JPS6343393B2 - - Google Patents
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- JPS6343393B2 JPS6343393B2 JP6868984A JP6868984A JPS6343393B2 JP S6343393 B2 JPS6343393 B2 JP S6343393B2 JP 6868984 A JP6868984 A JP 6868984A JP 6868984 A JP6868984 A JP 6868984A JP S6343393 B2 JPS6343393 B2 JP S6343393B2
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（但し、Arは低級アルコキシ基置換フエニル基、
Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の新
規製法に関する。
Ｒは低級アルキル基を表わす。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の新
規製法に関する。
上記１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔〕は
冠血管拡張剤たる塩酸ジルチアゼムの合成中間体
として有用なものである。
冠血管拡張剤たる塩酸ジルチアゼムの合成中間体
として有用なものである。
本発明方法によれば化合物〔〕は一般式
（式中、Arは前記と同じ意味である。）
で示される２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフ
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、 当該塩と酸無水物とを反応させて２位水酸基の
アシル化と閉環反応を一挙に行なうか、或いは、
当該塩と酸無水物又は酸ハライドとを反応させて
一般式 （式中、Ar及びＲは前記と同じ意味である。） で示される化合物を得、これに更に酸無水物を反
応させて閉環反応を行なうことにより製すること
ができる。
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、 当該塩と酸無水物とを反応させて２位水酸基の
アシル化と閉環反応を一挙に行なうか、或いは、
当該塩と酸無水物又は酸ハライドとを反応させて
一般式 （式中、Ar及びＲは前記と同じ意味である。） で示される化合物を得、これに更に酸無水物を反
応させて閉環反応を行なうことにより製すること
ができる。
上記本発明の各方法を反応式で示せば次の通り
である。
である。
（式中、Ar、Ｒ、R1及びR2は前記と同じ意味で
ある。） 化合物〔〕はその２位及び３位に２個の不斉
炭素原子を有するため、スレオ型とエリスロ型の
２種の立体異性体が存在する。さらにこのスレオ
型には２種の光学活性体が存在するが、本発明方
法においてはラセミ体のまま、あるいは光学活性
体として反応に使用しても良い。
ある。） 化合物〔〕はその２位及び３位に２個の不斉
炭素原子を有するため、スレオ型とエリスロ型の
２種の立体異性体が存在する。さらにこのスレオ
型には２種の光学活性体が存在するが、本発明方
法においてはラセミ体のまま、あるいは光学活性
体として反応に使用しても良い。
以下、上記反応式に従つて更に詳細に説明す
る。
る。
〔〕→〔〕工程
本工程によれば化合物〔〕をピリジン類、三
級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩とし、その後酸無水物を反応させることにより
容易に化合物〔〕を得ることができる。特に酸
無水物を化合物〔〕に対し２〜2.5当量以上使
用すると、常温下２〜３時間反応させるだけで、
２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙に進
行し、化合物〔〕から化合物〔〕が70％以上
もの好収率で得ることができる。
級アミン、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の
塩とし、その後酸無水物を反応させることにより
容易に化合物〔〕を得ることができる。特に酸
無水物を化合物〔〕に対し２〜2.5当量以上使
用すると、常温下２〜３時間反応させるだけで、
２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙に進
行し、化合物〔〕から化合物〔〕が70％以上
もの好収率で得ることができる。
ここでピリジン類としては、例えばピリジン、
α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、ハ
ロゲン置換ピリジン、キノリン、イソキノリンな
どが挙げられるが、ピリジンが好ましい。三級ア
ミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなどが挙げられる。アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる
が、リチウムが好ましい。アルカリ土類金属とし
てはマグネシウムなどが挙げられる。
α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、ハ
ロゲン置換ピリジン、キノリン、イソキノリンな
どが挙げられるが、ピリジンが好ましい。三級ア
ミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミ
ンなどが挙げられる。アルカリ金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる
が、リチウムが好ましい。アルカリ土類金属とし
てはマグネシウムなどが挙げられる。
酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水酪酸などの低級脂肪酸の無水物があげら
れる。
酸、無水酪酸などの低級脂肪酸の無水物があげら
れる。
この方法を実施するには例えば化合物〔〕を
溶媒中に溶解させ、その後アルカリ金属、アルカ
リ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、好まし
くはそれらの炭酸塩を化合物〔〕に対し、0.2
〜３当量、好ましくは0.5〜２当量、又はピリジ
ン類、三級アミンを１当量以上添加し、それらの
存在下酸無水物を２〜2.5当量添加し０〜50℃、
好ましくは15〜35℃で反応させればよい。
溶媒中に溶解させ、その後アルカリ金属、アルカ
リ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、好まし
くはそれらの炭酸塩を化合物〔〕に対し、0.2
〜３当量、好ましくは0.5〜２当量、又はピリジ
ン類、三級アミンを１当量以上添加し、それらの
存在下酸無水物を２〜2.5当量添加し０〜50℃、
好ましくは15〜35℃で反応させればよい。
ここで使用する溶媒としては反応に悪影響を与
えないものであれば特に制限はないが、例えばベ
ンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンなどが挙げられ、又、反応に直接
関与するピリジン類や三級アミンを溶媒として用
いてもよい。
えないものであれば特に制限はないが、例えばベ
ンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イ
ミダゾリジノンなどが挙げられ、又、反応に直接
関与するピリジン類や三級アミンを溶媒として用
いてもよい。
この反応は例えばピリジンを使用した場合、下
記反応式のように進行するものと推定される。
記反応式のように進行するものと推定される。
（式中、Ar及びＲは前記と同じであり、Pyはピ
リジンである。） 即ち、化合物〔〕のカルボン酸がピリジン塩
となり、次いで１当量の酸無水物により２位水酸
基が優先的にアシル化され、その後さらに１当量
の酸無水物により閉環反応がおこり、化合物
〔〕が生成する。このように化合物〔〕の２
位水酸基が優先的にアシル化されること、又、低
温、短時間例えば15〜35℃、２〜３時間でアシル
化環化反応が終了することは全く予想外のことで
ある。
リジンである。） 即ち、化合物〔〕のカルボン酸がピリジン塩
となり、次いで１当量の酸無水物により２位水酸
基が優先的にアシル化され、その後さらに１当量
の酸無水物により閉環反応がおこり、化合物
〔〕が生成する。このように化合物〔〕の２
位水酸基が優先的にアシル化されること、又、低
温、短時間例えば15〜35℃、２〜３時間でアシル
化環化反応が終了することは全く予想外のことで
ある。
この方法は上記のように化合物〔〕から
〔〕が低温、短時間に70％以上もの高収率で一
挙に得られるので極めて実用性の高い方法であ
る。
〔〕が低温、短時間に70％以上もの高収率で一
挙に得られるので極めて実用性の高い方法であ
る。
〔〕→〔〕→〔〕工程
また化合物〔〕は、化合物〔〕を上記と同
様にピリジン類、三級アミン、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の塩とし、これに酸無水物又は
酸ハライドを反応させて化合物〔〕の２位水酸
基のアシル体〔〕を得、ついでこれに更に酸無
水物を反応させて閉環反応を行なうことによつて
も製することができる。即ち、前記反応式からわ
かるように、〔〕→〔〕工程の反応は酸無水
物を２当量未満使用した場合には反応が完結せ
ず、化合物〔〕の２位水酸基のアシル体〔〕
と化合物〔〕との混合物が得られる。又、酸無
水物ではなく酸ハライドを用いても化合物〔〕
が得られる。この化合物〔〕の閉環反応は、前
