JPS6357429B2 - - Google Patents
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- JPS6357429B2 JPS6357429B2 JP55034671A JP3467180A JPS6357429B2 JP S6357429 B2 JPS6357429 B2 JP S6357429B2 JP 55034671 A JP55034671 A JP 55034671A JP 3467180 A JP3467180 A JP 3467180A JP S6357429 B2 JPS6357429 B2 JP S6357429B2
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Description
本発明は抗不整脈剤２，５―ビス（２，２，２
―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―（２―ピペリジ
ルメチル）ベンザミド〔フレカイニド
（flecainide）〕及びその塩のブロモー又はヒドロ
キシ―置換ベンゼンからの改良された製造方法に
関する。又本発明は本方法において製造される或
種の中間体化合物類にも関連をもつ。 抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩
並びにその製造方法は米国特許第3900481号明細
書に記載されている。該化合物の化学構造は下式
の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々
の実用上の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価
であること、単位操作の実施が容易であること及
び所望製品の収率が比較的に高いことにもとづき
好適な方法である。 詳細には本発明は下記の諸工程を包含する： (1) 式
―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―（２―ピペリジ
ルメチル）ベンザミド〔フレカイニド
（flecainide）〕及びその塩のブロモー又はヒドロ
キシ―置換ベンゼンからの改良された製造方法に
関する。又本発明は本方法において製造される或
種の中間体化合物類にも関連をもつ。 抗不整脈性化合物即ちフレカイニド及びその塩
並びにその製造方法は米国特許第3900481号明細
書に記載されている。該化合物の化学構造は下式
の通りである； 本発明方法は上記の従前技術の方法に比し種々
の実用上の諸利益例えば出発物質が比較的に廉価
であること、単位操作の実施が容易であること及
び所望製品の収率が比較的に高いことにもとづき
好適な方法である。 詳細には本発明は下記の諸工程を包含する： (1) 式
【式】
〔但し×（複）同じであつてOH及びBrから
選ばれる〕 の化合物を適宜の下式 CF3CH2O−Ａ 〔但しＡは−SO2CF3又はアルカリ金属であ
る〕のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 (2) この化合物をルイス酸（Lewis acid）触媒
の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフエノンをつくり、 (3) (a) 該置換アセトフエノンをクロル化して下
式 の対応するα，α―ジクロロアセトフエノン
をつくり、そして (b) 緩衝用塩基を加えて更にクロル化すること
により式 のα，α，α―トリクロロアセトフエノンを
つくり、又は別法として (c) 該置換アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
応させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして (d) この酸化合物を無機性塩化物と反応させて
式 の酸塩化物をつくり、次に (4) 上記工程３(b)又は３(d)の生成物を夫々２―
（アミノメチル）ヒペリジンと反応させること
により一工程で所望の製品をつくるか、或は２
―（アミノメチル）ピリジンと反応させてから
還元することにより所望製品をつくるか、もし
くは任意に遊離塩基としての所望製品をつく
る。上記の諸工程(1)，(1)―(2)；(3)(a)；(3)(c)；
(1)，(2)及び(3)(c)；(3)(b)；(3)(a)及び(3)(b)；並び
に
(4)の諸工程を含む諸方法は下式の中間化合物
類： 〔但しＢは−CH3，−CHC｜2及びCC｜3から
選ばれる〕の製造に関する包括的発明の別の特
徴的諸態様を構成する。 本発明の包括性方法の反応順序を下式に示す： 本法の第１工程においてＸがOHである場合に
はＡは好ましくは−SO2CF3であつて反応体（複）
は溶媒例えばアセトン又はＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド中で、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、
好ましくは例えば炭酸カリ又は炭酸ソーダの如き
弱塩基の存在下に、一緒に加熱される。 上記のＸがBrである場合には１，４―ジブロ
モベンゼン（）と、２，２，２―トリフルオロ
エトキシドイオンとを、強度に極性の混合溶媒中
で、この溶液の還流温度末満の温度の下に、第１
銅イオン又は第２銅イオンの存在下に反応させる
ことにより好収率で所望生成物（）をつくる。
２，２，２―トリフルオロエトキシドイオンを得
るには対応アルコールを強塩基例えばカセイソー
ダ又は好適には水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセタミド及び好適物としてＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドの夫々と約10〜50％、好
ましくは約20％の２，２，２―トリフルオロエタ
ノールとの混合物が包含される。第１銅イオンは
例えばハロゲン化第１銅例えばヨウ化第１銅又は
臭化第１銅によつて供給される。第２銅イオンは
例えば臭化第２銅、硫酸第２銅又は酢酸第２銅に
よつて供給される。 工程(2)においては１，４―ビス（２，２，２―
トリフルオロエトキシ）―ベンゼン（）〔この
ものは工程(1)で生成される〕を穏和な条件下にル
イス酸触媒例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ま
しくは塩化アルミニウムの存在下でアセチル化剤
例えば塩化アセチル又は無水酢酸と反応させるこ
とによつてアセチル化する。このアセチル化を適
宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化水素例えば
ジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１，２
―ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及び類似物中で行う。この反応により
所望のアセトフエノン（）が高収率で提供され
ることは予測外のことである。 工程(3)(a)の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチ
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶
液中での中間体（）の単純なクロル化である。
この反応を中等度の温度好ましくは50〜60℃で行
う。 所望により生成物（）を単離し得る。或は工
程(3)(b)におけるようにクロル化を行い、該クロル
化を継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの
如き酢酸塩を添加して温度を僅かに、例えば80〜
100℃にまで上昇させることにより中間体（）
を得る。 工程(3)(c)の反応は、アルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、
カセイカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩
酸を飽和させてPH７としたもの（対応する次亜塩
素酸塩を形成）に対しアセトフエノン（）を添
加することにより最も便利に遂行される。この反
応は反応混合物を加温することによつて促進され
る。所望の２，５―ビス（２，２，２―トリフル
オロエトキシ）安息香酸（）が著しい高収率で
得られる。 工程(3)(d)において上記の酸を対応するアシルク
ロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性
溶媒例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化
炭化水素の存在下又は不在下に無機性塩化物例え
ば塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リン（好
ましくは三塩化リン）と該酸との還流下の反応に
よる。 工程(4)の方法は飽和ジアミン２―（アミノエチ
ル）ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミ
ン２―（アミノエチル）ピリジンから間接的に遂
行され得る。即ち２―アミノメチルピペリジンを
トリクロロアセトフエノン〔工程(3)(b)の生成物〕
と反応させることができるし、或は化合物２―ア
ミノメチルピリジンをトリクロロアセトフエノン
〔工程(3)(b)の生成物（）〕と反応させることがで
きる。いずれの場合にも外部から加熱することな
く不反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール、シクロヘキサン及び類似物
中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応さ
せると反応は特に容易にしかも高収率で進行す
る。 工程(3)(d)の生成物である酸塩化物（）を生発
物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方
法は２―（アミノメチル）ピペリジンから直接的
に、又は２―（アミノメチル）ピリジンから間接
的にも遂行される。酸塩化物〔工程(3)(d)の生成
物〕を不反応性溶媒例えばグリム（glyme）、ベ
ンゼン、トルエン又はジエチルエーテル（好まし
くはグリム）中で加熱して反応させる。或は別法
として２―アミノメチルピリジンと酸塩化物〔工
程(3)(d)の生成物〕とを不反応性溶媒例えばトルエ
ン又はベンゼンの存在下に反応させることができ
る。この混合物を酸受容体（例えばトリエチルア
ミンの如き第３級アミン）の存在下で還流温度に
加熱する。化合物（）又は（）のいずれかと
２―（アミノメチル）ピリジンとの反応から得ら
れた付加物を酸化白金又は（好ましくは）炭素上
白金の存在下に接触的に水素化することにより所
望製品へ還元する。この反応に使用される溶媒
はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして
好ましくは）氷酢酸であつて好適温度範囲は15〜
30℃である。酢酸使用の際に得られる製品はフレ
カイニドアセテートである。 下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における
中間体製品類の製法とを例示するが上記の本発明
の範囲の限定を企図するものではない。 例 １ 工程(1)の方法：Ａ＝SO2CF3，Ｘ＝OH アセトン1.02中の2.42モル（334.4ｇ）の炭酸
カリ、2.2モル（510.6ｇ）の２，２，２―トリフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに
対し1.1のアセトン中1.0モル（110ｇ）のヒド
ロキノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次
に反応物を還流下に24時間加熱してから反応混合
物を蒸発し、残留物に対し２のクロロホルムと
２の水とを加えた。クロロホルム層を分別し、
水層を１のクロロホルムで２回洗い、クロロホ
ルム溶液を合併してこれを１の水で洗つた。ク
ロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥して
から真空下に濃縮した。残留物にヘキサンを加え
て固体生成物を過により集めヘキサンで洗つ
た。濃縮残留物から追加の物質を集めた。１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベ
ンセン（融点75〜77℃）の241ｇ、収率88％、が
得られた。 例 ２ 工程(1)：Ａ＝Na，Ｘ＝Br Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド40ml中の0.20モ
ル（9.6ｇ）の50％水素化ナトリウムに対し40ml
の（２，２，２―トリフルオロエタノールを加え
てから0.034モル（8.0ｇ）の１，４―ジブロモベ
ンゼンと0.006モル（1.0ｇ）のヨウ化第１銅とを
加えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱
してから約25℃にまで冷却して過した。残留物
をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドで洗つた。溶液
を水中へ注ぎ沈殿を別した。生成物をジエチル
エーテルに溶かして過し、液を蒸発して生成
させた固形残留物をヘキサンで洗つて乾燥した。
生成物は１，４―ビス（２，２，２―トリフルオ
ロエトキシ）ベンゼン（融点77〜79℃）の7.3ｇ
