JPS625437B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

一般式： 〔式中、Ｔはテオフイリニル−（７）−残基を表
わし、AlKは炭素原子数２〜４を有する直鎖又は
分枝鎖のアルキレン鎖を表わし、Ｒは水素原子又
はC₁−C₆−アルキル基を表わし、ｎは１又は２
の数を表わし、フエノール性OH基及び／又は塩
基性窒素原子は保護されていてもよい〕により示
される化合物は製薬学的に使用される一般式： 〔式中、Alk、Ｒ及びｎは上記のものを表わ
す〕により示される化合物を製造する際の重要な
中間生成物である。 一般式Ａのこのような中間生成物を製造する場
合、西ドイツ国特許第1545725号明細書では、一
般式のベンジルアミノアルキル−テオフイリン
を一般式ａのハロゲンケトンと反応させること
が推奨されている： この反応の場合、特にｎ＝２の場合にOH−基
をアシル基又はベンジル基により保護することが
屡々望ましい。これに関する例は西ドイツ国特許
公開公報第2136643号明細書並びにアルツナイミ
ツテルフオルシユンク
（Arzneimittelforschung）第27巻、第４頁〜第14
頁（1977年）中に記載されている。この文献第13
頁4.7.1〜4.7.3に記載されている７−｛３−〔２−
（３，５−ジヒドロキシフエニル）−２−オキソ−
エチル−ベンジルアミノ〕−プロピル｝−テオフイ
リンの製造法は、西ドイツ国特許第1545725号明
細書の実施例２に記載された、非保護のフエノー
ル性水酸基を用いた方法に比べて有利であること
を示す。 式ａの中間生成物の酸化感度はアセチル−保
護基により除かれる。更に、例えば３，５−ジア
セトキシ−α−ブロムアセトフエノンは市販の
３，５−ジアセトキシアセトフエノンを臭素化す
ることにより容易に入手できるが、西ドイツ国特
許公開公報第1545725号明細書の実施例２で使用
した３，５−ジヒドロキシ−α−クロルアセトフ
エノンは３，５−ジヒドロキシ安息香酸から４工
程合成法で重合しなければならない（２，５−
Isomereについては異性体「ジヤーナル・オブ・
オルガニツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）」
第20巻、第38頁（1955年）参照）。 記載された利点により、例えば３，５−ジアセ
トキシ−アセトフエノンから出発する方法はこの
種製法の基礎として適している。しかし実地にお
いて殊に工業的規模においてバツチが増大する場
合には、次の著しい困難が生じる： １ ジアルカノイルオキシアセトフエノンの臭素
化により得られたブロムケトンは常に大量（例
えば10〜20％）の更に高度に臭素化された副生
成物（ジ−及びトリブロムケトン並びに核臭素
化生成物）を含む。 ２ 常用の臭素化により得られた不純化されたブ
ロムケトンと式のアミンとの縮合反応にお
ける収率は殊に大量のバツチの場合に不十分で
ある。 ３ こうして得られた中間生成物は脱アセチル
化の際に、次の水素化にとつては不純すぎる生
成物を生じる。このために必要な再結晶により
工業的規模の場合むしろ損失は多くなる。 ３，５−ジアルカノイルオキシアセトフエノン
の臭素化後に反応溶液をトリアルキルホスフイ
トで後処理することにより前記の欠点を除きうる
ことが判明した。ここで単離されたブロムケトン
は過臭素化ケトンを含まず、次の縮合工程で意外
にも90〜100％の収率で式の中間生成物を生じ
る。脱アシル化は同様に90％以上の収率で進行す
る。この際得られた式の生成物は既にそれ以上
の精製をせずに接触的水素添加に使用できるほど
純粋であり、この場合オキソ基は水素基に還元さ
れ、中央の窒素原子におけるベンジル保護基は分
離される。 本発明による方法を実施するために、一般式： 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、
