MD3630136T2 - Compoziții care cuprind tulpini bacteriene - Google Patents

Compoziții care cuprind tulpini bacteriene Download PDF

Info

Publication number
MD3630136T2
MD3630136T2 MDE20200313T MDE20200313T MD3630136T2 MD 3630136 T2 MD3630136 T2 MD 3630136T2 MD E20200313 T MDE20200313 T MD E20200313T MD E20200313 T MDE20200313 T MD E20200313T MD 3630136 T2 MD3630136 T2 MD 3630136T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
composition
blautia
bacterial strain
stroke
strain
Prior art date
Application number
MDE20200313T
Other languages
English (en)
Inventor
Helene Savignac
Imke Elisabeth MULDER
Alexander James Stevenson
Original Assignee
4D Pharma Res Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1708176.1A external-priority patent/GB201708176D0/en
Priority claimed from GBGB1714309.0A external-priority patent/GB201714309D0/en
Priority claimed from GBGB1714305.8A external-priority patent/GB201714305D0/en
Priority claimed from GBGB1714298.5A external-priority patent/GB201714298D0/en
Priority claimed from GBGB1716493.0A external-priority patent/GB201716493D0/en
Priority claimed from GBGB1718551.3A external-priority patent/GB201718551D0/en
Application filed by 4D Pharma Res Ltd filed Critical 4D Pharma Res Ltd
Publication of MD3630136T2 publication Critical patent/MD3630136T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Invenţia furnizează compoziţii cuprinzând tulpini bacteriene pentru tratarea sau prevenirea leziunilor cerebrale.

Description

DOMENIUL TEHNIC
Această invenţie este în domeniul compoziţiilor care cuprind tulpini bacteriene izolate din tractul digestiv al mamiferelor şi utilizarea unor astfel de compoziţii în tratamentul bolilor.
BAZELE INVENŢIEI
Se consideră că intestinul uman este steril in utero, dar este expus la o mare varietate de microbi materni şi de mediu imediat după naştere. Apoi, apare o perioadă dinamică de colonizare şi succesiune microbiană, care este influenţată de factori precum modul de livrare, mediul, dieta şi genotipul gazdei, toate acestea având un impact asupra compoziţiei microbiotei intestinale, în special în timpul de la început al vieţii. Ulterior, microbiota se stabilizează şi devine asemănătoare unui adult [1]. Microbiota intestinală umană conţine mai mult de 1500 de filotipuri diferite, dominate în niveluri de abundenţă de două mari diviziuni bacteriene (file), Bacteroidetele şi Firmicutele [2-3]. Relaţiile simbiotice de succes care rezultă din colonizarea bacteriană a intestinului uman au dat o mare varietate de funcţii metabolice, structurale, de protecţie şi alte funcţii benefice. Activităţile metabolice îmbunătăţite ale intestinului colonizat asigură faptul că, componentele dietei altfel nedigerabile sunt degradate prin eliberarea de produse secundare care oferă o sursă importantă de nutrienţi pentru gazdă şi beneficii suplimentare pentru sănătate. Similar, importanţa imunologică a microbiotei intestinale este bine recunoscută şi este exemplificată la animalele lipsite de germeni care au un sistem imunitar afectat, care este reconstituit funcţional după introducerea bacteriilor comensale [4-6].
Modificări dramatice ale compoziţiei microbiotei au fost documentate în tulburările gastro-intestinale, cum ar fi boala inflamatorie a intestinului (IBD). De exemplu, nivelurile de Clostridium cluster XIVa de bacterii şi Clostridium cluster XI (F. prausnitzii) sunt reduse la pacienţii cu IBD, în timp ce numele de E. coli sunt crescute, sugerând o deplasare a echilibrului dintre simbionţi şi patobionţi în interiorul intestinului [7-11]. Recunoscând potenţialul efect pozitiv pe care anumite tulpini bacteriene îl pot avea asupra intestinului animalului, au fost propuse diferite tulpini pentru a fi utilizate în tratamentul diferitelor boli (vezi, de exemplu, [12-15]). Se ştie că bacteriile intestinale umane produc acizi graşi cu lanţ scurt (SCFA-uri) care au fost propuşi pentru tratarea tulburărilor autoimune şi/sau inflamatorii [16]. O serie de tulpini, incluzând preponderent tulpinile de Lactobacillus şi Bifidobacterium, au fost propuse pentru a fi utilizate în tratarea diferitelor tulburări intestinale (vezi [17] pentru o trecere în revistă). Tulpinile bacteriene, în special bacteriile butirogene, au fost propuse pentru a trata şi/sau preveni infecţia cu Clostridium difficile [18]. S-a demonstrat că, Clostridium butyricum atenuează ischemia/reperfuzia cerebrală la modelele de şoareci ([19] şi [20]). Administrarea de C. butyricum a condus la modularea microbiotei intestinale, care s-a corelat cu modificările nivelurilor diferitelor neurotrofine şi transmiţătoare de monoamină care sunt implicate în funcţia creierului. Datorită complexităţii moleculelor implicate, autorii au ajuns la concluzia că mecanismul prin care C. butyricum a produs aceste efecte neuroprotectoare a fost imposibil de identificat. Tratamentul cu C. butyricum a condus la o reducere a apoptozei prin intermediu scăderii nivelurilor de capază-3 ca răspuns la activarea PI3K/Akt. S-a raportat pe scară largă faptul că, calea PI3K/Akt participă la protecţia împotriva tulburărilor psihiatrice. Tulpini ale genului Blautia au fost, de asemenea, propuse pentru utilizarea în modularea echilibrului microbian al ecosistemului digestiv [21] şi anumite specii au fost propuse pentru utilizarea în tratarea bolilor sistemice distanţate de intestin [22]. Cu toate acestea, relaţia dintre diferite tulpini bacteriene şi diferite boli, precum şi efectele precise ale anumitor tulpini bacteriene asupra intestinului şi la nivel sistemic şi asupra oricăror tipuri particulare de boli, sunt slab caracterizate. Există o cerinţă pentru ca efectele potenţiale ale bacteriilor intestinale să fie caracterizate astfel încât să poată fi dezvoltate noi terapii care utilizează bacterii intestinale. WO2016/203218 dezvăluie compoziţii cuprinzând tulpini bacteriene pentru tratarea şi prevenirea bolilor inflamatorii şi autoimune. US2016/143961 dezvăluie compoziţii probiotice şi prebiotice şi utilizarea acestora în tratamentul şi prevenirea bolii grefei versus gazdă. WO2015/033305 dezvăluie utilizarea unei compoziţii cuprinzând microorganisme pentru a creşte producţia intestinală de acid butiric, acid folic sau niacină şi/sau pentru a reduce producţia intestinală de acid succinic. WO2017/148596 dezvăluie compoziţii care cuprind tulpini bacteriene Blautia pentru tratarea hipersensibilităţii viscerale
Ji şi colab. discută despre o analiză a comunităţilor microbiene intestinale ale pacienţilor cu infarct şi ischemie cerebrală pe baza tehnologiei de secvenţiere cu randament ridicat şi a metabolismului glucozei şi lipidelor. Paven şi colab. discută despre microbiomul intestinal şi scleroza multiplă, Liu şi colab discută despre reclasificarea Clostridium coccoides, Ruminococcus hansenii, Ruminococcus hydrogenotrophicus, Ruminococcus luti, Ruminococcus productus and Ruminococcus schinkii as Blautia coccoides gen. nov., comb. nov., Blautia hansenii comb. nov., Blautia hydrogenotrophica comb. nov., Blautia luti comb. nov., Blautia producta comb. nov., Blautia schinkii comb. nov. şi descrierea Blautia wexlerae sp. nov., izolat din fecalele umane.
REZUMATUL INVENŢIEI
Inventatorii au dezvoltat noi terapii pentru tratarea leziunilor cerebrale. În special, inventatorii au identificat faptul că tulpinile bacteriene din genul Blautia pot fi eficiente pentru tratarea leziunilor cerebrale. Aşa cum este descris în exemple, administrarea orală a compoziţiilor care cuprind Blautia hydrogenotrophica poate trata leziunile cerebrale, ajutând recuperarea şi îmbunătăţind funcţia neurologică, abilităţile motorii şi recunoaşterea socială într-un model de leziuni cerebrale de ocluzie de şoarece, la pacienţi. Prin urmare, într-o primă modalitate de realizare, invenţia redă o compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Blautia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a leziunii cerebrale.
În modalităţi de realizare preferate, invenţia redă o compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Blautia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare sau prevenire a leziunii cerebrale. În modalităţi de realizare preferate, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea accidentului vascular cerebral. În modalităţi de realizare deosebit de preferate, accidentul vascular cerebral este ischemia cerebrală. În unele modalităţi de realizare ischemia cerebrală este un accident vascular cerebral ischemic. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral este un accident vascular cerebral hemoragic. În modalităţi de realizare preferate ale invenţiei, tulpina bacteriană din compoziţie este de Blautia hydrogenotrophica. De asemenea, pot fi utilizate tulpini strâns înrudite, cum ar fi tulpini bacteriene care au o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a tulpinii bacteriene de Blautia hydrogenotrophica. De preferinţă, tulpina bacteriană are o secvenţă de ARNr de 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 5. Cel mai preferabil, tulpina bacteriană din compoziţie este tulpina de Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294. În alte modalităţi de realizare ale invenţiei, tulpina bacteriană din compoziţie este de Blautia stercoris. De asemenea, pot fi utilizate tulpini strâns înrudite, cum ar fi tulpini bacteriene care au o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a tulpinii bacteriene de Blautia stercoris. De preferinţă, tulpina bacteriană are o secvenţă de ARNr de 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 1 sau 3. De preferinţă, identitatea secvenţei este cu SECV ID NR: 3. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are secvenţa de ARNr 16s reprezentată de SECV ID NR: 3. În alte modalităţi de realizare ale invenţiei, tulpina bacteriană din compoziţie este de Blautia wexlerae. De asemenea, pot fi utilizate tulpini strâns înrudite, cum ar fi tulpini bacteriene care au o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a tulpinii bacteriene de Blautia wexlerae. De preferinţă, tulpina bacteriană are o secvenţă de ARNr de 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR. 2 sau 4. De preferinţă, identitatea secvenţei este cu SECV ID NR: 4. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are secvenţa de ARNr 16s reprezentată de SECV ID NR: 4. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei este pentru administrarea orală. Administrarea orală a tulpinilor din invenţie poate fi eficientă pentru tratarea leziunii cerebrale. De asemenea, administrarea orală este convenabilă pentru pacienţi şi practicieni şi permite eliberarea în şi/sau colonizarea parţială sau totală a intestinului. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei cuprinde o tulpină bacteriană care a fost liofilizată. Liofilizarea este o tehnică eficientă şi convenabilă pentru prepararea compoziţiilor stabile care permit eliberarea bacteriilor. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă un produs alimentar care cuprinde compoziţia aşa cum a fost descrisă mai sus. În anumite cazuri, dezvăluirea redă o compoziţie de vaccin care cuprinde compoziţia aşa cum a fost descrisă mai sus. În plus, cazurile redau o metodă de tratare a leziunii cerebrale, cuprinzând administrarea unei compoziţii care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Blautia.
