MC749A1 - Nouveaux dérivés fluorés des esters de l'acide phenoxy-isobutyrique et leur procédé de préparation - Google Patents

Nouveaux dérivés fluorés des esters de l'acide phenoxy-isobutyrique et leur procédé de préparation

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MC749A1 MC777A MC777A MC749A1 MC 749 A1 MC749 A1 MC 749A1 MC 777 A MC777 A MC 777A MC 777 A MC777 A MC 777A MC 749 A1 MC749 A1 MC 749A1
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Description

ORIGINAL
NOUVEAUX DERIVES FLUORES DES ESTERS DE L'ACIDE PHENOXY ISOBUTYRIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE DE FRANCE
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés fluorés des esters de l'acide phénoxy isobutyrique répondant à la formule générale suivante :
SOCIETE ANONYME DITE :
COOR
CHj — C —CH-j
I
0
X
dans laquelle
- R peut être un radical alkyle de I à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée.
- X peut être : . un radical trifluorométhyle
. un radical trifluorométhylthio . un radical trifluorométhylsulfinyle . un radical trifluorométhylsulfonyle.
Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier hypocholestérolémiantes et préventives de la lithiase biliaire.
Conformément à l'invention, le procédé de préparation de ces composés consiste fondamentalement à partir d'un phénol substitué en para par un radical tel que trifluorométhyle, trifluorométhylthio, trifluorométhylsulfinyle, trifluorométhylsulfonyle, à le traiter par le chloroforme et l'acétone en présence de potasse de manière à obtenir l'acide phénoxy isobutyrique correspondant qui est ensuite estérifié par un alcool de faible poids moléculaire, tel que méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, etc ... en présence d'un catalyseur. Les esters éthyliques sont particulièrement intéressants en raison de leurs propriétés hypocholestérolémiantes .
La préparation des composés suivants est donnée à titre d'exemple, et ce sans limiter en rien l'invention.
EXEMPLE I
p-TRIFLUOROMETHYLPHENOXYISOBUTYRATE D'ETHYLE Stade A - p-nitrotribromotoluène
Dans un ballon d'un litre à trois tubulures muni d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on met 1J7 6 (1 mole) de p-nitrotoluène. Dans le ballon chauffé à 195-200° C, on verse lentement le brome. Lorsque la bromuration est terminée, on laisse revenir le mélange à température ambiante puis on extrait le produit à l'éther de pétrole. Ce dernier est alors traité par une solution d'hypobromite de sodium pendant 48 h. Une fois la réaction terminée, le produit est essoré, lavé à l'eau et repris par le méthanol. On obtient 112 g. de p-nitrotribromotoiuène (Rt : J>0 $>, F. : 86 0 C).
3
Stade B - p- trifluorométhylnitrobenzène
Dans un ballon d'un litre muni d'une petite colonne à » distiller reliée à un réfrigérant descendant, on met 112 g. (0,3 mole) de p-nitrotribroraotoluène et J0 g. de trifluorure d'antimoine pulvérisé.
5 On chauffe le ballon à la flamme. Lorsque la réaction, très exothermique,
s'arrête, on distille le produit qui ensuite est extrait à l'éther sulfu-rique. On obtient 40 g. de p-trifluorométhylnitrobenzène. (Rt : 70^, P. : 40° C).
Stade C - p-trifluorométhylanillne
Dans un ballon d'un litre à trois tubulures muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 40 g. de p-trifluorométhylnitrobenzène (0,2 mole) et 120 ml d'éthanol absolu et on verse, tout en agitant, une solution de 240 g. de chlorure stanneux dans 200 ml d'acide chlorhydrique (d : 1,19). Lorsque la réduction est terminée, on neutralise à l'aide d'une lessive de soude 06° B) et on extrait à plusieurs reprises à l'éther sulfurique qui est ensuite lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, puis distillé. On obtient J2 g. de p-trifluorométhylaniline. (Rt : 100 % - F. : 32° C).
Stade D - p-trifluorométhylphénol
20 Dans un ballon d'un litre à trois tubulures muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 180 ml d'eau puis 27 ml d'acide sulfurique (d : 1,84). Tout en maintenant la température vers 20° C, on verse en un mince filet J2 g. (0,2 mole) de p-trifluorométhylaniline, puis goutte à goutte, une solution de 15 g. de
25 nitrite de sodium dans 70 "il d'eau. On maintient la température ambiante sous agitation pendant 1 h. environ. On entraîne à la vapeur le produit formé qui est ensuite extrait à plusieurs reprises à l'éther. L'éther est séché, distillé. On obtient 27,5 S* de p-trifluorométhylphénol. (Ht 85 #).