（80％）である。 使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒
として臭化第２銅を用いて上記の反応を次のよう
にして再行した：40mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド中の4.8ｇの水素化ナトリウム混合物に対
し20ml（27.4ｇ）２，２，２―トリフルオロエタ
ノールを加えた。この混合物に0.034モル（8.0
ｇ）の１，４―ジブロモベンゼンと1.0ｇの臭化
第２銅とを加えた。反応混合物を約100℃に２時
間加熱してから氷水で急冷した。塩酸で酸性化し
て過すると9.2ｇ（99％）の白色固体の１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
ベンゼンを生成した。化学構造の赤外線スペクト
ル分析により確認した。 例 ３ 工程(2)：アセチル化剤として無水酢酸使用 ジクロロメタン648ml中の2.43モル（324ｇ）の
塩化アルミニウムの混合物に対し880mlのジクロ
ロメタン中の0.88モル（274ｇ）の１，４―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と0.97モル（92ml）の無水酢酸との溶液を３時間
以上かけて温度約０℃に保ちながら加えた。次に
反応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５
時間撹拌した。反応の進行状態を薄層クロマトグ
ラフイ使用によつて追跡した。反応混合物を氷浴
及び氷の中に置き10％塩酸を徐々に加えて塩化ア
ルミニウム錯体を分解した。反応混合物の温度を
25℃以上に上昇させないようにした。有機相を分
別し２の10％塩酸で一回洗い、次に２の水で
洗つた。水相を合併し数リツトルのジクロロメタ
ンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。こ
の残留物にヘキサンを加えて得られた固体を過
により集めヘキサンで洗つた。乾燥すると250ｇ
の淡黄色結晶状の２，５―ビス（２，２，２―ト
リフルオロエトキシ）アセトフエノンが得られ
た。融点84〜86℃、収率90％である。 例 ４ 前掲例３の操作規模の拡大 塩化アルミニウムの４，367ｇ（32.75モル）と
8.8のジクロロメタンとの０℃での混合物に対
し1.3のジクロロメタン中の３，267ｇの１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベ
ンゼン及び1.399Kg（13.7モル）の無水酢酸の溶
液を漸次に加えた。反応温度を５〜10℃に維持し
ながら混合物を約16時間撹拌した。次に反応混合
物をその還流温度にまで加熱して還流下に４時間
保持した。次に8.76Kgの10％塩酸を使用して該反
応混合物を酸性化した。この混合物に氷を加えて
温度を20℃以下に保持した。有機層を分別し水層
をジクロロメタンで数回抽出した。有機層を乾燥
してから蒸発して得られた残留物をヘキサンで細
砕すると黄色固体生成物を与えた。この生成物の
２回にわたる収得物の全収量は3.088Kgの２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ア
セトフエノン（融点84〜88℃、収率82％）であつ
た。 例 ５ 工程(2)：アセチル化剤として塩化アセチル使用 塩化アルミニウムの0.022モル（2.8ｇ）と１，
２―ジクロロエタンの100mlと混合物に対し、
0.020モル（5.6ｇ）の１，４―ビス（２，２，２
―トリフルオロエトキシ）ベンゼンと0.022モル
（1.7ｇ）の塩化アセチルとの１，２―ジクロロエ
タン（20ml）中溶液を25℃で滴下して加えた。４
時間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い
有機層を乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘ
キサンから再結すると4.1ｇ（71％）の希黄色針
状の２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエ
トキシ）アセトフエノン（赤外線スペクトル分析
により確証）を与えた。 例 ６ 工程(3) (a) 酢酸150mlの0.25モル（79.1ｇ）の２，５―ビ
ス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）アセト
フエノンの混合物を50℃に加熱し、この溶液中へ
塩素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に55℃に
まで増加させた。塩素添加速度を調整して55〜60
℃の温度を維持するようにした。約75分の後に温
度は減少し始めた（これはもはや塩素化が行われ
ていないことを示す）。塩素の全添加量は35.5ｇ
であつた。得られた生成物は２，５―ビス（２，
２，２―トリフルオロエトキシ）―α，α―ジク
ロロアセトフエノンである。 例 ７ 工程(3) (b) 前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）
に対し0.35モル（28.7ｇ）の酢酸ナトリウムを加
えた。温度は約80℃にまで上昇し、この溶液を85
℃にまで加熱した。塩素添加を継続して温度を
100℃にまで上昇させた。約20分の後に理論量の
塩素が消費され、この混合物を氷と水との混合物
中へ注入した。生成沈殿を過によつて集め、水
ですすぎ、ジクロロメタン中に溶かして乾燥し
た。蒸発して得られた残留物をヘキサン使用下に
微細化して白色固体を得た。収量94ｇ（90％）の
２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキ
シ）α，α，α―トリクロロアセトフエノン（融
点45〜48℃）が得られた。 例８ （参考例） 工程(3) (c) 水600ml中の7.3モル（292ｇ）のカセイソーダ
溶液に対し氷を加えて全量1.75にした。この溶
液の中へ塩素ガスをリトマスに対し中性となるま
で通入する一方において温度を10℃以下に維持し
た。200mlの水に溶解させた2.19モル（87.6ｇ）
のカセイソーダを加えた。合併した溶液を50℃に
加温し、0.73モル（230ｇ）の２，５―ビス（２，
２，２―トリフルオロエトキシ）アセトフエノン
を徐々に加えた。反応混合物を撹拌しながら発熱
約75℃となり始めるまで加熱し、その後に冷却に
よつて約80℃に保持した。約80〜90℃に約16時間
混合物を撹拌し、その間に薄層クロマトグラフイ
により反応程度を検した。次に250mlの水の中に
75ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約25℃に冷却し10％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。過によつて
淡黄固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率
94.5％で２，５―ビス（２，２，２―トリフルオ
ロエトキシ）安息香酸（融点120〜122℃）が得ら
れた。 例９ （参考例） 工程(3) (d) ベンゼン657ml中の0.688モル（219ｇ）の２，
５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、1.375M（100ml）の塩化
チオニルを１時間以上かけて約60℃に加熱しなが
ら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流
加熱してから蒸発すると所望生成物２，５―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）安息香酸
塩化物が残留物として得られた。化学構造を赤外
線スペクトル分析によつて確証した。 例10 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 トルエン60ml中の0.05モル（21.0ｇ）の２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
α，α，α―トリクロロアセトフエノンの溶液に
対し50mlのシクロヘキサン及び10mlのトルエン中
の0.055モル（6.0ｇ）の２―アミノメチルピリジ
ンの溶液を滴下して加えた。この反応は発熱的で
あつて沈殿が直ちに生成した。トルエンとシクロ
ヘキサンとを追加して撹拌可能な混合物稠度に至
らせ約25℃で２時間撹拌を続けた。次に生成固体
を別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―
（２―ピリジルメチル）ベンザミド（融点104〜
106℃）の17.8ｇ（収率89％）が得られた。 三種混合物即ち0.33モル（134.7ｇ）の２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
Ｎ―（２―ピリジルメチル）ベンザミド、1.347
の氷酢酸及び13.5ｇの炭素上５％白金の混合物
をパル装置（Parr pparatus）中で約13.6Kg（約
30ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混合物から再結した。収率71％で
２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキ
シ）―Ｎ―（２―ピペリジルメチル）―ベンザミ
ドアセテート（融点150〜152℃）が得られた。残
留液体を濃縮して収率18％の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として追加的に得られた。 例 11 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る単一反応の遂行 イソプロピルアルコール50ml中の0.01モル
（4.19ｇ）の２，５―ビス（２，２，２―トリフ
ルオロエトキシ）―α，α，α―トリクロロアセ
トフエノンの溶液に対し0.01モル（1.2ｇ）の２
―アミノメチルピペリジンを加えた。30分間以上
経過で混合物は次第に固化した。この混合物を約
16時間静置してから0.01Mの酢酸と５mlのイソプ
ロピルアルコールを加え、この溶液を加温してす
べての固体を溶解させた。冷却すると3.0ｇの白
色固体が得られた。液を蒸発し残留物をイソプ
ロピルアルコールから再結すると白色固体として
の追加の生成物を与えた。赤外スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２，５―ビ
ス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―
（２―ピペリジルメチル）ベンザミドアセテート
である。 例12 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 ２―アミノメチルピリジン0.77モル（83.3ｇ）、
トリエチルアミン0.77モル（106.7ml）及びベン
ゼン300mlから成る混合物に対し472mlのベンゼン
中の0.70モル（236ｇ）の２，５―ビス（２，２，
２―トリフルオロエトキシ）安息香酸塩化物を１
時間以上かけて添加した。 この反応混合物を25℃で約16時間撹拌し、１時
間還流させ、次に２の水で２回洗浄した。２
のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マ
グネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。
ベンゼンとヘキサンとの混合物からの再結は240
ｇ（86％）の灰白色の２，５―ビス（２，２，２
―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―（２―ピリジル
メチル）ベンザミド（融点100〜102℃）を与え
た。 ２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエト
キシ）―Ｎ―（２―ピリジルメチル）ベンザミド
0.33モル（134.7ｇ）、氷酢酸1.347及び炭素上５
％白金13.5ｇの混合物をパル装置中約4.5Kg（約
10ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混液から再結した。収率71％で２，
５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）
―Ｎ―（２―ピペリジルメチル）ベンザミドアセ
テート（融点150〜152℃）が得られた。残留液の
濃縮により収率18％で追加の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として得られた。
選ばれる〕 の化合物を適宜の下式 CF3CH2O−Ａ 〔但しＡは−SO2CF3又はアルカリ金属であ
る〕のアルキル化剤と反応させて式 の化合物をつくり、 (2) この化合物をルイス酸（Lewis acid）触媒
の存在下にアセチル化して式 の置換アセトフエノンをつくり、 (3) (a) 該置換アセトフエノンをクロル化して下
式 の対応するα，α―ジクロロアセトフエノン
をつくり、そして (b) 緩衝用塩基を加えて更にクロル化すること
により式 のα，α，α―トリクロロアセトフエノンを
つくり、又は別法として (c) 該置換アセトフエノンを次亜塩素酸塩と反
応させて式 の対応する安息香酸化合物をつくり、そして (d) この酸化合物を無機性塩化物と反応させて