記反応式から明らかなように、化合物〔〕に対
し１〜1.5当量の酸無水物を作用させて行なうこ
とができる。ピリジン類、三級アミン、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属、酸無水物及び反
応溶媒としては前記で用いたものを好適に用いる
ことができ、酸ハライドとしては例えば塩化アセ
チル、臭化アセチル、塩化プロピオニルなどの低
級アルカノイルハライドがあげられる。
様にピリジン類、三級アミン、アルカリ金属又は
アルカリ土類金属の塩とし、これに酸無水物又は
酸ハライドを反応させて化合物〔〕の２位水酸
基のアシル体〔〕を得、ついでこれに更に酸無
水物を反応させて閉環反応を行なうことによつて
も製することができる。即ち、前記反応式からわ
かるように、〔〕→〔〕工程の反応は酸無水
物を２当量未満使用した場合には反応が完結せ
ず、化合物〔〕の２位水酸基のアシル体〔〕
と化合物〔〕との混合物が得られる。又、酸無
水物ではなく酸ハライドを用いても化合物〔〕
が得られる。この化合物〔〕の閉環反応は、前
記反応式から明らかなように、化合物〔〕に対
し１〜1.5当量の酸無水物を作用させて行なうこ
とができる。ピリジン類、三級アミン、アルカリ
金属もしくはアルカリ土類金属、酸無水物及び反
応溶媒としては前記で用いたものを好適に用いる
ことができ、酸ハライドとしては例えば塩化アセ
チル、臭化アセチル、塩化プロピオニルなどの低
級アルカノイルハライドがあげられる。
上記本発明方法によれば、化合物〔〕はプロ
ピオン酸誘導体〔〕に対し酸無水物を緩和な条
件下、例えば常温下２〜３時間反応させるだけ
で、２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙
に進行すると共に、プロピオン酸誘導体〔〕と
酸無水物又は酸ハライドとを反応させて２位水酸
基をアシル化した後酸無水物で閉環反応を実施し
た場合にも緩和な条件下、例えば常温下短時間、
に反応が進行し、上記いずれの方法によつても
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔〕を70％以
上の高収率で得ることができる。
ピオン酸誘導体〔〕に対し酸無水物を緩和な条
件下、例えば常温下２〜３時間反応させるだけ
で、２位の水酸基のアシル化及び閉環反応が一挙
に進行すると共に、プロピオン酸誘導体〔〕と
酸無水物又は酸ハライドとを反応させて２位水酸
基をアシル化した後酸無水物で閉環反応を実施し
た場合にも緩和な条件下、例えば常温下短時間、
に反応が進行し、上記いずれの方法によつても
１，５−ベンゾチアゼピン誘導体〔〕を70％以
上の高収率で得ることができる。
尚、本発明の原料化合物〔〕は特公昭45−
9383号記載方法により製造することができる。即
ち、２−アミノチオフエノールと一般式 （式中、Arは前記と同じ意味であり、R3はエス
テル残基を表わす。） で示されるグリシド酸エステルを溶媒中、100〜
140℃で反応させ、その後加水分解すればよい。
この方法によれば、化合物〔〕はスレオ型とし
て得られる。このスレオ型には２種の光学活性体
が存在するが、その光学分割は例えば溶媒中で光
学活性α−フエニルエチルアミンと作用させて２
種ジアステレオマー塩とした後、その溶解度差を
利用して行なうことができる。
9383号記載方法により製造することができる。即
ち、２−アミノチオフエノールと一般式 （式中、Arは前記と同じ意味であり、R3はエス
テル残基を表わす。） で示されるグリシド酸エステルを溶媒中、100〜
140℃で反応させ、その後加水分解すればよい。
この方法によれば、化合物〔〕はスレオ型とし
て得られる。このスレオ型には２種の光学活性体
が存在するが、その光学分割は例えば溶媒中で光
学活性α−フエニルエチルアミンと作用させて２
種ジアステレオマー塩とした後、その溶解度差を
利用して行なうことができる。
実施例 １
(1) ２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（化合物〔〕）の光学活
性体の合成 スレオ型・ｄ−２−ヒドロキシ−３−（2′−ア
ミノフエニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニ
ル）−プロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、ピリジ
ン0.80ｇを加えて室温で30分撹拌する。次に無水
酢酸2.04ｇを滴下して、そのまま１時間撹拌す
る。反応液を200mlの氷水に投入して析出した結
晶をロ取し水洗、乾燥すればm.p.150〜152℃のシ
ス型化合物〔〕のｄ体2.80ｇが得られた。（収
率81.6％） 本品をシリカゲルを用いた薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で分取するとm.p.152〜３℃の純品を得た。
