JPS643195B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアニリン誘導体及びその塩に関
する。 本発明の化合物は、文献未載の新規化合物であ
つて、下記一般式で表わされる。 〔式中R¹は水素原子又は低級アルコキシカル
ボニル基を、R²は低級アルコキシ基を、Ａは低
級アルキレン基を、ｎは１又は２をそれぞれ示
す。〕 上記一般式(1)で表わされるアニリン誘導体及び
その塩は、心筋の収縮を増強させる作用（陽性変
力作用）及び冠血流量増加作用を有し、それ故例
えばうつ血性心不全等の心臓疾患の治療のための
強心剤として有効である。特に本発明の化合物
は、心拍数の増加を起こさず低毒性であるという
特徴を有する。 本明細書において示される低級アルコキシカル
ボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
tert−ブトキシカルボニル、ベンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボ
ニル基を挙げることができ、低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素
数１〜６のアルコキシ基を挙げることができ、ま
た低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素
数１〜６のアルキレン基を挙げることができる。 上記一般式(1)で表わされる本発明化合物は、例
えば以下の反応行程式に示す方法により製造され
る。 反応行程式 １ 〔式中R¹，R²，Ａ及びｎは前記に同じ。Ｘは
ハロゲン原子を示す。〕 即ち一般式(1)で表わされる本発明化合物は、一
般式(2)で表わされるアニリド誘導体に一般式(3)で
表わされるピペラジン誘導体を反応させることに
より製造される。 上記反応は、通常の不活性溶媒中で、室温〜
100℃程度、好ましくは室温〜80℃の温度条件下、
１時間〜24時間程度で完結する。不活性溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチル
エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エ
タノール等の低級アルコール類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド、アセトン、アセトニトリル等の
極性溶剤を使用できる。上記反応はより有利には
塩基性化合物を脱酸剤として用いて行われる。該
塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
トリエチルアミン、トリプロビルアミン、ピリジ
ン、キノリン等の第三級アミン類等を例示でき
る。また上記反応は、必要に応じ反応促進剤とし
て、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アル
カリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドを添加して行ない得る。上記反応における一般
式(2)で表わされる化合物と一般式(3)で表わされる
化合物との使用割合は、特に限定されず広い範囲
内で適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等
モル〜過剰量好ましくは等モル〜５倍モル、より
好ましくは１〜1.2倍モルとするのがよい。 反応行程式−１において用いられる一般式(2)及
び(3)の化合物は例えば下記反応行程式−２及び３
に示す方法により容易に製造される。 反応行程式 ２ 〔式中R¹，Ａ及びＸは前記に同じ。〕 一般式(2)で表わされる化合物は、一般式(4)で表
わされる公知のアニリン誘導体を一般式(5)で表わ
されるカルボン酸誘導体と通常のアミド結合生成
反応に付すことにより製造される。この場合一般
式(5)の化合物に代えてそのカルボキシ基が活性化
された化合物を用いてもよく、また一般式(4)の化
合物の代りにそのアミノ基が活性化された化合物
を用いてもよい。該アミド結合生成反応として
は、通常のアミド結合生成反応の条件を採用で
き、例えば、(イ)混合酸無水物法、すなわちカルボ
ン酸(5)にアルキルハロカルボン酸を反応させて混
合酸無水物とし、これに一般式(4)の化合物を反応
させる方法、(ロ)活性エステル法、すなわちカルボ
ン酸(5)を例えばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活性エ
ステルとし、これに一般式(4)の化合物を反応させ
る方法、(ハ)カルボジイミド法、すなわちカルボン
酸(5)に一般式(4)の化合物を例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールな
どの脱水剤の存在下に脱水縮合させる方法、(ニ)カ
ルボン酸ハライド、すなわちカルボン酸(5)をハラ
イド体に誘導し、これに一般式(4)の化合物を反応
させる方法、(ホ)その他の方法としてカルボン酸(5)
を例えば無水酢酸などの脱水剤により、カルボン
酸無水物とし、これに一般式(4)の化合物を反応さ
せる方法、カルボン酸(5)と例えば低級アルコール
とのエステルに一般式(4)の化合物を高圧高温下に
反応させる方法などを挙げることができる。これ
らのうちで混合酸無水物法およびカルボン酸ハラ
イド法が好ましい。 混合酸無水物法において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としては、例えばクロル蟻酸メチ
ル、ブロム蟻酸メチル、クロル蟻酸エチル、ブロ
ム蟻酸エチル、クロル蟻酸イソブチルなどが挙げ
られる。混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウ
マン反応により得られ、これを通常単離すること
なく一般式(4)の化合物と反応させることにより一
般式(2)の化合物が製造される。シヨツテン−バウ
マン反応は通常塩基性化合物の存在下にて行なわ
れる。用いられる塩基性化合物としてはシヨツテ
ン−バウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例
えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネ
ン−５（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）
などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基があげられる。該反応は−20〜100℃
程度、好ましくは０〜50℃において行なわれ、反
応時間は５分〜10時間程度である。得られた混合
酸無水物と一般式(4)の化合物との反応は−20〜
150℃程度、好ましくは10〜50℃にて５分〜10時
間程度行われる。混合酸無水物法は一般に溶媒中
で行われる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に
慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的に
は塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
などのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンな
どのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなど
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該法
におけるカルボン酸(5)、アルキルハロカルボン酸
および一般式(4)の化合物の使用割合は通常当モル
づつ使用されるが、カルボン酸(5)に対してアルキ
ルハロカルボン酸および一般式(4)の化合物を１〜
1.5倍モル使用してもよい。 カルボン酸ハライド法は、カルボン酸(5)にハロ
ゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドと
し、このカルボン酸ハライドを単離精製し、また
は単離精製することなく、これに一般式(4)の化合
物を反応させて一般式(2)の化合物が製造される。
上記カルボン酸(5)とハロゲン化剤との反応は、無
溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも行なわれる。
溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであ
れば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテルなどのエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基を
ハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤を使用で
き、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示
される。カルボン酸(5)とハロゲン化剤との使用割
合はとくに限定されず適宜選択されるが、無溶媒
下で反応を行う場合には、通常前者に対して、後
者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合に
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは、２〜４倍モルを用いる。その
反応温度（および反応時間）もとくに限定されな
いが、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80
℃にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。 上記のようにして得られたカルボン酸ハライド
と一般式(4)の化合物との反応は、脱ハロゲン化水
素剤の存在下に行なわれる。この脱ハロゲン化水
素剤としては、通常、塩基性化合物が用いられ、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どのアルコラート、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン−５（DBU）、１，４−ジアザビシク
ロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）などの有
機塩基があげられる。なお一般式(4)の化合物を過
剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用するこ
ともできる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の
存在下でも行なわれる。溶媒としては反応に悪影
響を与えない不活性のものがすべて用いられ、例
えばクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、などのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられ
る。カルボン酸ハライドと一般式(4)の化合物との
使用割合は、とくに限定されないが、溶媒中で反
応を行なう場合には、後者に対して前者を通常少
なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍
モル量用いられる。また反応温度および反応時間
も特に限定されないが、通常−30〜100℃程度、
好ましくは０〜50℃にて、30分間〜12時間程度で
行なわれる。 反応行程式 ３ 〔式中R²及びｎは前記に同じ。〕 一般式(3)で表わされる化合物は、一般式(6)で表
わされる化合物にピペラジン(9)を反応させるか、
又は一般式(6)で表わされる化合物とＮ−ベンジル
ピペラジン(7)との反応により得られる一般式(8)で
表わされる化合物を脱ベンジル化することにより
得ることができる。 一般式(6)の化合物とピペラジン(9)との反応は、
前記一般式(4)の化合物と一般式(5)の化合物との反
応と同様の反応条件を採用できるが、ピペラジン
(9)の使用量としては一般式(6)の化合物に対して当
モル量程度用いるのがよい。 一般式(6)の化合物とＮ−ベンジルピペラジン(7)
との反応は、前記一般式(4)の化合物と一般式(5)の
化合物との反応と同様の反応条件を採用できる。 一般式(8)の化合物の脱ベンジル化には、通常の
脱ベンジル化反応の条件を広く採用でき、例えば
適当な溶媒中パラジウム−炭素、パラジウム−
黒、白金黒等の接触還元触媒の存在下０℃〜室温
付近にて0.5〜５時間程度で実施される。ここで
溶媒としては例えば水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジ
オキサン、THP等のエーテル類、酢酸等を挙げ
ることができる。接触還元触媒は、一般式(8)の化
合物に対して通常10〜50重量％程度用いられる。
またこの反応系内に濃塩酸等の酸を添加すること
により該反応を促進させることができる。 また本発明の化合物は下記反応行程式−４に示
す方法によつても製造することができる。 反応行程式 ４ 〔式中R¹，R²，Ａ及びｎは前記に同じ。〕 一般式(4)で表わされる化合物と一般式(10)で表わ
される化合物との反応は、前記一般式(4)の化合物
と一般式(5)の化合物との反応と同様の反応条件を
採用できる。 上記反応行程式−４において用いられる一般式
(10)の化合物は、例えば下記反応行程式−５又は６
に示す方法により容易に製造される。 反応行程式 ５ 〔式中R²，Ａ，ｎ及びＸは前記に同じ。R³は
低級アルキル基を示す。〕 一般式(3)で表わされる化合物と一般式(5)で表わ
される化合物との反応は、前記一般式(2)の化合物
と一般式(3)の化合物との反応と同様の反応条件を
採用できるが、脱酸剤としての塩基性化合物の使
用量を、一般式(5)の化合物に対して少なくとも２
倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量用いるのが
よい。 一般式(3)の化合物と一般式(11)で表わされる化合
物との反応は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)
