JPS643869B2

JPS643869B2 -

Info

Publication number: JPS643869B2
Application number: JP26766087A
Authority: JP
Inventors: Shoji Tsuji; Hisao Sato; Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1989-01-23
Also published as: JPS63119453A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規物質であるジフルオロメチルチ
オ酢酸とそのエステル類（分枝、不飽和結合、置
換基、異原子などを有していてもよいアルキルエ
ステル、アラルキルエステル、アリールエステル
など）、酸ハロゲン化物（酸塩化物、酸臭化物）、
塩（軽金属塩、重金属塩など）、アミド、置換ア
ミド（分枝、不飽和結合、置換基、異原子などを
有していてもよいモノ―またはジ―アルキルアミ
ド、アラルキルアミド、アリールアミドなど）、
その他、通常の酸誘導体を提供する。これらの誘導体のうち、アルキルエステル、ア
ラルキルエステル、アルカリ金属塩、酸ハロゲン
化物などは特に重要である。この発明の化合物は例えば対応するチオグリコ
ール酸メルカブチド塩またはその反応性誘導体に
ジフルオロクロロメタンを作用させて製造する。チオグリコール酸メルカブチド塩またはその反
応性誘導体は対応するチオグリコール酸またはそ
の誘導体に塩基を作用させて製造する。この反応
は発熱反応である。反応を温和にし、操作を容易
にするためには不活性溶媒中で反応させるのが好
ましい。反応は加熱下、室温または冷却下に行な
う。通常30分〜10時間で反応は終了する。塩基としてはアルカリ金属アルコール、アルカ
リ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカ
リ金属、アルカリ土類金属アルコキシド、第三級
ないし第四級アミン、芳香族塩基などを用い得
る。不活性溶媒としては、極性の高いもの、例えば
アルコール、エーテル、アミド、スルフイド、ニ
トロ炭化水素、ニトリル、ケトンなどの系列に属
する工業用溶媒が好ましい。原料ないし試薬をと
するために炭化水素、ハロゲン化炭化水素など低
極性化合物を混用してもよい。反応液は中和したのち、溶媒などを蒸発、抽出
などによつて除き、乾燥、濃縮、蒸留など常法に
より精製すれば容易に目的とするジフルオロメチ
ルチオ酢酸化合物を得る。前記合成に用いる反応性誘導体としてはアルキ
ルエステルとアラルキルエステルが好ましい。酸
ハロゲン化物、酸無水物など反応条件下に分解す
る誘導体は利用し難い。カルボキシ基における他種誘導体は、前記方法
などで製造したジフルオロメチルチオ酢酸または
その誘導体から各種常法により製造し得る。例え
ば、アルキルエステルを水酸化アルカリ水などで
室温または加温下に加水分解すればカルボン酸塩
を得る。カルボン酸塩を鉱酸、スルホン酸などで
中和すればカルボン酸を得る。カルボン酸を塩基
で中和すれば塩を得る。カルボン酸にピリジン、
ピコリンなど脱酸剤の存在下、ハロゲン化チオニ
ル、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、ハロゲン化
りんなどのハロゲン化剤を、好ましくは冷時作用
させれば酸ハロゲン化物を得る。酸ハロゲン化物
に脱酸剤とアルコールを作用させればエステル
を、アンモニア、アミンを作用させればアミドを
得る。この発明のジフルオロメチルチオ酢酸化合物と
その誘導体は有用化合物の合成用原料である。例
えば、前記酸塩化物を６―アミノペニシラン酸、
７―アミノセフアロスポラン酸などと縮合すれば
強力な抗菌化合物で、感染症治療剤として有用な
ペニシリン、セフアロスポリンを製造できる。この発明が提供する化合物であるジフルオロメ
チルチオ酢酸から誘導した7β―ジフルオロメチ
ルチオアセトアミド―7α―メトキシ―３―（１
―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチル―
１―オキサ―１―デチア―３―セフエム―４―カ
ルボン酸は、対応する公知物質であるトリフルオ
ロメチルチオ酢酸から誘導した新物質である7β
―トリフルオロメチルチオアセトアミド―7α―
メトキシ―３―（１―メチルテトラゾール―５―
イル）チオメチル―１―オキサ―１―デチア―３
―セフエム―４―カルボン酸と比べ、黄色ブドー
球菌Ｃ―14株に対して２倍、大腸菌JC―２株に
対して４倍の抗菌力を示す。以下に実施例を示してこの発明の態様を説明す
る。各原料の仕込量はチオグリコール酸に対する