R′は低級アルキル基（有利には炭素原子数１〜
４を有する）を表わす〕により示されるケトンを
有機溶剤中で常法で臭素化する。溶剤としては例
えばC₁−C₄−ポリハロゲンアルカン（例えばポ
リクロルアルカン）、殊にC₁−C₂−ジクロルアル
カン、C₁−C₂−ジブロムアルカン、C₁−C₂−ト
リクロルアルカン、C₁−C₂−テトラクロルアル
カン、C₁−C₂−トリブロムアルカン又はC₁−C₂
−テトラブロムアルカン例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム四塩化炭素；芳香族炭化水素例えばク
ロルベンゾール又はC₁−C₄−アルキル−ベンゾ
ール（トルオール、キシロール）；１〜６個の炭
素原子からなるアルキル基を有する対称又は非対
称の飽和低級脂肪族エーテル、例えば、ジエチル
エーテル、ジブチルエーテル；氷酢酸が該当す
る。有利には５％〜30％の過剰量で臭素を使用す
る。臭素は稀釈せずにかもしくは上記の溶剤の一
種に溶解させてケトンの撹拌溶液に滴加する。 臭素は蒸気状でガス流（窒素、CO₂、空気）を
用いて反応溶液中に導入することができる。形成
した臭化水素を除去するためには、滴加法の場合
にも、臭素化をガス流中で行なうべきである。作
業は０〜60℃、特に10〜40℃の温度範囲で行な
う。 臭素化後、有利には相応する−臭化−及び過臭
化ケトン並びに他の副生成物の混合物である反応
混合物に、酢酸、グリシン並びに２以上のＰ_K−
価（例えばＰ_K−価２〜10）を有する他の酸及び
亜燐酸の低級トリアルキルエステル（有利には１
〜４個の炭素原子からなるアルキル基を有する）
を、使用した臭素過剰量にほぼ等しい量で添加
し、短時間（５分〜２時間）０℃〜30℃で後撹拌
する。この際、温度は場合により40〜100℃、有
利には使用した溶剤の沸点まで高めることができ
る。酸の添加を行なわない場合にも、同じく純粋
なモノブロムケトンが得られた。しかし、この場
合、収率は場合によりいくらか少なくなる可能性
がある。それというのもこの場合、例えば最初か
ら存在するジブロムケトンはモノブロムケトンに
移行せず、パーコウ（Perkow）−反応により式
のブロムビニル燐酸エステルにまでしか亜燐酸塩
と反応しないからである。 しかし、こうして形成した燐酸エステルは後処
理の際に邪魔な副生成物として晶出するのではな
く、意外にもモノブロムケトンの晶出の際に溶液
中に残留する。 亜燐酸塩添加前に、臭素化の際に生じた臭化水
素を反応媒体から出来るだけ完全に除去しなけれ
ばならない（例えば窒素、空気、CO₂、水素のよ
うな不活性ガスを反応混合物に１〜３時間導入さ
せる）。 殊に大量のバツチの場合には、場合により、臭
素化後に例えば三級アミン（例えばピリジン又は
トリエチルアミンのような低級トリアルキルアミ
ン）を添加することにより、約３〜6.5のPH範囲
に調節し、次いで初めて酸及び亜燐酸塩を添加す
ることが好ましい。なお過剰量のHBr（PH＜３）
が存在する場合、収率は低下し、ジブロミドは完
全には除去されてないが、PHは6.5以上に上げる
べきではない、それというのもさもないと濃く着
色した、汚染されたブロムケトンが得られ、これ
が乾燥棚で黒つぽいシロツプになるからである。 式の純粋なモノブロムケトンを引続き一般式
のアミノアルキルテオフイリンと常法で反応さ
せ、式の化合物にする： この式の中間生成物は極めて良好な収率で生
じ、常法で、酸性脱アシル化し、引続き接触的に
水素添加することにより製薬学的に重要な一般式
Ｂの最終生成物に変えることができる（例えばア
ルツナイミツテルフオルシユンク
（Arzneimittelforschung）第27巻、第４頁〜第14
頁（1977年）参照）。 本発明方法により、ブロムケトンとアミン
