JPS6287561A - ビタミンａ又はそのカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明はビタミン人又はそのカルボン酸エステルの製造
方法に関する。 ビタミンＡ及びそのアセテート、ハルミテートに代表さ
れるカルボン酸エステルは医薬、飼料添加剤などとして
多量に使用されている０〔従来の技術〕 従来、ビタミンＡ又はそのカルボン酸エステルは次に示
すような方法てよシ製造されることが知られている。 〔式中、Ａｃは７−ｔ＝チル基を表わす；　Ｈｅｌｖｅ
ｔｉｅａＣｈｅｍｉｃａ　Ａｃｔａ、　３０．１９１１
　（Ｉ９４７）参照〕ビタミンＡ　　刃口水分解　　ビ
タミンＡアセアート 〔式中、Ｐｈはフェニル基を表わし、Ｘは／・ロゲン原
子を表わし、Ａｃはアセチル基を表わす；Ｃｈｅｍｉｅ
　Ｉｎｇｅｎｔｕｏｒ　Ｔｅｃｈｎｉｋ、　４５．６４
６　（Ｉ９７３）参照〕 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記従来のビタミン人又はそのカルボン酸エステルの製
造法はいずれもβ−イオノンを出発原料トシている。こ
のβ−イオノンはブンイドイオノンを濃硫酸を大量に用
いて閉環反応させることによシ工業的に製造されている
が、収率がセルはど高くないこと、副生ずるα−イオノ
ンなどとの蒸留分離の困難さなどから必ずしも安価に入
手できる工業原料ではない。 しかして、本発明の目的は安価にかつ容易に入手できる
工業原料から好収率でかつ容易にビタミンＡ又はそのカ
ルボン酸エステルを人造する方法を提供するＫめる。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明によれば、上記の目的は、一般式（式中、Ｒは置
換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒは水素原子
又は低級アシル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす
。）で示されるハロスルホンを塩基で処理し、必要゛に
応じて生成したビタミンＡをアンル化することを特徴と
するビタミン人又はそのカルボン酸エステルの製造方法
を提供することによって達成され、また上記一般式（Ｉ
）で示されるハロスルホンとして、一般式（式中、Ｒは
前記定義のとおりであり、Ｒは低級アンル基を衣わす０
）で示されるヒドロキシスルホンにハロゲン化剤を作用
させ、必要に応じてその生成物を加水分解することによ
り製造され九ものを用いる上記のビタミンＡ又はそのカ
ルボン酸エステルの製造方法を提供することによって達
１戊される。 上記の一般式における１（、Ｒ，Ｒ及びＸを詳しく説１
月する。■七１は遁換嘔ｎていてもよいフェニル基を表
わし、ここで置換基としてはメチル、エチル、ｉ−フロ
ビル、ｎ−７’ロビル、１−ブチル、ｎ−ブチルなどの
低級アルキル基；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子；及びメトキシ、エトキン、ｉ　　７’ロボキシ、ｎ
−プロポキシ、ｌ−ブトキシ、ｎ−ブトキシなどの低級
アルコキシ基が例示される。また、置換基はオルト位、
メタ位又はパラ位のいずれの位置にあってもよく、１個
又は２個以上の複数個でおってもよい。Ｒは水素原子又
はホルミル、アセチル、プロピオニルなどの低級アシル
基を表わす。ＲはＲと同一の低級アシル基を表わす。ま
た、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲ
ン原子を表わす。 本発明の方法により製造されるビタミンＡのカルボン酸
エステルとしては、例えば、ビタミンＡアセテート、ビ
タミンＡパルミテートなどが挙げられる。 本発明に従う一般式（Ｉ）で示きれるハロスルホンをビ
タミンＡに誘導する反応において反応系内に存在させる
塩基としては、例えば、カリウムメトキシド、カリウム
エトキシド、カリウムｎ−ブトキシドなどのカリウムア
ルコキシド、水酸化カリウムなどが使用される。１基の
使用：１１゛は一般式（Ｉ）で示すれるハロスルホン１
モルに対して約２〜２０モルのに゛が好オしい。この反
応は有機溶媒中で行なうのが好ましく、有機溶媒として
はヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンナト
の炭化水素類などが使用されるワ有機浴媒の便用量は一
般式（Ｉ）で示さｎるノ・ロスルホンの濃度が約Ｑ、０
５〜１モル／ぷとなる程度の電であることが好ましい。 反応は約ｌＯ〜１２０℃の温度範囲内で行なうのが好適
である。反応終了後、反応混合物から必要に応じて沈殿
物を濾別したのち、該反応混合物に水、飽：＋ＩＪ塩化
アンモニウム水溶液などを加え、有機層を分離する。得
られた有機層を再結晶、カラムクロマトグラフィーなど
の精製手段に付することによりビタミンＡを得ることが
できる。 このようにして得られたビタミンＡを通常の方法により
アシル化することによりビタミン人のカルボン酸エステ
ルに誘導することができる。このアシル化反応は上記の
