド誘導体は、
濃臭化水素酸または三臭化ホウ素のような薬剤を用いる
公知の加水分解法により対応する２−メトキシピリジン
−５−カルボキシアルデヒド誘導体から製造できるとい
うことが判明した。反応式Ｉと同様の方法において、先
に形成した２−ヒドロキシピリジン−５−カルボキシア
ルデヒド誘導体を出発物質として用い、対応する１−（
２’−ヒドロキシピリジン−５゛−アルキル）イミダゾ
ール−２−チオール誘導体を形成した。 本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、強いま
たは適度な強さの有機または無機酸にて公知の方法によ
り形成される。例えば、該塩基を無機または有機酸と、
エタノールのような水混和性溶媒中で反応させ、溶媒を
除去して塩を単離させるか、または、エチルエーテルま
たはクロロホルムのような核酸を溶解できる水非混和性
溶媒中で反応させ、直接または溶媒の除去により所望の
塩を分離する。本発明に包含される該塩の例としては、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、気化水素酸塩
、硫酸塩、リン酸塩および硝酸塩が挙げられる。 式（１）の化合物はＤＢＨ活性を抑制するので、該化合
物は利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧症剤
および血管拡張剤ならびに抗潰瘍誘発剤としての治療的
有用性を有する。ＤＢＨの存在下、チラミンのオクトパ
ミンへの変換を分析するための標準的な方法により ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ におけるＤ Ｂ Ｈ抑制について
試験した本発明の化合物を第１表に示す。ジェイ・ジエ
イ・ビサノら、バイオヒミカ・工・バイオフィジカ・ア
クタ（Ｊ、Ｊ。 Ｐｉｓａｎｏ ｅｔ ａｌ、 、 Ｂｉｏｃｈｉｍ
Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ａｃｔａ）、４３．５６６〜６
８２（１９６０）、オクトパミンは、過ヨウ素酸ナトリ
ウムでｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに酸化した後、
３３０ｎｍにおける分光光度法による吸光度の測定で分
析した。第１表において、抑制は、ＤＢＨ活性が半分に
なる化合物のモル濃度（ＩＣｓｏ）で示す。融点は℃で
示す。このテストによりフザリン酸かｓ ｘ ｉ ｏ
−７のＩＣｓ。を有することが判明した。 実質的にダブラダおよびチェルヒャー、ライフ・ザイエ
ンンーズ（ＤａＰｒａｄａ ａｎｄ Ｚｕｒｃｈｅ
ｒ。 Ｌｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ）、■、１１６１（１
９７６）の方法により、抹消ドーパミン（ＤＡ）および
ノルエピネフリン（ＮＥ）濃度におよぼず本発明の種々
の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける効果を調べた。 ５匹の自然発生高血圧症ラットの群に２回経口投与し、
２回目の投与は１回目の投与の約１８時間後に行ない、
２回目の投与後約２時間して該ラットを屠殺した。平均
した結果を組織１ｇ当たりのＤＡおよびＮＥのマイクロ
グラムで表わし、第２表に示す。 さらに、自然発生高血圧症ラットに第２表に示したそれ
ぞれの化合物を！５０ｍｇ／に９の用量の懸濁液または
溶液で腹腔内投与し、尾部動脈中に挿入した内在カニユ
ーレを用いて２６０分間平均動脈血圧を測定した。この
研究において、１−（４’−ピリジルメチル）イミダゾ
ール−２−チオールが試験した化合物のうち最も強力で
あった。この化合物の投与１５分後に約６０％の血圧の
低下が観察された。この化合物の投与２６０分後、血圧
は依然としてビヒクル処理した対照と比較して約４０％
低下していた。より小さな持続的血圧低下が他の試験化
合物のそれぞれにより誘発された。 該化合物は、カプセル、錠剤または注射剤のような都合
のよい投与単位形に処方することができる。固体または
液体医薬担体を用いることができる。固体担体には、澱
粉、乳糖、硫酸カルシウム、二水和物、白陶土、ショ糖
、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が包含される
。液体担体には、シロップ、ビーナツツ浦、オリーブ油
、生理食塩水および水が包含される。同様に、担体ある
いは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはジ
ステアリン酸グリセリンの単独またはワックスとの併用
のようないずれもの遅延物質が包含される。固体担体の
爪は広範に変化させることができる。好ましくは、投与
単位当たり約２５Ｈ〜約１９である。液体担体を用いる
場合、該調製物は、ンロップ、エマルジョン、ソフトゼ
ラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液または水
性ま゛たは非水性ｕ？ｌＡ液の形とすることができる。 医薬調製物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分の混合、顆粒化および、要すれば、錠剤につ
いて打錠あるいは混合、充填および溶解を含む通常の製
剤化技術に従って製造される。 医薬投与単位における本発明の化合物の用量は、該活性
化合物の０．１〜ｌ ＯＯＯｕ／ｋｇ、好ましくは、Ｉ
Ｏ〜１００ ｔｒｉ／に９の範囲から選ばれる存効、か