式 の酸塩化物をつくり、次に (4) 上記工程３(b)又は３(d)の生成物を夫々２―
（アミノメチル）ヒペリジンと反応させること
により一工程で所望の製品をつくるか、或は２
―（アミノメチル）ピリジンと反応させてから
還元することにより所望製品をつくるか、もし
くは任意に遊離塩基としての所望製品をつく
る。上記の諸工程(1)，(1)―(2)；(3)(a)；(3)(c)；
(1)，(2)及び(3)(c)；(3)(b)；(3)(a)及び(3)(b)；並び
に
(4)の諸工程を含む諸方法は下式の中間化合物
類： 〔但しＢは−CH3，−CHC｜2及びCC｜3から
選ばれる〕の製造に関する包括的発明の別の特
徴的諸態様を構成する。 本発明の包括性方法の反応順序を下式に示す： 本法の第１工程においてＸがOHである場合に
はＡは好ましくは−SO2CF3であつて反応体（複）
は溶媒例えばアセトン又はＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド中で、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、
好ましくは例えば炭酸カリ又は炭酸ソーダの如き
弱塩基の存在下に、一緒に加熱される。 上記のＸがBrである場合には１，４―ジブロ
モベンゼン（）と、２，２，２―トリフルオロ
エトキシドイオンとを、強度に極性の混合溶媒中
で、この溶液の還流温度末満の温度の下に、第１
銅イオン又は第２銅イオンの存在下に反応させる
ことにより好収率で所望生成物（）をつくる。
２，２，２―トリフルオロエトキシドイオンを得
るには対応アルコールを強塩基例えばカセイソー
ダ又は好適には水素化ナトリウムと反応させる。
好適な混合溶媒にはジメチルスルホキシド、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセタミド及び好適物としてＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドの夫々と約10〜50％、好
ましくは約20％の２，２，２―トリフルオロエタ
ノールとの混合物が包含される。第１銅イオンは
例えばハロゲン化第１銅例えばヨウ化第１銅又は
臭化第１銅によつて供給される。第２銅イオンは
例えば臭化第２銅、硫酸第２銅又は酢酸第２銅に
よつて供給される。 工程(2)においては１，４―ビス（２，２，２―
トリフルオロエトキシ）―ベンゼン（）〔この
ものは工程(1)で生成される〕を穏和な条件下にル
イス酸触媒例えば塩化スズ、塩化第２鉄又は好ま
しくは塩化アルミニウムの存在下でアセチル化剤
例えば塩化アセチル又は無水酢酸と反応させるこ
とによつてアセチル化する。このアセチル化を適
宜の不反応性溶媒例えばクロル化炭化水素例えば
ジクロロメタン、トリクロロエチレン又は１，２
―ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン及び類似物中で行う。この反応により
所望のアセトフエノン（）が高収率で提供され
ることは予測外のことである。 工程(3)(a)の反応は適宜の溶媒例えば酢酸エチ
ル、塩素化炭化水素中で、又は好ましくは酢酸溶
液中での中間体（）の単純なクロル化である。
この反応を中等度の温度好ましくは50〜60℃で行
う。 所望により生成物（）を単離し得る。或は工
程(3)(b)におけるようにクロル化を行い、該クロル
化を継続しながら緩衝剤例えば酢酸ナトリウムの
如き酢酸塩を添加して温度を僅かに、例えば80〜
100℃にまで上昇させることにより中間体（）
を得る。 工程(3)(c)の反応は、アルカリ金属水酸化物又は
アルカリ土金属水酸化物（例えばカセイソーダ、
カセイカリ或は水酸化カルシウム）の冷溶液に塩
酸を飽和させてPH７としたもの（対応する次亜塩
素酸塩を形成）に対しアセトフエノン（）を添
加することにより最も便利に遂行される。この反
応は反応混合物を加温することによつて促進され
る。所望の２，５―ビス（２，２，２―トリフル
オロエトキシ）安息香酸（）が著しい高収率で
得られる。 工程(3)(d)において上記の酸を対応するアシルク
ロリドに転化させるがこの転化は適宜の不反応性
溶媒例えばベンゼン又はトルエン或はハロゲン化
炭化水素の存在下又は不在下に無機性塩化物例え
ば塩化チオニル、三塩化リン又は五塩化リン（好
ましくは三塩化リン）と該酸との還流下の反応に
よる。 工程(4)の方法は飽和ジアミン２―（アミノエチ
ル）ピペリジンから直接的に、又は非還元ジアミ
ン２―（アミノエチル）ピリジンから間接的に遂
行され得る。即ち２―アミノメチルピペリジンを
トリクロロアセトフエノン〔工程(3)(b)の生成物〕
と反応させることができるし、或は化合物２―ア
ミノメチルピリジンをトリクロロアセトフエノン
〔工程(3)(b)の生成物（）〕と反応させることがで
きる。いずれの場合にも外部から加熱することな
く不反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼン、イソ
プロピルアルコール、シクロヘキサン及び類似物
中で該反応は容易に進行する。非還元ジアミンを
トルエンとシクロヘキサンとの混合物中で反応さ
せると反応は特に容易にしかも高収率で進行す
る。 工程(3)(d)の生成物である酸塩化物（）を生発
物質として最終工程の方法を遂行する際にこの方
法は２―（アミノメチル）ピペリジンから直接的
に、又は２―（アミノメチル）ピリジンから間接
的にも遂行される。酸塩化物〔工程(3)(d)の生成
物〕を不反応性溶媒例えばグリム（glyme）、ベ
ンゼン、トルエン又はジエチルエーテル（好まし
くはグリム）中で加熱して反応させる。或は別法
として２―アミノメチルピリジンと酸塩化物〔工
程(3)(d)の生成物〕とを不反応性溶媒例えばトルエ
ン又はベンゼンの存在下に反応させることができ
る。この混合物を酸受容体（例えばトリエチルア
ミンの如き第３級アミン）の存在下で還流温度に
加熱する。化合物（）又は（）のいずれかと
２―（アミノメチル）ピリジンとの反応から得ら
れた付加物を酸化白金又は（好ましくは）炭素上
白金の存在下に接触的に水素化することにより所
望製品へ還元する。この反応に使用される溶媒
はメタノール又は低級アルカン酸例えば（そして
好ましくは）氷酢酸であつて好適温度範囲は15〜
30℃である。酢酸使用の際に得られる製品はフレ
カイニドアセテートである。 下記の諸例は本発明の諸方法と該方法における
中間体製品類の製法とを例示するが上記の本発明
の範囲の限定を企図するものではない。 例 １ 工程(1)の方法：Ａ＝SO2CF3，Ｘ＝OH アセトン1.02中の2.42モル（334.4ｇ）の炭酸
カリ、2.2モル（510.6ｇ）の２，２，２―トリフ
ルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートに
対し1.1のアセトン中1.0モル（110ｇ）のヒド
