JPS6258334B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は電離性放射線の照射により、製造工程
中における薬物の損失を無くし、また後重合して
配合物の高分子化を計り、以て身体外皮或いは粘
膜面への不必要な移行成分を無くすと共に薬物の
持続性を高める新規な医薬部材の製法に関するも
のである。 医薬部材の製法として、天然ゴム、合成ゴムな
どを主体とする薬物保持母体に、サリチル酸メチ
ル、カンフアー、メントールの如き薬物を溶液混
合し、これを支持体上に塗布乾燥する方法、アク
リル酸−アクリル酸エステル共重合物又はポリビ
ニルエステルなどの溶液やエマルジヨンに、薬物
を溶液、エマルジヨン又はサスペンジヨンにして
添加し、必要に応じて架橋剤を添加してこれを支
持体上に塗布乾燥する方法、予め常温で感圧粘着
性を有する物質を形成した支持体の物質面に、溶
液又はサスペンジヨン状にした薬物を塗布、吹き
付け或いは浸漬して後乾燥する方法などが汎用さ
れている。 しかしてこれらの方法では、例えば加熱による
薬物の飛散、配合剤の影響による製造時及び経時
における薬物の分解による減少などの問題、また
エマルジヨン系においては医薬部材として用いる
ための乳化剤の制限や重合安定性、経日安定性及
び薬物の均一分散性などの問題、そして溶液系に
おいては作業者に対する製造時の有害性、火災の
危険性、大気汚染などの問題あり、共通して乾燥
のために多容量の熱源を要するという問題があ
る。 一方医薬部材の製造時電離性放射線を用いる方
法も提案（特開昭49−55734号公報）されている
が、モノマー単独又はモノマー同志を混合した重
合性単量体を支持体上に塗布して照射するものに
おいては塗布工程が煩雑となる上に流動性が大き
すぎて均一な厚みが得られにくいという問題があ
る。 本発明は上記の種々の問題点を一挙に解決した
新規な医薬部材の製法に関するもので、（メタ）
アクリル酸エステル又はビニルアルキルエーテル
単独、若しくはこれらと共重合可能な（メタ）ア
クリル酸エステル、ビニルエステルの群から選ば
れた少なくとも一種及び／又は官能性を有するビ
ニル単量体からなる重合性単量体を重合開始剤を
用いて塊状重合して約５〜90％の重合率と10〜
1000ポイズ（30℃）の粘度を有する粘着用重合性
配合物を作る第一工程を包含し、該第一工程は前
記重合性単量体組成物を重合開始剤を用いて塊状
重合し、担持体上に塗布、吹き付け或いは浸漬す
るのに至便な重合率と粘度に調整するものであ
る。 続く第二工程は、前記の如き調整された、即ち
残存モノマーを有するか或いはオリゴマーとポリ
マーが共存する前記重合性配合物に、所定量の薬
物と必要に応じての薬効助剤とを添加溶解するこ
とによつて薬物の分解による減少を無くしてい
る。 このように少なくとも薬物が配合された薬物含
有配合物は、プラスチツクフイルム又はシート、
紙、織布、編布、不織布、箔、離型性ライナーな
どの担持体上に被覆され、次いで低温下で前記配
合物が感圧粘着性を有する範囲で電離性放射線を
照射することによつて、配合物中の薬物を飛散さ
せることなく後重合と同時に架橋せしめて配合物
の高分子化を計り、以て移行成分を無くし、また
薬物を高分子相にて封入し、以て薬物の持続性を
高め、また医薬部材を放射線殺菌する第三工程が
施され、医薬部材が製造される。 本発明の製法は、前記の如く特定された各工程
を経ることによつて、医薬材料として好適な医薬
部材を提供するものである。 本発明の製造方法の特徴又はその結果として得
られる医薬部材の特徴は、重合性単量体組成を重
合開始剤を用いて、塊状重合し、反応を任意の目
的に合わせて、急冷又は重合禁止剤などの手段を
用いて、反応を途中で停止することによつて、製
造時の塗布、浸漬、スプレーするに都合のよい粘
度に調製し、残存モノマー、オリゴマー、そして
ポリマー共存中の低温下で、薬剤を所定量溶解分
散し、薬剤の分解、減少などをなさしめることな
しに放射線照射し、高分子量、高密度架橋が達成
出来る。また反応試薬を使用せず、低温で後重合
反応させるために蒸気圧の高い液状薬剤なども有
効的に含有させることが出来る。 さらに、従来の重合方法では、薬剤の種類によ
つては反応する官能性モノマーを凝集性向上のた
めに、またグラフト化のためにコモノマーを添加
しなければならなかつたが、放射線による高分子
量、高密度架橋の達成から、かかる添加は必要と
せず、単一重合体でも目的が果せ、人体に対する
アレルギー性などの点でも良好となる。さらに、
低温で高分子量、高密度架橋などが達成出来るこ
とは、人体に対して不必要な成分移行が少なく、
また高温に不安定な薬剤の分解物の薬理作用など