の化合物との反応と同様の反応条件を採用でき
る。 一般式(12)で表わされる化合物の加水分解反応
は、通常触媒の存在下に行なわれ、その触媒とし
ては通常の加水分解反応に用いられるものがいず
れも使用でき、代表的なものとして例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等
の塩基性化合物、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸等が
挙げられる。これらの触媒の使用量としては特に
限定がなく広い範囲から適宜選択すればよい。そ
の加水分解反応は常法に従つて行なえばよいが、
一般に溶媒中で有利に進行する。この際使用され
る溶媒としては反応に関与しないものを広く使用
でき、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の低級アルコール類等が挙げられ
る。反応温度としては特に限定されず広い範囲か
ら適宜選択すればよいが、通常室温〜150℃程度、
好ましくは50〜110℃で反応を行なうのがよい。
該反応は一般に30分間〜10時間程度で終了する。 反応行程式 ６ 〔式中R²，Ａ，ｎ及びR³は前記に同じ。〕 一般式（13）で表わされる化合物と一般式(6)の
カルボン酸誘導体との反応には、前記一般式(4)の
化合物と一般式(5)のカルボン酸誘導体との反応と
同様の反応条件を採用できる。また一般式(12)の化
合物の加水分解は前記反応行程式−５において説
明したとおりである。 本発明の化合物は、また、下記反応行程式−７
に示す方法によつても製造される。 反応行程式 ７ 〔式中R¹，R²，Ａ及びｎは前記に同じ。〕 一般式（14）で表わされる化合物と一般式(6)の
化合物との反応には、前記一般式(4)の化合物と一
般式(5)の化合物との反応と同様の反応条件を採用
できる。 上記反応行程式−７において用いられる一般式
（14）の化合物は、例えば下記反応行程式−８に
示す方法により製造される。 反応行程式 ８ 〔式中R¹，Ａ及びＸは前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式（15）で表わされる
化合物との反応には、前記一般式(4)の化合物と一
般式(5)の化合物との反応と同様の反応条件を採用
できる。 また一般式(2)の化合物とＮ−ベンジルピペラジ
ン(7)との反応及びピペラジン(9)との反応は、いず
れも前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の反応条件を採用できる。 一般式（16）で表わされる化合物の脱ベンジル
化は、前記一般式(8)の化合物の脱ベンジル化と同
様の反応条件を採用できる。 かくして得られる本発明のアニリン誘導体は医
薬的に許容される酸を作用させることにより容易
に酸付加塩とすることができ、本発明はこの酸付
加塩をも包含する。上記において酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機酸等を
挙げることができる。 かくして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、溶媒抽出法、
稀釈法、再結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラ
フイー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー
等を例示できる。 尚、本発明は光学異性体も当然に包含するもの
である。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が
治療目的に応じて選択でき、その代表的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、
コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ス
テアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ルなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテ
イング錠あるいは二重錠、多層錠とすることがで
きる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ールなどの結合剤、ラミナランカンテンなどの崩
壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに
際しては、担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げる
ことができる。注射剤として調製される場合には
液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁
剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて使
用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
などを挙げることができる。なお、この場合等張
性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを強心剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤
などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医
薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
１〜30重量％である。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.1〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１〜200mg含有せしめるのがよい。 本発明の化合物についての薬理試験結果を以下
に挙げる。 薬理試験 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓をロツク液中に摘出する。右冠状動脈より洞
結節動脈に向つてカニユーレを挿入し、右心房を
カニユーレと共に摘出する。次いで予めペントバ
ルビタールのナトリウム塩（30mg／Kg、静脈内投
与）により麻酔し、ヘパリン処理（1000U／Kg、
静脈内投与）した体重18〜27Kgの雌雄雑種成犬の
頚動脈から血液を、ペリスタリツクポンプを介し
て右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き、右心
房を潅流する。潅流圧は100mmＨｇの定圧とする。
右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変換器
を介して心房筋の収縮力を測定する。冠動脈血流
量は電磁流量計を用いて測定する。全ての記録は
インク書き記録計上に記録させる。尚この方法の
詳細は千葉らにより報告されている〔Japan，J.