ロキノンを２時間以上かけて徐々に添加した。次
に反応物を還流下に24時間加熱してから反応混合
物を蒸発し、残留物に対し２のクロロホルムと
２の水とを加えた。クロロホルム層を分別し、
水層を１のクロロホルムで２回洗い、クロロホ
ルム溶液を合併してこれを１の水で洗つた。ク
ロロホルム溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥して
から真空下に濃縮した。残留物にヘキサンを加え
て固体生成物を過により集めヘキサンで洗つ
た。濃縮残留物から追加の物質を集めた。１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベ
ンセン（融点75〜77℃）の241ｇ、収率88％、が
得られた。 例 ２ 工程(1)：Ａ＝Na，Ｘ＝Br Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド40ml中の0.20モ
ル（9.6ｇ）の50％水素化ナトリウムに対し40ml
の（２，２，２―トリフルオロエタノールを加え
てから0.034モル（8.0ｇ）の１，４―ジブロモベ
ンゼンと0.006モル（1.0ｇ）のヨウ化第１銅とを
加えた。この混合物をその還流温度に４時間加熱
してから約25℃にまで冷却して過した。残留物
をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドで洗つた。溶液
を水中へ注ぎ沈殿を別した。生成物をジエチル
エーテルに溶かして過し、液を蒸発して生成
させた固形残留物をヘキサンで洗つて乾燥した。
生成物は１，４―ビス（２，２，２―トリフルオ
ロエトキシ）ベンゼン（融点77〜79℃）の7.3ｇ
（80％）である。 使用成分の条件と比率とを変更すると共に触媒
として臭化第２銅を用いて上記の反応を次のよう
にして再行した：40mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド中の4.8ｇの水素化ナトリウム混合物に対
し20ml（27.4ｇ）２，２，２―トリフルオロエタ
ノールを加えた。この混合物に0.034モル（8.0
ｇ）の１，４―ジブロモベンゼンと1.0ｇの臭化
第２銅とを加えた。反応混合物を約100℃に２時
間加熱してから氷水で急冷した。塩酸で酸性化し
て過すると9.2ｇ（99％）の白色固体の１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
ベンゼンを生成した。化学構造の赤外線スペクト
ル分析により確認した。 例 ３ 工程(2)：アセチル化剤として無水酢酸使用 ジクロロメタン648ml中の2.43モル（324ｇ）の
塩化アルミニウムの混合物に対し880mlのジクロ
ロメタン中の0.88モル（274ｇ）の１，４―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンゼン
と0.97モル（92ml）の無水酢酸との溶液を３時間
以上かけて温度約０℃に保ちながら加えた。次に
反応混合物を還流温度にまで加熱して還流下に５
時間撹拌した。反応の進行状態を薄層クロマトグ
ラフイ使用によつて追跡した。反応混合物を氷浴
及び氷の中に置き10％塩酸を徐々に加えて塩化ア
ルミニウム錯体を分解した。反応混合物の温度を
25℃以上に上昇させないようにした。有機相を分
別し２の10％塩酸で一回洗い、次に２の水で
洗つた。水相を合併し数リツトルのジクロロメタ
ンでこれを抽出した。有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥してから蒸発して湿潤残留物を得た。こ
の残留物にヘキサンを加えて得られた固体を過
により集めヘキサンで洗つた。乾燥すると250ｇ
の淡黄色結晶状の２，５―ビス（２，２，２―ト
リフルオロエトキシ）アセトフエノンが得られ
た。融点84〜86℃、収率90％である。 例 ４ 前掲例３の操作規模の拡大 塩化アルミニウムの４，367ｇ（32.75モル）と
8.8のジクロロメタンとの０℃での混合物に対
し1.3のジクロロメタン中の３，267ｇの１，４
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベ
ンゼン及び1.399Kg（13.7モル）の無水酢酸の溶
液を漸次に加えた。反応温度を５〜10℃に維持し
ながら混合物を約16時間撹拌した。次に反応混合
物をその還流温度にまで加熱して還流下に４時間
保持した。次に8.76Kgの10％塩酸を使用して該反
応混合物を酸性化した。この混合物に氷を加えて
温度を20℃以下に保持した。有機層を分別し水層
をジクロロメタンで数回抽出した。有機層を乾燥
してから蒸発して得られた残留物をヘキサンで細
砕すると黄色固体生成物を与えた。この生成物の
２回にわたる収得物の全収量は3.088Kgの２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ア
セトフエノン（融点84〜88℃、収率82％）であつ
た。 例 ５ 工程(2)：アセチル化剤として塩化アセチル使用 塩化アルミニウムの0.022モル（2.8ｇ）と１，
２―ジクロロエタンの100mlと混合物に対し、
0.020モル（5.6ｇ）の１，４―ビス（２，２，２
―トリフルオロエトキシ）ベンゼンと0.022モル
（1.7ｇ）の塩化アセチルとの１，２―ジクロロエ
タン（20ml）中溶液を25℃で滴下して加えた。４
時間撹拌の後に反応混合物を氷水及び塩酸で洗い
有機層を乾燥した。蒸発して得られた残留物をヘ
キサンから再結すると4.1ｇ（71％）の希黄色針
状の２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエ
トキシ）アセトフエノン（赤外線スペクトル分析
により確証）を与えた。 例 ６ 工程(3) (a) 酢酸150mlの0.25モル（79.1ｇ）の２，５―ビ
ス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）アセト
フエノンの混合物を50℃に加熱し、この溶液中へ
塩素ガスを泡沸させて導入し温度を漸次に55℃に
まで増加させた。塩素添加速度を調整して55〜60
℃の温度を維持するようにした。約75分の後に温
度は減少し始めた（これはもはや塩素化が行われ
ていないことを示す）。塩素の全添加量は35.5ｇ
であつた。得られた生成物は２，５―ビス（２，
２，２―トリフルオロエトキシ）―α，α―ジク
ロロアセトフエノンである。 例 ７ 工程(3) (b) 前記の例６の生成物（単離せず又は純化せず）
に対し0.35モル（28.7ｇ）の酢酸ナトリウムを加
えた。温度は約80℃にまで上昇し、この溶液を85
℃にまで加熱した。塩素添加を継続して温度を
100℃にまで上昇させた。約20分の後に理論量の
塩素が消費され、この混合物を氷と水との混合物
中へ注入した。生成沈殿を過によつて集め、水