との化合物への縮合並びにこの化合物の脱ア
シル化を反応工程で実施することも可能である。
このためには例えば化合物を含有する反応混合
物を濾過し、溶剤の一部を真空中で除去し（例え
ば50〜80％）、残渣をC₁−C₄−アルコール中にか
又はアルコール−水−混合物（例えば10〜６：１
の割合でC₂−C₄−アルコールと水とからなる混
合物）中に取り入れ、次に10〜20％のアルコール
性水性鉱酸（例えば10％のメタノール性水性塩酸
又は硫酸）で酸性化し、50〜100℃に加熱する。 アルツナイミツテルフオルシユンク
（Arzneimittelforschung）に記載された方法に比
して本発明方法の優れた利点は、例えば既に記載
された式Ｂ〔式中、Ｒ＝Ｈ、Alk＝（CH₂）₃、ｎ＝
２を表わし、OH基が３，５位にある〕の化合物
の合成に関し、次の数値で示される： 工業的規模（５Kg〜200Kgバツチ）

【表】 例 １ ａ α−ブロム−３，５−ジアセトキシアセトフ
エノン ３，５−ジアセトキシアセトフエノン8.25Kgを
100のガラス装置中でジクロルメタン40中に
溶かす。激しい撹拌及び窒素の導入下にジクロル
メタン12.5中の乾燥した臭素6.44Kgの溶液を４
時間以内に約15℃で導入する。形成したHBrを完
全に除去するために、更に１時間窒素を溶液に通
す。 この時点で酢酸0.258Kg及びトリエチルホスフ
イト0.694Kgを添加し、１時間約20〜25℃で撹拌
し、引続き15分間還流下に沸騰させる。溶剤を減
圧下に留去する。残渣をイソプロパノール28中
に溶かし、得られた溶液を撹拌下に約10℃まで冷
却する。この温度で３時間放置した後、遠心分離
し、少量の冷却イソプロパノールで後洗浄する。
真空下に40℃で乾燥させる。 収量：9.3Kg（理論値の85％） 融点：70℃ 薄層クロマトグラフイ（展開液：クロロホル
ム）：1HF、２次斑点：０〜１％ ｂ ７−｛３−〔２−（３，５−ジアセトキシフエ
ニル）−２−オキソ−エチル−ベンジルアミ
ノ〕−プロピル｝−テオフイリン塩酸塩 α−ブロム−３，５−ジアセトキシアセトフエ
ノン6.9Kg、７−（３−ベンジルアミノ−プロピ
ル）−テオフイリン15.05Kg及びトリオール57か
らなる混合物を撹拌及び窒素の導入下に１1/2時
間還流下に沸騰させる。50℃に冷却し、生じた過
剰のベンジルアミノプロピルテオフイリンのHBr
−塩を遠心分離し、トリオール約５で後洗浄
し、濾液から存在するトルオールの約80％を真空
中で留去する。引続き残渣をイソプロパノール44
及び水７に溶かし、得られた溶液を15〜20℃
に冷却し、イソプロパノール性水性塩酸で酸性化
する（PH２〜３）。水冷下に３時間放置した後、
遠心分離し、冷たいイソプロパノールで後洗浄
し、試料を乾燥させることにより収量を測定し
た。 収量：12.8Kg（理論値の97.5％） 融点：115℃ ｃ ７−｛３−〔２−（３，５−ジヒドロキシフエ
ニル）−２−オキソ−エチル−ベンジル−アミ
ノ〕−プロピル｝−テオフイリン−塩酸塩 ジアセチル化合物12.8Kgを含有する工程Ｂの湿
潤生成物をメタノール25.6及び10％の塩酸12.8
中に添加する。１時間還流下に沸騰させ、若干
の活性炭及び珪藻土を加え、濾過し、冷却させ
る。 収量：10.1Kg（理論値の92％） 融点：215℃ 薄層クロマトグラフイ：1HF、２次斑点なし 例 ２ ａ α−ブロム−４−アセトキシアセトフエノン 乾燥したクロロホルム90中のｐ−アセトキシ
−アセトフエノン17.8Kgの溶液にクロロホルム20
中の臭素9.2Kgの溶液を窒素流中で撹拌下に３
時間以内に添加する。形成したHBrをN₂により完
全に排除した後、氷酢酸0.37Kg及びトリエチルホ
スフイト１Kgを添加し、更に20℃で１時間、その
上還流温度で１1/2時間撹拌する。この時点で真
空下に蒸発させ、残渣をイソプロパノール中に溶