15-
• • f % • •
Sts.de E - aolde p-trifluorométhylphénoxy isobutyrique
Dans un ballon d'un litre à trois tubulures muni d'une s agitation méea.nique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on met 27,5 S» (0,17 mole) de p-trifluorométhylphénol, 105 S* d'acétone, 37 g. de soude en pastilles. On porte à reflux et verse lentement par l'ampoule à brome 25 g. de chloroforme. La réaction terminée, on chasse l'acétone sous vide et reprend le résidu par l'eau puis on amène à pH = I à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit obtenu au chloroforme. On obtient 21 g. d'acide p-trifluororaéthylphénoxy-isobutyrique. (Rt : 50 ^ - P. : 95 ° C).
Stade F - p-trifluorométhylphénoxyisobutyrate d'éthyle
Dans ion ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant ascendant, on met 21 g. (0,085 mole) d'acide p-trifluorométhylphénoxyisobutyrique et un mélange de 100 ml d'éthanol absolu ainsi que 4 g. d'acide sulfurique concentré à 66° B. On porte à reflux 5 h. On extrait le mélange au chloroforme, chasse le solvant et distille le résidu. On obtient 13,8 g. de p-trifluorométhylphénoxyisobutyrate d'éthyle. (Rt : 60 % - Eb/ 2 à 3 mm
91-94 0 c).
I
EXEMPLE 2
P-TRIFLUOROMETHYLTHIOPHENOXYISOBUTYRATE D'ETHYLE Stade A - p-nitrophénylméthylsulfure
Dans un ballon de 5 litres, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome, on met 315 g. (2 moles) de p-chloronitrobenzène et 1500 ml d'alcool éthylique à 95 %. On porte à reflux tout en agitant et on ajoute alors en un mince filet, tout en maintenant le reflux, une solution composée de 350 g. de sulfure de sodium 9 H2O, 50 g. de soufre en fleurs et 2000 ml d'alcool à 95
On maintient ensuite à reflux pendant 1/2 h. puis on
5
verse dans le milieu réactionnel une solution de soude en-pastilles dans 150 ml d'eau et 500 ml d'alcool à 95 %.
On verse le produit réactionnel dans un mélange glace et eau. On élimine pas filtration les impuretés. Le filtrat est acidifié par l'acide chlorhydrique (d : 1,15). Le précipité jaune clair obtenu est essoré et lavé à l'eau. Il est ensuite dissous dans 200 ml de lessive de soude (36® B) et 2000 rnl d'eau et versé dans un ballon de 5 1, muni d'une agitation mécanique, d'ion réfrigérant ascendant et d'une ampoule à brome. On ajoute alors, tout en agitant, 38O g. de sulfate diméthylique. On porte à reflux I h. tout en vérifiant que le milieu est bien alcalin. On laisse ensuite le mélange revenir à température ambiante. Le produit cristallise ; il est essoré, lavé à l'eau et séché à 50° C. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 16 g. de p-nitrophénylméthylsulfure.
(P.: 71-72° C. - Rt. 50 %).
Stade B - p-nitrophényltrlchlorométhylsulfure
Dans uiballon à trois tubulures d'un litre, on met 169 g. (I mole) de p-nitrophénylméthylsulfure que l'on dissout par chauffage dans 620 ml de chloroforme. On distille ensuite une partie de chloroforme puis on fait passer un courant de chlore dans le ballon tout en maintenant la température de réaction entre 10 et 25° C. La réaction étant photo sensible est catalysée par un flux lumineux. Au bout de 4 h., la réaction est terminée. On distille le chloroforme et recristallise le produit par l'acétone. On obtient 218 g. de p-nitrophényltrichlométhylsulfure (Rt : 80 % - P. : 94° C).
Stade C - p-nitrophényltrifluorométhylsulfure
Dans un ballon d'un litre muni d'une petite colonne à distiller et d'un réfrigérantctescendant, on met 218 g. (0,8 mole) de p-nitrophényltrichlorométhylsulfure et 218 g. de trifluorure d'antimoine broyé. Le mélange intime des deux composés est porté rapidement à l'ébulli-tion. On distille ensuite sous vide. Le produit obtenu est repris par ie.