SCURTĂ DESCRIERE A DESENELOR
Figura 1: Analiza funcţiei neurologice şi a abilităţilor motorii într-un model de I/R de ischemie-reperfuzie cerebrală la şoarece folosind testul Screen inversat, la şoareci cu sau fără tratament cu Blautia hydrogenotrophica.
Figura 2: Analiza funcţiei neurologice şi recunoaşterea socială într-un model de şoarece I/R cu ischemie-reperfuzie cerebrală folosind testul de recunoaştere socială, la şoareci cu sau fără tratament cu Blautia hydrogenotrophica.
Figura 3: Efectul Blautia hydrogenotrophica (1010 /zi timp de 14 zile) pentru producţia de acizi graşi cu lanţ scurt (RMN 1H) în conţinutul cecal al şobolanilor HIM sănătoşi.
Figura 4: evaluarea qPCR a populaţiei de B. hydrogenotrophica în probe de fecale de şobolani IBS-HMA trataţi sau nu cu o compoziţie cuprinzând B. hydrogenotrophica (BlautiX) timp de 28 de zile.
Figura 5: Concentraţiile de acizi graşi cu lanţ scurt (SCFA) în probe cecale de şobolani IBS-HMA trataţi sau nu cu B. hydrogenotrophica (Blautix) timp de 28 de zile. Figura 5A prezintă concentraţia totală de SCFA. Figura 5B prezintă concentraţia de acid acetic, acid propionic şi acid butiric.
Figura 6: Evaluarea histologică a probelor de ţesut de la şoareci trataţi cu compoziţie bacteriană cuprinzând B. hydrogenotrophica (Blautix). Figura 6A prezintă scorul semicantitativ de picnoză a probelor de ţesut histologice colorate cu H&E. Şoarecii la care s-a administrat compoziţia conform invenţiei (5M) prezintă un scor de picnoză redus semnificativ în comparaţie cu şoarecii martor negativ (2M)
(p<0,0001). Figura 6B prezintă scorul semicantitativ de vacuolizare a probelor de ţesut histologice colorate cu H&E. Şoarecii la care s-a administrat compoziţia conform invenţiei (5M) prezintă un scor de vacuolizare redus semnificativ comparativ cu martorul negativ (2M) (p = 0,098). Figura 6C prezintă fotografii reprezentative ale diapozitivelor colorate cu H&E - nuclei de neuroni picnotici întunecaţi şi unele vacuole palide umflate în citoplasma unor neuroni afectaţi.
DEZVĂLUIREA INVENŢIEI
Tulpini bacteriene
Compoziţiile conform invenţiei cuprind o tulpină bacteriană din genul Blautia. Exemplele demonstrează că bacteriile din acest gen sunt utile pentru tratarea leziunii cerebrale. Tulpinile bacteriene preferate sunt din specia Blautia hydrogenotrophica, Blautia stercoris şi Blautia wexlerae. Alte tulpini bacteriene preferate pentru utilizarea în invenţie sunt Blautia producta, Blautia coccoides şi Blautia hansenii.
Exemple de tulpini de Blautia pentru utilizarea în invenţie includ Blautia hydrogenotrophica, B. stercoris, B. faecis, B. coccoides, B. glucerasea, B. hansenii, B. luti, B. producta, B. schinkii şi B. wexlerae. Speciile Blautia sunt bacterii non-motile cu reacţie Gram pozitivă, care pot fi fie coccoide, fie ovale şi toate sunt obligatoriu anaerobe care produc acid acetic ca principal produs final al fermentării glucozei [23]. Blautia poate fi izolată din intestinul uman, deşi B. producta a fost izolat dintr-o probă de septicemie. Blautia hydrogenotrophica (cunoscută anterior sub numele de Ruminococcus hydrogenotrophicus) a fost izolată din intestine de mamifere, este strict anaerobă şi metabolizează H2/CO2 la acetat, care poate fi important pentru nutriţia umană. Tipul de tulpină de Blautia hydrogenotrophica este S5a33 = DSM 14294 = JCM 14656. Numărul de acces GenBank pentru secvenţa genei ARNr 16S tulpinii de Blautia hydrogenotrophica S5a36 este X95624.1 (dezvăluită aici ca SECV ID NR. 5). Această tulpină de Blautia hydrogenotrophica exemplară este descrisă în [19] şi [24]. Tulpina S5a33 şi tulpina S5a36 corespund celor două subclone ale unei tulpini izolate dintr-o probă de fecale de la un subiect sănătos. Ele prezintă morfologie, fiziologie şi metabolism identice şi au secvenţe identice de ARNr 16S. Astfel, în unele modalităţi de realizare, Blautia hydrogenotrophica pentru utilizarea în invenţie are secvenţa de ARNr 16S a SECV ID NR:5. Bacteria Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294 a fost testată în exemple şi este denumită aici şi tulpina BH şi Blautix. Tulpina BH este tulpina preferată a invenţiei. Tulpina BH a fost depusă la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen [German Microorganism Collection] (Mascheroder Weg 1b, 38124 Braunschweig, Germany) sub numărul de acces DSM 14294 sub denumirea de "S5a33" la 10 mai 2001. Deponentul a fost INRA Laboratoire de Microbiologie CR de Clermont-Ferrand/Theix 63122 Saint Genes Champanelle, Franţa. Proprietatea depozitelor a trecut la 4D Pharma Plc prin cesiune. 4D Pharma Plc a autorizat, printr-un acord, 4D Pharma Research Limited să se refere la materialul biologic depus în cerere şi şi-a dat consimţământul fără rezerve şi irevocabil pentru ca materialul depus să fie pus la dispoziţia publicului. Numărul de acces GenBank pentru secvenţa genei ARNr 16S a tulpinii de Blautia stercoris GAM6-1T este HM626177 (dezvăluită aici ca SECV ID NR:1). O tulpină de Blautia stercoris exemplară este descrisă în [25]. Tipul de tulpină de Blautia wexlerae este WAL 14507 = ATCC BAA-1564 = DSM 19850 [19]. Numărul de acces GenBank pentru secvenţa genei ARNr 16S a tulpinii de Blautia wexlerae WAL 14507 T este EF036467 (dezvăluită aici ca SECV ID NR:2). Această tulpină de Blautia wexlerae exemplară este descrisă în [19]. O tulpină de Blautia stercoris preferată este tulpina depusă sub numărul de acces NCIMB 42381, care este, de asemenea, denumită aici ca tulpina 830. O secvenţă de ARNr 16S pentru tulpina 830 este redată în SECV ID NR: 3. Tulpina 830 a fost depusă la autoritatea internaţională de depozit NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland) de GT Biologics Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland) în 12 martie 2015 ca "Blautia stercoris 830" şi i s-a atribuit numărul de acces NCIMB 42381. GT Biologics Ltd. şi-a schimbat ulterior numele în 4D Pharma Research Limited O tulpină de Blautia wexlerae preferată este tulpina depusă sub numărul de acces NCIMB 42486, care este denumită de asemenea aici şi tulpina MRX008. O secvenţă de ARNr 16S pentru tulpina MRX008 este redată în SECV ID NR: 4. Tulpina MRX008 a fost depusă la autoritatea internaţională de depozitare NCIMB, Ltd. (Ferguson Building, Aberdeen, AB21 9YA, Scotland) de către 4D Pharma Research Ltd. (Life Sciences Innovation Building, Aberdeen, AB25 2ZS, Scotland) în 16 noiembrie 2015 ca "Blaqutia/Ruminococcus MRx0008" şi i s-a atribuit numărul de acces NCIMB 42486. Tulpinile bacteriene strâns înrudite cu tulpina testată în exemple sunt de asemenea de aşteptat să fie eficiente pentru tratarea leziunii cerebrale. În anumite modalităţi de realizare, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia hydrogenotrophica. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 5. În anumite modalităţi de realizare, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia stercoris. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 1 sau SECV ID NR. : 3. De preferinţă, identitatea secvenţei este conform SECV ID NR: 3. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are secvenţa de ARNr 16s reprezentată de SECV ID NR: 3. În anumite modalităţi de realizare, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia wexlerae. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 2 sau SECV ID NR: 4. De preferinţă, identitatea secvenţei este cu SECV ID NR: 4. De preferinţă, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie are secvenţa de ARNr 16s reprezentată de SECV ID NR: 4. Tulpinile bacteriene care sunt biotipuri ale bacteriei depuse sub numărul de acces DSM 14294 sau biotipurile bacteriilor depuse sub numerele de acces NCIMB 42381 şi NCIMB 42486 sunt, de asemenea, de aşteptat să fie eficiente pentru tratarea leziunii cerebrale. Un biotip este o tulpină strâns înrudită care are aceleaşi caracteristici fiziologice şi biochimice sau unele deosebit de asemănătoare. Tulpinile care sunt biotipuri ale unei bacterii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486 şi care sunt adecvate pentru utilizarea în invenţie pot fi identificate prin secvenţierea altor secvenţe de nucleotide pentru o bacterie depusă sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 or NCIMB 42486. De exemplu, substanţial întregul genom poate fi secvenţiat şi o tulpină de biotip pentru utilizarea în invenţie poate avea cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă pe cel puţin 80% din întregul său genom (de exemplu, pe cel puţin 85%, 90%, 95% sau 99% sau pe întregul său genom). De exemplu, în unele modalităţi de realizare, o tulpină de biotip are cel puţin 98% identitate de secvenţă pe cel puţin 98% din genomul său sau cel puţin 99% identitate de secvenţă pe 99% din genomul său. Alte secvenţe adecvate pentru utilizarea în identificarea tulpinilor de biotip pot include hsp60 sau secvenţe repetitive, cum ar fi BOX, ERIC, (GTG)5, sau REP sau [26]. Tulpinile de biotip pot avea secvenţe cu cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă cu secvenţa corespunzătoare a unei bacterii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486. În unele modalităţi de realizare, o tulpină biotip are o secvenţă cu cel puţin 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă cu secvenţa corespunzătoare a tulpinii Blautia hydrogenotrophica depusă ca DSM 14294 şi cuprinde o secvenţă de ARNr 16S care este cel puţin 99% identică (de exemplu, cel puţin 99,5% sau cel puţin 99,9% identică) cu SECV ID NR: 5. În unele modalităţi de realizare, o tulpină biotip are o secvenţă cu cel puţin 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identitate de secvenţă cu secvenţa corespunzătoare a tulpinii Blautia hydrogenotrophica depusă ca DSM 14294 şi are secvenţa de ARNr 16S a SECV ID NR: 5. Alternativ, tulpinile care sunt biotipuri ale unei bacterii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486 şi care sunt adecvate pentru utilizarea în invenţie pot fi identificate prin utilizarea depozitului cu numărul de acces a DSM 14294, depozitului cu numărul de acces NCIMB 42381 sau depozitului cu numărul de acces NCIMB 42486 şi analiza fragmentului de restricţie şi/sau analiza PCR, de exemplu prin utilizarea polimorfismului de lungime a fragmentului amplificat prin fluorescenţă cu (FAFLP) şi amprentarea repetată a elementelor de ADN (rep)-PCR, sau profilarea proteinelor, sau secvenţierea parţială a ADNr 16S sau 23s. În modalităţi de realizare preferate, astfel de tehnici pot fi utilizate pentru a identifica altele tulpini de Blautia hydrogenotrophica, Blautia stercoris sau Blautia wexlerae. În anumite modalităţi de realizare, tulpinile care sunt biotipuri ale unei bacterii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486 şi care sunt adecvate pentru utilizarea în invenţie sunt tulpini care oferă acelaşi model ca o bacterie depusă sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486 atunci când sunt analizate prin analiza de restricţie a ADN-ului ribozomal amplificat (ARDRA), de exemplu atunci când se utilizează enzima de restricţie Sau3AI (pentru metode exemplare şi îndrumări vezi, de exemplu, [27]). Alternativ, tulpinile biotip sunt identificate ca tulpini care au aceleaşi modele de fermentare a carbohidraţilor ca o bacterie depusă sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486. Alte tulpini de Blautia care sunt utile în compoziţiile şi metodele conform invenţiei, cum ar fi biotipuri ale unei bacterii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486, pot fi identificate folosind orice metodă sau strategie adecvată, inclusiv analizele descrise în exemple. De exemplu, tulpinile pentru utilizarea în invenţie pot fi identificate prin cultivarea bacteriilor şi administrarea la şoareci pentru analiza prin testul de ocluzie. În special, pot fi utile în invenţie, tulpini bacteriene care au modele de creştere, tip metabolic şi/sau antigeni de suprafaţă similare cu o bacterie depusă sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486. O tulpină utilă va avea o activitate