ビタミン人の生成反応によって得られた反応混合物から
分離されたビタミン人と含有する有機層又は該有機層か
ら分離精製され之ビタきンＡに好適には有機溶媒中で第
３級アミンの存在下にアシル化剤を作用ざぜろことによ
シ行なわれる。アシル化剤としてはｓ　ｆｉえば、無水
酢酸、塩化アセチル、塩化バルミトイルなどが使用１れ
る。アシル化剤の使用量はビタミンＡに対して約１〜１
０当壜が好ましい。有機溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類；塩化メチレン、１．２
−ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチ
ルエーテル、ジインプロピルエーテルなどのエーテル類
；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などが使用
辿れ、これらの■機俗媒はヒタばン人の濃度が約０．１
〜５モル／Ｃとなる程＋丈の１を使用するこ七が好まし
い。第３級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン
、ピリジンなどが使用される。これらの第３級アミンは
ビタミンＡに対して約１〜１０当量用いることが好まし
いが、さらに過剰−１ＩＬを用いることによって該第３
級アミンに有機溶媒としての役割を兼ねきせることもで
さる。反応は約−１Ｏ℃〜３０℃の温度範囲で行なうの
が好適である。 反応終了後、反応混合物から必−女に工６じて沈殿物を
濾別したのち、該反応混合物に希硫酸、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液などを加え、汀機層を分離する。得
られた有機層を再結晶、カラムクロマトグラフィーなど
の精製手段に付することによりビタミンＡのカルボン酸
エステルを得ることができる。 原料として使用する一般式（Ｉ）で示されるノ・ロスル
ホンは新規化合物であり、前述のとおり一般式（ＩＩ）
で示されるヒドロキシスルホンにハロゲン化剤を作用さ
せ、必要に応じてその生成物を加水分解することによｐ
装造される。まず、一般式（ＩＩ）で示されるヒドロキ
シスルホンにハロゲン化剤を作用させることにより、一
般式（Ｉ）においてＲ２が低級アシル基であるハロスル
ホ／を製造することができろうハロゲン化剤としては、
例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三
臭化リンなどが使用される。ノ・ロゲン化４１の使用量
は一般式（■）で示されるヒドロキシスルホンに対して
約１〜３当量が好ましい。この反応は好適には有機溶媒
中で第３級アミンの存在下に行なわれる。 有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類；塩化メチレン、１，２−ジクロルエタンｉ
どのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイン
プロピルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸
ブチルなどのエステル類などが使用される。有機溶媒の
使用量は一般式（ｎ）で示されるヒドロキシスルホンの
濃度が約０．１〜５モル／−ｅとなる程度の敞であるこ
とが好ましい。 第３級アミンとしては、列えは、ピリジン、トリエチル
アミンなどが有利に１史用みれる。こ７１．もの第３級
アミンは一般式（Ｉｔ）で示されるヒドロギンスルホ／
に対して約０．０１〜５０当寸用いることが好ましいが
、さらに過剰ＪＡｋ用いることによって該第３級アミン
に有機溶媒としての役割を兼ね嬶せることもできる。反
応は約−１０℃〜３０℃の温度範囲内で行なうのが好ま
しい。この反応により得られ之一般式（Ｉ）においてＲ
がす

【級アシル基であるハロスルホンの分離は、通常の
方法により行なうことができる。し０えば、反応混合物
を水、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液、′＃硫ト鏝など
に注いだのち、ベンゼン、塩化メチレン、ジエチルエー
テル、酢酸エチルなどで抽出し、抽田液を水洗して無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、抽出液から低沸点
物を減圧下に留去し、その残漬をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付することにより一般式（Ｉ）におい
て１ζが低級アシル基でろるハロスルホンを単離するこ
とができる。 また、一般式（Ｉ）においてＲが水素原子でるる・・ロ
スルホンは、上記の方法により得られた一般式（Ｉ）に
おいてＲが低級ア／ル基であるハロスルホンを加水分解
することによシ製造される。この加水分解反応は、一般
式（Ｉ）においてＲが低級アシル基であるハロスルホン
にアルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩を作用させること