Pharmacol，25，433〜439（1975）、Naunyn−
Schmiedbergs Arch.Pharmacol，289，315〜
325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユー
レに近接して接続したゴムチユーブを介して動脈
内に10〜30μの容量で注射する。供試化合物の
陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に対する
％変化として表わし、また冠血流量の変化は投与
前からの絶対値（ml／分）として表わす。結果を
第１表に示す。 供試化合物 No.１ α−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイ
ル）−１−ピペラジニル〕アセトアニリ
ド・１塩酸塩 No.２ ο−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕アセトアニリド No.３ アムリノン（対照化合物）

【表】 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ アントラニル酸メチルエステル38ｇ及び炭酸カ
リウム35ｇをアセトン−水（２：１）300mlに溶
解し、氷水冷撹拌下、クロロアセチルクロライド
30ｇを滴下する。滴下後、室温で２時間反応し、
反応液に水200mlを加えて氷水冷し、析出晶を
取する。水及びエタノールで洗浄し、メタノール
より再結晶して無色針状晶のο−（α−クロロア
セチルアミノ）安息香酸メチルエステル48.6ｇを
得る。融点97〜99℃ 上記と同様にして下記の化合物を得る。 Γ α−クロロアセトアリニド 無色鱗片状晶（イソプロパノール） 融点135〜136℃ Γ ｍ−（α−クロロアセチルアミノ）安息香酸
メチルエステル 融点92.5〜95℃ Γ ｐ−（α−クロロアセチルアミノ）安息香酸
メチルエステル 融点137.5〜141.0℃ 参考例 ２ ピペラジン4.3ｇをエタノール50mlに加え、40
〜50℃で撹拌下にο−（α−クロロアセチルアミ
ノ）安息香酸メチルエステル2.3ｇを加える。同
温度で３時間撹拌後、反応液を濃縮し、残渣に水
20mlを加え、塩化ナトリウムで飽和し、クロロホ
ルムで抽出する。10％水酸化ナトリウムで洗浄
後、少量の水で水洗し、乾燥する。溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムで精製し、エーテルより
再結晶して無色針状晶のο−メトキシカルボニル
−α−（１−ピペラジニル）アセトアニリド２ｇ
を得る。 融点94〜96℃ 同様にして、ο−（α−クロロアセチルアミノ）
安息香酸メチルエステルの代りにα−クロロアセ
トアニリドを用いて無色無定形晶のα−（１−ピ
ペラジニル）アセトアニリドを得る。融点71〜72
℃（THF−ｎ−ヘキサン） 実施例 １ ο−メトキシカルボニル−α−（１−ピペラジ
ニル）アセトアニリド6.5ｇ及びトリエチルアミ
ン2.4ｇを塩化メチレン50mlに溶解し、３，４−
ジメトキシベンゾイルクロライド5.4ｇの塩化メ
チレン溶液を氷水冷撹拌下に滴下する。同温度で
１時間反応し、反応液を水、５％重炭酸ナトリウ
ム水溶液、次いで炭酸カリウム水溶液で洗浄し、
乾燥する。塩化メチレンを留去し、酸渣に酢酸エ
チルを加えて結晶化し、取する。エタノールよ
り再結晶して無色針状晶のο−メトキシカルボニ
ル−α−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニル〕アセトアニリド7.5ｇを得
る。融点167.5〜169.0℃ 元素分析値（C₂₃H₂₇O₆N₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.57 6.16 9.52 分析値（％） 62.71 6.10 9.48 実施例 ２ ｐ−メトキシカルボニル−α−（１−ピペラジ
ニル）アセトアニリド3.3ｇ及び炭酸カリウム1.7
ｇをDMF50mlに溶解し、３，４−ジメトキシベ
ンゾイルクロライド2.7ｇの塩化メチレン溶液を
氷水冷撹拌下に滴下する。同温で２時間反応し、
反応液に更に塩化メチレン100mlを加え、塩化メ
チレン層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで炭酸カリウム水で洗浄後、乾燥する。塩化
メチレンを留去し、残渣をシリカゲルカラムで精
製してｐ−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド3.3ｇを得る。 元素分析値（C₂₃H₂₇O₆N₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.57 6.16 9.52 分析値（％） 62.67 6.05 9.41 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.85（ｓ，9H）、6.74〜7.03