modulatoare de microbiotă comparabilă cu tulpina DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486. În special, o tulpină biotip va provoca efecte comparabile asupra leziunilor cerebrale cu efectele prezentate în exemple, care pot fi identificate prin utilizarea protocoalelor de cultivare şi administrare descrise în Exemple. O tulpină deosebit de preferată a invenţiei este tulpina de Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294. Aceasta este o tulpină BH exemplară testată în exemple şi despre care s-a demonstrat a fi eficientă pentru tratarea bolii. Prin urmare, invenţia redă o celulă, cum ar fi o celulă izolată, a tulpinii de Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294, sau un derivat al acesteia, pentru utilizarea în terapie, în special pentru bolile descrise aici. Un derivat al tulpinii depuse sub numărul de acces DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486 poate fi o tulpină fiică (descendentă) sau o tulpină cultivată (subclonată) din original. Un derivat al unei tulpini conform invenţiei poate fi modificat, de exemplu, la nivel genetic, fără a ablaţiona activitatea biologică. În special, o tulpină derivată conform invenţiei este activă terapeutic. O tulpină derivată va avea o activitate modulatoare de microbiotă comparabilă cu tulpina iniţială a DSM 14294, NCIMB 42381 sau NCIMB 42486. În special, o tulpină derivată va genera efecte comparabile asupra leziunii cerebrale cu efectele prezentate în Exemple, care pot fi identificate prin utilizarea unor protocoale de cultivare şi administrare descrise în Exemple. Un derivat al tulpinii DSM 14294 va fi în general un biotip al tulpinii DSM 14294. Un derivat al tulpinii NCIMB 42381 va fi în general un biotip al tulpinii NCIMB 42381. Un derivat al tulpinii NCIMB 42486 va fi în general un biotip al tulpinii NCIMB 42486. Referirile la celulele tulpinii de Blautia hydrogenotrophica depuse sub numărul de acces DSM 14294 cuprind orice celule care au aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca şi tulpinile depuse sub numărul de acces DSM 14294 şi astfel de celule sunt cuprinse de invenţie. Referirile la celulele tulpinii de Blautia stercoris depuse sub numărul de acces NCIMB 42381 cuprind orice celule care au aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca şi tulpinile depuse sub numărul de acces NCIMB 42381 şi astfel de celule sunt cuprinse de invenţie. Referirile la celulele tulpinii de Blautia wexlerae depuse sub numărul de acces NCIMB 42486 cuprind orice celule care au aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca şi tulpinile depuse sub numărul de acces NCIMB 42486 şi astfel de celule sunt cuprinse de invenţie. În modalităţi de realizare preferate, tulpinile bacteriene din compoziţiile conform invenţiei sunt viabile şi capabile să colonizeze parţial sau total intestinul.
Utilizări terapeutice
Compoziţiile conform invenţiei sunt destinate utilizării în tratarea leziunii cerebrale. Exemplele demonstrează că, compoziţiile conform invenţiei ajută la recuperare şi îmbunătăţesc funcţia neurologică, abilităţile motorii şi recunoaşterea socială într-un model de leziuni cerebrale de ocluzie la şoarece, astfel încât acestea pot fi utile pentru tratarea leziunii cerebrale.
În unele modalităţi de realizare, leziunea cerebrală este o leziune cerebrală traumatică. În unele modalităţi de realizare, leziunea cerebrală este o leziune cerebrală dobândită. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-un traumatism. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-o tumoare. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-o hemoragie cerebrală. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-o encefalită. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate dintr-o hipoxie cerebrală. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale rezultate din anoxie cerebrală. În modalităţi de realizare preferate, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea accidentului vascular cerebral. Efectele prezentate în exemple sunt deosebit de relevante pentru tratamentul accidentului vascular cerebral. Accidentul vascular cerebral apare atunci când fluxul sanguin către cel puţin o parte a creierului este întrerupt. Fără o aprovizionarea cu o cantitate adecvată de sânge pentru a-i furniza oxigen şi substanţe nutritive ţesutului cerebral şi pentru a elimina produsele uzate din ţesutul cerebral, celulele creierului încep să moară rapid. Simptomele accidentului vascular cerebral sunt dependente de regiunea creierului care este afectată de fluxul sanguin inadecvat. Simptomele includ paralizie, amorţeală sau slăbiciune a muşchilor, pierdere a echilibrului, ameţeli, dureri bruşte de cap severe, tulburări de vorbire, pierderea memoriei, pierderea capacităţii de raţionament, confuzie bruscă, tulburări de vedere, comă sau chiar deces. Un accident vascular cerebral este, de asemenea, denumit atac cerebral sau accident cerebrovascular (ACV). Simptomele accidentului vascular cerebral pot fi scurte dacă se restabileşte un flux sanguin adecvat într-o perioadă scurtă de timp. Cu toate acestea, dacă fluxul sanguin inadecvat continuă o perioadă semnificativă de timp, simptomele pot fi permanente. În modalităţi de realizare deosebit de preferate, compoziţia conform invenţiei cuprinde o tulpină din specia de Blautia hydrogenotrophica şi utilizarea sa în tratarea accidentului vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral este ischemia cerebrală. Ischemia cerebrală rezultă atunci când există un flux sanguin insuficient către ţesuturile cerebrale pentru a satisface cererea metabolică. În unele modalităţi de realizare, ischemia cerebrală este ischemia cerebrală focală, adică limitată la o regiune specifică a creierului. În unele modalităţi de realizare ischemia cerebrală este ischemia cerebrală globală, adică cuprinde o zonă largă a ţesutului cerebral. Ischemia cerebrală focală apare de obicei atunci când un vas cerebral a devenit fie parţial, fie complet blocat, reducând fluxul de sânge către o regiune specifică a creierului. În unele modalităţi de realizare ischemia cerebrală focală este un accident vascular cerebral ischemic. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral ischemic este trombotic, adică este provocat de un tromb sau cheag de sânge, care se dezvoltă într-un vas cerebral şi restricţionează sau blochează fluxul sanguin. În unele modalităţi de realizare accidentul vascular cerebral ischemic este un accident vascular cerebral trombotic. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral ischemic este embolic, adică este cauzat de un embol, sau de o masă neataşată care se deplasează prin fluxul sanguin şi restricţionează sau blochează fluxul de sânge într-un loc îndepărtat de punctul său de origine. În unele modalităţi de realizare accidentul vascular cerebral ischemic este un accident vascular cerebral embolic. Ischemia cerebrală globală apare de obicei atunci când fluxul de sânge către creier ca un întreg este blocat sau redus. În unele modalităţi de realizare ischemia cerebrală globală este cauzată de hipoperfuzie, adică datorită unui şoc. În unele modalităţi de realizare ischemia cerebrală globală este rezultatul unui stop cardiac. În unele modalităţi de realizare subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o ischemie cerebrală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o ischemie cerebrală focală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un accident vascular cerebral ischemic. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit accident vascular cerebral trombotic. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un accident vascular cerebral embolic. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o ischemie cerebrală globală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o hipoperfuzie. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un stop cardiac. Exemplele demonstrează că, compoziţiile conform invenţiei pot fi deosebit de utile pentru a ajuta la recuperare în urma unor astfel de leziuni cerebrale. În modalităţi de realizare deosebit de preferate, compoziţia conform invenţiei cuprinde o tulpină din specia de Blautia hydrogenotrophica şi este pentru utilizarea pentru tratarea unui pacient care a suferit o ischemie cerebrală. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea ischemiei cerebrale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea ischemiei cerebrale focale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea accidentului vascular cerebral ischemic. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea accidentului vascular cerebral trombotic. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea accidentului vascular cerebral embolic. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea ischemiei cerebrale globale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea hipoperfuziei. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral este un accident vascular cerebral hemoragic. Accidentul vascular cerebral hemoragic este cauzat de sângerări în sau în jurul creierului, având ca rezultat tumefierea, presiunea şi deteriorarea celulelor şi ţesuturilor cerebrale. Accidentul vascular cerebral hemoragic este de obicei rezultatul unui vas de sânge slăbit care se rupe şi sângerează în creierul din jur. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral hemoragic este o hemoragie intracerebrală, adică cauzată de sângerări în ţesutul cerebral în sine. În unele modalităţi de realizare hemoragia intracerebrală este cauzată de o hemoragie intraparenchimală. În unele modalităţi de realizare hemoragia intracerebrală este cauzată de o hemoragie intraventriculară. În unele modalităţi de realizare accidentul vascular cerebral hemoragic este o hemoragie subarahnoidă, adică sângerare care apare în afara ţesutului cerebral, dar încă în interiorul craniului. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral hemoragic este rezultatul angiopatiei amiloide cerebrale. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral hemoragic este rezultatul unui anevrism cerebral. În unele modalităţi de realizare, accidentul vascular cerebral hemoragic este un rezultat al malformaţiei arteriovenoase cerebrale (AVM). În unele modalităţi de realizare subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un accident vascular cerebral hemoragic. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o hemoragie intracerebrală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o hemoragie intraparenchimală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o hemoragie intraventriculară. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o hemoragie subarahnoidă. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o angiopatie amiloidă cerebrală. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un anevrism cerebral. În unele modalităţi de realizare, subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un AVM cerebral În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unui accident vascular cerebral hemoragic. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei hemoragii intracerebrale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei hemoragii intraparenchimale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei hemoragii intraventriculare. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei hemoragii subarahnoidiene. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei angiopatii amiloide cerebrale. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unui anevrism cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unui AVM cerebral. Restaurarea fluxului sanguin adecvat către creier după o perioadă de întrerupere, deşi eficientă în ameliorarea simptomelor asociate cu un accident vascular cerebral, poate conduce, paradoxal, la deteriorarea ulterioară a ţesutului cerebral. În timpul perioadei de întrerupere, ţesutul afectat suferă de o lipsă de oxigen şi substanţe nutritive, iar restabilirea bruscă a fluxului sanguin poate conduce la inflamaţii şi distrugeri oxidative prin inducerea stresului oxidativ. Aceasta este cunoscută sub numele de leziune de reperfuzie şi este bine documentată nu numai după un accident vascular cerebral, ci şi după un atac de cord sau alte leziuni ale ţesuturilor atunci când aportul de sânge revine în ţesut după o perioadă de ischemie sau lipsă de oxigen. În unele modalităţi de realizare subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit o leziune de reperfuzie ca rezultat al accidentului vascular cerebral.. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea leziunii de reperfuzie ca rezultat al accidentului vascular cerebral. Un atac ischemic tranzitoriu (TIA), denumit adesea mini-accident vascular cerebral, este un semn de avertizare recunoscut pentru un accident vascular cerebral mai grav. Prin urmare, subiecţii care au suferit unul sau mai multe TIA-uri prezintă un risc mai mare de accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul diagnosticat cu leziune cerebrală a suferit un TIA. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unui TIA. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale la un subiect care a suferit un TIA. Hipertensiunea arterială, colesterolul ridicat în sânge, antecedentele familiale de accident vascular cerebral, bolile de inimă, diabetul, anevrismele cerebrale, malformaţiile arteriovenoase, boala cu celule seceră, vasculita, tulburările de sângerare, utilizarea unor medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (NSAID-uri), fumatul de tutun, băutul unor cantităţi mari de alcool, consumul de droguri ilegal, obezitatea, lipsa activităţii fizice şi o dietă nesănătoasă sunt toate considerate a fi factori de risc pentru accident vascular cerebral. În special, scăderea tensiunii arteriale s-a dovedit a fi concludentă pentru a preveni atât accidentele vasculare cerebrale ischemice, cât şi cele hemoragice [28, 29]. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la tratarea unei leziuni cerebrale la un subiect care are cel puţin un factor de risc în ceea ce priveşte un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are doi factori de risc în ceea ce priveşte un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are trei factori de risc în ceea ce priveşte un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are patru factori de risc în ceea ce priveşte un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are mai mult de patru factori de risc în ceea ce priveşte un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are hipertensiune arterială. În unele modalităţi de realizare subiectul are colesterol crescut în sânge. În unele modalităţi de realizare subiectul are antecedente familiale de accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul o boală de inimă. În unele modalităţi de realizare subiectul are diabet. În unele modalităţi de realizare subiectul are un anevrism cerebral. În unele modalităţi de realizare subiectul are malformaţii arteriovenoase. În unele modalităţi de realizare subiectul are vasculită. În unele modalităţi de realizare subiectul are o boală cu celule seceră. În unele modalităţi de realizare subiectul are o tulburare de sângerare. În unele modalităţi de realizare subiectul are antecedente de utilizare a unor medicamente antiinflamatoare nonsteroidiene (NSAID-uri). În unele modalităţi de realizare subiectul fumează tutun. În unele modalităţi de realizare subiectul bea cantităţi mari de alcool. În unele modalităţi de realizare subiectul utilizează droguri ilegale. În unele modalităţi de realizare subiectul este obez. În unele modalităţi de realizare subiectul este supraponderal. În unele modalităţi de realizare subiectul are o lipsă de activitate fizică. În unele modalităţi de realizare subiectul are o dietă nesănătoasă. Exemplele demonstrează că, compoziţiile conform invenţiei pot fi utile pentru tratarea leziunii cerebrale şi pentru a ajuta la recuperare atunci când sunt administrate înainte de apariţia evenimentului de leziune. Prin urmare, compoziţiile conform invenţiei pot fi deosebit de utile pentru tratarea leziunilor cerebrale atunci când sunt administrate subiecţilor cu risc de leziuni cerebrale, cum ar fi accidentul vascular cerebral. În modalităţi de realizare preferate, compoziţia conform invenţiei cuprinde o tulpină din specia de Blautia hydrogenotrophica şi este pentru utilizarea la tratarea unui pacient identificat cu risc de accident vascular cerebral. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea la reducerea distrugerilor provocate de o potenţială leziune cerebrală, preferabil de un accident vascular cerebral. Compoziţiile pot reduce distrugerile provocate, atunci când sunt administrate înainte de apariţia potenţialei leziuni cerebrale, în special atunci când sunt administrate unui pacient identificat ca fiind expus unui risc de leziune cerebrală. Exemplele arată că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei reduce deteriorarea motorie după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin reducerea distrugerii motorii. Exemplele arată că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei îmbunătăţeşte funcţia motorie după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin îmbunătăţirea funcţiei motorii. Exemplele arată că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei îmbunătăţeşte forţa musculară după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin îmbunătăţirea forţei musculare. Exemplele arată că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei îmbunătăţeşte memoria după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin îmbunătăţirea memoriei. Exemplele arată că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei îmbunătăţeşte recunoaşterea socială după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin îmbunătăţirea recunoaşterii sociale. Exemplele demonstrează că tratamentul cu o compoziţie conform invenţiei îmbunătăţeşte funcţia neurologică după un accident vascular cerebral. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei tratează leziunea cerebrală prin îmbunătăţirea funcţiei neurologice. Aşa cum s-a demonstrat în exemple, compoziţiile bacteriene conform invenţiei pot fi eficiente pentru tratarea leziunii cerebrale. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia poate fi sub forma unei culturi bacteriene. În unele modalităţi de realizare, compoziţia poate fi de preferinţă un liofilizat. Tratamentul leziunii cerebrale se poate referi, de exemplu, la ameliorarea severităţii simptomelor. Tratamentul leziunii cerebrale se poate referi, de asemenea, la reducerea afecţiunilor neurologice după accident vascular cerebral. Compoziţiile conform invenţiei pentru utilizare în tratarea accidentului vascular cerebral pot fi furnizate subiectului înainte de debutul accidentului vascular cerebral, de exemplu la un pacient identificat ca fiind cu risc de accident vascular cerebral. Compoziţiile conform invenţiei pentru utilizarea în tratarea accidentului vascular cerebral pot fi furnizate după apariţia unui accident vascular cerebral, de exemplu, în timpul recuperării. Compoziţiile conform invenţiei pentru utilizarea în tratarea accidentului vascular cerebral pot fi furnizate în timpul fazei acute de recuperare (adică până la o săptămână după un accident vascular cerebral). Compoziţiile conform invenţiei pentru utilizarea în tratarea unui accident vascular cerebral pot fi furnizate în timpul fazei subacute de recuperare (adică de la o săptămână până la trei luni după un accident vascular cerebral). Compoziţiile conform invenţiei pentru utilizarea în tratarea unui accident vascular cerebral pot fi furnizate în timpul fazei cronice de recuperare (de la trei luni după un accident vascular cerebral). În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea în combinaţie cu un agent activ secundar. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru utilizarea în combinaţie cu aspirină sau un activator plasminogen tisular (tPA). Alţi agenţi secundari includ alte antiplachetare (cum ar fi clopidogrel), anticoagulante (cum ar fi heparine, warfarină, apixaban, dabigatran, edoxaban sau rivaroxaban), antihipertensive (cum ar fi diuretice, inhibitori ai ACE, blocante ale canalelor de calciu, beta-blocante sau alfa-blocante) sau statine. Compoziţiile conform invenţiei pot îmbunătăţi răspunsul pacientului la agentul activ secundar. Deşi există multe mecanisme asociate cu patogeneza accidentului vascular cerebral, numeroase studii au arătat că stresul oxidativ, inflamaţia şi apoptoza sunt factorii cheie pentru progresarea patogenă a acestuia [30, 31]. Se înţelege că o creştere rapidă a speciilor reactive de oxigen (ROS) imediat după un accident vascular cerebral depăşeşte apărările antioxidante existente provocând leziuni tisulare. Astfel de ROS stimulează, de asemenea, eliberarea de citokine inflamatorii şi metaloproteinaze matrice care cresc permeabilitatea barierei hematoencefalice şi traficul de leucocite. Superoxid dismutaza (SOD) este un antioxidant endogen care joacă un rol în prevenirea leziunii oxidative. Prin urmare, îmbunătăţirea activităţilor antioxidante din creier, cum ar fi cele ale SOD, este benefică pentru ameliorarea distrugerii neuronale. În plus, reacţiile inflamatorii agravează leziunile cerebrale în timpul şi după un accident vascular cerebral. Stresul oxidativ şi inflamaţia pot avea ca rezultat apoptoza neuronală, care poate fi responsabilă de moartea celulelor neuronale după un accident vascular cerebral. Butiratul este un acid gras cu lanţ scurt (SCFA), sintetizat prin fermentarea fibrelor altfel nedigerabile de către bacteriile din colon. A fost sugerat că butiratul este neuroprotector, că reduce permeabilitatea barierei hematoencefalice după un accident vascular cerebral, că reduce stresul oxidativ, că are efecte antiinflamatorii, că inhibă apoptoza neuronală şi că promovează supravieţuirea celulară generală, repararea ţesuturilor şi recuperarea după un accident vascular cerebral [32, 33, 34, 35, 36]. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc scorul de picnoză şi/sau vacuolizare al unui ţesut. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc scorul de picnoză şi/sau vacuolizare al unui ţesut care a fost supus ischemiei. Exemplele demonstrează că, compoziţiile conform invenţiei reduc deteriorarea ţesutului, măsurată prin pirnoză şi vacuolizare. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei reduc efectul ischemiei asupra ţesuturilor. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei reduc gradul de deteriorare a ţesuturilor cauzată de ischemie. În anumite modalităţi de realizare, ţesuturile deteriorate de ischemie sunt ţesuturile cerebrale. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei reduc necroza sau numărul de celule necrotice. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei reduc apoptoza sau numărul de celule apoptotice. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei reduc numărul de celule necrotice şi apoptotice. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei previn moartea celulelor prin necroză şi/sau apoptoză. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei previn moartea celulelor prin necroză şi/sau apoptoză cauzată de ischemie. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc recuperarea ţesutului deteriorat de ischemie. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc viteza de eliminare a celulelor necrotice şi/sau a celulelor apoptotice. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc eficacitatea eliminării celulelor necrotice şi/sau a celulelor apoptotice. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc înlocuirea şi/sau regenerarea celulelor din ţesuturi. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc înlocuirea şi/sau regenerarea celulelor din ţesuturile deteriorate de ischemie. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei îmbunătăţesc histologia globală a ţesutului (de exemplu, la o biopsie).
