JPS6289630A - ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体 - Google Patents
ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体Info
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- JPS6289630A JPS6289630A JP61142302A JP14230286A JPS6289630A JP S6289630 A JPS6289630 A JP S6289630A JP 61142302 A JP61142302 A JP 61142302A JP 14230286 A JP14230286 A JP 14230286A JP S6289630 A JPS6289630 A JP S6289630A
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- C07K14/805—Haemoglobins; Myoglobins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
して使用する新規なヘモグロビｊ−ポリオキシアルキレ
ン結合体及びその凍結乾燥剤に関する。
ン結合体及びその凍結乾燥剤に関する。
従来の技術
代用血液に使用する酸素運搬物質としてヘモグロビン−
ブリオキシアルキレン結合体が血流内寿命を大幅に延ば
すことができる点で優れていることは既に明らかにされ
ている（特開昭５６−１２３０８号，５７−２０６６２
２号明細書参照。）。
ブリオキシアルキレン結合体が血流内寿命を大幅に延ば
すことができる点で優れていることは既に明らかにされ
ている（特開昭５６−１２３０８号，５７−２０６６２
２号明細書参照。）。
ヘモグロビンが生体成分であるところから、ポリオキシ
アルキレンを結合させることによりヘモグロビンが変性
したり酸素親和性を減少させたりする問題があった。さ
らに、得られたヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体の保存性特にポリオキシアルキレン−ヘモグロビン
間の結合の安定性にも問題があった。
アルキレンを結合させることによりヘモグロビンが変性
したり酸素親和性を減少させたりする問題があった。さ
らに、得られたヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体の保存性特にポリオキシアルキレン−ヘモグロビン
間の結合の安定性にも問題があった。
問題点を解決するための手段
本発明者はこのような問題点を解決するべく種種検討の
結果、末端にエーテル結合を介してカルボキシル基を有
するポリオキシアルキレンを用いてこれにヘモグロビン
をアミド結合させて得られた結合体は前記問題点を解決
したものであることを見出して本発明を完成するに至っ
た。
結果、末端にエーテル結合を介してカルボキシル基を有
するポリオキシアルキレンを用いてこれにヘモグロビン
をアミド結合させて得られた結合体は前記問題点を解決
したものであることを見出して本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明は、ポリオキシアルキレン末端とヘモ
グロビンのアミノ基との結合部分が下記の構造式よりな
るヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体に関する
ものである。
グロビンのアミノ基との結合部分が下記の構造式よりな
るヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体に関する
ものである。
−ＣＨ２−０− （ＣＨ２）。一〇〇ＮＨ−Ｈｂ（式中
、Ｈｂはヘモグロビンを表わし、ｎ ＝ １〜７である
。） 本発明で用いられるポリオキシアルキレンは、例えばポ
リオキシエチレン〔エチレンオキサイドの重合体でポリ
エチレングリコールともいう。〕、ポポリオキシエチレ
ンるいはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドと
の共重合体等水溶性の高い重合物であり、その分子量は
３００〜２ ０，０ ０ ０、製造される結合体の粘度
等の観点から好ましくは７５０〜ｉｏ，ｏｏｏ，特に好
ましくは１０００〜６０００、の範囲内にあるものであ
る。
、Ｈｂはヘモグロビンを表わし、ｎ ＝ １〜７である
。） 本発明で用いられるポリオキシアルキレンは、例えばポ
リオキシエチレン〔エチレンオキサイドの重合体でポリ
エチレングリコールともいう。〕、ポポリオキシエチレ
ンるいはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドと
の共重合体等水溶性の高い重合物であり、その分子量は
３００〜２ ０，０ ０ ０、製造される結合体の粘度
等の観点から好ましくは７５０〜ｉｏ，ｏｏｏ，特に好
ましくは１０００〜６０００、の範囲内にあるものであ
る。
ポリオキシアルキレンの末端とカルブキシル基部分との
間の結合にはエステル結合、アミド結合、エーテル結合
等が考えられる。これらの結合のうちで特にエーテル結
合が有効であることを見出してなされたのが本発明であ
る。従って、本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキ
レン結合体の合成に使用されるポリオキシアルキレンは
ヘモグロビンを結合させる末端が一〇一（ＣＨ２） ｎ
−ＣＯＯＴ（に変換されているものである。ｎは１〜１
０程度であり、１〜７程度、特に１〜３程度のものが選
択されることが多い。
間の結合にはエステル結合、アミド結合、エーテル結合
等が考えられる。これらの結合のうちで特にエーテル結
合が有効であることを見出してなされたのが本発明であ
る。従って、本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキ
レン結合体の合成に使用されるポリオキシアルキレンは
ヘモグロビンを結合させる末端が一〇一（ＣＨ２） ｎ
−ＣＯＯＴ（に変換されているものである。ｎは１〜１
０程度であり、１〜７程度、特に１〜３程度のものが選
択されることが多い。
ポリオキシアルキレンの末端をこのような形に変換する
方法としては、白金、パラジウムの炭素担持触媒を用い
て末端炭素を酸化する方法、活性化二酸化マンガンで末
端のオキシメチル基を酸化してアルデヒドに変え、過酸
化水素でさらに酸化してカルデン酸にする方法、塩基の
存在下でポリオキシアルキレンにノ・ロダン化脂肪酸を
反応させる方法、ジアゾ基を有する脂肪酸とポリオキシ
アルキレンを反応させる方法などを利用すればよい。
方法としては、白金、パラジウムの炭素担持触媒を用い
て末端炭素を酸化する方法、活性化二酸化マンガンで末
端のオキシメチル基を酸化してアルデヒドに変え、過酸
化水素でさらに酸化してカルデン酸にする方法、塩基の
存在下でポリオキシアルキレンにノ・ロダン化脂肪酸を
反応させる方法、ジアゾ基を有する脂肪酸とポリオキシ
アルキレンを反応させる方法などを利用すればよい。
このようにカルボキシル基を付与されたポリオキシアル
キレンとヘモグロビンの反応に際して、例えばＮ−ヒド
ロキシコノ・り酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミ
ド、ｐ−ニトロフェノール、Ｒンタクロロフェノール等
通常のにプチド合成におけるカルゲン酸活性化剤により
活性エステルとし、これとヘモグロビンと反応させてア
ミド交換することもできるし、塩化チオニル等ノ・ロデ
ン化剤を作用させてポリオキシアルキレンの酸ノ＼ロｒ
ン化物とし、これとヘモグロビンとを反応させることも
できる。
キレンとヘモグロビンの反応に際して、例えばＮ−ヒド
ロキシコノ・り酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミ
ド、ｐ−ニトロフェノール、Ｒンタクロロフェノール等
通常のにプチド合成におけるカルゲン酸活性化剤により
活性エステルとし、これとヘモグロビンと反応させてア
ミド交換することもできるし、塩化チオニル等ノ・ロデ
ン化剤を作用させてポリオキシアルキレンの酸ノ＼ロｒ
ン化物とし、これとヘモグロビンとを反応させることも