により行なうことかでさる。アルカリ金属の水酸化物又
は炭酸塩としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが使用さ
れる。アルカリ金属の水酸化物又は炭酸塩の使用量は一
般式（Ｉ）　においてＲが低級アシル基であるスルホン
に対して約１〜２当量が好適である。 この反応は溶媒中で行なうのが好ましく、溶媒としては
メタノール、エタノールなどのアルコール類、又はこれ
らのアルコール類と水及び／又はベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類との混合！ｉ−２！Ｉｌどが使用される
。溶媒の便用量は一般１氏（Ｉ）においてＲが低級アシ
ル基であるハロスルホンの一度が約０．１〜１０モル／
ｐとフする程度の賃であることが好ましい。溶媒として
アルコール類と水及び／又は炭化水素類との混合物を便
用する重合には、載承及び／又は炭化水素類は反応系が
相分離を起こさない程度に用いることが好ましい。反応
は約−１０℃〜３０℃の温Ｉ及範）川内で行なうのが適
当でろる。この反応により得られた一般式（Ｉ）におい
てＲ２が水素原子であるハロスルホンの分離は、通常の
方法により行なうことができる。例えは、反応況合物に
飽和塩化アンモニウム水溶紗、希塙Ｆｉｌ：、希硫酸な
どを加えて残存するアルカ１）金属の水酸化物又は炭酸
塩を中和し、必要に応じて溶媒として用いたアルコール
類を留去し、その残漬に水を加えたのち、ベンゼン、塩
化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどで抽１
１ｔｊＬ、抽出液を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。次いで、抽出液から低沸点物を減圧下に留去し、
その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す
ることにより一般式（Ｉ）においてＲが水素原子である
ハロスルホン金本離することができる。 一般式（ＩＩ）で示されるヒドロキシスルホン４新規化
合物であり、例えば、一般式 （式中、Ｒは前記定義のとおりでおる。）で示される化
合物と一般式 （式中、■Ｌは前記定義のとおシでめる。）で示される
化合物とをアニオン化剤の存在下に反応きせることによ
り表１青される。使用感れるアニオン化剤は該一般式（
Ｉ）で示される化合物において−Ｓｏ　２Ｒ基のα位に
カルボアニオンを発生させる塩基であり、例えば、メチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム；
メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネンウムクロ
リド、エチルマグネシクムブロミドなどのグリニヤール
試薬；水素化リチウム、水素化ナトＩＪウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金−の水素化物；リチウムアミド
、ナトリウムアずド、カリウムアミドなどのアルカリ金
属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド
、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属の低級アルコキシド
などでめる。 アニオン化剤の使用ｔは一般式（Ｉｌｌ）で示逼れる化
合物に対し約０．２〜１モル当瀘である。この反応はヘ
キサン、ヘプタン、べ／ゼン、トルエンなどの脂肪族又
は芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジインプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの鎖状
又は環状エーテル；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ンメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホリル）　ＩＪアミドなどの有機溶媒中で行なうのが好
ま°しい。溶媒はアニオン化剤との組合わせにおいて適
宜選ばれる。反応は通常約−１００℃〜１５０℃の温度
範囲内で行なわｆＬ、またヘリウム、窒素、アルゴンな
どの不活性ガス雰囲気下で行なうのが有利でめる。 反応時間は採用したアニオン化剤、溶媒、反応温度など
によって変化するが、例えばアニオン化剤としてｎ−ブ
チルリチウムヲ使用し、テトラヒドロフラン溶媒中で約
−７８℃〜−５０℃の温度で反応を行なう場合には約４
時間である。 一般式（Ｉｌｌ）で示される化合物は安価な工業原料で
めるリナロールから好収率でかつ容易に製造することが
できる。例えば、一般式（ＩＩＩ）においてＲ１がフェ
ニル基である化合物は次の方法により製造される。 すなわち、リナロールに塩化チオニルを作用させること
によシゲラニルクロライドを得、該ゲラニルクロライド
とベンゼンスルフィン酸ナトリウムとを反応δせること
によシゲラニルフェニルスルホンを得る。ゲラニルフェ