つ、非毒性量とすることができる。この選択した用１を
治療の必要なヒト患者に゛１日当たり、１〜６回、経口
的、経直腸的、または注射または連続的注入により投与
する。非経口投与は低Ｉｔｌ’ｔｉｔを用いることが好
ましい。しかしながら、経口投与は、［Ｆ］者に安全で
、都合のよい場合には、高用Ｍで用いることらできる。 叉巖桝 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例】 １−（２’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質として、新たに蒸留したピリジン−２−カルボ
キシアルデヒド１０．７ｇ（０，１モル）を用い、アミ
ノアセトアルデヒドジエチルアセクール１３．３ｙ（０
，１モル）と混合後、短時間５０６Ｃに加熱し、ついで
エタノール１５０ｍ（ｌに溶解する。 水素化ホウ素ナトリウム３．８９（０，１モル）の添加
の間溶液を撹拌し、ついで約１２時間撹拌する。 得られた混合物を真空下でａ縮し、残渣を水および酢酸
エチルの間で分配する。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮して油状のアミノ中間
体１８．９９を得、それを還流下に水１００ＩＩＩＱ、
、濃塩酸２０靜およびチオシアン酸カリウム＋ ２．０
ｇと共に加熱還流する。水酸化ナトリウムを加えて溶液
をｐＨ８に中和し、ついで０℃に冷却する。 混合物をｒ過し、結晶沈澱をエタノールから２回再結晶
して精製し、１−（２’−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオール１１．５９を得る。融点１８３〜１８
６℃。 実施例２ ｌ−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質としてピリジン−３−カルボキシアルデヒドｌ
ｏ、７ｇ（０，１モル）を用い、実施例Ｉの方法により
、エタノールから再結晶後、１−（３゜−ピリジルメチ
ル）イミダゾール−２−チオール１２．８９を得る。融
点１３９〜１４１℃。 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２ル中の
塩化水素の溶液で処理して１−（３°−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオール・二塩酸塩を得る。 実施例３ ｌ−（４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールの製造 出発物質としてピリジン−４−カルボキシアルデヒド１
０．７９（０，１モル）を用い、実施例１の方法により
、エタノールから再結晶後１−（４°−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオール９゜７９を得る。融点２
２６〜２２８℃。 実施例４ ｌ−（３’−ピリジルプロピル）イミダゾール−２−チ
オールの製造 出発物質として３−ピリジルプロパノールを用い、実施
例１の方法により１−（３″−ピリジルプロピル）イミ
ダゾール−２−チオールを得る。 実施例５ ｌ−（２’−メトキシ−５′−ピリジルメチル）イミゲ
・ｆ−＋レージ−千オールの制；告出発物質として２−
メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド１３．７
ｇ（０，１モル）を用い、実施例Ｉの方法により１−（
２°−メトキシ−５゛−ピリジルメチル）イミダゾール
−２−チオールを得る。 実施例６ ｌ−（３°−ピリジルメチル）−２−メチルチオイミダ
ゾールの製造 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールとヨウ化メチルおよびメタノール中ナトリウムメト
キシドを公知の方法により反応させてＩ−（３’−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオイミダゾールを得る。 実施例７ ｉ（６°−クロロ−３゛−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオールの製造 出発物質として６−クロロピリジン−３−カルボキシア
ルデヒドを用い、実施例１の方法により１−（６°−ク
ロロ−３°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールを得る。 実施例８ ｉ（３’−ブロモ−４゛−ピリジルメチル）イミダゾー
ル−２−チオールの製造 出発物質として３−ブロモピリジン−４−カルボキシア
ルデヒドを用い、実施例１の方法により１−（３’−ブ
ロモ−４゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ールを得る。 実施例９ ｌ−（３”、５’−ジブロモ−２°−ピリジルメチル）
イミダゾール−２−チオールの製造出発物質として３．
５−ジブロモピリジン−２−力ルボキシアルデヒドを用
い、実施例１の方法により１−（３’、５°−ジブロモ
−２゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
を得る。 実施例１０ １−（２°−ヒドロキシ−５°−ピリジルメチル）イミ
ダゾール−２−チオールの製造 ２−メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド（コ