比率を示し、表のDMFはＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、J_HFは水素・ふつ素間結合定数を示す。実施例１（ジフルオロメチルチオ酢酸エステル） HSCH₂COORHCF₂Cl ―――――→ HCF₂SCH₂COOR 第１表に記載の反応条件下に、塩基を溶媒にと
かし、チオグリコール酸エステルを加えて５〜30
℃で10〜30分間かきまぜてメルカプチドとする。
これにジフルオロクロロメタンを通じる。反応終
了後、反応液に塩酸を加えて中和し、減圧蒸留
（溶媒がアルコールの場合）または水希釈液から
の抽出により粗生成物を得る。これを減圧蒸留す
ればジフルオロメチルチオ酢酸エステルを得る。実施例２（遊離酸・ナトリウム塩） HCF₂SCH₂COOCH₂CH₅ KOH ――――→ HCF₂SCH₂COOH 25％水酸化カリウム水1.12当量中にジフルオロ
メチルチオ酢酸エチルエステル１当量を氷冷撹拌
下に加え、２〜３時間かきまぜる。反応液をエー
テルで洗つたのち、水層にエーテルを重層させ、
濃塩酸でPH１〜２とし、食塩を加える。分離する
エーテル層を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥し
たのちエーテルを留去する。残留物を真空脱気す
ればジフルオロメチルチオ酢酸を得る。収率：97
％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.95（ｔ，J_HF＝56Hz、1H），3.6（ｓ
，
2H），10.55（ｓ，1H）．同様にして、25％水酸化ナトリウム水1.12当量
中にジフルオロメチルチオ酢酸エチルエステル１
当量を水冷撹拌下に加え、２時間かきまぜる。反
応液をエーテルで洗い、減圧濃縮すればジフルオ
ロメチルチオ酢酸ナトリウムを得る。収率：90
％。 NMR：δ^CD3OD _ppn7.12（ｔ，J_HF＝57Hz，1H），3.53
（ｓ，2H）．これを塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出す
れば前記と同一のジフルオロメチルチオ酢酸を得
る。収率：98％。実施例３（酸ハロゲン化物） HCF₂SCH₂COOHPCl₅ ―――→ HCF₂SCH₂COCl ジフルオロメチルチオ酢酸をエーテル約15重量
部にとかし、氷冷下に五塩化燐１当量を加えて５
〜15℃で２時間かきまぜる。反応液を濃縮して得
られる残留物に四塩化炭素９重量部を加えて濃縮
し、オキシ塩化りんを除去する。残留液を減圧蒸
留すれば無色液体として塩化ジフルオロメチルチ
オアセチルを得る。収率：93.2％。bp₁₃42〜50
℃。 NMR：δ^CDCl3 _ppn4.05（ｓ，2H），6.88（ｔ，J_HF＝55Hz
，
1H）． IR：γ^film _nax1800cm^-1. 実施例４（エステル） HCF₂SCH₂COOHR¹OH ―――→ HCF₂SCH₂COOR¹ ａ R¹＝第３級ブチルピリジン1.3当量とｔ―ブタノール1.2当量と
をジクロロメタン５重量部にとかし、氷冷下に
塩化ジフルオロメチルチオアセチル１部を氷冷
下に滴下する。４時間かきまぜたのち、反応混
合物を水洗、乾燥し、残留物を減圧蒸留すれば
油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸ｔ―ブ
チルエステルを得る。収率：48.6％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.93（ｔ，J_HF＝54Hz，1H）． IR：ν^film _nax1730cm^-1. ｂ R¹＝ｐ―メトキシベンジルピリジン1.3当量とｐ―メトキシベンジルア
ルコール1.3当量とをジクロロメタン５重量部
にとかし、これを氷冷下にかきまぜながら、塩
化ジフルオロメチルチオアセチル１部を滴下
し、４時間間かきまぜる。反応混合物を水洗、
乾燥し、宰圧濃縮する。残留液を減圧蒸留すれ
ば油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸ｐ―
メトキシベンジルエステルを得る。収率：80.4
％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.85（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1738cm^-1. ｃ R¹＝エトキシエチルピリジン1.3当量と２―エトキシエタノール
1.2当量をジクロロメタン５重量部にとかし、
これを氷冷下にかきまぜながら、塩化ジフルオ
ロメチルチオアセチル１部を滴下し、さらに４
時間かきまぜる。反応混合物を食塩水で洗い、
乾燥し、減圧濃縮する。残留液を減圧蒸留すれ
