MC960A1 - Procédé de préparation d'acide 2-alcoxy-5-alcoysulfonylbenzoique - Google Patents

Description

PRIGINAL

BREVET D'INVENTION "Procédé de préparation d'acides 2-alcoxy-5-alcoylsulfonylbenzoi'que"

RENFAG S. A.

La présente invention a pour objet un nouveauprocédé de préparation d'acides 2-alcoxy- 5-alcoylsulfonylbenzoi'que répondant à la formule générale

COOH

Ax°-x -

ou X et Y sont des groupements alcoyles ou alkényles de 1 à 4 atomes de carbone.

Ces produits constituent un stade intermédiaire permettant la fabrication de principes actifs utilisables notamment dans l'industrie pharmaceutique et particulièrement en gastroentérologie, en neurologie et en toutes autres applications.

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Le procédé selon l'invention consiste à alcoyler de l'o-crésol par un agent alcoylant tel qu'un sulfate d'alcoyle, un halogénure d'alcoyle ou un arylsulfate d'alcoyle en o-alcoylcrésol, à bromer l'o-alcoylcr ésol pour obtenir le 2 alcoxy-5-bromotoluène correspondant et à traiter ce composé par un mercaptide pour le transformer en 2-alcoxy-5-alcoylthiotoluène, lequel,par oxydation avec un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, est conduit à l'acide 2-alcoxy-5-alcoylsulfonylbenzoique cherché.

Une variante de ce procédé consiste à d'abord oxyder en groupement sulfonyl le groupement sulfure par un oxydant tel que l'eau oxygénée, le bichromate de potassium etc, et à traiter par un oxydant, tel que le permanganate de potassium, le 2-alcoyl- 5-m éthylsulfonyltoluène ainsi obtenu.

La suite des réactions du procédé selon l'invention se déroule selon le schéma suivant:

CH

agent d'alcoylation ^

CH

o-x

CH,

O-X

bromuration

CH,

O-X

CH

CH

3

3

.O-X

+ Y-S-Me

Br

Me- métal

Y-

CH

COOH

-X

.O-X

Oxydation

Y-S

Les préparations de deux des composés de l'invention sont données à titre d'exemple sans limiter en rien cette dernière.

EXEMPLE 1

Acide- 2-méthoxy- 5- mé'thylsulfonylbenzol'que a) o - m étho xy to lu en e

Dans un ballon de 4 litres muni d'un réfrigérant, d'un theiraomètre et d'une ampoule de brome, on introduit 324g d'o-crésol, 300 ml d'eau, et 300ml de soude. Sur la solution obtenue, on verse, goutte à goutte à une température d'environ 30°C, 378g de sulfate diméthylique puis chauffe dix minutes à reflux. Ensuite on refroidit, ajoute 150ml de soude et 189g de sulfate diméthylique, porte quinze minutes à reflux. Après refroidissement, on ajoute encore une fois 75ml de soude et 95g de sulfate diméthylique, amène à reflùx, refroidit et ajoute 90 ml de soude et chauffe quatre heures à reflux.

Après refroidissement, on dilue avec 700ml d'eau et décante l'huile. Les

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eaux sont extraitesjtrois fois avec 300ml de chlorure de méthylène.

L'huile et les extraits sont séchés ensemble sur sulfate de sodium. On filtre, évapore le solvant sous vide et distille l'huile.

On obtient 303g d'o-méthoxytoluène, représentant 83%, avec un point d'ébullition de 168- 169°C à 760 mm Hg.

b) 2- méthoxy^- 5- bromotoluène

Dans un ballon de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule de brôme, on introduit 200g de 2-méthoxy-toluène et 200ml d'acide acétique.

Sur le mélange maintenu à une température inférieure à 25°C, on verse, goutte à goutte, une solution de 88ml de brome dans 600 ml d'acide acétique, durant une heure et demi.

On laisse ensuite agiter trois heures puis verse la solution sur 4 kg de glace et 2 1 d'eau. Après une nuit de repos, on essore, lave à l'eau et sèche à l'étuve à 50°C.

On obtient 320g de 2-méthoxy- 5-bromotoluène représentant 97%, avec un point de fusion de 68°C.

c) 2- méthoxy- 5-méthylthiotoluène

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Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une arrivée d'azote, on introduit 40g de 2-méthoxy-5-bromotoluène, 24g de méthyl sulfure cuivreux, 180ml de quinoléine et 10ml de pyridine.

Gn chauffe seize heures à 200°C sous azote, refroidit et verse la solution sur de l'acide chlorhydrique à 36% contenant 500g de glace.

On extrait trois fois avec 100ml de chlorure de méthylène, lave la solution organique avec de l'acide chlorhydrique à 20%, évapore le solvant sous vide. On reprend ensuite le résidu huileux avec de l'éther, filtre, évapore l'éther sous vide et distille le produit.

On obtient 21 g de 2-méthoxy-5-méthylthiotoluène, représentant 63%, avec un point d'ébullition de 89^92°C à 1 mm Hg.

d) Acide 2-méthoxy- 5-méthylsulfonylbenzoi'que

Dans un ballon de 20 litres muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 50g de 2-méthoxy-5-méthylthiotoluène, 333g de permanganate de potassium, 40g de carbonate de potassium et 11.9 litres d'eau.