ニルスルホンを酸触媒、例えば硫叡と酢酸との混合酸の
存在下に閉環反応させることによシβ−シクロゲラニル
フェニルスルホンを得る。なお、閉環反応の際にβ−シ
クロケラニルフェニルスルホンの異性体であるα−シク
ロクラニルフェニルスルホンが副生するこトカめるが、
両者の生成混合物をヘキサンなどの溶媒中で晶析するこ
とによυ高純度のβ−シクロゲラニルフェニルスルホン
を得ることができる。また、α−シクロゲラニルフェニ
ルスルホンはこれを上記の閉環反応系にもどすことによ
り目的とするβ−シクロゲラニルフェニルスルホンに変
換される。 ！Ｊ　ｆ　ａ−ルカラ＋７）β−シクロゲラニルフェニ
ルスルホンの合計収率は通常約８０％である。 また、一般式（ＩＶ）で示される化合物はゲラニオール
の低級カルボン酸エステルに例えば、二酸化セレンを作
用させることによシ蚕易に製造される（　Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　２８１　（Ｉ９７３）
参照〕。 〔実施例〕 以下、実施例によシ本発明を説明するが、本発明はこれ
らの実施例によシ限定されるものではない○ 実施例１ アルゴンガスで置換した５　０　ｍｌ容フラスコに１−
アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメテルー９−（２
，６，６−）リフチル−１−シクロヘキセン−１−イル
）−９−フェニルスルホニル−２，７−ノナジェン０．
４９５１　？　（０，９７７ｍｍｏｌ　＞及びシクロヘ
キサン１５ｒＩｔｌを入れ、しばらく攪拌したのち、こ
の溶液にカリウムメトキシド０．７０ｆ（ｌｏｍｍｏｆ
）を加え、ついで３８℃で２時間攪拌した。 反応混合物にジインプロピルエーテル３０ｒｔｔｌ及ヒ
飽和塩化アンモニウム水溶液１５１を加え１有機層ヲ分
離し、水層をジインプロヒルエーテル２０ｄで抽出した
０有機層を合し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗滌し
、無水硫酸マグ不シクムで乾燥した。この有機層から有
機溶媒を留去し、その残？１１’ｆｒ：２．ｓ−ジーｔ
−ブチル−４−メチルフェノールの０．０５Ｎ量％棲度
のヘキサン浴液４１及びトリエチルアミンｌ、　ｌ　ｍ
ｅとともに、アルゴンガスでｆｆ鯖した】００ゴ容フラ
スコに入れた。この混合物に水冷下で無水酢酸９．５９
ｍを加え、室温で１日攪拌した。反応混合物にヘキサン
５０ｆｆｉ／及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０−
を加え、しばらく攪拌したのち、ヘキサン層を分離した
。とのヘキサン層を飽和炭酸水素ナトリウム水浴液で洗
滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このヘキサン
層からヘキサンを留去することにより、赤色の油状物０
．３４６２Ｆを得た。この油状物をＦＤ−ＭＳ分析に付
したところ、ｍ／ｅ＝３２８のピークが検出された。こ
れよシ該油状物の主成分はビタミンＡアセテートである
ことが４９された。 次に、高速液体クロマトグラフィーを用いてステアリン
酸メチルを内部標準として生成したビタミンＡアセテー
トを定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率は１
−７セトキシー６−クロロー３．７−ジメテルー９−（
２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−フェニルスルホニル−２，７−ノナジェンを
基準として７０％でめった。 実ム例２ 実施例１において１−アセトキシ−６−クロロ−３，７
−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シク
ロへキセンー３−（ル）　−９−フェニルスルホニル−
２，７−ノナジェン０．４９５１　Ｆ　（０，９７７ｍ
ｒｎｏｌ　）の代りに、１−アセトキシ−６−ブロモ−
３，７−ジメテルー９−（２，６，６−４リメチル−Ｊ
−シクロへそセン−１−１ル）−９−７二二ルスルホニ
ルー２．７−ノナジェン０．５５３８５’（Ｉ，０１ｍ
ｒｎｏｌ　）　を用い、がつシクロヘキサン１５フｉの
代すニシクロヘキプン１０　扉１　及Ｕ　トルｘ　ン５
　ｒｄ　ノンｔＭ合物全用いる以外は同トＲにして反応
及び分離六作を行ない、赤色の油状物０．３ｆｆｉ９！
ｌ”ｉ得た。この油状物をＦｌ）−ＭＳ分析に付（−だ
ところ、ｍ／ｅ−３２８のピークが検出された。これよ
り該油状物の主成分はビタミンＡアセテートでめること
が確認された。次に、実施例１と同様にして高速液体ク
ロマトグラフィーＶＣより生成したビタミンＡアセテー
トを定１したところ、ビタミンＡアセテートの収率は１
−アセトキシ−６−ブロモ−３，７−シメチルー９−（
２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−（
ル）−９−フェニルスルホニル−２，７−７ナジエンを
基準として７０％であった。 アルゴンガスで置侠した］Ｑｓｕ容フラスコに６−クロ