できる。
本発明に使用するヘモグロビンは、ヒト、ウシ、ブタ、
ヒツジ、ウマ、イヌ、サル、ウサギ、ニワトリ等ヘモグ
ロビンを有する動物由来のものであればよい。本明細書
でいうヘモグロビンとは、いわゆる異常ヘモグロビン（
Ｋ．Ｉｍａｉ， ＡｌｌｏａｔｅｒｌｅＥｆｆｅｃｔ
ｓ ｉｎ Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ， Ｃａｍｂｒｉｄ
ｇｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｏｓｓ＋ １９８０参
照〕あるいはピリドキサール−リン酸例えば、ピリドキ
サール−５′−リン酸、２−ツルー２−ホルミルピリド
キサール−５／−））ン酸、ピリドキサール−硫酸、例
えばピリドキサール−５／−硫酸、グリセリンリン酸類
、例えばグリセリン−２，３−シリン酸、糖リン酸、例
えばグルコース−６−リン酸、アデノシン−５′−リン
酸等のヘモグロビン誘導体であってもよい。
ヒツジ、ウマ、イヌ、サル、ウサギ、ニワトリ等ヘモグ
ロビンを有する動物由来のものであればよい。本明細書
でいうヘモグロビンとは、いわゆる異常ヘモグロビン（
Ｋ．Ｉｍａｉ， ＡｌｌｏａｔｅｒｌｅＥｆｆｅｃｔ
ｓ ｉｎ Ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ， Ｃａｍｂｒｉｄ
ｇｅ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｏｓｓ＋ １９８０参
照〕あるいはピリドキサール−リン酸例えば、ピリドキ
サール−５′−リン酸、２−ツルー２−ホルミルピリド
キサール−５／−））ン酸、ピリドキサール−硫酸、例
えばピリドキサール−５／−硫酸、グリセリンリン酸類
、例えばグリセリン−２，３−シリン酸、糖リン酸、例
えばグルコース−６−リン酸、アデノシン−５′−リン
酸等のヘモグロビン誘導体であってもよい。
ヘモグロビンの反応時の濃度は、０゜５〜２０係（重量
）程度、好ましくは０．５〜１０チ（重量）程度である
。しかしながら、アミノ酸等が共存せずヘモグロビン濃
度が４４を越えた場合には、架橋反応が進んで高分子化
しｒル化しやすくなるので反応の管理に注意を要する。
）程度、好ましくは０．５〜１０チ（重量）程度である
。しかしながら、アミノ酸等が共存せずヘモグロビン濃
度が４４を越えた場合には、架橋反応が進んで高分子化
しｒル化しやすくなるので反応の管理に注意を要する。
一方、ヘモグロビンが低濃度になると反応容器が大型化
するとともに反応後に濃縮が必要になるので好ましくな
い。
するとともに反応後に濃縮が必要になるので好ましくな
い。
ポリオキシアルキレンの使用量は、ヘモグロビン１モル
に対して１〜５０モル程度、好ましくは２〜１０モル程
度である。
に対して１〜５０モル程度、好ましくは２〜１０モル程
度である。
ポリオキシアルキレンとヘモグロビンとの結合反応にお
いてアミノ酸又はアミノを共存させることにより、生成
するヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体の分子
量をコントロールすることができる。これはポリオキシ
アルキレンの活性化されたカルゲキシル基の一部にアミ
ノ酸又はアミノを結合させてヘモグロビンへの結合を阻
止することによる。この方法により、ヘモグロビンを希
薄溶液としなくとも好ましい結合体を得ることができる
。
いてアミノ酸又はアミノを共存させることにより、生成
するヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体の分子
量をコントロールすることができる。これはポリオキシ
アルキレンの活性化されたカルゲキシル基の一部にアミ
ノ酸又はアミノを結合させてヘモグロビンへの結合を阻
止することによる。この方法により、ヘモグロビンを希
薄溶液としなくとも好ましい結合体を得ることができる
。
反応時に存在せしめるアミノ酸は、例えば蛋白質の構成
アミノ酸を使用すればよく、リジン、アルギニン、ヒス
チジン等の塩基性アミノ酸、グリシン、フェニルアラニ
ン等の中性アミノ酸、グルタミン酸、アス、ｅラギン酸
等の酸性アミノ酸が例示される。一方、アミノはアンモ
ニア、脂肪族アミノ、芳香族アミノのいずれでもよいが
、本物質が血流内に投与される関係から安全性の高いも
のが好ましい。アミノ酸及びアミノは１種であってもよ
く、２種以上であってもよい。アミノ酸又はアミノのア
ミノ基が第３級である場合には活性エステルの分解を触
媒することによりヘモグロビンと結合していないポリオ
キシアルキレンの末端は−０−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
の形をとる。一方、第１級又は第２級の場合には末端が
一〇−（ＣＨ２） 、−ＣＯＮＨＲとなり、Ｒの種類に
よってヘモグロビン表面の電荷や疎水性を変えることが
できる。これによって本発明の結合体を代用血液に用い
た場合に生体内の血液との混合によって接する赤血球、
白血球、血漿タン・ぐり等との相互作用を変えて免疫的
認識等を好ましい方向に変えることができる。アミノ酸
の使用量ハヘモグロビン１モルに対し１〜１００モル程
度、好ましくは５〜２０モル程度である。
アミノ酸を使用すればよく、リジン、アルギニン、ヒス
チジン等の塩基性アミノ酸、グリシン、フェニルアラニ
ン等の中性アミノ酸、グルタミン酸、アス、ｅラギン酸
等の酸性アミノ酸が例示される。一方、アミノはアンモ
ニア、脂肪族アミノ、芳香族アミノのいずれでもよいが
、本物質が血流内に投与される関係から安全性の高いも
のが好ましい。アミノ酸及びアミノは１種であってもよ
く、２種以上であってもよい。アミノ酸又はアミノのア
ミノ基が第３級である場合には活性エステルの分解を触
媒することによりヘモグロビンと結合していないポリオ
キシアルキレンの末端は−０−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ
の形をとる。一方、第１級又は第２級の場合には末端が
一〇−（ＣＨ２） 、−ＣＯＮＨＲとなり、Ｒの種類に
よってヘモグロビン表面の電荷や疎水性を変えることが
できる。これによって本発明の結合体を代用血液に用い
た場合に生体内の血液との混合によって接する赤血球、
白血球、血漿タン・ぐり等との相互作用を変えて免疫的
認識等を好ましい方向に変えることができる。アミノ酸
の使用量ハヘモグロビン１モルに対し１〜１００モル程
度、好ましくは５〜２０モル程度である。
ヘモグロビンとポリオキシアルキレンとを結合させる反
応時に、酸素不存在か酸素低濃度とするのが好ましい、
酸素分圧として０〜３０ｗ＋Ｈｇ程度を選択すればよい
。上記酸素濃度以外の反応条件は、ヘモグロビンの変性
を伴わない条件であればいずれであってもよい。
応時に、酸素不存在か酸素低濃度とするのが好ましい、
酸素分圧として０〜３０ｗ＋Ｈｇ程度を選択すればよい
。上記酸素濃度以外の反応条件は、ヘモグロビンの変性
を伴わない条件であればいずれであってもよい。
酸素の濃度を低下させるには、窒素、アルゴン、ヘリウ
ム等の不活性ガスで反応容器中の空気を置換する方法、
容器中の酸素を還元剤（ＮａＢＨ３、Ｎａ２Ｓ２０．等
〕によって還元し除去する方法、ポンプ等で脱ガスしア
ルゴン等の不活性ガスで置換する方法等、公知の方法を
採用することができる。
ム等の不活性ガスで反応容器中の空気を置換する方法、
容器中の酸素を還元剤（ＮａＢＨ３、Ｎａ２Ｓ２０．等
〕によって還元し除去する方法、ポンプ等で脱ガスしア
ルゴン等の不活性ガスで置換する方法等、公知の方法を
採用することができる。
このようにして得られたベモグロビンーポリアルキレン
結合体は通常は凍結乾燥して製剤化する。
結合体は通常は凍結乾燥して製剤化する。
従来、代用血液として使用する修飾ヘモグロビンの凍結
乾燥製剤の調製に際しては、いわゆる安定化剤を添加す
ることによりメトヘモグロビンの生成や不溶物の生成を
防止することが知られており、この安定化剤として、例
えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第
一鉄等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のアミノおよびその塩が
提案されている。しかし、無機抗酸化剤は人体に有害で