ムビス、エフら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミス、トリー（Ｋｏｍｐｉｓ、 Ｆ、
ｅｔ ａｌ、、Ｅｕｒ、 Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｔ
）、１２゜５３１〜５３６（１９７７））１２．７ｇ（
０，０９３モル）および濃臭化水素酸１２７ｕＣの混合
物を還流下で５分間加熱し、ついで冷却し、真空下で濃
縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし２
−ヒドロキシピリジン−５〜カルボキシアルデヒド３．
９５９を得る。融点２１１〜２１５℃。 ついでメタノール５０ａ＋（ｌ中の２−ヒドロキシピリ
ジン−５−カルボキシアルデヒド７．４ｇ（０，０６モ
ル）およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセクール
６．３ｇ（０，０６モル）の混合物を短時間加熱し、２
５℃にて約１２時間放置し、ついで水素化ホウ素ナトリ
ウム２．２６ｇ（０，０６モル）の添加の間Ｏ℃にて撹
拌する。ついで溶液を２５℃にて１時間撹拌し、水２０
戚で希釈し、真空下で濃縮する。得られた残渣をエタノ
ールに溶解し、ｒ過し、ｒ液を酢酸エチルに加える。得
られた綿状沈澱を集め、乾燥し、褐色油状の生成物３．
２９を得る。 前言己で製造した粗製中間体６．３９（０，０３モル）
およびチオシアン酸カリウム２．９９（０，０３モル）
を水３６酎および濃塩酸９酎の混合液中還流下で加熱す
る。１時間後、混合物を冷却し、濃縮し、残渣をエタノ
ール中で懸濁し、シ濾過する。、’ｔＰ液を真空下で濃
縮し、工゛タノール中で再懸濁し、Ｉ過する。ろ液を濃
縮し、残渣をエタノール／アセトニトリルから再結晶し
、水でトリチュレートし、１−（２°−ヒドロキシ−５
゛−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール０．
５９を得る。融点２５１〜２５６℃（分解）。 実施例１．！ １）３−ヒドロキシ−６−メチルビリジン ３−ｐ−ト
ルエンスルホネートの製造 ３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン１０．９ｇ（０，
１モル）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５０村、トリ
エチルアミン１４，６酎（０，１０５モル）およびｐ−
トルエンスルホニルクロリド１９．９９の混合物を１０
ＯｏＣに加熱し、約Ｉ２時間撹拌し、ついで水５００酎
中に注ぐ。固体生成物をジエチルエーテル／ヘキサンか
ら再結晶し、白色固体２１．０９を得る。 １ｉ）３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン Ｎ−オキ
シド ３−ｐ−トルエンスルホネートの製造 ｍ−クロロ過安息香酸１８．０９（０，１０４モル）を
加えつつ、クロロホルム１５０ｍ（７中の３−ヒドロキ
シ−６−メチルピリジン ３−ｐ−トルエンスルホネー
ト２１．０ｇ（０，０８モル）の混合物を撹拌する。初
めの発熱反応が停止した後、混合物を還流下で１時間加
熱し、ついで冷却し、２０％炭酸ナトリウム水溶液で３
回抽出する。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して、所望の中間体を油状物として得、そ
れを結晶化させる。 ｉｉｉ ） ３−ヒドロキシ−６−アセトキシメチルピ
リジン ３−ｐ−トルエンスルホネートの製造無水酢酸
５０πＱ中の３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−Ｎ
−オキシド ３−ｐ−トルエンスルホネート１８ｇ（０
，０６４モル）の混合物を還流下で１時間加熱し、つい
で冷却する。エタノール１５０ｍ（を注意深く加え、溶
液を真空下で蒸発し、残渣をクロロホルムに再溶解する
。クロロホルム溶液を２０％炭酸ナトリウム水溶液で抽
出し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する
。 黒色油状物を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルで？過し
て精製し、所望の中間体を黄色油状物として得る。 １ｖ）３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジン
３−ｐ−トルエンスルホネートの製造メタノール１０
０酎中の粗３−ヒドロキンー６＝アセトキシメチルピリ
ジン ３−ｐ−トルエンスルホネートの溶液およびトリ
エチルアミン６ｍｇを還流下で約４８時間加熱し、つい
で真空下で濃縮する。粗製残渣を酢酸エチルに溶解し、
希塩酸で２回洗浄し、酸性洗浄液を合し、水酸化ナトリ
ウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色油
状物の生成物６９を得る。 ｖ）３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキノアルデヒ
ド ３−ｐ−トルエンスルホネートの製粗３−ヒドロキ
シ−６−ヒドロキシメチルピリジン ３−ｐ−トルエン
スルホネート６ｇ（０，０２１５モル）およびクロロホ
ルム１００ｚ＆の溶液を活性二酸化マンガン１８ｇで処
理し、室温で約６０時間撹拌する。混合物を？過し、Ｉ
液を真空下で蒸発させる。粗製残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶
出して精製し、黄色固体の生成物３．８９を得る。 ｖｉＮ−（３°−ヒドロキシピリジルー６゛−メチル）
イミダゾール−２−チオール ３°−ｐ−トルエンスル
ホネートの製造 エタノール２５酎中の３−ヒドロキシピリジン−６−カ
ルボキシアルデヒド ３−ｐ−トルエンスルホネート２
．７２９（０，００９８モル）およびアミノアセトアル
デヒドジエチルアセタールｌ。 ３９（０，００９８モル）の溶液を加熱還流し、ついで
冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１ｇを添加しながら撹
拌する。２５°Ｃにて約１２時間撹拌した後、混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水および酢酸エチルの間で分配
する。酢酸エチル抽出液を蒸発乾固し、残渣を１時間還
流下で水８ 、５ ｍ（１，エタノール４ｍＣ５ａ塩酸
２ｚ＆およびチオンアン酸カリウム１０２ｇで処理する
。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルを用いて溶出して精製し、白
色泡状の生成物１．６４ｙを得る。 ｖｉｉ）ｌ （３’−ヒドロキシピリジル−６゛−メ
チル）イミダゾール−２−チオールの製造テトラヒドロ
フラン１５ｍ１２中の１−（３’−ヒドロキシピリジル
ー６′−メチル）イミダゾール−２−チオール ３’−
ｐ−トルエンスルホネート１゜５ｇ（４，１６ミリモル
）および１０％水酸化ナトリウム水溶液６．５抑の混合
物を１時間加熱還流し、冷却する。水層を活性炭で処理
し、濃塩酸でｐＨ７まで酸性にし、シ戸すする。粗製固
体沈澱をメタノールから再結晶し、褐色結晶の１−（３
’−ヒドロキシピリジル−６゛−メチル）イミダゾール
−２−チオール０．３ｇ（３６％）を得る。融点２５５
〜２６０°Ｃ（分解）。 実施例１２ 経口投与形態の本発明の化合物は、以下の成分を篩にか
け、混合し、ハードゼラチンカプセルに充填することに
より製造する。 成 分 重量１（２’−
ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオール
５０ｍｇステアリン酸マグネンウム
５７１Ｉｇ乳糖 ７５
Ｍｇ 実施例１３ ショ糖、硫酸カルシウムニ水和物および以下に示したピ
リジルイミダゾールを混合し、１０％ゼラチ、ン溶液と
ともに造粒する。湿潤顆粒を篩にかけ、乾燥し、澱粉、
タルクおよびステアリン酸と混合し、篩にかけ、錠剤に
打錠する。 成分 重量 １−（３’−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ール １００巧硫酸カルシウムニ
水和物 １５０ｇンヨ糖
２０ｍ９澱粉 １０ｉＬ
ｊ タルク ５ｍｇス
テアリン酸 ３ｍｇ実施
例１４ １−（４°−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオ
ール７５ｍ９を標準生理食塩水２５嵯中に分散し、注射
用調製物を特徴する 特許出願人 スミスクライン・ヘツクマン・コーポレイ
ンヨン
Claims (30)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは水素、ヒドロキシまたは炭素数１〜４のア
ルコキシ；Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲ
ン化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３
個までの置換基；ｎは１〜５；およびＲは水素または炭
素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしく
は水和物。 - （２）Ｒが水素である前記第（１）項の化合物。
- （３）Ｙが水素、Ｘが水素およびｎが１である前記第（
２）項の化合物。 - （４）１−（２′−ピリジルメチル）イミダゾール−２
−チオールである前記第（３）項の化合物。 - （５）１−（３′−ピリジルメチル）イミダゾール−２
−チオールである前記第（３）項の化合物。 - （６）１−（４′−ピリジルメチル）イミダゾール−２
−チオールである前記第（３）項の化合物。 - （７）Ｙがヒドロキシ、Ｘが水素およびｎが１である前
記第（２）項の化合物。 - （８）１−（２′−ヒドロキシ−５′−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオールである前記第（７）項の
化合物。 - （９）１−（３′−ヒドロキシ−６′−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオールである前記第（７）項の
化合物。 - （１０）医薬上許容される担体および該抑制を生じるに
充分な量の前記第（１）項の化合物からなることを特徴
とするドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ活性抑制用医
薬組成物。 - （１１）該化合物が１−（２′−ピリジルメチル）イミ
ダゾール−２−チオールである前記（１０）項の医薬組
成物。 - （１２）該化合物が１−（３′−ピリジルメチル）イミ
ダゾール−２−チオールである前記第（１０）項の医薬
組成物。 - （１３）該化合物が１−（４′−ピリジルメチル）イミ
ダゾール−２−チオールである前記第（１０）項の医薬
組成物。 - （１４）該化合物が１−（２′−ヒドロキシ−５′−ピ