ロ−１−ヒドロキシ−３，７−シメナルー９−（２，６
，８−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−（ル）−
９−フェニルスルホニル−２，７−／ナシエン０．０２
３２　Ｆ（０，０５０ｍｎ１ｏ１　）及びシクロヘキサ
ン５蛯を入れ、ついでカリウムメトキシド０．０３５２
　ｆ　（０，５０ｒｎｍｏｌ　）を加え、３５℃で２時
間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル２０
１と飽和塩化アンモニウム１０ｘｅとの混合液中に加え
た。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し１
約１ｄまで濃縮した。この濃縮液をＦＤ−ＭＳ分析に付
したところ、ｎ−ｘ／ｅ＝２８６のレークが検出された
。これより、該濃縮液はビタミンＡを含むことが確認さ
れた。 イＡ−０，０１３７？　（０，０５ｍｍｏ！　）を加え
、水冷下で０．５時間、さらに蔓淵下で５時間撹拌した
。反応混合物を多量の水に８Ｅさ゛、ヘキサンで抽出し
た。 ヘキサン抽出液を水洗したのち、無水ず１・１ｃ岐マグ
不シクム上で乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し
、その濾液からヘキサンを減圧下に留去することにより
、赤黄色の油分０．０２８２ｙを得た。この油分は液体
クロマトクラフィー（カラム：μ−ｐｏｒａｓｉｌ、溶
出液：イソプロビルエーテルとヘキサンとの容量比２対
９８の混合液）による分析の結果から、ビタミン人パル
ミテートを０．０１８３Ｆを含んでいることが確認され
た。 実施例２において１−アセトキシ−６−ブロモ−３，７
−ジメテルー９−（２，６，６−ドリメテルー１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フェニルｘ　／ｌ／　ホ
＝　ルー　２．７−　／　ナシｘ　ン０．５５３Ｊｌ’
　（Ｉ，０１ｍｍｏ！　）の代シに１−７セトキシ−６
−クロロー３．７−シメチルー９−（２，６，６−ドリ
メチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−９−（ｐ−
トリル）スルホニル−２，７−ノナジェン０．５１２７
ｆ（ｏ、’）　８５　ｍｍｏｌ　）を用いる以外は同様
にして反応及び分な操作を行ない、赤色の油状物０．３
３２５Ｆを得た。この油状物をＦＤ−ＩＶＩＳ分析に付
したところ、ｍ／ｅ＝３２８のピークが検出された。こ
れよシ該油状物の主成分はビタミンＡアセテートである
ことが僅・認された。次に、実施例１と同様にして高速
液体クロマトグラフィーにより生成したビタミンＡアセ
テートを定量したところ、ビタミンＡアセテートの収率
は、１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−ジメチル−
９−（２，６，６−’）リフチル−１−シクロヘキセン
−１−イル）−９−（ｐ−）リル）スルホニル−２，７
−ノナジェンを基準ト！。 て６８％であった。 実殉例１に↓・いてカリウムメトキシド０．７０　ｆ（
Ｊ　Ｏｍｍｏｌ　）の代シにカリウムｎ−ブトキシド１
゜ｘ２ｒ（Ｉ層ｍｍｏｌ）を用いる以外は同様にして反
応及び分離操作を行ない、赤色の油状物０．３４８１Ｖ
を得た。実施例１と同様にして高速液体クロマトグラフ
ィーにより生成したビタミンＡアセテートを定−したと
ころ、ビタミンＡアセテートの収率はｌ−アセトキシ−
６−クロロ−３，７−シメチルー９−　（２，６，６−
トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フ
ェニル−２，７−ノナジェンを基準として７２％でおっ
た。 実施例６ アルゴンガスで置換した５ｒ）ｗｔｚ容フラスコに１−
アセトキシ−６−クロロ−３，７−シメチルー９−　（
２，６，６−）リフナル−１−シクロヘキセン〜１−イ
ル）−９−フェニルスルホニル−２，７−／テンエン０
．４９１３　？　（０，９７０ｍｍｏｌ　）及びシクロ
ヘキサン１　’５　ｔｄ　”ｆｚ入れ、しばらく攪拌し
たのち、この溶液に水酸化カリウム（純度８５％）０．
６６ｙ　（Ｉ０ｍｍｏｌ　）　ｋ加え、ついで６５℃で
１．５時間、さらに還流偏度で２時間撹拌した。冷却後
、反応混合物にジイソプロピルエーテル３０ｄｌｌｔ−
（ｉ飽和塩化アンモニウム水溶液１５ｗＬｌを加え、有
機層ケ分離し、水層をジイソプロピルエーテル２０ｒｎ
ｌで抽出した。有機層を合し、飽和塩化アンモニウム水
溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この
有機層から有機溶媒を留去し、その１ｆｔ２．ｓ−ジ−
ｔ−ブチル−４−メチルフェノール＋７）　０．０５　
ｋｌｋ％＆度のヘキサン５層ｅ及びト’）エチルアミン
１．１　ｗｅとともに、アルゴン置換した】００ν容フ
ラスコに入れた。この混合物に水冷下で無水酢酸０．６
８鱈を加え、室幅で１日攪拌した。反応混合物にヘキサ