900 ml d'éther sulfurique et 90 ml d'acide chlorhydrique (d : 1,19)
dilué au 1/2. On décante et lave à plusieurs reprises la couche éthérée au moyen d'acide chlorhydrique au 1/2. L'éther est séché sur sulfate de soude anhydre, puis distillé. Le produit est ensuite distillé. On obtient
A
112,4 g. de p-nitrophényltrifluorométhylsulfure. (Rt : 60 % - Eb/9 mm :
99 -10y c).
Stade D - p-aminophényltrifluorométhylsulfure
Dans un ballon à trois tubulures de 6 litres muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 112,4 g. (0,5 mole) de p-nitrophényltrifluorométhylsulfure et 400 ml d'alcool éthylique à 95°. On effectue la réduction à l'aide d'une solution de 650 g. de chlorure stanneux dans 490 ml d'acide chlorhydrique (d : 1,19). Après neutralisation par la soude,, on extrait à plusieurs reprises à l'éther qui est ensuite lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre puis distillé. Le produit est distillé. On obtient 80 g. de p-aminophényltrifluorométhylsulfure. (Rt : 83 7o - Eb/10 mm : 98-99° C).
Stade E - p-hydroxyphényltrifluorométhylsulfure
Dans lin ballon de 2 litres à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 450 ml d'eau puis 100 ml d'acide sulfurique pur (d : 1,84). Tout en maintenant là température à 20° C, on verse en mince filet 80 g. de p-aminophényltrifluorométhylsulfure puis, goutte à goutte, une solution de 40 g. de nitrite de soude dans 180 ml d'eau. On maintient la température ambiante sous agitation pendant 1 h. environ. On entraîne à la vapeur le produit formé qui est extrait ensuite à plusieurs reprises à l'éther. L'éther est séché, distillé. On obtient 68,5 g- de p-hydroxyphényl_ trifluorométhylsulfure. (Rt : 85 % - F* : 52° C - Eb/10 mm : 90-100° C).
7
Stade F - acide p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrique.
Dans un ballon d'un litre à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome, on met 260 g. d'acétone, 68,5 S* de p-trifluorométhylthiophénol et 100 g. de soude en pastilles. On porte à reflux et verse lentement par l'ampoule à 5 brome, 70 g. de chloroforme. La réaction terminée, on chasse l'acétone sous vide et reprend le résidu par l'eau, puis on amène à pH : I à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit obtenu au chloroforme. On obtient 69 S» d'acide p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrique.
(Rt : 70 % - F. : 118° C).
10 Stade G - p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrate d'éthyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant ascendant, on met 69 g. d'acide p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrique et un mélange de 280 ml d'alcool éthylique absolu ainsi que 12 g. d'acide sulfurique à 66° B. On porte à reflux 6 h. On extrait le mélange au 15 chloroforme, châsse le solvant et distille le résidu. On obtient 4-9 S- de p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrate d'éthyle. (Rt : 65 % - Eb/5 mm : 114°5 C).
EXEMPLE 3
P-TRIFLUOROMETBYISUFINYLPHBNOXYISOBUTYRATE D'ETHYLE
Les stades A à F sont semblables à ceux décrits dans l'exemple 2.
20 Stade G - acide p-trifluorométhylsulfinylphénoxyisobutyrique
Dans un ballon de 2 litres à trois tubulures, muni d'une agitation mécanique, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 800 ml de méthanol, une solution de 40 g. de métapériodate de sodium dans 370 ml d'eau puis 50 g ("0,178 mole) d'acide p-trifluorométhylthiophé-25 noxy isobutyrique. Le mélange est maintenu sous agitation pendant
4 h. 1/2 à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on extrait le produit à plusieurs reprises par le chloroforme. On obtient 44 g. d'acide p-trifluorométhylsulfinylphénoxyisobutyrique.
(Rt : 83 % - P. î 123° C).
8
Stade H - p-trifluorométhylsulfinylphénoxyisobutyrate d'éthyle
L'estérification de l'acide p-trifluorométhylsulfinyl-
a phénoxyis obutyrique s'effectue ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 2
stage G. On obtient l'ester correspondant (Rt ï 58 % - Eb/5 mm : 122-124° C.)
EXEMPLE 4
P-TRIPLUOROMEIHÏLSULPONYLPHENOXyiSOBUTYRA'EE D'ETHYLE
Les stades A à F sont semblables à ceux décrits dans l'exemple 2.