Moduri de administrare
Preferabil, compoziţiile conform invenţiei trebuie să fie administrate în tractul gastro-intestinal pentru a permite eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală a intestinului cu tulpina bacteriană din invenţie. În general, compoziţiile conform invenţiei sunt administrate pe cale orală, dar pot fi administrate rectal, intranazal sau pe cale bucală sau sublinguală.
În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate sub formă de spumă, sub formă de spray sau gel. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate ca supozitor, cum ar fi un supozitor rectal, de exemplu sub forma unui ulei de teobrom (unt de cacao), grăsimi sintetice dure (de exemplu, suppocire, witepsol), compoziţie de glicero-gelatină, de polietilen glicol sau săpun glicerină. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei este administrată în tractului gastro-intestinal printr-un tub, cum ar fi un tub nazogastric, un tub orogastric, un tub gastric, un tub jejunostomic (tub J), o gastrostomie endoscopică percutanată (PEG) sau un port ca un port de perete toracic care oferă acces la stomac, jejun şi alte porturi de acces adecvate. Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate o singură dată sau pot fi administrate secvenţial ca parte a unui regim de tratament. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei trebuie administrate zilnic. Exemplele demonstrează că administrarea oferă o colonizare de succes şi beneficii clinice în tratamentul leziunii cerebrale. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt administrate regulat, cum ar fi zilnic, la fiecare două zile sau săptămânal, pentru o perioadă extinsă de timp, cum ar fi cel puţin o săptămână, două săptămâni, o lună, două luni, şase luni, sau un an. Exemplele demonstrează că administrarea de BH este posibil să nu aibă ca rezultat colonizarea permanentă a intestinelor, astfel încât administrarea regulată pentru perioade lungi de timp poate oferi beneficii terapeutice mai mari. În unele modalităţi de realizare compoziţiile conform invenţiei sunt administrate timp de 7 zile, 14 zile, 16 zile, 21 zile sau 28 zile sau nu mai mult de 7 zile, 14 zile, 16 zile, 21 zile sau 28 zile. De exemplu, în unele modalităţi de realizare compoziţiile conform invenţiei sunt administrate timp de 16 zile. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt administrate timp de 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 luni, peste 6 luni sau peste 1 an. În anumite modalităţi de realizare ale invenţiei, tratamentul conform invenţiei este însoţit de evaluarea microbiotei intestinale a pacientului. Tratamentul poate fi repetat dacă nu se obţine eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală cu tulpina conform invenţiei, astfel încât eficacitatea nu este respectată sau tratamentul poate fi încetat dacă liberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală au succes şi se observă eficacitatea. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei poate fi administrată unui animal gestant, de exemplu un mamifer, cum ar fi un om, pentru a trata leziunile cerebrale care se dezvoltă la copilul său in utero şi/sau după ce se naşte. Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate unui pacient care a fost diagnosticat cu leziune cerebrală sau cu o boală sau afecţiune asociată cu leziunea cerebrală sau care a fost identificat ca având un risc de leziune cerebrală. Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate unui pacient care a fost identificat ca având o microbiotă intestinală anormală. De exemplu, pacientul poate avea o colonizare redusă sau absentă cu Blautia, şi în particular Blautia hydrogenotrophica, Blautia stercoris sau Blautia wexlerae. Compoziţiile conform invenţiei pot fi administrate ca un produs alimentar, cum ar fi un supliment nutritiv. În general, compoziţiile conform invenţiei sunt pentru tratamentul oamenilor, deşi pot fi utilizate pentru tratarea animalelor, inclusiv mamifere monogastrice, cum ar fi păsări de curte, porci, pisici, câini, cai sau iepuri. Compoziţiile conform invenţiei pot fi utile pentru îmbunătăţirea creşterii şi performanţei animalelor.. Dacă se administrează la animale, se poate utiliza gavaj oral. În unele modalităţi de realizare, subiectul căruia i se administrează compoziţia este un om adult. În unele modalităţi de realizare, subiectul căruia i se administrează compoziţia este un copil sugar.
Compoziţii
În general, compoziţia conform invenţiei cuprinde bacteria. În modalităţi de realizare preferate ale invenţiei, compoziţia este formulată sub formă uscată prin îngheţare. De exemplu, compoziţia conform invenţiei poate cuprinde granule sau capsule de gelatină, de exemplu capsule de gelatină tare, cuprinzând o tulpină bacteriană conform invenţiei.
Preferabil, compoziţia conform invenţiei cuprinde bacterii liofilizate. Liofilizarea bacteriilor este o procedură bine stabilită şi o ghidare relevantă este disponibilă, de exemplu, în referinţe [37-39]. Compoziţiile liofilizate pot fi deosebit de eficiente. În modalităţi de realizare preferate, compoziţia conform invenţiei cuprinde bacterii liofilizate şi este pentru tratamentul leziunii cerebrale. Alternativ, compoziţia conform invenţiei poate cuprinde o cultură bacteriană vie, activă. În unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost inactivată, de exemplu, nu a fost inactivată termic. În unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost ucisă, de exemplu, nu a fost ucisă la căldură. În unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost atenuată, de exemplu, nu a fost atenuată la căldură. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei nu a fost ucisă, inactivată şi/sau atenuată. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este vie. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este viabilă. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană din compoziţia conform invenţiei este viabilă şi capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. În unele modalităţi de realizare, compoziţia cuprinde un amestec de tulpini bacteriene vii şi tulpini bacteriene care au fost ucise. În modalităţi de realizare preferate, compoziţia conform invenţiei este încapsulată pentru a permite livrarea tulpinii bacteriene în intestin. Încapsularea protejează compoziţia împotriva degradării până la eliberarea în locaţia ţintă prin, de exemplu, ruperea cu stimuli chimici sau fizici, cum ar fi presiunea, activitatea enzimatică sau dezintegrarea fizică, care poate fi declanşată de modificările de pH. Poate fi utilizată orice metodă adecvată de încapsulare. Tehnici de încapsulare exemplare includ prinderea într-o matrice poroasă, ataşarea sau adsorbţia pe suprafeţe purtătoare solide, autoagregarea prin floculare sau cu agenţi de reticulare şi oprirea mecanică în spatele unei membrane microporoase sau a unei microcapsule. Ghidare privind încapsularea care pot fi utile pentru prepararea compoziţiilor conform invenţiei sunt disponibile, de exemplu, în referinţe [40-41]. Compoziţia poate fi administrată oral şi poate fi sub formă de tabletă, capsulă sau pulbere. Produsele încapsulate sunt preferate deoarece Blautia sunt anaerobe. Alte ingrediente (cum ar fi vitamina C, de exemplu), pot fi incluse drept captatori de oxigen şi substraturi prebiotice pentru a îmbunătăţi eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală şi supravieţuirea in vivo. Alternativ, compoziţia probiotică conform invenţiei poate fi administrată pe cale orală ca produs alimentar sau nutriţional, cum ar fi lapte sau produs lactat din zer fermentat, sau ca produs farmaceutic. Compoziţia poate fi formulată ca un probiotic. O compoziţie conform invenţiei include o cantitate eficientă terapeutic dintr-o tulpină bacteriană din invenţie. O cantitate eficientă terapeutic dintr-o tulpină bacteriană este suficientă pentru a exercita un efect benefic asupra unui pacient. O cantitate eficientă terapeutic dintr-o tulpină bacteriană poate fi suficientă pentru a rezulta în eliberarea şi/sau colonizarea parţială sau totală a intestinului pacientului. O doză zilnică adecvată de bacterii, de exemplu pentru un om adult, poate fi de aproximativ 1 x 103 la aproximativ 1 x 1011 unităţi formatoare de colonii (CFU); de exemplu, de la aproximativ 1 x 107 la aproximativ 1 x 1010 CFU; într-un alt exemplu de la aproximativ 1 x 106 la aproximativ 1 x 1010 CFU; într-un alt exemplu de la aproximativ 1 x 107 la aproximativ 1 x 1011 CFU; într-un alt exemplu de la aproximativ 1 x 108 la aproximativ 1 x 1010 CFU; într-un alt exemplu de la aproximativ 1 x 108 la aproximativ 1 x 1011 CFU. În anumite modalităţi de realizare, doza de bacterii este de cel puţin 109 celule pe zi, cum ar fi cel puţin 1010, cel puţin 1011, sau cel puţin 1012 celule pe zi. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conţine tulpina bacteriană într-o cantitate de la aproximativ 1 x 106 la aproximativ 1 x 1011 CFU/g, în raport cu greutatea compoziţiei; de exemplu, de la aproximativ 1 x 108 la aproximativ 1 x 1010 CFU/g. Doza poate fi, de exemplu, de 1 g, 3g, 5g, şi 10g. Tipic, un probiotic, cum ar fi într-o compoziţie conform invenţiei, este opţional combinat cu cel puţin un compus prebiotic adecvat. Un compus prebiotic este de obicei un carbohidrat nedigerabil, cum ar fi un oligo- sau polizaharidă, sau un alcool de zahăr, care nu este degradat sau absorbit în tractul digestiv superior. Prebioticele cunoscute includ produse comerciale precum inulina şi transgalacto-oligozaharidele. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia probiotică conform prezentei invenţii include un compus prebiotic într-o cantitate de la aproximativ 1 la aproximativ 30% în greutate, în raport cu greutatea totală a compoziţiei, (de exemplu de la 5 la 20% în greutate). Carbohidraţii pot fi selectaţi din grupul constând din: fructo-oligozaharide (sau FOS), fructo-oligozaharide cu lanţ scurt, inulină, izomalţ-oligozaharide, pectine, xilo-oligozaharide (sau XOS), chitozan-oligozaharide (sau COS), beta-glucani, amidon gumăarabică modificată şi amidonuri rezistente, polidextroză, D-tagatoză, fibre de acacia, roşcove, ovăz şi fibre de citrice. Într-un aspect, prebioticele sunt fructo-oligozaharidele cu lanţ scurt (pentru simplitate prezentate mai jos ca FOS-c.c); respectivele FOS-c.c. menţionate nu sunt carbohidraţi digerabili, obţinuţi în general prin conversia zahărului de sfeclă şi incluzând o moleculă de zaharoză la care sunt legate trei molecule de glucoză. Compoziţiile conform invenţiei pot cuprinde excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic. Exemple de astfel de excipienţi pot fi găsiţi în referinţa [42]. Purtătorii sau diluanţii acceptabili pentru uz terapeutic sunt bine cunoscuţi în domeniul farmaceutic şi sunt descrişi, de exemplu, în referinţa [43]. Exemple de purtători adecvaţi includ lactoză, amidon, glucoză, metilceluloză, stearat de magneziu, manitol, sorbitol şi alţii asemenea. Exemple de diluanţi adecvaţi includ etanol, glicerol şi apă. Alegerea purtătorului farmaceutic, a excipientului sau a diluantului poate fi selectată în ceea ce priveşte calea de administrare intenţionată şi practica farmaceutică standard. Compoziţiile farmaceutice pot cuprinde ca, sau, în plus faţă de, purtător, excipient sau diluant orice liant(i) adecvat(i), lubrifiant(i), agent(i) de