ン５０ｒｎｅ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｗ
ｔｅを加え、しばらく攪拌したのら、ヘキサンＭを分離
した。このヘキサン層金麿Ｑ炭駿ボ素ナトリウム水浴欣
で洗隘し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このへ−
？サン層からヘキサンを貿にすることにより、赤色の油
状物ｏ、３ｓ７７ｊ’２ｉ７得た。実施例１と同体にし
て高速液体クロマトグラフィーにより生成し７こビタミ
ンＡアセテートを矩−シたところ、ビタミンＡアセテー
トの収率は１−アセトキシ−６−りｃｚ　ｏ　−３゜７
−ジメナルー９−（２，６，６−ドリメチルー１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルホニル−２
，７−ノナシエンヲ条準として６４％であった。 餘考例１ 窒素ガスで置６した２　００　ｌ１ｌｔ’容三つロフラ
スコにβ−シクロゲラニルフェニルスルホンＩＯ，８０
ｆ（３８，８ｎｕｎｏｌ　）及びトルエン１００町を入
れ、ついでエテルマグ不シウムフ゛ロミドのジエテルエ
ーテ／Ｌ’ｌＪ液（Ｉ，０６ｒｎｏｌ／ｚ　）　２４．
２　ｍｇ　（２５，６ｎ＋ｍｏｌ）を内温２０〜２５℃
で滴下した。滴下終了後、内温４０〜４５℃で３時間攪
拌した。次に、内温が−４０〜−３０℃となるように冷
却し、この浴液に８−アセトキシ−２，６−ジメテルー
２，６−オクタレニン−１−アール４．０２　ｆ　（Ｉ
９，］ｒｎｍｏｌ　）のトルエンｌＯ五ｌの溶液を滴下
した。滴下終了後、同温度にてさらに２時間激しく攪拌
した。反応混合物に１０％塩酸水浴液を加え、トルエン
層を分離した。このトルエン層を水洗し、さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。このトルエン層からトルエンヲ留去し、その
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロー＝ｒトｙラフイ
ー（俗出液：ヘキサンと６＆エテルとの容量比７対３の
混合液）にょシ精製し、無色透明の油状物８．４６ｆを
得た。このものは下記の機器分析データにより、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメテルー９−（
２，６，６−１リメテルー１−シクロヘキセン−１−（
ル）−９−フェニルスルホニル−２，６−ノナジェンの
ジアステレオマーの混合物でりることを碓２し次。収率
９１チ。 ０．６１〜２．０３（ｎｌ、２８Ｈ）；　２．８７（ｈ
ｒ、ｌに　　３．９５゜４．２０　（ｄ　、合してＩＭ
）；　　４．５０（ｄ、２）ｉ）；　　４．８５゜４．
９７（（Ｉ，合してＩＨ）；　　５．２５，５．６２（
ｎｌ、合して２Ｈ）；７．４０〜８．０３　（ｍ、　５
Ｈ） ＩＲ（フィルＡ）　ν（＋ｚ　’）：　　３５００（Ｏ
Ｈ）、１７３５ｃｃ＝ｏ）＋　　ｌま４０（Ｓ０２） ＦＤ−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ：　４８８（Ｍ”）１００ｍ
／容なす形フラスコに１−アセトキシ−８−ヒドロキシ
−３，７−シメチルー９−（２，６，６−ト’Ｊメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスル
ホニル−２，６−ノナジェン７．３８１　（Ｉ５ｍｍｏ
ｌ　）、ベンセ゛ン５Ｑｍｉ＆びピリジン１２ｒｙｔｌ
ｆ入れ、氷水浴で冷却しながら塩化チオニル１．３２　
ｒｘｌを滴下し、ついで室温で１６時間攪拌した。反応
混合物に水冷した３％硫酸水浴液を加え、有機層を分離
した・、水層をジエナルエーテル７０ｙｘｉで２回計１
４０鯰で抽出した。これらの有機ＮＩを合し、氷冷した
３％硫酸水浴液、飽木１炭酸水素ナトリウム水浴液、飽
和塩化ナトリウム水浴液で１１１次洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。有機層から溶媒を置去し、その
浅漬をシリカゲルを用いたカラムクロマトクラフィー（
溶出液：ヘキサノと゛耐酸エナルとの容量比５対１の混
合液）により精製し、白色のワックス状物７．１８ｆを
得た。このものは下記に示す機器分析データにより、１
−アセトキシ−６−クロロ−３゜７−ジメテルー９−（
２，６，６−１リメテル−１−シクロヘキセン−１−１
ル）−９−フェニルスルホニル−２，７−ノナジェンで
あることを確認した。 収率９４％。 ０．７２−２．０５（ｎ、、２８ｄ）、　　４．１７〜
４．５７（ｍ、４ｆ（）。 ５．２３（ｔ、１）ｉ）、　　５．８８（ｍ、１ｌｉ）
、　　７．３５〜７．９１（ｍ、５Ｈ） ＩＲ（フィルム）ｙ　（ｍ−’）：　１７４５（Ｃ＝Ｕ
）、　　１１５０（ＳＯ２）、　　６８５（Ｃ６ｄａ） ＦＤ−ＭＳ　　ｍ／　ｅ　：　５０６　（ｔｖｌ”）　
、　　５０７　（＆ｉ”＋１　）　。 ４７ｏ（Ｍ”−ｋｉＣｅ）、　　３６５（Ｍ”−０６）
１ｓＳＯｚ）１０　”’８なす形フラスコＶこ水酸口゛
カリウム（縄夏８５％）０．０２２６Ｐ（（Ｊ、３４２
ｍｍ０１　）及びメｆｉ７−ル１１を入れ、呈湛で攪拌