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン（化合物〔〕）の光学活
性体の合成 スレオ型・ｄ−２−ヒドロキシ−３−（2′−ア
ミノフエニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニ
ル）−プロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解し、ピリジ
ン0.80ｇを加えて室温で30分撹拌する。次に無水
酢酸2.04ｇを滴下して、そのまま１時間撹拌す
る。反応液を200mlの氷水に投入して析出した結
晶をロ取し水洗、乾燥すればm.p.150〜152℃のシ
ス型化合物〔〕のｄ体2.80ｇが得られた。（収
率81.6％） 本品をシリカゲルを用いた薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）
で分取するとm.p.152〜３℃の純品を得た。
旋光度〔α〕21.5 D＝＋39゜（Ｃ＝0.500、CHCl3）上
記プロピオン酸のかわりにそのプロピオン酸のｄ
−α−フエニルエチルアミン塩0.50ｇを用いて反
応させるとシス型化合物0.27ｇが得られた。収率
69.3％ 旋光度〔α〕23 D＝＋38.1゜（Ｃ＝0.486 CHCl3）（光
学純度97.7％） 実施例 ２ ２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4″−メトキシフエニル）プロピオン
酸（化合物〔〕）の合成 ２−１ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇをピリジン
10mlに溶解し無水酢酸1.02ｇを10℃で滴下しそ
のまゝ２時間撹拌する。反応液を200mlの氷水
中に投入し、塩酸で中和後ベンゼン50mlで２回
抽出し、水洗、乾燥後ベンゼンを留去すると
m.p.104〜107℃の化合物〔〕3.07ｇが得られ
た。収率85.0％。
記プロピオン酸のかわりにそのプロピオン酸のｄ
−α−フエニルエチルアミン塩0.50ｇを用いて反
応させるとシス型化合物0.27ｇが得られた。収率
69.3％ 旋光度〔α〕23 D＝＋38.1゜（Ｃ＝0.486 CHCl3）（光
学純度97.7％） 実施例 ２ ２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4″−メトキシフエニル）プロピオン
酸（化合物〔〕）の合成 ２−１ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇをピリジン
10mlに溶解し無水酢酸1.02ｇを10℃で滴下しそ
のまゝ２時間撹拌する。反応液を200mlの氷水
中に投入し、塩酸で中和後ベンゼン50mlで２回
抽出し、水洗、乾燥後ベンゼンを留去すると
m.p.104〜107℃の化合物〔〕3.07ｇが得られ
た。収率85.0％。
２−２ 実施例２−１において無水酢酸のかわり
に塩化アセチル0.79ｇを用いて反応させ、ベン
ゼンのかわりにクロロホルム50mlで抽出すると
化合物〔〕3.14ｇが得られた。収率87％。
に塩化アセチル0.79ｇを用いて反応させ、ベン
ゼンのかわりにクロロホルム50mlで抽出すると
化合物〔〕3.14ｇが得られた。収率87％。
２−３ 実施例２−１においてピリジンのかわり
にトリエチルアミン1.50ｇを用いて反応させる
と化合物〔〕2.89ｇが得られた。収率80％。
にトリエチルアミン1.50ｇを用いて反応させる
と化合物〔〕2.89ｇが得られた。収率80％。
実施例 ３
２−（4′−メトキシフエニル）−３−アセトキシ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン（化合物〔〕）の合成 ３−１ ２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）の遊離酸3.00ｇを
ピリジン６mlに溶解し、室温で30分撹拌する。
次いで無水酢酸0.85ｇを滴下した後室温で30分
撹拌する。
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン（化合物〔〕）の合成 ３−１ ２−アセトキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）の遊離酸3.00ｇを
ピリジン６mlに溶解し、室温で30分撹拌する。
次いで無水酢酸0.85ｇを滴下した後室温で30分
撹拌する。
こうして得られた反応液を100mlの氷水に投
入し、析出した結晶をロ取し、水洗後乾燥すれ
ばm.p.198〜200℃の化合物〔〕2.42ｇが得ら
れた。収率84.9％。
入し、析出した結晶をロ取し、水洗後乾燥すれ
ばm.p.198〜200℃の化合物〔〕2.42ｇが得ら