suspendare, agent(i) de acoperire, agent(i) de solubilizare. Exemple de lianţi adecvaţi includ amidon, gelatină, zaharuri naturale cum ar fi glucoză, lactoză anhidră, lactoză având curgere liberă, beta-lactoză, îndulcitori de porumb, gume naturale şi sintetice, cum ar fi acacia, tragacant sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză şi polietilenglicol. Exemple de lubrifianţi adecvaţi includ oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de sodiu şi alţii asemenea. În compoziţia farmaceutică pot fi furnizaţi conservanţi, stabilizatori, coloranţi şi chiar agenţi de aromatizare. Exemple de conservanţi includ benzoat de sodiu, acid sorbic, cisteină şi esteri ai acidului p-hidroxibenzoic, de exemplu, în unele modalităţi de realizare, conservantul este selectat dintre benzoat de sodiu, acid sorbic şi esteri ai acidului p-hidroxibenzoic. Pot fi utilizaţi de asemenea antioxidanţi şi agenţi de suspendare. Un alt exemplu de purtător adecvat este zaharoza. Un alt exemplu de conservant este cisteina. Compoziţiile conform invenţiei pot fi formulate ca un produs alimentar. De exemplu, un produs alimentar poate oferi beneficii nutriţionale pe lângă efectul terapeutic al invenţiei, cum ar fi într-un supliment nutritiv. Similar, un produs alimentar poate fi formulat pentru a spori gustul compoziţiei conform invenţiei sau pentru a face compoziţia mai atractivă de consumat, fiind mai asemănătoare cu un produs alimentar comun, mai degrabă decât cu o compoziţie farmaceutică. În anumite modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei este formulată ca un produs pe bază de lapte. Termenul ʺprodus pe bază de lapteʺ înseamnă orice produs pe bază de lapte sau zer, lichid sau semisolid, având un conţinut variabil de grăsime. Produsul pe bază de lapte poate fi, de exemplu, lapte de vacă, lapte de capră, lapte de oaie, lapte degresat, lapte integral, lapte recombinat din lapte praf şi zer fără nicio prelucrare sau un produs prelucrat, cum ar fi iaurt, lapte caşat, caş, lapte acru, lapte acru integral, lapte cu unt şi alte produse din lapte acru. Un alt grup important include băuturile din lapte, cum ar fi băuturile din zer, laptele fermentat, laptele condensat, laptele pentru sugari sau bebeluşi; lapte aromat, îngheţată; alimente care conţin lapte, cum ar fi dulciurile. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind una sau mai multe tulpini bacteriene din genul Blautia şi nu conţin bacterii din niciun alt gen sau care cuprind numai de minimis sau cantităţi biologic irelevante de bacterii dintr-un alt gen. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei conţin o singură tulpină sau specie bacteriană şi nu conţin alte tulpini sau specii bacteriene. Astfel de compoziţii pot cuprinde numai de minimis sau cantităţi irelevante din punct de vedere biologic din alte tulpini sau specii bacteriene. Astfel de compoziţii pot fi o cultură care este substanţial liberă de alte specii de organisme. În unele modalităţi de realizare, astfel de compoziţii pot fi un liofilizat care este substanţial liber de alte specii de organisme. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind una sau mai multe tulpini bacteriene din genul Blautia, de exemplu, o Blautia hydrogenotrophica, şi nu conţin niciun alt gen bacterian sau care cuprind numai de minimis sau cantităţi irelevante biologic de bacterii dintr-un alt gen. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind o singură specie de Blautia, de exemplu, o Blautia hydrogenotrophica, şi nu conţin alte specii bacteriene sau care cuprind numai de minimis sau cantităţi irelevante biologic de bacterii din altă specie. În anumite modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind o singură tulpină de Blautia, de exemplu, de Blautia hydrogenotrophica, şi nu conţin alte tulpini sau specii bacteriene sau cuprind numai de minimis sau cantităţi biologic irelevante de bacterii de la o altă tulpină sau specie. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai mult de o specie sau tulpină bacteriană. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai mult de o tulpină din cadrul aceleiaşi specii (de exemplu mai mult de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 sau 45 tulpini), şi, opţional, nu conţin bacterii din nicio altă specie. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai puţin de 50 tulpini din cadrul aceleiaşi specii (de exemplu mai puţin de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 sau 3 tulpini), şi, opţional, nu conţin bacterii din nicio altă specie. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, sau 31-50 tulpini din cadrul aceleiaşi specii şi, opţional, nu conţin bacterii din nicio altă specie. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai mult de o specie din cadrul aceluiaşi gen (de exemplu mai mult de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 17, 20, 23, 25, 30, 35 sau 40 specii), şi, opţional, nu conţin bacterii din niciun alt gen. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind mai puţin de 50 specii din cadrul aceluiaşi gen (de exemplu mai puţin de 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 8, 7, 6, 5, 4 sau 3 specii), şi, opţional, nu conţin bacterii din niciun alt gen. În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei cuprind 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-15, 1-10,1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25, sau 31-50 specii din cadrul aceluiaşi gen şi, opţional, nu conţin bacterii din niciun alt gen. Invenţia cuprinde orice combinaţie a celor de mai sus. În unele modalităţi de realizare, compoziţia cuprinde un consorţiu microbian. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, compoziţia cuprinde tulpina bacteriană de Blautia ca parte a unui consorţiu microbian. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană Blautia este prezentă în combinaţie cu una sau mai multe (de exemplu, cel puţin 2, 3, 4, 5, 10, 15 sau 20) alte tulpini bacteriene din alte genuri cu care poate trăi simbiotic in vivo în intestin. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, compoziţia cuprinde o tulpină bacteriană de Blautia hydrogenotrophica în combinaţie cu o tulpină bacteriană dintr-un gen diferit. În unele modalităţi de realizare, consorţiul microbian cuprinde două sau mai multe tulpini bacteriene obţinute dintr-o probă de fecale dintr-un singur organism, de exemplu, un om. În unele modalităţi de realizare, consorţiul microbian nu se găseşte împreună în natură. De exemplu, în unele modalităţi de realizare, consorţiul microbian cuprinde tulpini bacteriene obţinute din probe de fecale de la cel puţin două organisme diferite. În unele modalităţi de realizare, cele două organisme diferite provin din aceeaşi specie, de exemplu doi oameni diferiţi. În unele modalităţi de realizare, cele două organisme diferite sunt un sugar uman şi un adult uman. În unele modalităţi de realizare, cele două organisme diferite sunt un mamifer uman şi unul non-uman. În unele modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei cuprinde suplimentar o tulpină bacteriană care are aceleaşi caracteristici de siguranţă şi eficacitate terapeutică ca şi tulpina de Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294, dar care nu este Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294, sau care nu este o Blautia hydrogenotrophica sau care nu este o Blautia. În unele modalităţi de realizare în care compoziţia conform invenţiei cuprinde mai mult de o tulpină bacteriană, specie sau gen, tulpinile, speciile sau genurile bacteriene individuale pot fi pentru administrarea separată, simultană sau secvenţială. De exemplu, compoziţia poate cuprinde toate cele mai mult de o tulpină, specie sau gen bacteriene, sau tulpinile, speciile sau genurile bacteriene pot fi stocate separat şi administrate separat, simultan sau secvenţial. În unele modalităţi de realizare, toate cele mai mult de o tulpină, specie sau gen bacterian sunt depozitate separat dar sunt amestecate împreună înainte de utilizare. În unele modalităţi de realizare, tulpina bacteriană pentru utilizarea în invenţie este obţinută din fecale de la un adult uman. În unele modalităţi de realizare în care compoziţia conform invenţiei cuprinde mai mult de o tulpină bacteriană, în care toate tulpinile bacteriene sunt obţinute din fecale de la un adult uman sau dacă sunt prezente alte tulpini bacteriene, acestea sunt prezente numai în cantităţi de minimis. Este posibil ca bacteriile să fi fost cultivate după ce au fost obţinute din fecale de adult uman şi utilizate într-o compoziţie conform invenţiei. În unele modalităţi de realizare, respectiva una sau mai multe tulpinile bacteriene de Blautia este/sunt singurul(i) agent(i) activ(i) terapeutic dintr-o compoziţie conform invenţiei. În unele modalităţi de realizare, tulpina(ile) bacteriană(e) din compoziţie este/sunt singurul(i) agent(i) terapeutic(i) activ(i) dintr-o compoziţie conform invenţiei. Compoziţiile pentru utilizarea în conformitate cu invenţia pot necesita sau nu aprobarea de punere pe piaţă. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană menţionată este liofilizată. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană menţionată este uscată prin pulverizare. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care este vie. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care este viabilă. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care este capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană este liofilizată sau uscată prin pulverizare şi în care este viabilă şi capabilă să colonizeze parţial sau total intestinul. În unele cazuri, tulpina bacteriană liofilizată sau uscată prin pulverizare este reconstituită înainte de administrare În unele cazuri, reconstituirea se efectuează prin utilizarea unui diluant descris aici. Compoziţiile conform invenţiei pot cuprinde excipienţi, diluanţi sau purtători acceptabili farmaceutic. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă o compoziţie farmaceutică cuprinzând: o tulpină bacteriană conform invenţiei; şi un excipient, purtător sau diluant acceptabil farmaceutic; în care tulpina bacteriană este într-o cantitate suficientă pentru a trata o tulburare atunci când este administrată unui subiect care are nevoie de aceasta; şi în care tulburarea este leziunea cerebrală. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care cantitatea de tulpină bacteriană este de la aproximativ 1 × 103 la aproximativ 1 × 1011 unităţi formatoare de colonie pe gram faţă de greutatea compoziţiei. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care compoziţia este administrată la o doză de 1 g, 3 g, 5 g sau 10 g. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care compoziţia este administrată printr-o metodă selectată din grupul constând din oral, rectal, subcutanat, nazal, bucal şi sublingual. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un purtător selectat din grupul constând din lactoză, amidon, glucoză, metil celuloză, stearat de magneziu, manitol şi sorbitol. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un diluant selectat din grupul constând din etanol, glicerol şi apă. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un excipient selectat din grupul constând din amidon, gelatină, glucoză, lactoză anhidră, lactoză având curgere liberă, beta-lactoză, îndulcitor de porumb, acacia, tragacant, alginat de sodiu, carboximetilceluloză, polietilenglicol, oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu şi clorură de sodiu. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând în plus cel puţin unul dintre un conservant, un antioxidant şi un stabilizator. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, cuprinzând un conservant selectat din grupul constând din benzoat de sodiu, acid sorbic şi esteri ai acidului p-hidroxibenzoic. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care tulpina bacteriană menţionată este liofilizată. În anumite modalităţi de realizare, invenţia redă compoziţia farmaceutică de mai sus, în care atunci când compoziţia este depozitată într-un container sigilat la aproximativ 4°C sau aproximativ 25°C şi containerul este plasat într-o atmosferă cu 50% umiditate relativă, rămâne cel puţin 80% din tulpina bacteriană măsurată în unităţi formatoare de colonii, după o perioadă de cel puţin aproximativ: 1 lună, 3 luni, 6 luni, 1 an, 1,5 ani, 2 ani, 2,5 ani sau 3 ani. În unele modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei este furnizată într-un container sigilat cuprinzând o compoziţie aşa cum este descrisă aici. În unele modalităţi de realizare, containerul sigilat este un săculeţ sau o sticlă. În unele modalităţi de realizare, compoziţia conform invenţiei este furnizată într-o seringă care cuprinde o compoziţie aşa cum este descrisă aici. Compoziţia conform prezentei invenţii poate fi, în unele modalităţi de realizare, furnizată ca o formulare farmaceutică. De exemplu, compoziţia poate fi furnizată sub formă de tabletă sau capsulă. În unele modalităţi de realizare, capsula este o capsulă de gelatină (ʺgel-capʺ). În unele modalităţi de realizare, compoziţiile conform invenţiei sunt administrate oral. Administrarea orală poate presupune înghiţirea, astfel încât compusul să intre în tractul gastro-intestinal şi/sau administrarea bucală, linguală sau sublinguală prin care compusul pătrunde în fluxul sanguin direct din gură. Formulările farmaceutice adecvate pentru administrare orală includ dopuri solide, microparticule solide, semi-solide şi lichide (incluzând faze multiple sau sisteme dispersate), cum ar fi tablete; capsule moi sau dure care conţin multi sau nano particule sau, lichide (de exemplu, soluţii apoase), emulsii sau pulberi; pastile (inclusiv umplute cu lichid); produse pentru mestecat; geluri; forme de dozare cu dispersare rapidă; filme; ovule; spray-uri; şi plasturi bucali/mucoadezivi. În unele modalităţi de realizare formularea farmaceutică este o formulare enterică, adică o formulare gastro-rezistentă (de exemplu, rezistentă la pH gastric) care este adecvată pentru eliberarea compoziţiei conform invenţiei în intestin prin administrare orală. Formulările enterice pot fi deosebit de utile atunci când bacteriile sau o altă componentă a compoziţiei este sensibilă la acid, de exemplu predispus la degradare în condiţii gastrice. În unele modalităţi de realizare, formularea enterică cuprinde o acoperire enterică. În unele modalităţi de realizare, formularea este o formă de dozare acoperită enteric. De exemplu, formularea poate fi o tabletă acoperită enteric sau o capsulă acoperită enteric sau altele asemenea. Acoperirea enterică poate fi o acoperire enterică convenţională, de exemplu, o acoperire convenţională pentru o tabletă, capsulă sau altele asemenea pentru eliberarea orală. Formularea poate cuprinde o acoperire cu film, de exemplu, un strat subţire de film dintr-un polimer enteric, de exemplu un polimer insolubil în acid. În unele modalităţi de realizare, formularea enterică este enterică intrinsec, de exemplu, gastro-rezistentă fără a fi necesară o acoperire enterică. Astfel, în unele modalităţi de realizare, formularea este o formulare enterică care nu cuprinde o acoperire enterică. În unele modalităţi de realizare, formularea este o capsulă obţinută dintr-un material termogelifiant. În unele modalităţi de realizare, materialul termogelifiant este un material celulozic, cum ar fi metilceluloza, hidroximetilceluloza sau hidroxipropilmetilceluloza (HPMC). În unele modalităţi de realizare, capsula cuprinde o carcasă care nu conţine nici un polimer care formează film. În unele modalităţi de realizare, capsula cuprinde o carcasă, iar carcasa cuprinde hidroxipropilmetilceluloză şi nu cuprinde niciun polimer care formează film (de exemplu, vezi [44]). În unele modalităţi de realizare, formularea este o capsulă enterică intrinsecă (de exemplu, Vcaps® de la Capsugel). În unele modalităţi de realizare, formularea este o capsulă moale. Capsulele moi sunt capsule care, datorită adăugărilor de agenţi de înmuiere, cum ar fi, de exemplu, glicerol, sorbitol, maltitol şi polietilenglicoli, prezenţi în carcasa capsulei, au o anumită elasticitate şi moliciune. Capsulele moi pot fi produse, de exemplu, pe bază de gelatină sau amidon. Capsulele moi pe bază de gelatină sunt disponibile comercial de la diferiţi furnizori. În funcţie de metoda de administrare, cum ar fi, de exemplu, orală sau rectală, capsulele moi pot avea diferite forme, pot fi, de exemplu, rotunde, ovale, alungite sau în formă de torpilă. Capsulele moi pot fi produse prin procedee convenţionale, cum ar fi, de exemplu, prin procedeul Scherer, procedeul Accogel sau procedeul de picurare sau suflare.
Metode de cultivare
Tulpinile bacteriene pentru utilizarea în prezenta invenţie pot fi cultivate folosind tehnici standard de microbiologie, aşa cum sunt detaliate în, de exemplu, referinţele [45-47].
Mediul solid sau lichid utilizat pentru cultură poate fi de exemplu agar YCFA sau mediu YCFA. Mediul YCFA poate include (pe 100 ml, valori aproximative): Casitone (1.0 g), extract de drojdie (0,25 g), NaHCO3 (0,4 g), cisteină (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g), KH2PO4 (0,045 g), NaCl (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4 · 7H2O (0,009 g), CaCl2 (0,009 g), resazurină (0,1 mg), hemină (1 mg), biotină (1 µg), cobalamină (1 µg), acid p-aminobenzoic (3 µg), acid folic (5 µg), şi piridoxamină (15 µg).
General
Practicarea prezentei invenţii va folosi, cu excepţia cazului în care este indicat altfel, metode convenţionale de chimie, biochimie, biologie moleculară, imunologie şi farmacologie, în cadrul abilităţilor din domeniu. Astfel de tehnici sunt explicate pe deplin în literatura de specialitate. Vezi, de exemplu, referinţele [48-55], etc.
Termenul "cuprinzând" cuprinde "incluzând", precum şi "constând" de exemplu o compoziţie ʺcuprinzândʺ X poate consta exclusiv din X sau poate include ceva suplimentar de exemplu X + Y. Termenul ʺaproximativʺ în raport cu o valoare numerică x este opţional şi înseamnă, de exemplu, x±10%. Cuvântul ʺsubstanţialʺ nu exclude ʺcompletʺ de exemplu o compoziţie care este ʺsubstanţial liberăʺ de Y poate fi complet liberă de Y. Acolo unde este necesar, cuvântul ʺsubstanţialʺ poate fi omis din definiţia invenţiei. Referirile la o identitate procentuală a secvenţei între două secvenţe de nucleotide înseamnă că, atunci când sunt aliniate, acel procent de nucleotide este acelaşi la compararea celor două secvenţe. Această aliniere şi procentul de omologie sau identitate de secvenţă pot fi determinate utilizând programe software cunoscute în domeniu, de exemplu cele descrise în secţiunea 7.7.18 din ref. [56]. O aliniere preferată este determinată de algoritmul de căutare a omologiei Smith-Waterman folosind o căutare de decalaj afină cu o penalizare de decalaj deschis de 12 şi o penalizare de extensie a decalajului de 2, matricea BLOSUM de 62. Algoritmul de căutare a omologiei Smith-Waterman este dezvăluit în ref. [57]. Cu excepţia cazului în care este menţionat specific, un procedeu sau o metodă care cuprinde numeroase etape poate cuprinde etape suplimentare la începutul sau la sfârşitul metodei sau poate cuprinde etape suplimentare intermediare. De asemenea, etapele pot fi combinate, omise sau efectuate într-o ordine alternativă, dacă este cazul. Sunt descrise aici diferite modalităţi de realizare ale invenţiei. Se va aprecia că, caracteristicile specificate în fiecare modalitate de realizare pot fi combinate cu alte caracteristici specificate, pentru a furniza alte modalităţi de realizare. În special, modalităţile de realizare evidenţiate aici ca fiind adecvate, tipice sau preferate pot fi combinate între ele (cu excepţia cazului în care se exclud reciproc).
MODURI DE EFECTUARE A INVENŢIEI
Exemplul 1 - Testarea stabilităţii
O compoziţie descrisă aici conţinând cel puţin o tulpină bacteriană descrisă aici este depozitată într-un container sigilat la 25°C sau 4°C şi containerul este plasat într-o atmosferă având 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% sau 95% umiditate relativă. După 1 lună, 2 luni, 3 luni, 6 luni, 1 an, 1,5 ani, 2 ani, 2,5 ani sau 3 ani, trebuie să rămână cel puţin 50%, 60%, 70%, 80% sau 90% din tulpina bacteriană, măsurată în unităţi de formare a coloniilor, determinate prin protocoale standard.
Exemplul 2 - Efecte protectoare asupra ischemiei cerebrale la şoareci
Rezumat
Au fost testate cinci grupuri (1M, 2M, 3M, 4M şi 5M) de 15-20 şoareci. Numai animalele cu un comportament normal au fost incluse în studiu. Prima zi de dozare a fost Ziua -14. Grupurile 1M şi 2M au primit zilnic o soluţie martor de PBS din prima zi de dozare până la terminare. Grupul 4M a primit zilnic un martor de pulbere liofilizată din prima zi de dozare până la terminare. Grupul 5M a primit zilnic bacterii uscate prin îngheţare din prima zi de dozare până la terminare. Toate tratamentele au fost administrate în a doua jumătate a zilei de lucru. Ordinea de tratament a grupurilor a fost alternată aleatoriu în fiecare zi de studiu. În ziua 1, toţi şoarecii au fost anesteziaţi. În partea ventrală a gâtului s-a efectuat o incizie pe linia mediană, pentru a expune arterele carotide comune dreaptă şi stângă. Apoi în grupurile 2M, 3M, 4M şi 5M a fost indus un model I/R de ischemie-reperfuzie cerebrală prin ocluzia bilaterală a arterei carotide comune (BCCAO) folosind cleme vasculare, timp de 15 minute. La sfârşitul fiecărei ocluzii, clemele au fost îndepărtate. Grupul 1M, grupul fals operat, a suferit aceeaşi procedură chirurgicală, dar fără ocluzie a arterelor carotide Grupul 3M a primit o injecţie de MK-801 ca martor pozitiv imediat după operaţie. Pentru a menţine tratamentul cât mai similar posibil, grupurile 1M, 2M, 4M şi 5M au fost, de asemenea, injectate cu soluţie salină steril imediat după operaţie. Jumătate din fiecare grup a fost terminată în ziua 15 şi cealaltă jumătate a fost terminată în ziua 29.
Tulpina
Bacteria Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294.
Program de administrare
Grup Nr. Nr. de animale Tratament Nivel doză (mg/kg) Volume doză (ml/kg sau ml/animal) Cale de administrare 1M 15 PBS (martor fals operat) n/a 10 PO 2M 20 PBS (martor negativ) n/a 10 3M 20 MK-801 (martor pozitiv) 3mg/kg (imediat după operaţia chirurgicală) 10 IP 4M 20 Pulbere uscată prin îngheţare 7,8 mg în 100 µl 100 µl pe animal PO 5M 20 Bacterii uscate prin îngheţare 15,6 mg în 100µl (doză bacterii = 2x108) 100 µl pe animal
Model de studiu
Zilele -14 la 14: Doza zilnică de martor PBS (grupuri 1M şi 2M), martor pulbere uscată prin îngheţare (grupul 4M) sau bacterii uscate prin îngheţare (grupul 5M).