ば油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸エト
キシエチルエステルを得る。収率：60％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn7.0（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1738cm^-1. 実施例５（チオールエステル）１―メチル―５―テトラゾリルチオールのナト
リウム塩１部を水10重量部にとかし、これを氷冷
下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオ
アセチル0.83当量を滴下する。３時間かきまぜた
のち、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出
液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル上、クロマトグラフすれば５―
（ジフルオロメチルチオアセチル）チオ―１―メ
チルテトラゾールを得る。収率：70％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.95（ｔ，J_HF＝55Hz，1H）． IR：ν^film _nax1718，1750cm^-1. 実施例６（置換アミド） HCF₂SCH₂COClR²−Ｈ ―――→ HCF₂SCH₂COR² ａ R²―Ｈ＝モルホリンモルホリン2.5当量のジクロロメタン５重量
部溶液に塩化ジフルオロメチルチオアセチル１
部を氷冷下に滴下し、混合物を３時間放置す
る。反応混合物を食塩水で洗い、乾燥し、減圧
濃縮すれば４―（ジフルオロメチルチオアセチ
ル）モルホリンを得る。収率：39.5％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.93（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1640cm^-1. ｂ R²―Ｈ＝アニリンアニリン2.5当量をジクロロメタン５重量部
にとかし、これを氷冷下にかきまぜながら、塩
化ジフルオロメチルチオアセチル１部を滴下し
たのち、３時間放置する。反応混合物を水洗
し、乾燥後、減圧濃縮すればジフルオロメチル
チオアセトアニリドを得る。mp58〜60℃。収
率：88.8％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.88（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1688cm^-1. Ｃ R²―Ｈ＝６―アミノペニシラン酸６―アミノペニシラン酸1.1当量を炭酸水素
ナトリウム3.5当量の水溶液にとかし、これを
氷冷下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチ
ルチオアセチル１部のエーテル５重量部溶液を
氷冷下に加え、40分間かきまぜる。反応混合物
を酢酸エチルで洗い、塩酸でPH２としたのち、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮すれば６―（ジフルオロ
メチルチオアセトアミド）ペニシラン酸を得
る。収率：66％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn7.03（ｔ，J_HF＝57Hz，1H），5.32
（ｑ，J₁＝7.2Hz，J₂＝４Hz），5.27（ｄ，Ｊ＝
４Hz，2H），4.37（ｓ，1H），3.68（ｓ，2H），
1.58（ｓ，3H），1.65（ｓ，3H）．実施例７（混合無水物） HCF₂SCH₂COCl R³COOH ―――――→ HCF₂SCH₂COO―COR³ R³＝イソブチルトリエチルアミン1.4当量とイソバレリアン酸
1.3当量をテトラヒドロフラン５重量部にとかし、
これを−30℃でかきまれながら、塩化ジフルオロ
メチルチオアセチル１部を滴下し、さらに１時間
放置する。析出する結晶を濾去し、濾液を減圧濃
縮すればジフルオロメチルチオ酢酸・イソバレリ
アン酸混合無水物を得る。収率：83.6％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.92（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1820，1750cm^-1. 【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ジフルオロメチルチオ酢酸とそのエステル、
酸ハロゲン化物、塩、アミドおよび無水物。２エステルまたは酸塩化物である請求項１の誘
導体。