（ｍ，3H）、7.58（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，2H）、
7.97（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，2H）、9.14（brs，1H） 実施例 ３ ３，４−ジメトキシ安息香酸3.3ｇをジメチル
ホルムアミド30mlに溶解し、トリエチルアミン
2.4ｇを加える。氷水冷撹拌下に、クロルギ酸イ
ソブチル2.75ｇを滴下し、30分間撹拌する。これ
に室温で撹拌下にα−（１−ピペラジニル）アセ
トアニリド4.6ｇのDMF溶液を滴下し、５時間撹
拌する。反応液を濃縮乾燥固し、クロロホルム、
1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えて抽出する。
クロロホルム層を水洗、乾燥後、留去して、残渣
をイソプロパノールに溶解し、塩酸−エタノール
を加えて塩酸塩とし、エタノールより再結晶して
無色無定形晶のα−〔４−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）−１−ピペラジニル〕アセトアニリ
ド・１塩酸塩2.3ｇを得る。融点225〜226℃ 元素分析値（C₂₁H₂₅O₄N₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.07 6.24 10.01 分析値（％） 60.21 6.15 10.08 実施例 ４ 実施例１及び３と同様にして下記化合物を得
る。 Γ α−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕アセトアニリド・１塩酸塩・1/
２水和物 無色鱗片状晶（エタノール） 融点241〜244℃（分解） Γ ｍ−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.86（ｓ，6H）、3.88（ｓ，
3H）、6.73〜7.03（ｍ，3H）、7.33〜7.46
（ｍ，1H）、7.66〜7.82（ｍ，1H）、7.90〜
8.03（ｍ，2H）、9.05（ｓ，1H） 実施例 ５ ο−（α−クロロアセチルアミノ）安息香酸メ
チルエステル10.06ｇ、Ｎ−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）ピペラジン・１塩酸塩15.2ｇ及びト
リエチルアミン16ｇをアセトニトリル55mlに懸濁
し、49〜50℃で４時間反応する。反応後氷水冷
し、析出晶を取する。これをエタノールより再
結晶して、無色針状晶のο−メトキシカルボニル
−α−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕アセトアニリド14.68ｇを得
る。融点167.5〜169.0℃ 元素分析値（C₂₃H₂₄O₆N₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.57 6.16 9.52 分析値（％） 62.48 6.15 9.43 実施例 ６ ｍ−（α−クロロアセチルアミノ）安息香酸メ
チルエステル５ｇ、Ｎ−（３，４−ジメトキシベ
ンゾイル）ピペラジン・１塩酸塩7.56ｇ、トリエ
チルアミン7.76ｇ及びアセトリトリル30mlを45〜
50℃で５時間反応する。反応液を氷水冷し、析出
晶を去する。母液を濃縮乾固し、1N−水酸化
ナトリウム水溶液、クロロホルムを加えて抽出す
る。クロロホルム層を水洗、乾燥後留去し、得ら
れる油状物をシリカゲルカラムで精製してｍ−メ
トキシカルボニル−α−〔４−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）−１−ピペラジニル〕アセトアニ
リド10.08ｇを得る。 元素分析値（C₂₃H₂₇O₆N₃として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.57 6.16 9.52 分析値（％） 62.42 6.23 9.61 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.86（ｓ，6H）、3.88（ｓ，
3H）、6.73〜7.03（ｍ，3H）、7.33〜7.46
（ｍ，1H）、7.66〜7.82（ｍ，1H）、7.90〜
8.03（ｍ，2H）、9.05（ｓ，1H） 実施例 ７ 実施例５と同様にして下記の化合物を得る。 Γ α−〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕アセトアニリド・１塩酸塩・1/
２水和物 無色鱗片状晶（エタノール） 融点241〜244℃（分解） Γ α−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニル〕アセトアニリド・１塩酸