あり不溶物の生成量が多く、また、ＥＤＴＡは長期保存
時の安定性が悪く、何れもメトヘモグロビンの発生を効
率よく防止することが困難である等の問題があった。
乾燥製剤の調製に際しては、いわゆる安定化剤を添加す
ることによりメトヘモグロビンの生成や不溶物の生成を
防止することが知られており、この安定化剤として、例
えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第
一鉄等の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のアミノおよびその塩が
提案されている。しかし、無機抗酸化剤は人体に有害で
あり不溶物の生成量が多く、また、ＥＤＴＡは長期保存
時の安定性が悪く、何れもメトヘモグロビンの発生を効
率よく防止することが困難である等の問題があった。
本発明者は、長期安定性にすぐれた修飾ヘモグロビンの
凍結乾燥製剤を鋭意検討した結果、マルドース及び／ま
たはグルコースを共存させることにより、メト化全効率
良く防止できることも見いだした。
凍結乾燥製剤を鋭意検討した結果、マルドース及び／ま
たはグルコースを共存させることにより、メト化全効率
良く防止できることも見いだした。
本発明によるヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合
体の凍結乾燥製剤を調製するては、該結合体水溶液にマ
ルトース及び／またはグルコースの水溶液を添加して、
常法により凍結乾燥することにより達成できる。結合体
に対するマルトース及び／またはグルコースの混合割合
は、結合体１に対し重責比で０．１〜２．０とするのが
適当である。
体の凍結乾燥製剤を調製するては、該結合体水溶液にマ
ルトース及び／またはグルコースの水溶液を添加して、
常法により凍結乾燥することにより達成できる。結合体
に対するマルトース及び／またはグルコースの混合割合
は、結合体１に対し重責比で０．１〜２．０とするのが
適当である。
例えば、２〜２０ ｗ／ｖ ％の結合体水溶液にマルト
ースを結合体に対して０．１〜２．０倍量、保存安定性
のうえから好ましくは０．５〜１．２倍肴となるように
マルトース水溶液を加えて混合した後、−３５℃〜−５
０℃、２０〜６０分で凍結し、減圧下棚温１０〜５０℃
で５〜７０時間乾燥することにより凍結乾燥製剤を得る
ことができる。さらに、保存安定性のうえから、とくに
ヒスチゾン、グルタミン、トリフ’）ファンなどのアミ
ノ酸を添加するのが有効である。これらのアミノ酸はマ
ルトースやグルコースに比べて少量でよく、結合体１に
対し重量比で０．１〜１とするのが適当である。
ースを結合体に対して０．１〜２．０倍量、保存安定性
のうえから好ましくは０．５〜１．２倍肴となるように
マルトース水溶液を加えて混合した後、−３５℃〜−５
０℃、２０〜６０分で凍結し、減圧下棚温１０〜５０℃
で５〜７０時間乾燥することにより凍結乾燥製剤を得る
ことができる。さらに、保存安定性のうえから、とくに
ヒスチゾン、グルタミン、トリフ’）ファンなどのアミ
ノ酸を添加するのが有効である。これらのアミノ酸はマ
ルトースやグルコースに比べて少量でよく、結合体１に
対し重量比で０．１〜１とするのが適当である。
結合体水溶液とマルトース溶液の混合及び凍結乾燥は、
従来公知の安定化剤を微量添加するようにしてもよく、
品質浸透圧調整のための塩類（ＮａＣ２，ＫＣｌ、Ｃａ
Ｃ６２，Ａｃ０Ｎａ等）を添加すること圧より凍結乾燥
品の安定性はさらに高まる。
従来公知の安定化剤を微量添加するようにしてもよく、
品質浸透圧調整のための塩類（ＮａＣ２，ＫＣｌ、Ｃａ
Ｃ６２，Ａｃ０Ｎａ等）を添加すること圧より凍結乾燥
品の安定性はさらに高まる。
作 用
本発明のヘモグロビン−？リオキシアルキレン結合体は
、エーテル結合を介してカルノン酸が結合した形のプリ
オキシアルキレンを用いることてよって、ヘモグロビン
の酸素親和力を低下させないばかりでなく、安定性の高
い結合体になっている。
、エーテル結合を介してカルノン酸が結合した形のプリ
オキシアルキレンを用いることてよって、ヘモグロビン
の酸素親和力を低下させないばかりでなく、安定性の高
い結合体になっている。
例えばポリオキシエチレン４０００の末端が一０ＣＯ（
ＣＨ２）２Ｃｏｏ）（、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ
Ｈ，−０−ＣＨ２ＣＯＯＨの３種の、７１Ｊオキシエチ
レンを調製し、これらのポリオキシエチレンと結合させ
た３攬の一すオキシエチレンーヘモグロビン結合体の加
水分解反応に対する抵抗性を比較したところ次のような
結果が得られた。すなわち、上記エステル型Ｕ）、アミ
ド型（［１）、エーテル型（Ｉ［ｌ）の各々５係水溶液
（ＰＨ７，００，１規定リン酸緩衝液）を３５℃で１週
間インキュベートし、分解によって生じたポリオキシエ
チレンを定量したところ、ＩＩＩ＞ｎ＞Ｉの１頃となっ
た。そこで、最も安定性が秀れているのがエーテル型で
ある事が明らかとなった。
ＣＨ２）２Ｃｏｏ）（、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯ
Ｈ，−０−ＣＨ２ＣＯＯＨの３種の、７１Ｊオキシエチ
レンを調製し、これらのポリオキシエチレンと結合させ
た３攬の一すオキシエチレンーヘモグロビン結合体の加
水分解反応に対する抵抗性を比較したところ次のような
結果が得られた。すなわち、上記エステル型Ｕ）、アミ
ド型（［１）、エーテル型（Ｉ［ｌ）の各々５係水溶液
（ＰＨ７，００，１規定リン酸緩衝液）を３５℃で１週
間インキュベートし、分解によって生じたポリオキシエ
チレンを定量したところ、ＩＩＩ＞ｎ＞Ｉの１頃となっ
た。そこで、最も安定性が秀れているのがエーテル型で
ある事が明らかとなった。
また、この結合体の凍結乾燥製剤を型造する際にマルト
ース及び／ま念はグルコースを加えておくことにより、
これらはヘモグロビン−２リオキシアルキレン結合体の
安定化剤として作用する。
ース及び／ま念はグルコースを加えておくことにより、
これらはヘモグロビン−２リオキシアルキレン結合体の
安定化剤として作用する。
以下実施例で本発明の詳細な説明する。
なお、これらの実施例において、生成物の分子量はプレ
ノやックドｒル（Ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ）型カラム５Ｗ
３０００Ｇ（東洋ソーダ〔株〕、日本）を用い高速液体
クロマトグラフィーより測定した。
ノやックドｒル（Ｐｒｅｐａｃｋｅｄ ）型カラム５Ｗ
３０００Ｇ（東洋ソーダ〔株〕、日本）を用い高速液体
クロマトグラフィーより測定した。
なお用いた展開各課は０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液（Ｐ
）（＝６゜８）を使用し、分子量はファルマシア社製（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ、 Ｓｗｅｄ
ｅｎ ）の分子量決定のための標準タン・母り質キット
を用いて検量線を求め、溶出量より推定した。
）（＝６゜８）を使用し、分子量はファルマシア社製（
Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ、 Ｓｗｅｄ
ｅｎ ）の分子量決定のための標準タン・母り質キット
を用いて検量線を求め、溶出量より推定した。
またヘモグロビン１分子当りの結合ポリアルキレン分子
数は、限外濾過により完全に塩類と未反応ぼりオキシア
ルキレンを除去して、凍結乾燥〔脱水〕した後、重量測
定し、その後吸光度より算出して当該サンプル中のヘモ
グロビン量ヲ差引く事によって求めた。
数は、限外濾過により完全に塩類と未反応ぼりオキシア
ルキレンを除去して、凍結乾燥〔脱水〕した後、重量測
定し、その後吸光度より算出して当該サンプル中のヘモ
グロビン量ヲ差引く事によって求めた。
また見られた安定化ヘモグロビンの酸素解離曲線の測定
はＰＨ７，４の０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液を用い、今
井らの方法（Ｋ、 Ｉｍａｉ、 Ｈ，Ｍｏｒｌｍｏｔｏ
、 Ｍ、 Ｋｏｔａｎｌ ｒＨ，Ｗａｋａ、 Ｍ、 Ｋ
ｕｒｏｄａ、 Ｂｉｏｅｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、