して水ｒｇ１ｔ：カリウム・カメタノール溶液を調製し
た。この浴液に１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−
ジメテルー９−（２，６，６−１リメナル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルホニル−２，
７−ノナジェン００３７：ｌ（０゜０７３６ｍｍｏｌ　
）の）　夕／　−ｋ　２ｍｇとベニ’　七ン０．２ｍｇ
との混合液に浴刀・した浴液を加χ、氷序浴申で３０分
間攪拌した。反応混合勉１に飽和塩化アンモニウム水浴
液を加え、これよシ溶媒を留去し、その残渣に水を加え
、ついでジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和塩
化アンモニウム水浴液で洗滌し％無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。この抽出液から溶媒を留去し、黄色の油状
物ＩＪ、０２９７ｆ　ｆｅ得だ０このものは下記に示す
機器分析データにより、６−クロロ−１−ヒドロキシ−
３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１
−シクロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルホニ
ル−２，７−ノナジェンでめることを確認したＱ収率８
７％。 ｆＪ、７５〜２．２０（ｍ、２６１−１）、　　　４．
０６（ｄ、２）ｉ）、　　　４．２１〜４．５５（ｎｌ
、２ｆ（）、　　５．３０（ｔ、ｌ）、　　５．９１（
ｍ、１Ｈ）。 ７．３６〜７．９０　（ｍ　、　５Ｈ）ＩＲ（フイＡ・
ム）ν（ｃｍ　”）：　３３００（ＯＨ）、　　１７４
５（Ｃ＝Ｏ）、　　１１５０（ＳＯ２）、　　６８５（
ＣａＨｓ）ＦＤ　　ｒ％ＩＳｍ／　ｅ　：　４６５　（
Ｍ”　＋　１　）　ｔ　４２８　（八４”−比Ｏｒ３２
３　（ｉＶＬ”−Ｃ６ＨｓＳＯ２）銀考例２ アルゴンガスで置換した２００ｄ答フラスコにβ−シク
ロゲラニルフェニルスルホン５．００　ｒ（Ｉ８，０ｒ
ｒｔｍｏｌ　）及びテトラヒドロフラン６０１を入れ、
−７８℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（Ｉ，５ｒｎｏｌ／ｚ）　６．６ｗｔ１　（９，
９ｍｍｏｌ　）を滴下し、同温度で３時間攪拌した。次
に、この浴液中に８−アセトキシ−２，６−ジメチル−
２，６−オクタレニン−１−アール１．８’ｌ（９，０
ｒｎｒｎｏｌ　）のテトラヒドロフラン１５ｇ／の溶液
を一７８℃で滴下し、同温度で２時間攪拌し、さらに−
５０℃で２時間攪拌した。−７８℃に冷却したのち１反
応混合物に水を加え、ついで常温まで昇温させた。得ら
れた混合物をベンゼン１００ｍＪで３回計３００ｄで抽
出した。抽出液を水洗し、無７Ｘ　ｆｉｂ　Ｈナトリウ
ムで乾燥した。この抽出液からベンゼンを留去し、その
残漬をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（
ｍ出液：ヘキサンとｒ＋￥敵エテルとの容量比５対１の
混合液）により稽判し、無色透明の油状物４．０１Ｆを
得た。このものは下肥の機器分析データによシ、１−ア
セトキシ−８−ヒドロキシ−３，７−ジメテルー９−（
２゜６．６−ト！７メチルー１−シクロヘキセン−１−
イル）−９−フェニルスルホ；ルー２．６−　／　ｆ　
ジエンでろることを確認した。収率９３％。 Ｃ頃３ ＮＭＲδ（ＣＨ３）３ｓｉＵＳｉ（ＣＨｓ）３”０．６
２〜１．９４（ｒｎ、２８Ｈ）＋　　３．７３（ｂｒ、
ＩＨ）、　　３．８１（ｄ、ｉＨ）、　４．４１（ｄｔ
２Ｈ）、　　４．９ｏ（ｄ、ｘＨ）＋５．２１　（ｍ　
＊　２Ｈ）　、７．３８〜７．９９　（ｍｔ　５Ｈ）Ｉ
Ｒ（フィルム）ν　（備−１）：３５００（ＯＨ）、　
　１７３５（Ｃ＝Ｌｔ）、　　１１４０（ＳＯ２）ＦＤ
−ＭＡＳＳ　　ｍ／ｅ：　４８８（Ｍ”）５０１＠なす
形フラスコに１−アセトキシ−８−ヒドロキシ−３，７
−シメチルー９−（２，６，６−ドリメチルー１−シク
ロヘキセン−１−イル）−９−フェニルスルホニル−２
，６−／　ｆ　シＺン２．４４ｆ　（５，０ｍＩＩ）０
１　）、ピリジン（）、１２２及び塩化メチレン２０ｊ
ｌＪを入れ、氷水浴で冷却しながら、三臭化り７０．３
１　ｘｌ　（３，３ｍｍｏｌ　）を滴下１〜、ついで同
温度で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素
ナト’Ｊウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液１７飽和辰酸水禦ナトＩＪウム水溶液、飽和
塩化ナトＩＪウム水溶液で＋ｈｖ：、洗滌し。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液から溶媒を留
去し、その残漬をシリカゲルな用いたカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサンと酢酸エチルとの谷ｆｔ比