の心配も少なく、有効成分の人体移行が従来に比
して持続性が向上するという特徴を有する。さら
に、従来方法では、フイルム、織物、不織布など
の支持体との接着性や異種間ポリマー間の層間破
壊などの実用上問題もあつたが、本発明の製造法
によれば、上記支持体などの異種間ポリマーでも
接着性が著しく向上することにより、異種間ポリ
マーを多層にすることも出来る。 そして、従来の方法に比して、前重合、後重合
と一連に行なうため、ポリマー、モノマーの溶解
性、相溶性の制限が少なく、薬剤とポリマー、モ
ノマーの組合せの使用範囲が著しく広がり、さら
に製造と同時に放射線により、医薬部材として滅
菌も施こすことが出来、工程の単純化が計れると
いう特徴を有する。 本発明を実施するのに用いられる(a)（メタ）ア
クリル酸エステル、(b)ビニルアルキルエーテル、
(c)ビニルエステル及び(d)官能基を持つビニル単量
体としては次のものが包含される。 (a) （メタ）アクリル酸エステル エステルの種類としては、ブチル、イソブチ
ル、ターシヤリブチル、プロピル、イソプロピ
ル、アミル、イソアミル、オクチル、イソオクチ
ル、２−エチルヘキシル、ステアリル、テトラフ
ルフリール、２−メトキエチル、２−エトキシエ
チル、２−ブトキエチル、エトキシエチレングリ
コール、エトキシジエチレングリコール、メトキ
エチレングリコール、メトキシジエチレングリコ
ール、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシピ
ロピル、２−ヒドロキシブチルなど、 (b) ビニルアルキルエーテル 例えばｎ−ブチルビニルエーテル、イソブチル
ビニルエーテル、ｔ−ブチルビニルエーテル、イ
ソアミルビニルエーテル、ｎ−ヘキシルビニルエ
ーテル、２−エチルヘキシルビニルエーテルな
ど、 (c) ビニルエステル 例えば酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなど、 (d) 官能性を有するビニル単量体 （メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン
酸、無水マレイン酸、（メタ）アクリルアミド、
ジメチルアクリルアミド、ビニルピロリドン、ア
クリロニトリル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロ
キシエチル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシ
プロピル、（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシブ
チル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチ
ル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチル、
（メタ）アクリル酸ｔ−ブチルアミノメチルな
ど、 本発明において電離性放射線を照射することに
より薬物を含有する感圧粘着剤を組成する配合物
は、上記（メタ）アクリル酸エステル又はビニル
アルキルエーテル単独で、若しくはこれらと共重
合可能な（メタ）アクリル酸エステル、ビニルエ
ステルの群から選ばれた少なくとも一種及び／又
は官能性を有するビニル単量体からなる重合性単
量体を重合開始剤を用いて塊状重合し、担持体上
に被覆する際の性状を約５〜90％の重合率と10〜
1000ポイズ（30℃）の粘度に調整され、形成作業
が容易な粘着用重合性配合物とされる。 該重合性配合物は、前記のモノマー単独或いは
２種以上の前記モノマーからなる重合性単量体
に、アゾ系、過酸化物系、有機レドツクス系など
の重合開始剤を、重合性単量体100重量部に対し
て0.001〜１重量部、好ましくは0.01〜0.5重量部
添加し、約40〜100℃の温度下で0.5〜24時間撹拌
して非溶媒系で重合し、必要に応じて冷却するか
或いは重合禁止剤を添加するなどして、重合率が
約５〜90％、粘度が10〜1000ポイズ（30℃）好ま
しくは20〜350ポイズ（30℃）となるように調整
されている。 本発明に用いられる重合開始剤としては、上記
のものが使用され得るが、とりわけアゾビスイソ
ブチロニトリル、ジアゾメタン、ジフエニルジア
ゾメタンの如きアゾ系重合開始剤の使用は医薬部
材の製造時から有効期間終了時までの間における
薬物の分解による減少を他の重合開始剤に比して
少なくすることができるので好ましいものであ
る。 このように構成された粘着用重合性配合物に
は、目的とする薬理活性を有する薬物が低温下