Ａｃｔａ、。
はＰＨ７，４の０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液を用い、今
井らの方法（Ｋ、 Ｉｍａｉ、 Ｈ，Ｍｏｒｌｍｏｔｏ
、 Ｍ、 Ｋｏｔａｎｌ ｒＨ，Ｗａｋａ、 Ｍ、 Ｋ
ｕｒｏｄａ、 Ｂｉｏｅｈｉｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、
Ａｃｔａ、。
２００．１８９〜１９６（１９７０））によっておこな
った。
った。
実施例１
分子量１ｏ ｏ ｏダルトンのプリオキシエチレン（Ａ
ｌｄｒｉｅｈ Ｃｈ＠ｍ１ｃａｌ Ｃｏ、、 ＵＳＡ
） ３０１ （３０ｍモル）と３−クロロゾロピオン酸
エチル１６．４Ｊ９（１２０ｍモル〕を乾燥したゾメチ
ルホルムアミド７００ｄＫ溶解し、これに２０ｇの酸化
銀を加え７０°で２４時間反応したのち沈殿物をテ過に
ょり除去した。
ｌｄｒｉｅｈ Ｃｈ＠ｍ１ｃａｌ Ｃｏ、、 ＵＳＡ
） ３０１ （３０ｍモル）と３−クロロゾロピオン酸
エチル１６．４Ｊ９（１２０ｍモル〕を乾燥したゾメチ
ルホルムアミド７００ｄＫ溶解し、これに２０ｇの酸化
銀を加え７０°で２４時間反応したのち沈殿物をテ過に
ょり除去した。
見られた炉液は３ノの冷却したエチルエーテル（〕
吠１そぎ、ポリオキシエチレン誘導体を沈殿させた。
沈殿物はエチルエーテルで洗浄後乾燥し、水３００ゴに
再び溶かし、１規定水酸化す） ＩＪウム水溶液をｐ）
（１１以上になるまで加え、６０℃で一夜攪拌してエス
テルの加水分解をおこなった。
再び溶かし、１規定水酸化す） ＩＪウム水溶液をｐ）
（１１以上になるまで加え、６０℃で一夜攪拌してエス
テルの加水分解をおこなった。
１規定塩酸で反応液を中和してＰ）（５とし、濃縮、乾
固した。
固した。
見られた生成物は塩化メチレン−エーテルの１：１混合
溶液２００ｄに溶かし不溶物を戸別したのち濃縮し、白
色粉末を沈殿によってえ念。
溶液２００ｄに溶かし不溶物を戸別したのち濃縮し、白
色粉末を沈殿によってえ念。
見られた固型物を水１００ｍ１Ｋ溶解したのち強塩基性
イオン交換樹脂Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧＩＸ２ （Ｂｉｏ
−ＲａｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＋ ＵＳＡ ）にか
け、吸着物を０．０５規定塩酸で溶離した。
イオン交換樹脂Ｂｉｏ−Ｒａｄ ＡＧＩＸ２ （Ｂｉｏ
−ＲａｄＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ＋ ＵＳＡ ）にか
け、吸着物を０．０５規定塩酸で溶離した。
生成物は１８．９の白色結晶であったっこの生成物（ポ
リオキシエチレンのジカルぜン酸誘導体）１０ＩｊとＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド６．５．Ｉ Ｃ５６，５ミ
リモル）をジメチルホルムアミド２００Ｍに溶かし、ジ
シクロへキシルカルデジイミドで脱水縮合してポリオキ
シエチレン１０００の活性エステル９．８ｇをえた。
リオキシエチレンのジカルぜン酸誘導体）１０ＩｊとＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド６．５．Ｉ Ｃ５６，５ミ
リモル）をジメチルホルムアミド２００Ｍに溶かし、ジ
シクロへキシルカルデジイミドで脱水縮合してポリオキ
シエチレン１０００の活性エステル９．８ｇをえた。
一方ウシの新鮮赤血球１００ｒｎｌ’に０．９％食塩水
に浮遊させ遠心分離機を用いて４℃で４回洗浄した。
に浮遊させ遠心分離機を用いて４℃で４回洗浄した。
ウシ洗浄赤血球６０ｍ１ｆ同容の注射薬用蒸留水を用い
て溶血し孔径０．２２μのフィルター（Ｍｌｌｌｌｐｏ
ｒｅＣｏ、、ＵＳＡ）を用いて膜成分を除いた。さらに
残存する膜成分は遠心分離機で６０００回転１時間遠心
分離して除いた。
て溶血し孔径０．２２μのフィルター（Ｍｌｌｌｌｐｏ
ｒｅＣｏ、、ＵＳＡ）を用いて膜成分を除いた。さらに
残存する膜成分は遠心分離機で６０００回転１時間遠心
分離して除いた。
見られたウシヘモグロビン溶液１０Ｆ’＆２００ゴのホ
ウ酸Ｏ０１モル緩衝液ｐＨ７，０に溶解し、見られた溶
液（０，１５ミリモル）に活性、ｆｆ ＩＪオキシエチ
レン４．７．９（３，５ミリモル）とリジン２１２：ｎ
９（１，４ｓミｌＪモル）を加え、アルゴンで酸素分圧
１■Ｈｇまで引下げたあと４℃で２時間反応させたうえ
られた反応液は分画分子量１０，０００ダルトンの限外
濾過膜ＹＭ−１０（Ａｍ１ｅｏｎ Ｃｏ、 ＵＳＡ ）
で未反応ポリオキシエチレンが１００ ｐｐｍ以下にな
るまでくり返し精製した。
ウ酸Ｏ０１モル緩衝液ｐＨ７，０に溶解し、見られた溶
液（０，１５ミリモル）に活性、ｆｆ ＩＪオキシエチ
レン４．７．９（３，５ミリモル）とリジン２１２：ｎ
９（１，４ｓミｌＪモル）を加え、アルゴンで酸素分圧
１■Ｈｇまで引下げたあと４℃で２時間反応させたうえ
られた反応液は分画分子量１０，０００ダルトンの限外
濾過膜ＹＭ−１０（Ａｍ１ｅｏｎ Ｃｏ、 ＵＳＡ ）
で未反応ポリオキシエチレンが１００ ｐｐｍ以下にな
るまでくり返し精製した。
生成した反応液のｒ／Ｉ／濾過クロマトグラフィーにお
けるピークの面積比から原料ヘモグロビンは、はとんど
残存せず、第１図に例示するような単全体型囚、二全体
型ａ３）、三量体型′（Ｃ）がほぼ５：３：１で混合し
ている事が判明した。尚、図中丸４つでヘモグロビン分
子を表わし、カギ形はプリオキシエチレンを表わしてい
る。
けるピークの面積比から原料ヘモグロビンは、はとんど
残存せず、第１図に例示するような単全体型囚、二全体
型ａ３）、三量体型′（Ｃ）がほぼ５：３：１で混合し
ている事が判明した。尚、図中丸４つでヘモグロビン分
子を表わし、カギ形はプリオキシエチレンを表わしてい
る。
またヘモグロビン分子１個あたりについているポリオキ
シエチレンの結合分子数は６．３個であった。
シエチレンの結合分子数は６．３個であった。
またＰ２Ｏ即ち酸素解離曲線において５０チの酸素が化
学修飾ヘモグロビンに配位する時の酸素分圧は２５℃で
１３．７＋ｍＨｇでありた。また、結合ポリオキシエチ
レンの末端にリジン基が存在する事が加水分解物のアミ
ノ酸分析より明らかにされた。
学修飾ヘモグロビンに配位する時の酸素分圧は２５℃で
１３．７＋ｍＨｇでありた。また、結合ポリオキシエチ
レンの末端にリジン基が存在する事が加水分解物のアミ
ノ酸分析より明らかにされた。
実施例２
特開昭５３−１４１２１９ （用油ファインケミカル（
株〕〕に述べられている方法で調製した白金・母ラジウ
ム炭素触媒２０．Ｆと市販のポリオキシエチレン（日本
油脂（株）９日本） （Ｍａｃｒｏｇｏａｌ ４０００
）２００．９を含む水溶液５００ｒｎｌ’ｔ １．５
１オートクレーブ中に入れ、加圧空気を導入して圧力を
１０に９／ｙ＋＋”とし、−９０℃で１０時間反応させ
た。
株〕〕に述べられている方法で調製した白金・母ラジウ
ム炭素触媒２０．Ｆと市販のポリオキシエチレン（日本
油脂（株）９日本） （Ｍａｃｒｏｇｏａｌ ４０００
）２００．９を含む水溶液５００ｒｎｌ’ｔ １．５
１オートクレーブ中に入れ、加圧空気を導入して圧力を
１０に９／ｙ＋＋”とし、−９０℃で１０時間反応させ
た。
反応生成物は濾過によシ触媒を除去したのち、活性炭で
処理し、さらに水から再結晶し１８０ｇの両末端にカル
ボキシル基を有するポリオキシエチレンの酸誘導体（α
−カルデキシメチルーω−カルデメトキシＩす〔エチレ
ンオキシド〕〕をえた。
処理し、さらに水から再結晶し１８０ｇの両末端にカル
ボキシル基を有するポリオキシエチレンの酸誘導体（α
−カルデキシメチルーω−カルデメトキシＩす〔エチレ
ンオキシド〕〕をえた。
この分子量約４０００のポリオキシエチレンの酸誘導体
２０Ｉｉ（５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド４ｇ及び・シンクロへキシルカルデジイミド（ＤＣＣ
） ７ ｇをジメチルホルムアミド１００ゴに溶かし一
夜攪拌した。生成した結晶のシンクロヘキシル尿素を分
離したのち、エチルニーｆｋ ４０ Ｑ ｒｎｌを加え
てポリオキシエチレンの活性化エステル１７ＩＩを沈殿
させ、戸別後火にエーテルで洗浄した。一方期限切れ輸
血用血液より得られたヒト赤血球５０ｄを０．９係の食