９対１〜３対ｌの混合液）によシ精製し、白色のワック
ス状物２．３４Ｆを得た。 このものは下記の機器分析データにより、１−アセトキ
シー２−ブロモー３，７−ジメデルー９−（２゜６．６
−１リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−９−
フェニルスルホニル−２，７−ノナシェンでりることを
確認した。収率８５％。 １．７１〜２．０３（ｍ、２８）１）、　４．３２〜４
．５７（ｍ、４ｆ（）。 ５．２４（ｍ、４）ｉ）、　　５．９０（ｍ、ＩＭ）、
　７．４３〜７．９０（ＩＩＩ、５Ｈ） ＩＲ（フィルム）　　ν（ｃｌＮ−Ｊ：１７３０（Ｃ＝
０）、　　１１３５（Ｓｕ２）、　　６７０（０６Ｈ３
） ＦＤ−ＭＳ　ｍ／ｅ：５５０（Ｍ”）、　　４７０（Ｍ
”−ＨＢｒ）。 ４０９　（Ｍ”−ＣａＨｓＳＯｚ　） 杉場例３ アルゴンガスで置侠した５０１容３クロフラスコにβ−
シクロゲラニル−ｐ−トリルスルホン１．７５２　ｊ’
　（６，００ｒｎｍｏｌ　）及びテトラヒトｏ７ラン３
０罰を入れ、−７８℃に冷却したのち、ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキプ”ン浴液（Ｉ，５ｒｒｉｏｌ／ｚ　　）　
２．４鹸（３，６ｍ用０１）を滴下し、同幅度で２時１
ｉ−ｔｌ　３５を拌した。次に、この溶液中に８−アセ
トキシ−２，６−ジメチル−２，６−オクタレニン−１
−アール６３０ｗ　（３，００ｍｍｏｌ　）のテトラヒ
トＣＩ　７　ラフ　１５ｔｚｅ　ノ溶液を一７８℃で滴
下し、同温ｔｇで３時曲撹拌した。反応混合物に水を加
え、富棉まで昇娼さゼた。・得られた混合物をベンゼン
３０酎で３同社（ＪＯｍｌで抽出し、ベンゼン抽出液を
水洗し、無水ｆＪｔ　Ｍマグ不シワムで乾燥したーこの
抽出液力・ら浴蒜金″ｊ′）去し、その浅漬をシリカゲ
ルを用いたカラムクロマトグラフィー（溶出戴：ヘキザ
ン、！７酢酸エチルとの容量比５対１〜３対１の混合液
）により精製し、白色の固型物１．２２Ｆを得た。この
もの￥：Ｌ下記の機器分析データにより、１−７セトキ
シー８−ヒドロキシ−３，７−シメチルー９−（２，６
，６−ドリメテルー１−シクロヘキセン−１−イル）−
９−（Ｉ）−トリル）スルホニル−２，６−ノナジェン
であることを確認した。収率８１チ。 ｏ、ｅｌ　〜２．ｏｌ（ｍ、２ｓＨ）、　　２．ａ７（
ｇ、３Ｍ）、　　３．７１（ｂｒ　−、ＩＨ）　、３．
９４（ｄ　＋　１’）　、’４−４９　（ｄ−２Ｈ）　
ｔ４．９７（ｄ、１ｆ（）、　　５．１６（ｍ、２Ｈ）
、　　７．２６（ｄ、２）す。 ７．８６　（ｄ　、　２１４） ＩＲ（７（Ａム）ｖ　（ｍ−１）：　　３４８０（ＯＨ
）、　　１７３５５０１Ｌ１８なす形フラスコに１−ア
七トキシー８−ヒドロキシ−３，７−シメチルー９−（
２，６゜６−トリメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イ
ル）−９−（ｐ−４リル）スルホニル−２，６−ノナジ
ェン６１０’ｉ　（Ｉ，２６ｍ１ｎｏｌ　）、ピリジン
０．９６　ｇ？（Ｉ２ｍｎ＋ｏｌ　）及びベンゼン１５
υを入れ、氷水浴で冷却しながら、塩化テオニ＃　０．
１１　＃Ｉ／　（Ｉ，５ｘｕｍｏｌ　）を加え、ついで
室温で１６時間攪拌した。反応混合物にＩＮ塩酸及びベ
ンゼンを力りえて分液した。 有除層を水洗し、無水ＫＭ’マグネシウムで乾燥したの
ち、これよシ浴線を留去して黄色の油状物６３０”Ｗを
得た０このものは下ＢＥｒの哉ｇ５分析データにより、
１−アセトキシ−６−クロロ−３，７−シメチルー９−
　（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
−イル）−９−（ｐ−１リル）スルホニル−２，７−ノ
ナジェンであることを確Ｃした。なお、ＮＭＲ分析から
該油状物の純度は８９チであることが判明した。収率８
８％。 ０．７０〜１．９３（Ｉｌｌ、２８Ｈ）、　　２．４（
Ｉ（Ｓ、３１（）、　　４．１５〜４、＝１３（ｍ、４
１（ｌ）、　　５．１７（ｔ、ＩＨ）、　　５．８２（
ｃｉ、ＩＨ）。 ７．２１（ｄ、２Ｈ）、　　７．６４（ｄ、２１（）Ｉ
Ｒ（フィルム）ν　（備−’）：　　１７４０（Ｃ＝０
）、　　１１５０（ＳＯ２） 〔発明の効果〕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を表
   わし、Ｒ＾２は水素原子又は低級アシル基を表わし、Ｘ
   はハロゲン原子を表わす。） で示されるハロスルホンを塩基で処理し、必要に応じて
   生成したビタミンＡをアシル化することを特徴とするビ
   タミンＡ又はそのカルボン酸エステルの製造方法。 ２、一般式（ I ）で示されるハロスルホンが、一般式
   ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよいフェニル基を表
   わし、Ｒ＾３は低級アシル基を表わす。）で示されるヒ
   ドロキシスルホンをハロゲン化し、必要に応じてその生
   成物を加水分解することにより製造されたものである特
   許請求の範囲第１項記載の製造方法。