Stade G - acide p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrique.
Dans un ballon d'un litre à trois tubulures muni d'une agitation mécanique et d'un réfrigérant ascendant, on met 58 g. d'acide p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrique dissous dans 200 ml d'acide acétique et 125 ml d'eau oxygénée à 110 volumes. Lorsque la réaction est terminée, on distille l'acide acétique sous vide. On reprend par l'eau le produit cristallisé au fond du ballon et l'essore, le lave à l'eau à plusieurs reprises puis sèche à 50° C. On obtient 55 S» d'acide p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrique. (Rt : 85 % - F. : 101° C).
Stade H - p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrate d'éthyle
L'estérification de l'acide p-trifluorométhylsulfonylphênoxy-isobutyrique s'effectue ainsi qu'il est indiqué à l'exemple 2 stade G. on obtient le p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrate d'éthyle.
(Rt : 61 % - Eb/5 mm : 149-152° C).
Les composés de la présente invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques et cliniques, en vue de déterminer d'une part,
leur non-toxicité et d'autre part, leur activité hypocholestérolémiante et préventive de la lithiase biliaire.
Les essais de toxicité des médicaments de l'invention effectués sur des souris pesant en moyenne 22 g.n ont prouvé leur parfaite tolérance à des doses allant jusqu'à 120 mg. par souris. (l/10ème ml).
Les études pharmacologiques des médicaments de l'invention ont montré leur puissant intérêt d'une part, dans l'action protectrice contre la lithiase de la vésicule biliaire et d'autre part, dans leur action dans leur action hypocholestérolémiante.
L'action préventive de la lithiase de la vésicule biliaire a été étudiée suivant le test de François EESANffiON et Coll. décrit ci-après (Société Médicale des Hôpitaux de Paris 1966, 117, n° 2 127-138).
Quatre lots de cinq souris femelles, âgées de 3 mois, de race Suiss-Gif ont été soumis au régime lithogène pendant 6 semaines. Le régime lithogène est un aliment normal pour souris fourni par les Etablissements U.A.R., additionné de déhydrochlorate de sodium à la dose de 0,5 % (cf. François BESANÇON et Coll. I965-I966).
Le lot témoin ne reçoit aucun traitement.
On administre à chacun des 3 autres lots, un des médicaments de l'invention par voie sous-cutanée à la dose de 36 mg., 6 jours par semaine, pendant six semaines.
A l'issue du traitement, les souris sont sacrifiées et leur autopsie est pratiquée. On note le poids des animaux, le poids et la couleur de leur foie; les-dimensions de la vésicule, la présence de lithlases macroscopiquement visibles et les observations faites au microscope polarisant. Toutes ces données sont rassemblées dans le tableau ci-après.
TRAITEMENT
Poids
Poids
Poids
Couleur
Vésicule
Cristaux
souris foie foie du foie
Lithiase
Dimensions biréfringents
S
cr o corps
mm
Aucun
30
1,68
5,6
• pâle
+
7x3
Grands, nombreux amas
Aucun
28
1,67
6
normal
0
5,5 x 2,5
normaux
Aucun
28
1,38
4,9
normal
+
6x3
Grands, ■ nombreux amas
Aucun
35
2 "
5,7 "
normal
6,5 x 3
normaux
Aucun
25
1,04
4,2
normal
+
7,5 x 3
Grands, nombreux amas normaux
Composé 1
30
3,25
11
normal
0
6 x 2,5
normaux
20
2,60
13
normal
0
4x1
normaux
30
2,30
7,7
normal
0
6x3
normaux
Composé 2
22
3,85
18
normal
0
6x2
/ Grands : en petit
1 t> ^ • 4. nombre i Petits : V, —- nombreux
20
3,50
18
normal
0
11 x 2
normaux
24
3j 60
15
normal
0
5 x 1,5
Très petits : nom
breux
Composé 3
25
4,80
19
normal
0
6 x 2,5
Très petits, nombreux
21
3,92
19
Pâle
0
7,5 x 4
normaux
20
3,70
19
normal
0
7x2
normaux
(voir signification des composes page 10)
11
De ce tableau, il ressort que chez les cinq souris témoins soumises a.u régime lithogène sans aucun autre traitement,
quatre présentent une lithiase macroscopiquernsnt visible et le microscope polarisant y montre de larges cristaux bi-réfringents agglutinés. Chez la cinquième souris l'étude microscopique montre une bile normale et l'absence de lithiase. L'aspect normal de la bile se traduit pas l'existence de rares cristaux bi-réfringents de petite taille et un maximum de 2 ou 3 cristaux plus grands dans tout le contenu vésiculaire.