かす。８時間後に吸引濾過し、真空下に40℃で乾
燥させる。 収量：20.8Kg（理論値の81％） 融点：68℃ 薄層クロマトグラフイ（展開液クロロホルム）：
1HF、２次斑点なし ｂ ７−｛３−〔２−（４−アセトキシフエニル）
２−オキソ−エチル−ベンジル−アミノ〕−プ
ロピル−テオフイリン−塩酸塩 α−ブロム−４−アセトキシアセトフエノン
7.2Kgを７−（３−ベンジルアミノ−プロピル）−
テオフイリン18.35Kg及びトルオール67と混合
し、２時間還流下に沸騰させる。50〜60℃に冷却
した後、吸引濾過し、濾液を真空下に蒸発させ
る。残渣をイソプロパノール中に溶かし、濃塩酸
でPH２に調節する。５時間後吸引濾過し、乾燥さ
せる。 収量：14.1Kg（理論値93.5％） 融点：202〜204℃ ｃ こうして得られた粗生成物を塩酸と共に１時
間沸騰させることにより実施例１と同様に脱ア
セチル化する。７−｛３−〔２−（４−ヒドロキ
シフエニル）−２−オキソ−エチル−ベンジル
アミノ〕−プロピル｝テオフイリン−塩酸塩
12.5Kg（理論値の96％）が得られる。 融点：200〜202℃（メタノールから） 例 ３ （アミン添加での臭素化に関する例） 塩化メチレン1150ml中の３，５−ジアセトキシ
アセトフエノン236ｇの溶液に、塩化メチレン230
ml中の臭素184ｇを撹拌下に窒素流中で１時間以
内に滴加する。更に１時間窒素下に撹拌し、PHが
５〜６に達するまでトリエチルアミンを添加する
（約17ｇ）。引続き氷酢酸7.4ｇ及びトリエチルホ
スフイト19.8ｇを添加し、20℃で１時間、更に40
℃で20分間撹拌する。溶剤を真空中で留去し、残
渣をイソプロパノール125ml中に溶かし、濾過し
かつ冷却棚中で１日放置する。α−ブロム−３，
５−ジアセトキシアセトフエノンを吸引濾過し、
氷冷イソプロパノルで洗浄し、真空中で40℃で乾
燥させる。 収量：274ｇ（理論値の87％）；融点68〜69℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ｔはテオフイリニル−（７）−基を表わ
   し、AlKは炭素原子数２〜４の直鎖又は分枝鎖の
   アルキレン鎖を表わす〕により示されるアミノア
   ルキルテオフイリンを、一般式： 〔式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わし、
   R′は低級アルキル基を表わし、ｎは１又は２の
   数であり、この場合フエニル環の２つの−
   OCOR′−基は３，４−位にあることができな
   い〕により示されるブロムケトンと反応させて一
   般式： 〔式中Ｔ，Alk，Ｒ，R′及びｎは前記のものを
   表わす〕の中間化合物を形成させ、引続きR′CO
   −保護基を加水分解することにより一般式： 〔式中、Ｔはテオフイリニル−（７）−基を表わ
   し、AlKは炭素原子数２〜４を有する直鎖又は分
   枝鎖のアルキレン鎖を表わし、Ｒは水素原子又は
   メチル基を表わし、ｎは１又は２の数であり、こ
   の場合フエニル環の２つのヒドロキシ基は３，４
   −位に存在することはない〕により示されるテオ
   フイリン誘導体を製造する方法において、一般
   式： 〔式中、Ｒ，R′及びｎは上記のものを表わ
   す〕により示されるケトンを臭素化し、引続き低
   級トリアルキルホスフイトで後処理することによ
   り製造されるジブロミド不含ブロムケトンを使用
   することを特徴とする塩基性置換されたアルキル
   テオフイリン誘導体の製造方法。 ２ ケトンを臭素化し、引続き有利には酢酸の存
   在下にトリアルキルホスフイト−後処理を実施す
   ることにより得られた、一般式（）により示さ
   れる純粋なα−ブロムケトンを使用する、特許請
   求の範囲第１項記載の方法。