リジルメチル）−イミダゾール−２−チオールである前
記第（１０）項の医薬組成物。 - （１５）該化合物が１−（３′−ヒドロキシ−６′−ピ
リジルメチル）イミダゾール−２−チオールである前記
第（１０）項の医薬組成物。 - （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；Ｗは水素、炭素数１〜４のアルキル、ア
セトキシ、プロピオニルオキシまたはブチリルオキシ；
ａは０または１を意味する］ で示される化合物。 - （１７）３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン ３−ｐ
−トルエンスルホネートである前記第（１６）項の化合
物。 - （１８）３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−Ｎ−オ
キシド ３−ｐ−トルエンスルホネートである前記（１
６）項の化合物。 - （１９）３−ヒドロキシ−６−アセトキシメチルピリジ
ン ３−ｐ−トルエンスルホネートである前記第（１６
）項の化合物。 - （２０）３−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチルピリジ
ン ３−ｐ−トルエンスルホネートである前記第（１６
）項の化合物。 - （２１）３−ヒドロキシピリジン−６−カルボキシアル
デヒド ３−ｐ−トルエンスルホネートである前記第（
１６）項の化合物。 - （２２）１−（３′−ヒドロキシピリジル−６′−メチ
ルイミダゾール−２−チオール ３′−ｐ−トルエンス
ルホネートである前記第（１６）項の化合物。 - （２３）（ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙ＾１は水素、ハロゲンまたは炭素数１〜４の
アルコキシ、Ｘは前記と同意義、およびｎは１〜５を意
味する］ で示される化合物と酸性チオシアネートを反応させ、所
望により形成したＲが水素である化合物をＲが炭素数１
〜４のアルキルである化合物にアルキル化するか、また
は、 （ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を加水分解してＹがヒドロキシである
化合物を製造する ことを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは水素、ヒドロキシまたは炭素数１〜４のア
ルコキシ；Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲ
ン化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３
個までの置換基；ｎは１〜５；およびＲは水素または炭
素数１〜４のアルキルを意味する］ で示される化合物の製造法。 - （２４）得られる化合物が１−（２′−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオールである前記第（２３）項
の製造法。 - （２５）得られる化合物が１−（３′−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオールである前記第（２３）項
の製造法。 - （２６）得られる化合物が１−（４′−ピリジルメチル
）イミダゾール−２−チオールである前記第（２３）項
の製造法。 - （２７）得られる化合物が１−（３′−ヒドロキシ−６
′−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオールであ
る前記第（２３）項の製造法。 - （２８）得られる化合物が１−（２′−ヒドロキシ−５
′−ピリジルメチル）イミダゾール−２−チオールであ
る前記第（２３）項の製造法。 - （２９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘおよびｎは前記と同意義である］で示される
化合物を加水分解し、ついで得られたピリジルアルコー
ルを酸化することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、炭素数１〜４のハロゲン
化アルキルまたはそれらのいずれかの組合せ可能な３個
までの置換基；およびｎは０〜４を意味する］ で示される化合物の製造法。 - （３０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と酸性チオシアネートを反応させるこ
とを特徴とする１−（２′−ピリジルメチル）−イミダ
ゾール−２−チオールの製造法。
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|---|---|---|---|
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| WO1988002749A1 (fr) * | 1986-10-17 | 1988-04-21 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de 2-mercaptobenzimidazole, leur procede de preparation et agents anti-ulceratifs les contenant comme principes actifs |
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