塩 無色無定形晶（エタノール） 融点225〜226℃ Γ ρ−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.85（ｓ，9H）、6.74〜7.03
（ｍ，3H）、7.58（ｄ，Ｊ＝8.5Hz2H）、7.97
（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，2H）、9.14（brs，1H） 実施例 ８ 炭酸カリウム8.28ｇを水−アセトン（１：２）
50mlに溶解し、アニリン9.3ｇを加える。氷水冷
下、〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕アセチルクロライド34.4ｇのア
セトン溶液を滴下する。滴下後、室温で３時間反
応し、アセトンを留去する。これをクロロホルム
抽出して水洗乾燥後クロロホルムを留去する。残
渣をイソプロパノールに溶解し、塩酸−エタノー
ルを加えて塩酸塩とし、エタノールより再結晶し
て無色無定形晶のα−〔４−（３，４−ジメトキシ
ベンゾイル）−１−ピペラジニル〕アセトアニリ
ド・１塩酸塩29ｇを得る。融点225〜226℃ 元素分析値（C₂₁H₂₅O₄N₃・HClとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 60.07 6.24 10.01 分析値（％） 59.89 6.32 10.21 実施例 ９ 〔４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕酢酸2.5ｇをDMF30mlに溶解し、トリエ
チルアミン1.2ｇを加える。氷水冷撹拌下に、ク
ロルギ酸イソブチル1.4ｇを滴下し、30分間撹拌
する。これに室温で撹拌下にアニリン１ｇの
DMF溶液を滴下し、６時間撹拌する。反応液を
濃縮乾固し、クロロホルム、1N−水酸化ナトリ
ウムを加えて抽出する。クロロホルム層を水洗乾
燥後留去して、残渣をイソプロパノールに溶解
し、塩酸−エタノールを加え塩酸塩とした後、エ
タノールより再結晶して無色鱗片状晶のα−〔４
−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル〕アセトアニリド・１塩酸塩・1/2水和物2.1ｇ
を得る。融点241〜244℃（分解） 元素分析値（C₂₀H₂₃O₃N₃・HCl・1/2H₂Oとし
て） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.68 6.32 10.53 分析値（％） 65.72 6.31 10.40 実施例 10 実施例８及び９と同様にして下記の化合物を得
る。 Γ ο−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 無色針状晶（エタノール） 融点167.5〜169.0 Γ ｍ−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.86（ｓ，6H）、3.88（ｓ，
3H）、6.73〜7.03（ｍ，3H）、7.33〜7.46
（ｍ，1H）、7.66〜7.82（ｍ，1H）、7.90〜
8.03（ｍ，2H）、9.05（ｓ，1H） Γ ρ−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４
−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 無色油状物 NMR；δ^CDCl3 _ppn＝2.63（ｍ，4H）、3.17（ｓ，2H）
、
3.70（ｍ，4H）、3.85（ｓ，9H）、6.74〜7.03
（ｍ，3H）、7.58（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，2H）、
7.97（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，2H）、9.14（brs，1H） 製剤例 １ α−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕アセトアニリド・１塩酸塩
５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ο−メトキシカルボニル−α−〔４−（３，４−
ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕
アセトアニリド 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 1000mg 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンンプルに分注し、注
射剤を調製する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子又は低級アルコキシカル
   ボニル基を、R²は低級アルコキシ基を、Ａは低
   級アルキレン基を、ｎは１又は２をそれぞれ示
   す。〕 で表わされるアニリン誘導体及びその塩。