ですすぎ、ジクロロメタン中に溶かして乾燥し
た。蒸発して得られた残留物をヘキサン使用下に
微細化して白色固体を得た。収量94ｇ（90％）の
２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキ
シ）α，α，α―トリクロロアセトフエノン（融
点45〜48℃）が得られた。 例８ （参考例） 工程(3) (c) 水600ml中の7.3モル（292ｇ）のカセイソーダ
溶液に対し氷を加えて全量1.75にした。この溶
液の中へ塩素ガスをリトマスに対し中性となるま
で通入する一方において温度を10℃以下に維持し
た。200mlの水に溶解させた2.19モル（87.6ｇ）
のカセイソーダを加えた。合併した溶液を50℃に
加温し、0.73モル（230ｇ）の２，５―ビス（２，
２，２―トリフルオロエトキシ）アセトフエノン
を徐々に加えた。反応混合物を撹拌しながら発熱
約75℃となり始めるまで加熱し、その後に冷却に
よつて約80℃に保持した。約80〜90℃に約16時間
混合物を撹拌し、その間に薄層クロマトグラフイ
により反応程度を検した。次に250mlの水の中に
75ｇの重亜硫酸ナトリウムの添加により過剰の次
亜塩素酸塩を破壊し混合物を約25℃に冷却し10％
塩酸を用いて注意深く酸性化した。過によつて
淡黄固体生成物を集め水洗して乾燥した。収率
94.5％で２，５―ビス（２，２，２―トリフルオ
ロエトキシ）安息香酸（融点120〜122℃）が得ら
れた。 例９ （参考例） 工程(3) (d) ベンゼン657ml中の0.688モル（219ｇ）の２，
５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）
安息香酸の溶液に対し、1.375M（100ml）の塩化
チオニルを１時間以上かけて約60℃に加熱しなが
ら徐々に加えた。次にこの混合物を約８時間還流
加熱してから蒸発すると所望生成物２，５―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）安息香酸
塩化物が残留物として得られた。化学構造を赤外
線スペクトル分析によつて確証した。 例10 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 トルエン60ml中の0.05モル（21.0ｇ）の２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
α，α，α―トリクロロアセトフエノンの溶液に
対し50mlのシクロヘキサン及び10mlのトルエン中
の0.055モル（6.0ｇ）の２―アミノメチルピリジ
ンの溶液を滴下して加えた。この反応は発熱的で
あつて沈殿が直ちに生成した。トルエンとシクロ
ヘキサンとを追加して撹拌可能な混合物稠度に至
らせ約25℃で２時間撹拌を続けた。次に生成固体
を別してトルエンとシクロヘキサンとの混合物
で洗い、乾燥すると白色固体即ち２，５―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―
（２―ピリジルメチル）ベンザミド（融点104〜
106℃）の17.8ｇ（収率89％）が得られた。 三種混合物即ち0.33モル（134.7ｇ）の２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―
Ｎ―（２―ピリジルメチル）ベンザミド、1.347
の氷酢酸及び13.5ｇの炭素上５％白金の混合物
をパル装置（Parr pparatus）中で約13.6Kg（約
30ポンド）の水素圧下に室温で還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混合物から再結した。収率71％で
２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキ
シ）―Ｎ―（２―ピペリジルメチル）―ベンザミ
ドアセテート（融点150〜152℃）が得られた。残
留液体を濃縮して収率18％の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として追加的に得られた。 例 11 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る単一反応の遂行 イソプロピルアルコール50ml中の0.01モル
（4.19ｇ）の２，５―ビス（２，２，２―トリフ
ルオロエトキシ）―α，α，α―トリクロロアセ
トフエノンの溶液に対し0.01モル（1.2ｇ）の２
―アミノメチルピペリジンを加えた。30分間以上
経過で混合物は次第に固化した。この混合物を約
16時間静置してから0.01Mの酢酸と５mlのイソプ
ロピルアルコールを加え、この溶液を加温してす
べての固体を溶解させた。冷却すると3.0ｇの白
色固体が得られた。液を蒸発し残留物をイソプ
ロピルアルコールから再結すると白色固体として
の追加の生成物を与えた。赤外スペクトル及び核
磁気共鳴スペクトルからこの生成物は２，５―ビ
ス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―
（２―ピペリジルメチル）ベンザミドアセテート
である。 例12 （参考例） 工程(4)：中間体（）を出発物質として使用す
る２段反応の遂行 ２―アミノメチルピリジン0.77モル（83.3ｇ）、
トリエチルアミン0.77モル（106.7ml）及びベン
ゼン300mlから成る混合物に対し472mlのベンゼン
中の0.70モル（236ｇ）の２，５―ビス（２，２，
２―トリフルオロエトキシ）安息香酸塩化物を１
時間以上かけて添加した。 この反応混合物を25℃で約16時間撹拌し、１時
間還流させ、次に２の水で２回洗浄した。２
のベンゼンで水相を洗い有機相を合併して硫酸マ
グネシウム上で乾燥してから真空下に蒸発した。
ベンゼンとヘキサンとの混合物からの再結は240
ｇ（86％）の灰白色の２，５―ビス（２，２，２
―トリフルオロエトキシ）―Ｎ―（２―ピリジル
メチル）ベンザミド（融点100〜102℃）を与え
た。 ２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロエト
キシ）―Ｎ―（２―ピリジルメチル）ベンザミド
0.33モル（134.7ｇ）、氷酢酸1.347及び炭素上５
％白金13.5ｇの混合物をパル装置中約4.5Kg（約
10ポンド）の水素圧で室温下に還元した。反応は
６〜７時間で完結した。反応混合物を過して触
媒をイソプロピルアルコールで洗つた。溶液と洗
液とを蒸発して残留物を得た。この残留物にヘキ
サンを加えて得られた白色固体を集めアセトンと
ヘキサンとの混液から再結した。収率71％で２，
５―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）
―Ｎ―（２―ピペリジルメチル）ベンザミドアセ