（約50〜−80℃）で添加され薬物含有配合物が作
られる。薬物の添加量は薬物の効能、活性度合な
どによつて異なるが、概して前記配合物100重量
部に対して約0.001〜10重量部の範囲で添加する
ことができる。 このような薬物含有配合物には、必要に応じて
身体外皮を軟化及び／又は膨潤させて薬物の皮膚
への吸収を促進する機能及び／又は医薬部材から
の薬物の放出を助長する機能とを有する薬効助
剤、その他薬物安定化剤、顔料、増量剤などの配
合剤を適量添加することができる。さらにまた同
種又は異種の該配合物と相溶性を有するモノマー
を軟化成分或いは粘度調整成分などとして添加し
てもよい。 前記薬物を例示するとハイドロコーチゾン、プ
レドニゾロン、ベータメタゾン、フルオシノロン
アセトニドの如きコルチコステロイト類、インド
メタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコ
ール、ジクロフエナツクの如き鎮痛消炎剤、フエ
ノバルビタール、アモバルビタールの如き催眠鎮
静剤、ジアゼパム、フルフエナジンの如き精神安
定剤、その他抗高血圧剤、抗生物質、ビタミン
類、抗菌性物質などが挙げられる。 また薬効助剤として用いられるものは放射線遮
断効果を全く持たないか或いは持つていても比較
的遮断効果が弱いものであつて、例えばグリセリ
ン、エチレングリコール、プロプレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ブタンジオール、
オククタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノ
ール、ベンジルアルコールの如きアルコール類、
ジエチルセバケート、エチルラウレート、セチル
ラクテート、エチレングリコールステアレート、
プロピレングリコールステアレート、ジイソプロ
ピルアジペート、サリチル酸、尿素、アラントイ
ン、ジメチルスルオキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミドの如き薬物放出促進
剤、その他オリーブ油、流動パラフイン、ソルビ
トール系界面活性剤などが挙げられる。 薬物含有配合物は、プラスチツクフイルム又は
シート、紙、織布、編布、不織布、箔、離型性ラ
イナーの如き担持体上に、均一に塗布、吹き付け
（スプレー）或いは浸漬される。そして該配合物
のベース材料である重合性単量体を重合開始剤を
用いて塊状重合して特定の重合率と粘度に調整さ
れた粘着用重合性配合物が、硬化することなく半
固形状で感圧粘着性を有する範囲で低温下（約30
〜−100℃）で電離性放射線を照射し、後重合と
同時に架橋を生成せしめ、且つ完全殺菌された医
薬部材を得るものである。 このように担持体上に感圧粘着力と凝集力との
バランスの取れた移行成分のない薬物含有膏体で
あつて、含有されている薬物に対して持続性を発
揮するようにするには、重合性配合物を構成する
多重合性単量体の種類及び薬物、並びに担持体上
の被覆厚さなどにより電離性放射線の線量を適量
に調整することが必要である。 上記目的を達成するためには線量を１〜
100Mradの範囲で照射できるが、好ましくは２〜
30の範囲で照射するのがよいものである。 電離性放射線の線源としては、電子加速装置か
ら発生する高エネルギー電子線が、大線量が容易
に得られ処理速度を大幅に向上できる点で望まし
いものであるが、γ線、ｘ線、β線の使用も可能
である。 本発明は特定の重合性単量体を重合開始剤を用
いて塊状重合して特定の性状とした塗布作業性の
良好な重合性配合物に薬物を添加した薬物含有配
合物を担持体上に形成させ、電離性放射線を照射
することにより、薬物の損失がないと共に移行成
分の少ない、しかも薬物の持続性の良好な完全殺
菌された医薬部材を製造するものであるから、従
来の如く配合剤による薬物の分解、乳化剤の影響
による医薬部材の不安定さなどを除去できると共
に有機溶剤の使用による種々の問題を起生させる
ことなく、良好な感圧粘着力と凝集力とを有する
薬物含有膏体を形成させることができる。 また担持体としてポリエチレン、ポリプロピレ
ンの如き低接着性の樹脂を素材とするフイルム、
シート、合成紙、布などを用いても、電離性放射
線の照射により配合物が重合する際に同時にグラ
フト化し、投錨力が生じて、担持体と膏体との間
に強固な接着状態が得られるものである。かかる
現象を利用して担持体上に薬物を含有しない重合
性単量体又は共重合物層を形成し、この上に薬物
含有配合物を形成してから電離性放射線を照射し
ても、各層間で界面剥離が生じることのない多層
構造の医薬部材を得ることもできるものである。 以下本発明を実施例により説明する。文中部と