塩水５０ＷＬｌ！で遠心分離機を用いて４℃で４回洗浄
した。
２０Ｉｉ（５ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド４ｇ及び・シンクロへキシルカルデジイミド（ＤＣＣ
） ７ ｇをジメチルホルムアミド１００ゴに溶かし一
夜攪拌した。生成した結晶のシンクロヘキシル尿素を分
離したのち、エチルニーｆｋ ４０ Ｑ ｒｎｌを加え
てポリオキシエチレンの活性化エステル１７ＩＩを沈殿
させ、戸別後火にエーテルで洗浄した。一方期限切れ輸
血用血液より得られたヒト赤血球５０ｄを０．９係の食
塩水５０ＷＬｌ！で遠心分離機を用いて４℃で４回洗浄
した。
上記の操作でえられた洗浄赤血球４０ｄを注射薬用蒸留
水４０ゴに加えて溶血したあと、２０ｄのトルエンにて
膜成分を抽出した。見られたヘモグロビン液は８０００
回転で１時間遠心分離を行う事によって更に膜成分とヘ
モグロビンを分離した。
水４０ゴに加えて溶血したあと、２０ｄのトルエンにて
膜成分を抽出した。見られたヘモグロビン液は８０００
回転で１時間遠心分離を行う事によって更に膜成分とヘ
モグロビンを分離した。
ヘモグロビン溶液は０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液に溶解
し濃度ｋ ６９／ｄｌｃ ０．０８８ｍＭ） −ｐＨ７
，０とした。ついでこのヘモグロビン溶液１．ＯＯｄに
酸素分圧が２ ｍ Ｈｇ以下になるまで激しくアルゴン
をふき込む事により脱酸素したのち、ペネシェらの方法
（Ｒ。
し濃度ｋ ６９／ｄｌｃ ０．０８８ｍＭ） −ｐＨ７
，０とした。ついでこのヘモグロビン溶液１．ＯＯｄに
酸素分圧が２ ｍ Ｈｇ以下になるまで激しくアルゴン
をふき込む事により脱酸素したのち、ペネシェらの方法
（Ｒ。
Ｂｅｎｅｓｅｈ、 Ｒ，Ｂｅｎｅａｅｈ、 Ｓ、 Ｋｖ
ｒｏｎｇｐ Ａ、 Ａｃｈａｒｙａ。
ｒｏｎｇｐ Ａ、 Ａｃｈａｒｙａ。
Ｊ、 Ｍａｎｎｉｎｇ、 Ｊ、 Ｒｌａｌ、 Ｃｈ＠ｍ
２５７ （３） １３２Ｏ−２４（１９８２））により
ピリドキサール−５′−リン酸を付加し、ピリドキサー
ル化ヘモグロビン（６ｇ／ｄ／）をえた。
２５７ （３） １３２Ｏ−２４（１９８２））により
ピリドキサール−５′−リン酸を付加し、ピリドキサー
ル化ヘモグロビン（６ｇ／ｄ／）をえた。
これにグリシン１６０ｒｎ９′ｔ−加えた後、上記の方
法でえたポリオキシエチレンの活性化エステル７．２１
を加え、３０分４℃で反応した。ついで、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えｐＨ７，８にしたのち更に３０
分反応させた。
法でえたポリオキシエチレンの活性化エステル７．２１
を加え、３０分４℃で反応した。ついで、１規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えｐＨ７，８にしたのち更に３０
分反応させた。
反応液は分子量分画３万の限外テ過膜ＹＭ３０（Ａｍｌ
ｅｏｎ社、 ＵＳＡ ）により限外濾過をくり返し、未
反応のポリオキシエチレンの濃度が１００ ｐｐｍ以下
にした。
ｅｏｎ社、 ＵＳＡ ）により限外濾過をくり返し、未
反応のポリオキシエチレンの濃度が１００ ｐｐｍ以下
にした。
実施例１で述べたｒルタイプの充填カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィーから生成物の分子量は約９．８
万ダルトンと推定された。なおポリオキシエチレンのヘ
モグロビンと結合していない方の末端にはグリクンが結
合している。
液体クロマトグラフィーから生成物の分子量は約９．８
万ダルトンと推定された。なおポリオキシエチレンのヘ
モグロビンと結合していない方の末端にはグリクンが結
合している。
かくして得られた６、０チの修飾ヘモグロビン溶液に塩
類（ＮａＣＬ、 ＫＣｌ、 ＣＨ，ＣＣ００Ｎ等の混合
物）ｔ−溶解した液４部にグルコース溶液あるいはマル
トース溶液１部を添加して表１のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し常法通シ棚温２０
℃で１８時間凍結乾燥し、製剤とした。
類（ＮａＣＬ、 ＫＣｌ、 ＣＨ，ＣＣ００Ｎ等の混合
物）ｔ−溶解した液４部にグルコース溶液あるいはマル
トース溶液１部を添加して表１のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し常法通シ棚温２０
℃で１８時間凍結乾燥し、製剤とした。
この製剤の凍乾直後及び３０℃で保存した時のメトヘモ
グロビンの全ヘモグロビンに対する割合（以下、「メト
化率」という。）をそれぞれ表１に示した。その結果、
マルトースがグルコースより安定化剤として優れている
ことが判明した。特に４〜６チの濃度（修飾ヘモグロビ
ンに対して約０．８〜１，２倍量）で効果が大きく、濃
度が高い程安定である。
グロビンの全ヘモグロビンに対する割合（以下、「メト
化率」という。）をそれぞれ表１に示した。その結果、
マルトースがグルコースより安定化剤として優れている
ことが判明した。特に４〜６チの濃度（修飾ヘモグロビ
ンに対して約０．８〜１，２倍量）で効果が大きく、濃
度が高い程安定である。
表１ グルコースおよびマルトースを安定剤とする凍
乾品の保存試験（ｎ＝２〜４．３０℃〕 １ メ
ト化率実施例３ 市販のデＡ／ ０ ニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ） Ｐ
１２３ｍ分子量４０００ダルトン（エチレンオキサイド
とグロピレンオキサイドのブロック共重体（ＲＡＳＦＷ
ａｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏ、 ＵＳＡ ）
） ２ ０ 、ｌｉ’ （５ミ リ
モ ＃ ） ｆよく脱水したジオキサン中Ｉ
Ｉの金属ナトリウムと反応させ、プルロニックの２ナト
リウム塩をえた。沈殿物を濾過後、このデ過液に、モノ
クロロ酢酸エチルエステル２ｍｌを滴下し５０℃で２４
時間反応させた。
乾品の保存試験（ｎ＝２〜４．３０℃〕 １ メ
ト化率実施例３ 市販のデＡ／ ０ ニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ） Ｐ
１２３ｍ分子量４０００ダルトン（エチレンオキサイド
とグロピレンオキサイドのブロック共重体（ＲＡＳＦＷ
ａｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏ、 ＵＳＡ ）
） ２ ０ 、ｌｉ’ （５ミ リ
モ ＃ ） ｆよく脱水したジオキサン中Ｉ
Ｉの金属ナトリウムと反応させ、プルロニックの２ナト
リウム塩をえた。沈殿物を濾過後、このデ過液に、モノ
クロロ酢酸エチルエステル２ｍｌを滴下し５０℃で２４
時間反応させた。
見られた反応液は実施例１で述べた方法により、エステ
ルを加水分解後、沈殿をくり返す事により精製した。
ルを加水分解後、沈殿をくり返す事により精製した。
更にプルロニックの両末端にカルブキシル基を有するこ
の一リアルキレングリコール誘導体は実施例２で述べた
方法を用いてＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させ
活性エステルとした。
の一リアルキレングリコール誘導体は実施例２で述べた
方法を用いてＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させ
活性エステルとした。
一方実施例２の方法によりてえられたヒトヘモグロビン
の６％溶液（０，０９ミリモル）ｘｏｏｙ（ｐＨ７，４
のホウ酸緩衝溶液）に窒素ガスを吸込む事により酸素分
圧を５ ｍ ＨＨに下げたのち、上記によって見られた
プルロニックの活性エステル７ｙ〔１，７ミリモル〕と
Ｌ−アラ＝ｙ２５０ｍ９（２，８ミリモル〕を加え４℃
で１時間反応させた。
の６％溶液（０，０９ミリモル）ｘｏｏｙ（ｐＨ７，４
のホウ酸緩衝溶液）に窒素ガスを吸込む事により酸素分
圧を５ ｍ ＨＨに下げたのち、上記によって見られた
プルロニックの活性エステル７ｙ〔１，７ミリモル〕と
Ｌ−アラ＝ｙ２５０ｍ９（２，８ミリモル〕を加え４℃
で１時間反応させた。
次いでｐＨ７，８に上げ更に３０分攪拌し実施例１の方
法でＭｆｆｔ、た。
法でＭｆｆｔ、た。
高速液体クロマトグラフィーによって推定シた分子量は