Au contraire, chez les animaux traités par le régime lithogène additionné des médicaments de l'invention, on ne note aucune lithiase. Seules 2 souris présentent des cristaux à l'examen microscopique de petite taille, mais en nombre supérieur à la normale.
Les autres souris présentent un aspect normal à l'examen microscopique.
Ainsi se trouve montrée l'importante efficacité des • médicaments de l'invention contre la lithiase vésiculaire expérimentale .
L'action hypocholestérolémiante des composés de l'invention a été étudiée suivant la technique de THORP et WARING (Nature 1962, 194, 948-49) comme il est indiqué ci-après.
Les animaux (rats mâles WISTAR) ont reçu par voie orale pendant 11 jours une association d'ândrostérone et du médicament à étudier incorporée à l'alimentation aux taux respectifs de 0,01 %
et de 0,25
* ' ' ■ A la fin de l'expérimentation, les rats sont sacrifiés par section des carotides et le cholestérol sérique est dosé chez - chaque animal' par la méthode de Bloor.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après pour ..trois des composés de l'invention.
Traitement
Nombre
Poids moyen (g)
Prise de
Cholesti»
d'animaux
Avant
A la fin
■ Gain nourriture rolémie
l'essai de
par jour s/i
l'essai
0
' 5
162
226
39 %
87
0,92
Androstérone
5
187
249
33 %
97
0,90
.Androstérone
4 x
186
270
45 %
89
0,76
Composé n° 1
Androstérone
5
151
198
31 %
85
0,63
+
Composé n° 2
Androstérone
5
168
208'
23 %
83
0,61
+
Composé n° 3
.
,x un animal perdant du poids par suite d'une infection microbienne a été éliminé
composé n° 1 = p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrate d'éthyle composé n° 2 = p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrate d'éthyle composé n° 3 = p-trifluorométhylphénoxyisobutyrate d'éthyle
La comparaison des cholestérolémies des animaux traités par 1'androstérone ou par une association avec les composés de l'invention a été effectuée par analyse de variance.
Elle permet de conclure que l'action hypocholestérolémiante manifestée par trois des composés de l'invention est hautement significative.
Ces résultats pharmacologiques ont été confirmés en thérapeutique humaine ou les composés ont été administrés sous la forme de capsules ou de gélules à des doses variant entre 1 et 2 grammes par jour.

Claims (10)

  1. I
    13
    R "E S 'U M E
    I) Un membre du groupe constitué par des dérivés fluorés de l'acide phénoxy isobutyrique répondant à la formule générale suivante :
    POOR CH-j - p - CHj
    10
    15
    20
    25
    dans laquelle :
    - R peut être un radical alkyl de I à 5 atomes de carbone à chaîne droite ou ramifiée.
    - X peut être : . un radical trifluorométhyle
    . un radical trifluorométhylthio
    . un radical trifluorométhylsulfinyle
    . un radical trifluorométhylsulfonyle
  2. 2) - p-trifluorométhylphénoxyisobutyrate d'éthyle
  3. 3) - p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrate d'éthyle
  4. 4) - p-trifluorométhylsulfinylphénoxyisobutyrate d'éthyle
  5. 5) - p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrate d'éthyle
  6. 6) - Un procédé de préparation des produits suivant i) à 5) consistant fondamentalement à traiter un phénol substitué en para par un radical fluoré tel que défini ci-dessus, par le chloroforme et l'acétone en présence de potasse de manière à obtenir l'acide phénoxyisobutyrique correspondant qui est ensuite estérifié par un alcool de faible poids moléculaire.
  7. 7) Un procédé de préparation suivant 6), de :
    - p-trifluorométhylphénoxyisobutyrate d'éthyle
  8. 8) Un procédé de préparation suivant 6), de :
    - p-trifluorométhylthiophénoxyisobutyrate d'éthyle.
  9. 9) Un procédé de préparation suivant 6), de :
    - p-trifluorométhylsulfinylphénoxyisobutyrate d'éthyle
  10. 10) Un procédé de préparation suivant 6), de :
    - p-trifluorométhylsulfonylphénoxyisobutyrate d'éthyle.
    SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE
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    np
    Le Mandataire n
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