れた。収率84.9％。
３−２ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）３−（4″−メトキシフエニル）−プロ
ピオン酸（化合物〔〕）0.5ｇをピリジン２ml
に溶解し、室温で１時間撹拌する。無水酢酸
0.32ｇを30分かけて滴下した後室温で1.5時間
撹拌する。以下実施例３−１と同様に処理して
m.p.198〜200℃の化合物〔〕0.48ｇが得られ
た。収率89％ 本品をエタノールから再結晶するとm.p.200
〜202℃の化合物〔〕が得られた。
ニルチオ）３−（4″−メトキシフエニル）−プロ
ピオン酸（化合物〔〕）0.5ｇをピリジン２ml
に溶解し、室温で１時間撹拌する。無水酢酸
0.32ｇを30分かけて滴下した後室温で1.5時間
撹拌する。以下実施例３−１と同様に処理して
m.p.198〜200℃の化合物〔〕0.48ｇが得られ
た。収率89％ 本品をエタノールから再結晶するとm.p.200
〜202℃の化合物〔〕が得られた。
３−３ 化合物〔〕1.00ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２mlに溶解し、トリエチルアミン
0.32ｇを加えて30分撹拌後、無水酢酸0.64ｇを
添加して室温で２時間撹拌する。以下実施例３
−１と同様に処理して、m.p.193〜５℃の化合
物〔〕0.75ｇが得られた。収率69.8％ ３−４ 実施例３−３においてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのかわりに１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンを溶媒とし、トリエチルア
ミンのかわりにピリジン0.06ｇを用いるとm.
p.198〜200℃の化合物〔〕0.90ｇが得られ
た。収率83.7％。
ホルムアミド２mlに溶解し、トリエチルアミン
0.32ｇを加えて30分撹拌後、無水酢酸0.64ｇを
添加して室温で２時間撹拌する。以下実施例３
−１と同様に処理して、m.p.193〜５℃の化合
物〔〕0.75ｇが得られた。収率69.8％ ３−４ 実施例３−３においてＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのかわりに１，３−ジメチル−２
−イミダゾリジノンを溶媒とし、トリエチルア
ミンのかわりにピリジン0.06ｇを用いるとm.
p.198〜200℃の化合物〔〕0.90ｇが得られ
た。収率83.7％。
３−５ 化合物〔〕3.19ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド25mlに溶解し炭酸リチウム0.37ｇ
を加え１時間撹拌する。この溶液に無酢酸2.20
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解
した溶液を滴下し、室温で２時間撹拌する。反
応液を800mlの氷水に投入し析出する結晶をロ
別し、水洗後乾燥するとm.p.195〜８℃の化合
物〔〕2.81ｇが得られた。収率81.9％。
ホルムアミド25mlに溶解し炭酸リチウム0.37ｇ
を加え１時間撹拌する。この溶液に無酢酸2.20
ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５mlに溶解
した溶液を滴下し、室温で２時間撹拌する。反
応液を800mlの氷水に投入し析出する結晶をロ
別し、水洗後乾燥するとm.p.195〜８℃の化合
物〔〕2.81ｇが得られた。収率81.9％。
本品をエタノールから再結晶するとm.p.200
〜202℃の化合物〔〕が得られた。
〜202℃の化合物〔〕が得られた。
３−６ 実施例３−５において炭酸リチウムのか
わりに50wt％水素化ナトリウム0.53ｇを用いる
とm.p.192〜６℃の化合物〔〕2.13ｇが得ら
れた。収率62.1％ 実施例 ４ ２−（4′−メトキシフエニル）−３−プロピオニ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（プロピオニル化
された化合物〔〕）の合成 ４−１ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇ及びピリジ
ン0.79ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解し、室温で30分撹拌する。無水プロピオ
ン酸2.60ｇを滴下した後そのまま1.5時間撹拌
する。
わりに50wt％水素化ナトリウム0.53ｇを用いる
とm.p.192〜６℃の化合物〔〕2.13ｇが得ら
れた。収率62.1％ 実施例 ４ ２−（4′−メトキシフエニル）−３−プロピオニ
ルオキシ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン（プロピオニル化