９５，０００ダルトン、ヘモグロビン分子１個あたりの
ゾルロニック結合数は４．８であった。
９５，０００ダルトン、ヘモグロビン分子１個あたりの
ゾルロニック結合数は４．８であった。
また酸素解離曲線より推定された５０％酸素解離圧（Ｐ
５ｏ）は２５℃で６．１ ｍＨｇであった。
５ｏ）は２５℃で６．１ ｍＨｇであった。
実施例４
ポリオキシエチレンメチルエーテル分子Ｊ１１９００（
Ａｌｄｒｉｅｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、
ＵＳＡ ） １ ５ １ （７，９ミ
リモル〕を乾燥したジクロロメタンに溶解し、３０ｙ
の活性化二酸化マンガンを加え、室温で一夜攪拌し反応
させ念。
Ａｌｄｒｉｅｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ、
ＵＳＡ ） １ ５ １ （７，９ミ
リモル〕を乾燥したジクロロメタンに溶解し、３０ｙ
の活性化二酸化マンガンを加え、室温で一夜攪拌し反応
させ念。
濾過により触媒を分離したのち、アルデヒド型に酸化さ
れたポリオキシエチレン誘導体は、溶媒を減圧下で留去
したのち３チの過酸化水素水５ｏ。
れたポリオキシエチレン誘導体は、溶媒を減圧下で留去
したのち３チの過酸化水素水５ｏ。
Ｍに溶解し２４時間反応させた。
反応液はＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧＩ Ｘ ２を充填したカ
ラムを通し中性物を除去したのち０．０２ Ｍ ＨＣｌ
で末端にカルゲキシル基を有するプリオキシエチレン誘
導体を分離した。
ラムを通し中性物を除去したのち０．０２ Ｍ ＨＣｌ
で末端にカルゲキシル基を有するプリオキシエチレン誘
導体を分離した。
この酸誘導体５ｇ（２，６ミｌＪモル〕を乾燥したジメ
チルホルムアミド１００ｒｎ！！に溶解しｏ、５ｙ（７
，０ミリモル）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと１．
５．Ｆ（７，２ミリモル）のジシクロへキシルカルデジ
イミドを加えて一夜室温で反応させた。
チルホルムアミド１００ｒｎ！！に溶解しｏ、５ｙ（７
，０ミリモル）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと１．
５．Ｆ（７，２ミリモル）のジシクロへキシルカルデジ
イミドを加えて一夜室温で反応させた。
不溶物を戸別後、乾燥エーテルを沈殿が生成するまで加
え活性化エステルをえた。
え活性化エステルをえた。
一方、実施例２により調製したヒトヘモグロビンの６チ
溶液３００ｄを２０倍過剰のグリオキザール酸とＨＥＰ
ＥＳ緩衝液中でディトナートらの方法（Ａ、ＤＩＤｏｎ
ａｔｏ、 Ｗ、Ｆａｒｔｌ、 Ａ、Ａｃｈａｒｙａ、
Ｊ、Ｍａｎｎｌｎｇ＋Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、 ２
５８ （１９） １１８９０〜８９５（１９８３））で
反応させひきつづきＮｈ ＢＨｓ ＣＮで還元した。
溶液３００ｄを２０倍過剰のグリオキザール酸とＨＥＰ
ＥＳ緩衝液中でディトナートらの方法（Ａ、ＤＩＤｏｎ
ａｔｏ、 Ｗ、Ｆａｒｔｌ、 Ａ、Ａｃｈａｒｙａ、
Ｊ、Ｍａｎｎｌｎｇ＋Ｊ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｗ、 ２
５８ （１９） １１８９０〜８９５（１９８３））で
反応させひきつづきＮｈ ＢＨｓ ＣＮで還元した。
見られたカルがキシメチル化したヘモグロビンはセファ
デックスＧ−１００で低分子物質を除き、さらに０．１
Ｍのリン酸緩衝液で５．２ 、！ｉ’／１００ｘ／の溶
液とし、４．８．！ｉ＋の上記の手法によって見られた
ポリオキシエチレンモノメチルエーテルの活性化エステ
ルと５℃２時間反応させた。
デックスＧ−１００で低分子物質を除き、さらに０．１
Ｍのリン酸緩衝液で５．２ 、！ｉ’／１００ｘ／の溶
液とし、４．８．！ｉ＋の上記の手法によって見られた
ポリオキシエチレンモノメチルエーテルの活性化エステ
ルと５℃２時間反応させた。
生成物は実施例１の限外濾過の手法で精製した。
前記の高速液体クロマトグラフィーで測定した分子量は
８，２万ダルトン、Ｐｓｏ＝１２ｍＨｔ （２５℃。
８，２万ダルトン、Ｐｓｏ＝１２ｍＨｔ （２５℃。
ｐＨ７，４）であった。
実施例５
ポリオキシエチレン平均分子量８，０００ダ／Ｉ／）ン
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈａｍｌｅａｌ Ｃｏ、 ＵＳＡ
） ２０１ （２，５ミリモル）を用い実施例２で示
した方法で該当するポリオキシエチレンの両末端に一〇
−ＣＨ２−Ｃｏ２Ｈを持つカルゲン酸をえた。
（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈａｍｌｅａｌ Ｃｏ、 ＵＳＡ
） ２０１ （２，５ミリモル）を用い実施例２で示
した方法で該当するポリオキシエチレンの両末端に一〇
−ＣＨ２−Ｃｏ２Ｈを持つカルゲン酸をえた。
このカル？ン酸をＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧＩ Ｘ２ の
樹脂で精製したあと実施例２の方法でＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させ活性エステルとした。一方実施
例１で示した方法によって見られたウシヘモグロビン７
ｇを用い、これをｐＨ７，４のリン酸緩衝液に溶解して
０．１Ｍ溶液（１００Ｒ７りを作シ、前記ベネシェらの
方法でピリドキサール−５′−リン酸と反応させ、ひき
つづき水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元し
た。
樹脂で精製したあと実施例２の方法でＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させ活性エステルとした。一方実施
例１で示した方法によって見られたウシヘモグロビン７
ｇを用い、これをｐＨ７，４のリン酸緩衝液に溶解して
０．１Ｍ溶液（１００Ｒ７りを作シ、前記ベネシェらの
方法でピリドキサール−５′−リン酸と反応させ、ひき
つづき水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）で還元し
た。
この溶液を高純度窒素で脱酸素後、Ｎ−ツメチルグリシ
ン１５００ｒｎ９と４．８１の活性化ポリオキシエチレ
ンエステルを加え４℃の低温で１時間反応させた。
ン１５００ｒｎ９と４．８１の活性化ポリオキシエチレ
ンエステルを加え４℃の低温で１時間反応させた。
反応液は実施例１で述べた方法を用いて低分子量の物質
を除き精製した。
を除き精製した。
シアンメトヘモグロビン法でヘモグロビン濃度を測定し
た。収率はウシヘモグロビンから計算シて６３俤であっ
た。
た。収率はウシヘモグロビンから計算シて６３俤であっ
た。
また平均分子！１２万ダルトン、６係のヘモグロビン濃
度の溶液の粘度は２．８ｃｐａであった。
度の溶液の粘度は２．８ｃｐａであった。
奇弁の方法（前述）で測定した酸素解離曲線からｐ５ｏ
＝１９ｍＨｇ （２５℃、ｐＨ＝７．４）がえられた。
＝１９ｍＨｇ （２５℃、ｐＨ＝７．４）がえられた。
上記標準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度６．
０幅） １００ｄにマルトース３．４＃（対ヘモグロビ
ン０．５６倍）及び実施例２で示した塩類を適量加え、
浸透圧を２８０ ｍｏｓｍｏｌ Ｋ調整した。
０幅） １００ｄにマルトース３．４＃（対ヘモグロビ
ン０．５６倍）及び実施例２で示した塩類を適量加え、
浸透圧を２８０ ｍｏｓｍｏｌ Ｋ調整した。
この溶液から実施例２と同様に製剤を調製し、１０℃で
保存した結果を表３に示した。
保存した結果を表３に示した。
その結果、マルトースと塩類を添加した修飾へモグロピ
ンは非常に安定な製剤となることを確認した。
ンは非常に安定な製剤となることを確認した。
表２ 塩類及びマルトース添加修飾
ヘモグロビン（１０℃保存、ｎ＝６）
実施例６
１０．９％のヒトヘモグロビンｇ ｉ ２０ ｍｌｃ
０．０３４ミリモル）を０．１２２Ｍのトリス緩衝液（
ｐＨ６，８）９０ゴに溶解した液に容量２００ｄの三つ