テート（融点150〜152℃）が得られた。残留液の
濃縮により収率18％で追加の生成物（融点148〜
150℃）が第２収得物として得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記の諸工程即ち (a) 式 〔但しＸ（複数）は同一であつてOHおよび
Brから選ばれる〕の化合物を式 CF3CH2O−Ａ 〔但しＡはＸがOHの時に−SO2CF3であり、
又はＸがBrの時にアルカリ金属である〕の適
宜のアルキル化剤と反応させて１，４―ビス
（２，２，２―トリフルオロエトキシ）ベンゼ
ンをつくり、 (b) このものをルイス酸触媒の存在下にアセチル
化して２，５―ビス（２，２，２―トリフルオ
ロエトキシ）アセトフエノンをつくり、 (c) 該置換アセトフエノンをクロル化して２，５
―ビス（２，２，２―トリフルオロエトキシ）
―α，α―ジクロロアセトフエノンをつくり、 (d) 緩衝用塩基を加えて更にクロル化することに
より２，５―ビス（２，２，２―トリフルオロ
エトキシ）―α，α，α―トリクロロアセトフ
エノンをつくり、 (e) 上記工程(d)の生成物を２―（アミノメチル）
―ピペリジンと反応させることにより任意にア
セテート塩として回収され得る所望製品をつく
ることを特徴とする下式 を有する２，５―ビス（２，２，２―トリフル
オロエトキシ）―Ｎ―（２―ピペリジルメチ
ル）―ベンザミドの製造方法。 ２ 第１銅イオン又は第２銅イオンの存在下に、
２，２，２―トリフルオロエタノールを含有する
強度に極性の溶媒中で、１，４―ジブロモベンゼ
ンと式 CF3CH2O−Ａ 〔但しＡはアルカリ金属である〕の適宜のアル
キル化剤とを反応させることによつて中間物質で
ある１，４―ビス（２，２，２―トリフルオロエ
トキシ）ベンゼンが製造される特許請求の範囲第
１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2133179A | 1979-03-19 | 1979-03-19 |
Related Child Applications (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63135364A Division JPH01104043A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 |
| JP63135368A Division JPH01125342A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α−ジクロロアセトフェノン及びその製造方法 |
| JP63135363A Division JPH01104045A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 |
| JP63135370A Division JPH01125344A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）安息香酸の製造方法 |
| JP63135366A Division JPH01125339A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | １，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンの製造方法 |
| JP63135369A Division JPH01125343A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−α，α，α−トリクロロアセトフェノン及びその製造方法 |
| JP63135365A Division JPH01104044A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）−ｎ−（２−ピペリジルメチル）ベンザミドの製造方法 |
| JP63135367A Division JPH01125341A (ja) | 1979-03-19 | 1988-06-01 | ２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノン及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55143967A JPS55143967A (en) | 1980-11-10 |
| JPS6357429B2 true JPS6357429B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=21803605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3467180A Granted JPS55143967A (en) | 1979-03-19 | 1980-03-18 | Manufacture of 2*55bis*2*2*22trifluoroethoxy** nn*22piperidylmethyl*benzamide |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55143967A (ja) |
| BE (1) | BE882318A (ja) |
| ZA (1) | ZA801565B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0653474U (ja) * | 1992-12-24 | 1994-07-22 | 株式会社貝印刃物開発センター | 各種小物収納ケースにおける蓋の開閉構造 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3900481A (en) * | 1974-04-01 | 1975-08-19 | Riker Laboratories Inc | Derivatives of pyrrolidine and piperidine |
-
1980
- 1980-03-18 JP JP3467180A patent/JPS55143967A/ja active Granted
- 1980-03-18 ZA ZA00801565A patent/ZA801565B/xx unknown
- 1980-03-19 BE BE0/199864A patent/BE882318A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55143967A (en) | 1980-11-10 |
| BE882318A (fr) | 1980-09-19 |
| ZA801565B (en) | 1981-05-27 |
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