された化合物〔〕）の合成 ４−１ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエ
ニルチオ）−３−（4″−メトキシフエニル）−プ
ロピオン酸（化合物〔〕）3.19ｇ及びピリジ
ン0.79ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml
に溶解し、室温で30分撹拌する。無水プロピオ
ン酸2.60ｇを滴下した後そのまま1.5時間撹拌
する。
反応液を200mlの氷水中に注入し析出した結
晶を取、水洗後乾燥するとm.p.155〜156℃の
プロピオニル化された化合物〔〕3.19ｇが得
られた。収率89.4％ ４−２ 化合物〔〕3.19ｇを１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン30mlに溶解し、炭酸リ
チウム0.74ｇを加え室温で１時間撹拌後、無水
プロピオン酸2.86ｇを滴下して室温で２時間撹
拌する。反応液を800mlの氷水に投入して析出
する結晶をロ取し、水洗後乾燥するとm.p.155
〜156℃のプロピオニル化された化合物〔〕
3.29ｇが得られた。収率92.2％ 参考例 １ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4′−メトキシフエニル）−プロピオ
ン酸（スレオ型化合物〔〕）の合成 ２−アミノチオフエノール14.38ｇ及び３−
（4′−メトキシフエニル）−グリシド酸メチル
20.80ｇを100mlのトルエンに溶解し、窒素ガス気
流中６時間還流する。反応液を濃縮し、エタノー
ルを加え、加熱後冷却する。析出した結晶をロ取
し、エタノールから再結晶するとスレオ型２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノフエニルチオ）−３−
（4′−メトキシフエニル）−プロピオン酸メチル
27.31ｇが得られた。収率82％ m.p.92〜93℃ 本品16.65ｇを５％水酸化ナトリウム水溶液80
mlに加えて50℃で30分撹拌する。室温まで冷却後
塩酸水溶液で中和し、析出した結晶をロ取し、水
洗、乾燥することによりスレオ型化合物〔〕
15.63ｇが得られた。収率98％ m.p.169〜172℃ 参考例 ２ 化合物〔〕の光学分割 (1) 上記参考例１で得られた化合物〔〕のラセ
ミ体6.38ｇおよびｄ−α−フエニルエチルアミ
ン2.58ｇを水100mlに加熱溶解した後室温で５
時間撹拌する。析出した結晶を取し、水60ml
から再結晶して光学的に純粋なスレオ型化合物
〔〕のｄ体とｄ−α−フエニルエチルアミン
との塩3.95ｇを得た。
晶を取、水洗後乾燥するとm.p.155〜156℃の
プロピオニル化された化合物〔〕3.19ｇが得
られた。収率89.4％ ４−２ 化合物〔〕3.19ｇを１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン30mlに溶解し、炭酸リ
チウム0.74ｇを加え室温で１時間撹拌後、無水
プロピオン酸2.86ｇを滴下して室温で２時間撹
拌する。反応液を800mlの氷水に投入して析出
する結晶をロ取し、水洗後乾燥するとm.p.155
〜156℃のプロピオニル化された化合物〔〕
3.29ｇが得られた。収率92.2％ 参考例 １ ２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフエニルチ
オ）−３−（4′−メトキシフエニル）−プロピオ
ン酸（スレオ型化合物〔〕）の合成 ２−アミノチオフエノール14.38ｇ及び３−
（4′−メトキシフエニル）−グリシド酸メチル
20.80ｇを100mlのトルエンに溶解し、窒素ガス気
流中６時間還流する。反応液を濃縮し、エタノー
ルを加え、加熱後冷却する。析出した結晶をロ取
し、エタノールから再結晶するとスレオ型２−ヒ
ドロキシ−３−（２−アミノフエニルチオ）−３−
（4′−メトキシフエニル）−プロピオン酸メチル
27.31ｇが得られた。収率82％ m.p.92〜93℃ 本品16.65ｇを５％水酸化ナトリウム水溶液80
mlに加えて50℃で30分撹拌する。室温まで冷却後
塩酸水溶液で中和し、析出した結晶をロ取し、水
洗、乾燥することによりスレオ型化合物〔〕
15.63ｇが得られた。収率98％ m.p.169〜172℃ 参考例 ２ 化合物〔〕の光学分割 (1) 上記参考例１で得られた化合物〔〕のラセ
ミ体6.38ｇおよびｄ−α−フエニルエチルアミ
ン2.58ｇを水100mlに加熱溶解した後室温で５
時間撹拌する。析出した結晶を取し、水60ml
から再結晶して光学的に純粋なスレオ型化合物
〔〕のｄ体とｄ−α−フエニルエチルアミン
との塩3.95ｇを得た。
m.p.157〜158℃
〔α〕23 D＝＋376゜（Ｃ＝0.511、エタノール）
（溶媒としてエタノール、50％エタノール水