ロフラスコに入れ、アルゴンがスを１時間通気した。
０．０３４ミリモル）を０．１２２Ｍのトリス緩衝液（
ｐＨ６，８）９０ゴに溶解した液に容量２００ｄの三つ
ロフラスコに入れ、アルゴンがスを１時間通気した。
引き続き、アルゴンガスを通気しつつ、ピリドキサール
５リン酸エステル−水和物３３■（０，１２５ミリモル
〕を加え、さらに１時間アルゴンガスを通気した後、水
素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）２５ｍ９ＣＯ，６
６ミＩＪモル）を加えてさらに１時間アルゴンガスを通
気し、溶液１を得た。
５リン酸エステル−水和物３３■（０，１２５ミリモル
〕を加え、さらに１時間アルゴンガスを通気した後、水
素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）２５ｍ９ＣＯ，６
６ミＩＪモル）を加えてさらに１時間アルゴンガスを通
気し、溶液１を得た。
一方、ポリオキシエチレン（Ａｌｄｒｉｅｈ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌＣｏ、 ＵＳＡ、平均分子量３４００）をジョ
ーンズ試薬で酸化し、両端にカルゲキシメチル基を有す
るポリオキシエチレンを調整し、これとＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドとを反応させて活性化−リオキシエチレ
ン（α−カル♂キシメチルーω−カルゴメトキシポリ（
エチレンオキシド）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル〕を得た。
ｉｃａｌＣｏ、 ＵＳＡ、平均分子量３４００）をジョ
ーンズ試薬で酸化し、両端にカルゲキシメチル基を有す
るポリオキシエチレンを調整し、これとＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミドとを反応させて活性化−リオキシエチレ
ン（α−カル♂キシメチルーω−カルゴメトキシポリ（
エチレンオキシド）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル〕を得た。
溶液１に活性化ポリオキシエチレン３．２９１１（０，
９１ミリモル〕を加えて４℃で一夜撹拌した後に分子量
阻止３０，０００の限外濾過膜により限外濾過金繰り返
し、未反応の活性エステルまたはその分解物を除去する
ことにより、４．５係の修飾ヘモグロビン浴液４１ｒｒ
Ｌｌを得た。これを標準修飾ヘモグロビン溶液とする。
９１ミリモル〕を加えて４℃で一夜撹拌した後に分子量
阻止３０，０００の限外濾過膜により限外濾過金繰り返
し、未反応の活性エステルまたはその分解物を除去する
ことにより、４．５係の修飾ヘモグロビン浴液４１ｒｒ
Ｌｌを得た。これを標準修飾ヘモグロビン溶液とする。
なお、この修飾ヘモグロビンは分子量約８６，０００ダ
ルトン、置換度６．２であってＰ２Ｏ（リン酸緩衝液、
ｐＨ７，４０，２５℃〕は１１．０ ｍＨｇであった。
ルトン、置換度６．２であってＰ２Ｏ（リン酸緩衝液、
ｐＨ７，４０，２５℃〕は１１．０ ｍＨｇであった。
上記ｉ 準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度６
．３ ％ ）に塩類中を溶解した液４部にグルコース溶
液あるいはマルトース溶液１部を添加して表３のように
糖濃度の異なる種々の修飾ヘモグロビン溶液を調整し常
法通り棚温２０℃で１８時間凍結乾燥し、製剤とした。
．３ ％ ）に塩類中を溶解した液４部にグルコース溶
液あるいはマルトース溶液１部を添加して表３のように
糖濃度の異なる種々の修飾ヘモグロビン溶液を調整し常
法通り棚温２０℃で１８時間凍結乾燥し、製剤とした。
この製剤の凍乾直後及び３０℃で保存した時のメト化率
をそれぞれ表３に示した。その結果、実施例２と同様に
マルトースがグルコースよす安定化剤として優れ、特に
４〜６憾の濃度（修飾ヘモグロビンに対して約０．８〜
１６２倍りで効果が大きく、濃度が高い程安定であるこ
とを再確認した。
をそれぞれ表３に示した。その結果、実施例２と同様に
マルトースがグルコースよす安定化剤として優れ、特に
４〜６憾の濃度（修飾ヘモグロビンに対して約０．８〜
１６２倍りで効果が大きく、濃度が高い程安定であるこ
とを再確認した。
＊ ＮａＣＡ、 ＭＣｌ−＊ （Ｊ（ｓｃＯＯＮａ等の
混合物衣３ マルトーストクルコースノ比較 実施例７ 上記ｔｌｉ 準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃
度９．６ 、６．４ 、３．２ 、０．９６係）各３０
ゴにマルトース１．８＃（対ヘモグロビン０．６１０．
９ ｅｌ、９，６．３倍量）をそれぞれ溶解した溶液を
常法通り、棚温２０℃で１８時間凍結乾燥し、各々の製
剤を調製した。
混合物衣３ マルトーストクルコースノ比較 実施例７ 上記ｔｌｉ 準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃
度９．６ 、６．４ 、３．２ 、０．９６係）各３０
ゴにマルトース１．８＃（対ヘモグロビン０．６１０．
９ ｅｌ、９，６．３倍量）をそれぞれ溶解した溶液を
常法通り、棚温２０℃で１８時間凍結乾燥し、各々の製
剤を調製した。
これらの製剤の凍結乾燥後の初期メト化率と２５℃で保
存したときのメト化率の上昇値を表４に示した。
存したときのメト化率の上昇値を表４に示した。
その結果、ヘモグロビンに対し重量比で１．９マで添加
した場合にはその添加量に伴って強いメト化の抑制効果
が見られるが、それ以上ではその効果は頭打ち傾向があ
ることが判明した。
した場合にはその添加量に伴って強いメト化の抑制効果
が見られるが、それ以上ではその効果は頭打ち傾向があ
ることが判明した。
表４ 修飾ヘモグロビン凍結品のマルトースによる安定
化 実施例８ 上記ｉ 準（１１ｊ 飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビ
ン濃度１０．０ｑ６）４部にグルコース浴液またはマル
トース溶液１部を添加し、表５のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し、常法通り凍結乾
燥し、製剤を調製した。
化 実施例８ 上記ｉ 準（１１ｊ 飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビ
ン濃度１０．０ｑ６）４部にグルコース浴液またはマル
トース溶液１部を添加し、表５のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し、常法通り凍結乾
燥し、製剤を調製した。
また、塩類を添加し、同様の手順で表６の様に糖濃度の
異なる種々の塩類添加修飾ヘモグロビン溶液を調製し、
凍結乾燥した製剤も調製した。
異なる種々の塩類添加修飾ヘモグロビン溶液を調製し、
凍結乾燥した製剤も調製した。
これらの製剤を２５℃で保存した時のメト化率の上昇を
表３及び表４に示した。
表３及び表４に示した。
その結果、明らかに同一濃度ではマルトースはグルコー
スより安定化効果が大きく、また同一糖濃度では塩類を
加えたものの方が無添加のものより安定性が大きく、塩
類にもメト化防止効果があることが判明した。このとき
添加する塩類の組成は、Ｎａ、 Ｋ、 ＣＬ、 Ｃａ、
Ｍｇ各イオンが血漿正常レベルとほぼ等しくなる様調
整することが代用血液として使用する場合には望ましい
。
スより安定化効果が大きく、また同一糖濃度では塩類を
加えたものの方が無添加のものより安定性が大きく、塩
類にもメト化防止効果があることが判明した。このとき
添加する塩類の組成は、Ｎａ、 Ｋ、 ＣＬ、 Ｃａ、
Ｍｇ各イオンが血漿正常レベルとほぼ等しくなる様調
整することが代用血液として使用する場合には望ましい
。
表５ 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性（糖添加）表６
修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性（糖及び塩類添加） ＊添加塩類組成（Ｈｂ １０ ％に対して）：ＮａＣ２
； １４４ｍＭ、 ＫＣＬ ；６ ｍＭ、 ＡｅＯＮａ
；３０ｍＭ実施例９ 上記標準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度９．