On chauffe dix heures à reflux, refroidit, essore le bioxyde de manganèse. On acidifie ensuite la solution jusqu'à décoloration, filtre le précipité blanc et exîtrâit le filtrat quatre fois avec 1 litre de chlorure de méthylène.

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La solution organique est évaporée à sec et le résidu est joint au précipité blanc précédent.

On obtient 29g d'acide 2-méthoxy-5-méthylsulfonylbenzoi'que, répresen-tant 42%, avec un point de fusion de 191°C.

EXEMPLE 2

2- méthoxy- 5- méthylsulfonylbenzoi'que

Les stades a) à c) sont les mêmes que dans l'exemple 1 d) 2- méthoxy- 5- méthylsulfonyltoluène

Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une ampoule de brome, on introduit 20g de bichromate de potassium, 4g de 2-méthoxy-5-méthylthiotoluène et 45 ml d'eau.

On élève-la température à 100 C et verse, goutte à goutte, 60g d'acide sulfurique à 95%. On laisse ensuite agiter une heure à cette température, refroidit et dilue avec 50ml d'eau.

. - )

On extrait la suspension trois fois avec 100ml de chloroforme, évapore le solvant sous vide et ajoute 10ml d'eau sur le résidu.

On essore, lave à l'eau, sèche à l'étuve à 50°C.

On obtient 3g de 2-méthoxy-5-méthylsulfonyltoluène, représentant 63%, avec un point de fusion de 64-65°C.

e) acide 2- méthoxy- 5- méthylsulfonylbenzoi'que

Dans un ballon de 500ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit lg de 2-méthoxy-5-méthylsulfonyltoluène, 8g de permanganate de potassium et 200ml d'eau.

On chauffe dix heures à reflux, refroidit, filtre le précipité. On acidifie ensuite le filtrat jusqu'à décoloration et extrait la solution aqueuse trois fois avec 50ml de chloroforme.

La solution organique est évaporée à sec, le résidu est repris par 20ml d'eau et la soude. Ensuite on filtre, acidifie le filtrat et laisse cristalliser, puis les cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés à 1' étuve à 50°C.

On obtient 0, 40g d'acide 2-méthoxy- 5-méthylsulfonylbenzoi'que, représentant 34, 8%, avec un point de fusion de 190°C.

EXEMPLE 3

Les stades â); et b) sont semblables à ceux décrits dans l'exemple 1. c) 2-méthoxy- 5- éthylthiotoluène

Dans un ballon de 250ml muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 20g de 2-méthoxy-5-bromotoluène, 14g d'othyl sulfure cuivreux, 90ml de quinoléine et 4ml de pyridine.

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On chauffe seize heures à 200°C, refroidit et verse la solution sur 80ml d'acide chlorhydrique concentré dans la glace. On extrait trois fois avec 50ml de chlorure de méthylène, lave la solution organique avec 40 ml d'une solution à 20% d'acide chlorhydrique, évapore à sec, reprend le résidu huileux avec 50ml d'éther. Après filtration, on évapore le solvant sous vide et distille le produit sous 9 mm Hg.

On obtient 13g de 2-méthoxy-5-éthylthiotoluène, représentant 71,8%,

avec un point d'ebullition de 128-131°C à 760 mm Hg.

d) acide- 2-méthoxy- 5- éthylsulfonylbenzoi'que

Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un thermomètre, on introduit 4, 5g de 2-méthoxy- 5- éthylthiotoluène, 34g de permanganate de potassium et 1 litre d'eau.

On chauffe huit heures à reflux, refroidit, essore le bioxyde de manganèse et acidifie la solution jusqu'à décoloration.

On extrait ensuite le produit avec trois fois 100ml de chlorure de méthylène et évapore à sec la .solution organique,

On obtient 3g d'acide 2-méthoxy-5-éthylsulfonylbenzoi'que, représentant 49% avec un point de fusion de 126°C.

Claims (9)

1. r ■

   A

   - 9 -

   RESUME

   Procédé de préparation d'acides 2-alcoxy-5-alcoylsulfonylbenzoi'que répondant à la formule suivante

   COOH

   ou X et Y sont des groupement alcoyles ou alkényles de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé par les points suivants considérés isolément ou en combinaison:

   • 1. On alcoyle de l'o-crésol par un agent alcoylant, tel qu'un sulfate 10 d'alcoyle, un halogénure d'alcoyle ou un arylsulfate d'alcoyle, en o-alcoylcrésol, on brome cet o-alcoylcrésol pour obtenir le 2-alcoxy-5-bromotoluène correspondant, on traite ce composé par un mercaptide pour le transformer en 2-alcoxy- 5-alcoylthiotoluène, lequel est ensuite oxydé au moyen d'un agent oxydant tel que le permanganate de potassium, 15 pour conduire à l'acide 2-alcoxy-5-alcoylsulfonylbenzoi'que.

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2. 2. Le 2-alcoxy- 5-alcoylthiotoluène est tout d'abord transformé en
3. 2-alcoxy- 5-alcoylsulfonyltoluène par oxydation au moyen d'un oxydant,
4. tel que l'eau oxygénée où le bichromate de potassium, et le 2-alcoxy-5-
5. alcoylsulfonyltoluène est oxydé au moyen d'un oxydant, tel que le permanganate de potassium, pour conduire à l'acide 2-alcoxy-5-
6. alcoylsulfonylbenzotque. par procuration de j
7. ^ , RENFAG
8. S.A.
9. 9 Feuille-; •: jie^-,-1o u/y —M A -'RE/

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