溶液を用いてもほぼ同様の結果が得られた。） (2) 上記(1)で得られた光学的に純粋な塩を水180
mlに加熱溶解し、１規定塩酸水溶液8.9mlを加
え冷却する。析出した結晶を取し、水洗後乾
燥して、光学的に純粋なスレオ型化合物〔〕
のｄ体2.68ｇを得た。収率84％ m.p.138〜139℃ 〔α〕23 D＝＋346゜（Ｃ＝0.355、エタノール） 一方、化合物〔〕のｄ体のｄ−α−フエニ
ルエチルアミン塩を取した母液に１規定塩酸
水溶液8.5mlを加えて析出した結晶を取し、
水洗後乾燥してスレオ型化合物〔〕のｌ体
2.40ｇを得た。
溶液を用いてもほぼ同様の結果が得られた。） (2) 上記(1)で得られた光学的に純粋な塩を水180
mlに加熱溶解し、１規定塩酸水溶液8.9mlを加
え冷却する。析出した結晶を取し、水洗後乾
燥して、光学的に純粋なスレオ型化合物〔〕
のｄ体2.68ｇを得た。収率84％ m.p.138〜139℃ 〔α〕23 D＝＋346゜（Ｃ＝0.355、エタノール） 一方、化合物〔〕のｄ体のｄ−α−フエニ
ルエチルアミン塩を取した母液に１規定塩酸
水溶液8.5mlを加えて析出した結晶を取し、
水洗後乾燥してスレオ型化合物〔〕のｌ体
2.40ｇを得た。
〔α〕23 D＝−306゜（Ｃ＝0.360、エタノール）
光学純度 88.7％（１−アミノカルボン酸と
して）
して）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Arは低級アルコキシ基で置換されたフ
エニル基を表す。） で示される２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフ
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、当該塩と酸無水物を反応
させて２位水酸基のアシル化と閉環反応を一挙に
行うことを特徴とする一般式 （式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｒは低級
アルキル基を表す。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製
法。 ２ 一般式 （式中、Arは低級アルコキシ基で置換されたフ
エニル基を表す。） で示される２−ヒドロキシ−３−（2′−アミノフ
エニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸をピリ
ジン類、三級アミン、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属の塩とした後、当該塩と酸無水物又は酸
ハライドを反応させて一般式 （式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｒは低級
アルキル基を表す。） で示される化合物を得、これに更に酸無水物を反
応させて閉環反応を行うことを特徴とする一般式 （式中、Arは前記と同じ意味であり、Ｒは低級
アルキル基を表す。） で示される１、５−ベンゾチアゼピン誘導体の製
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6868984A JPS59231074A (ja) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6868984A JPS59231074A (ja) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2141281A Division JPS57136581A (en) | 1981-02-18 | 1981-02-18 | Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59231074A JPS59231074A (ja) | 1984-12-25 |
| JPS6343393B2 true JPS6343393B2 (ja) | 1988-08-30 |
Family
ID=13380965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6868984A Granted JPS59231074A (ja) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59231074A (ja) |
-
1984
- 1984-04-05 JP JP6868984A patent/JPS59231074A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59231074A (ja) | 1984-12-25 |
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