６係） １００ｄにマルトース８Ｉ！（対ヘモグロビン
０．８３倍りを磐解し之溶液を常法通り凍結乾燥し製剤
を調製した。この製剤の１０℃での保存試験を１２ケ月
間行った時のメト比率を表７に示した。その結果１０℃
保存ではかなり安定であり十分実用に耐えることが確認
された。
修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性（糖及び塩類添加） ＊添加塩類組成（Ｈｂ １０ ％に対して）：ＮａＣ２
； １４４ｍＭ、 ＫＣＬ ；６ ｍＭ、 ＡｅＯＮａ
；３０ｍＭ実施例９ 上記標準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度９．
６係） １００ｄにマルトース８Ｉ！（対ヘモグロビン
０．８３倍りを磐解し之溶液を常法通り凍結乾燥し製剤
を調製した。この製剤の１０℃での保存試験を１２ケ月
間行った時のメト比率を表７に示した。その結果１０℃
保存ではかなり安定であり十分実用に耐えることが確認
された。
表７ 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性（０，８３倍−
槍マルトース添加） （１０℃保存、ｎ＝６） 実施例１０ 上記標準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度９．
０％）ＩＱＯｄにマルトース５ｇ（対ヘモグロビン０．
５６倍量）及び上記塩類を適量加え、浸透圧を２８０
ｍｏｓｍｏｌに調整した溶液を実施例１と同様に製剤を
調製し、１０℃で保存した結果を表８に示した。その結
果、マルトースと塩類を添加した修飾ヘモグロビンは非
常に安定な製剤となることを確認した。
槍マルトース添加） （１０℃保存、ｎ＝６） 実施例１０ 上記標準修飾ヘモグロビン溶液（ヘモグロビン濃度９．
０％）ＩＱＯｄにマルトース５ｇ（対ヘモグロビン０．
５６倍量）及び上記塩類を適量加え、浸透圧を２８０
ｍｏｓｍｏｌに調整した溶液を実施例１と同様に製剤を
調製し、１０℃で保存した結果を表８に示した。その結
果、マルトースと塩類を添加した修飾ヘモグロビンは非
常に安定な製剤となることを確認した。
表８ 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性（塩類及び０．
５６倍量マルトース添加）〔１０℃保存、ｎ＝６〕 発明の効果 本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体は
ヘモグロビンを変性させず酸素親和力を損なわない。ま
た、安定性が高く、製剤化工程及び保存時においてその
活性を長く維持する。また、安定化剤としてマルトース
、グルコース、アミノ酸、塩類などを添加した本発明の
凍結乾燥製剤は、メト化防止および長期安定性にきわめ
てすぐれている。
５６倍量マルトース添加）〔１０℃保存、ｎ＝６〕 発明の効果 本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体は
ヘモグロビンを変性させず酸素親和力を損なわない。ま
た、安定性が高く、製剤化工程及び保存時においてその
活性を長く維持する。また、安定化剤としてマルトース
、グルコース、アミノ酸、塩類などを添加した本発明の
凍結乾燥製剤は、メト化防止および長期安定性にきわめ
てすぐれている。
第１図は本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン
結合物の単量体、二量体及び三量体を模式的に示した図
である。
結合物の単量体、二量体及び三量体を模式的に示した図
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）ポリオキシアルキレン末端とヘモグロビンのアミ
ノ基との結合部分が下記の構造式よりなるヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体−ＣＨ＿２−Ｏ−（ＣＨ
＿２）＿ｎ−ＣＯＮＨ−Ｈｂ（式中、Ｈｂはヘモグロビ
ンを表わし、ｎ＝１〜７である。） （２）ポリオキシアルキレンのヘモグロビンが結合され
ていない末端の少なくとも５０％にアミノ酸がアミド結
合されている特許請求の範囲第１項記載のヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体 （３）アミノ酸が蛋白質の構成アミノ酸のいずれかであ
る特許請求の範囲第２項記載のヘモグロビン−ポリオキ
シアルキレン結合体 （４）ポリオキシアルキレンがポリオキシエチレン、ポ
リオキシプロピレン又はエチレンオキサイドとプロピレ
ンオキサイドの共重合体のいずれかである特許請求の範
囲第１項記載のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体 （５）ポリオキシアルキレンの分子量が１０００〜６０
００の範囲内にある特許請求の範囲第４項記載のヘモグ
ロビン−ポリオキシアルキレン結合体（６）代用血液用
酸素運搬剤の有効成分として存する特許請求の範囲第１
項記載のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体 （７）ポリオキシアルキレン末端とヘモグロビンのアミ
ノ基との結合部分が下記の構造式よりなるヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体−ＣＨ＿２−Ｏ−（ＣＨ
＿２）＿ｎ−ＣＯＮＨ−Ｈｂ（式中、Ｈｂはヘモグロビ
ンを表わし、ｎ＝１〜７である。） とマルトースを含有する凍結乾燥製剤 （８）ヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体１に
対してマルトースを重量比で０．１〜２．０含有する特
許請求の範囲第７項記載の凍結乾燥製剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-132056 | 1985-06-19 | ||
| JP13205685 | 1985-06-19 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6057162A Division JP2501543B2 (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | ヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体凍結乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289630A true JPS6289630A (ja) | 1987-04-24 |
| JPH0676333B2 JPH0676333B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=15072486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61142302A Expired - Lifetime JPH0676333B2 (ja) | 1985-06-19 | 1986-06-18 | ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4670417A (ja) |
| EP (1) | EP0206448B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0676333B2 (ja) |
| DE (1) | DE3675588D1 (ja) |
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| US10172949B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
| US10172950B2 (en) | 2009-06-09 | 2019-01-08 | Prolong Pharmaceuticals, LLC | Hemoglobin compositions |
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