あるのは重量部を示す。 実施例 １ アクリル酸２−エチルヘキシル100部とアゾビ
スイソブチロニトリル0.05部を３ツ口フラスコに
仕込み、不活性ガスにて溶存酸素を置換後80℃に
昇温して反応を開始し、５時間後に氷冷して、重
合率35％、粘度65ポイズ（at30℃）の粘着用重合
性配合物を得る。 次に上記配合物100部を０℃に冷却し、これに
フルオシノロンアセトニドを0.25部添加して薬物
含有配合物を得る。 これをポリエチレンフイルムに厚さが40μとな
るように塗布し、不活性ガス雰囲気下に上記配合
物面が上側になるように配置して、7000キユーリ
のCo−60γ線を−10℃の雰囲気下で20Mrad照射
して医薬部材を得る。 実施例 ２ ２−エチルヘキシルビニルエーテル20部、アク
リル酸ブチル78部、メタクリル酸２部及び過酸化
ベンゾイル0.05部を仕込んで80℃で２時間重合
し、重合率44％、粘度110ポイズ（at30℃）の粘
着用重合性配合物を得る。 次に上記配合物100部を０℃に冷却し、これに
インドメタシン３部を添加して薬物含有配合物を
得る。 これを軟質ポリ塩化ビニルフイルムに厚さが40
μとなるように塗布し、不活性ガス雰囲気下に上
記配合物面が上側になるように配置して、7000キ
ユーリのCo−60γ線を−10℃の雰囲気下で
15Mrad照射して医薬部材を得る。 第１表は実施例１〜２の試験結果を示すもの
で、初期及び経時後の薬物含有率を測定したもの
である。 薬物含有率は、一定面積の医薬部材の膏体層か
ら薬物をメタノールで抽出し（40℃で３回）抽出
液を低温で濃縮し、これをエタノール：ヘキサン
（３：１）混合液を溶出液として高速液体クロマ
トグラフイにて定量し、薬物設定量に対する割合
を測定する。但し、サリチル酸グリコールは抽出
液をガスクロマトグラフイにて定量する。

【表】 実施例 ３〜６ 第２表に示す重合性単量体をアゾビスイソブチ
ロニトリル0.1部を用いて塊状重合して粘着用重
合性配合物を得る。 次に該配合物100部を０℃に冷却し、これに第
２表中の薬物を所定量添加して薬物含有配合物を
得る。 これをポリエチレンフイルムに厚さが40μとな
るように塗布し、不活性ガス雰囲気下に配合物面
が上側になるように配置して、7000キユーリの
Co−60γ線を−10℃の雰囲気下で20Mrad照射し
て医薬部材を得る。

【表】

【表】 第２表中の比較例１〜４は、各れも配合剤を常
法（65℃で12時間）で酢酸エチル中で重合し、室
温において各々の薬物を所定量添加してポリエチ
レンフイルムに乾燥後の厚みが40μとなるように
塗布乾燥し、80℃で８分間乾燥して医薬部材を得
たものである。なお第２表における比較例１の下
段は過酸化ベンゾイルを0.2部使用し、150℃×５
分乾燥したもので、２及び４の下段は、上記酢酸
エチル中での重合物にヘキサメチレンジイソシア
ネートとトリメチロールプロパンとの付加物を
0.5部架橋剤として添加したものである。 第３表は実施例３と比較例３とで各々得た医薬
部材の無菌試験の結果であり、試験法は日本薬局
方無菌試験法に準ずるものである。

【表】 第３表中、＋は菌の発育が認められたもの、−は
菌の発育が認められなかつたものである。 第４表は薬効の持続性の試験結果を示すもので
ある。

【表】 Christie and Moore−Robinsonの方法に従
い、試料10×10cmにカツトし、前腕屈側にはりつ
け、貼付時間を３，６，９，12，24，36，48時間
とし、判定はテープ除去後、２時間とした。 判定規準 ０点：未処置部位と変化なし １点：わずか白ぽい程度 ２点：コーナー２ケ所が比較的明瞭に判別で
きる ３点：コーナーすべてが明瞭に判別できる

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ （メタ）アクリル酸エステル又はビニルアル
   キルエーテル単独、若しくはこれらと共重合可能
   な（メタ）アクリル酸エステル、ビニルエステル
   の群から選ばれた少なくとも一種及び／又は官能
   性を有するビニル単量体からなる重合性単量体を
   重合開始剤を用いて塊状重合して約５〜90％の重
   合率と10〜1000ポイズ（30℃）の粘度を有する粘
   着用重合性配合物を作る第一工程と、該配合物に
   薬剤及び必要に応じての薬効助剤を添加して薬物
   含有配合物を作る第二工程と、該薬物含有配合物
   を担持体上に被覆して低温下で前記配合物が感圧
   粘着性を有する範囲で電離性放射線を照射して後
   重合と同時に架橋せしめ、且つ放射線殺菌を施す
   第三工程とからなることを特徴とする医薬部材の
   製法。