Ziua 1: Modelul I/R de ischemie-reperfuzie cerebrală indusă în grupurile 2M, 3M, 4M şi 5M prin intervenţie chirurgicală; grupul 1M (martor operat fals) a fost operat, dar fără ocluzia arterelor carotide. Grupul 3M a primit MK-801, iar grupurile 1M, 2M, 3M şi 5M au primit soluţie salină sterilă, imediat după operaţie. Ziua 15: Jumătate din şoarecii din fiecare grup au fost terminaţi. Ziua 15 la 28: Doza zilnică de PBS martor (grupurile 1M şi 2M), pulbere uscată prin îngheţare martor (grupul 4M) sau bacterii liofilizate (grupul 5M) pentru şoarecii rămaşi din fiecare grup. Ziua 29: Terminarea şoarecilor rămaşi.
Alte variabile de studiu
Mortalitatea şi morbiditatea tuturor şoarecilor au fost verificate de două ori pe zi.
Măsurătorile greutăţilor corporale ale tuturor şoarecilor au fost efectuate de două ori pe săptămână. Probe de sânge (100 µL fiecare) au fost colectate în decurs de 2-3 ore într-o ordine randomizată în tuburi de litiu-heparină de la fiecare şoarece, înainte de tratament până în ziua -14. În ziua 15, au fost prelevate 150 µL probe de sânge de la toţi şoarecii, jumătate din cantitate a fost luată în tuburi de Li-heparină şi cealaltă jumătate în tuburi EDTA. După prelevarea de sânge, jumătate din şoareci au fost terminaţi. În ziua 29, aceeaşi procedură de prelevare de sânge a fost aplicată pentru a doua jumătate dintre şoareci. Peletele de fecale au fost, de asemenea, colectate la trei momente de timp: Ziua -14, Ziua 15 şi Ziua 29. Fiecare prelevare a fost efectuată într-un mediu steril (complet aseptic = curăţat între animale), fiecare şoarece fiind scos din cuşcă şi plasat separat într-o nouă cutie sterilă pentru recoltarea individuală a peletelor. Au fost colectate cât mai multe pelete posibil pentru a se atinge un minim de 80 mg şi, de preferinţă, 100 mg de material pe şoarece.
Test cu ecran inversat
Un test cu ecran inversat a fost efectuat în Ziua -2/-1 (linia de bază), Ziua 14 şi Ziua 28. Într-un test cu ecran inversat exemplar ([58], [59]), şoarecii neinstruiţi sunt aşezaţi individual deasupra unui ecran din plasă de sârmă care este montat orizontal pe o tijă metalică deasupra unei suprafeţe căptuşite. Tija este apoi rotită cu 180° astfel încât şoarecii să fie pe partea de jos a ecranului. Se înregistrează timpul necesar ca şoarecele să cadă din partea de jos a ecranului pe suprafaţa căptuşită.
Un test cu ecran inversat poate măsura timpul în câteva secunde sau poate utiliza scorul de deficit neurologic: căderea între 1-10 secunde = 1; care se încadrează între 11-25 sec = 2; care se încadrează între 26-60 sec = 3; care se încadrează între 61-90 sec = 4; căderea după 90 sec = 5.
Test de recunoaştere socială
Un test de recunoaştere socială a fost efectuat în ziua -2/-1 (linia de bază), ziua 14 şi ziua 28. Într-un test de recunoaştere socială exemplar (60), fiecare şoarece de testat este plasat individual într-o cuşcă care are o dimensiune similară cu aceea a cuştii de acasă şi lăsat să se aclimatizeze în cuşcă timp de aproximativ 30 de minute. Un al doilea şoarece ţintă este apoi plasat în cuşcă cu şoarecele de testat. Durata totală a investigaţiei sociale, definită ca adulmecare şi urmărire apropiată (<2 cm distanţă de baza cozii) a şoarecului ţintă sunt înregistrate pe o perioadă de 2 minute. Timpul petrecut investigând şoarecele ţintă în primul test este notat T1. Testul este apoi repetat o oră mai târziu folosind acelaşi şoarece ţintă. Timpul petrecut investigând şoarecele ţintă în al doilea test este notat T2. Un şoarece de testat cu un T2 mai mic decât T1 demonstrează recunoaştere socială (adică recunoaşterea unui şoarece ţintă familiar în testul de repetare duce la mai puţină investigaţie şi un T2 mai mic decât T1).
Rezultate
Rezultatele testului ecranului inversat sunt prezentate în Figura 1. Axa y din Figura 1 reprezintă valoarea de la linia de bază în secunde minus valoarea ulterioară în secunde (Ziua 14 sau 28 în funcţie de axa x). Axa y reprezintă prin urmare schimbarea timpului înainte de cădere, în raport cu linia de bază. Deoarece axa y scade valoarea ulterioară din valoarea de bază, o valoare pozitivă a axei y este reprezentativă pentru o reducere a timpului înainte de cădere (adică o performanţă mai slabă în test) şi o valoare negativă a axei y este reprezentativă pentru o creştere de timp înainte de cădere (adică o performanţă îmbunătăţită în test). Grupul tratat (5M) a prezentat o îmbunătăţire clară în raport cu grupul martor cu vehicul 2M, demonstrând că, compoziţia conform invenţiei a ajutat la recuperarea şi îmbunătăţirea funcţiei neurologice şi a abilităţilor motorii în urma leziunii cerebrale induse.
Rezultatele testului de recunoaştere socială sunt prezentate în Figura 2. Axa y din Figura 2 reprezintă T1-T2. Prin urmare, cu cât valoarea T2 este mai mică (ceea ce demonstrează o recunoaştere socială mai mare), cu atât este mai mare valoarea axei y. În Ziua 14 şi Ziua 28, grupul tratat (5M) a prezentat cea mai înaltă recunoaştere socială, demonstrând că, compoziţia conform invenţiei a ajutat la recuperarea şi îmbunătăţirea funcţiei neurologice şi a recunoaşterii sociale în urma leziunii cerebrale induse.
Exemplul 3 - Efectele liofilizatului bacterian asupra producţiei de SCFA la şobolani sănătoşi
Au fost studiate efectele administrării cronice a unui liofilizat de tulpină de Blautia hydrogenotrophica DSM 14294 asupra producţiei de SCFA la şobolani HIM sănătoşi şi rezultatele sunt raportate în Figura 3. Mai multe detalii privind experimentele sunt redate mai sus în descrierile din figură. Figura 3 arată că administrarea de BH induce o creştere semnificativă a producţiei de acetat, precum şi a celei de butirat.
Exemplul 4 - Eficacitatea B. hydrogenotrophica studiată pentru microbiota umană pe un modelul de şobolan asociat (şobolan HMA)
Rezumat
Grupuri de 16 şobolani liberi de germeni (cuprinzând 8 şobolani în grupul martor şi 8 şobolani în grupul de tratament) au fost inoculaţi cu microbiota fecală de la un subiect IBS uman (şobolani IBS-HMA). Trei experimente succesive au fost efectuate folosind probe fecale de la 3 pacienţi IBS diferiţi. Alte două grupuri de şobolani (n = 10) au fost inoculaţi cu probe fecale de subiecţi sănătoşi (n=2 subiecţi; 2 grupuri de şobolani HMA sănătoşi) ca martori ai sensibilităţii viscerale. Astfel, au existat 24 de şobolani asociaţi cu microbiota IBS (martor), 24 de şobolani asociaţi cu microbiota IBS trataţi cu Blautix şi 20 de şobolani asociaţi cu microbiota sănătoasă. Jumătate din şobolanii IBS-HMA au fost apoi administraţi timp de 28 de zile cu o compoziţie cuprinzând tulpina bacteriană de B. hydrogenotrophica conform invenţiei, în timp ce cealaltă jumătate dintre animale au primit o soluţie martor.
Tulpina
Blautia hydrogenotrophica (BH) tulpina DSM 14294.
Compoziţie şi administrare
Liofilizatul BH a fost suspendat în soluţie minerală sterilă la o concentraţie de 1010 bacterii per ml. Doi ml din această suspensie s-au administrat zilnic pe şobolan IBS-HMA, prin gavaj oral, pentru o perioadă de 28 de zile.
Soluţia martor a fost soluţia minerală sterilă care a fost administrată zilnic (2 ml pe şobolan) prin gavaj oral la grupul martor de şobolani IBS-HMA.
Şobolani
Şobolanii Fisher masculi liberi de germeni (cu vârsta de 10 săptămâni) au fost inoculaţi cu microbiota fecală umană de la un subiect IBS (şobolani IBS-HMA). Şaisprezece şobolani au fost inoculaţi cu acelaşi inocul fecal uman. Au fost efectuate trei experimente succesive cu probe fecale de la trei subiecţi IBS diferiţi. Alte două grupuri de zece şobolani au fost inoculate cu probe fecale de la 2 subiecţi sănătoşi (grupuri martor de normosensibilitate).
Model de studiu
Ziua -14 - Inocularea şobolanilor liberi de germeni cu microbiotă fecală umană.
Zilele 0 - 28 - Doză zilnică de liofilizat de BH (grup de analiză) sau soluţie martor (grup martor) prin gavaj oral
Între zilele 14 şi 22 - operaţie de implantare a electrodului în abdomen (pentru analiza de distensie) Zilele 22-28 - Adaptarea şobolanilor pentru a evita stresul asociat testului de distensie.
Ziua 28 - testul analiza de distensie şi eutanasierea animalelor pentru colectarea probelor cecale pentru analize de sulfuri şi acizi graşi cu lanţ scurt (SCFA). Zilele 0, 14 şi 28 - Colectarea de probe fecale pentru analiza microbiană: qPCR pentru evaluarea populaţiei BH şi a altor grupuri de microorganisme comensale şi enumerarea grupurilor funcţionale de microorganisme utilizând medii selective şi metoda strict anaerobă.
Rezultate
Figura 4 prezintă rezultatele analizei qPCR a populaţiei de B. hydrogenotrophica în probe fecale de la şobolani IBS-HMA care primesc soluţie martor sau liofilizat de BH. O creştere semnificativă a populaţiei de BH a fost observată la sfârşitul perioadei de administrare (D 28) la şobolanii cărora li s-a administrat liofilizat de BH, ceea ce confirmă eliberarea cu succes a BH în colon.
Figura 5 raportează impactul administrării de BH asupra principalilor metaboliţi fermentativi, acizii graşi cu lanţ scurt, în probe cecale de şobolani IBS-HMA. Administrarea de BH a avut ca rezultat o creştere semnificativă a concentraţiei de acetat, precum şi la o creştere semnificativă a concentraţiei de butirat (Figura 5B).
Exemplul 5 - Evaluarea histologică a efectului B. hydrogenotrophica asupra ţesuturilor cerebrale în modelul de ischemia-reperfuzia cerebrală I/R la şoareci
Rezumat
Un număr de şoareci au fost supuşi modelului de ischemie-reperfuzie cerebrală I/R aşa cum este evidenţiat în Exemplul 2 de mai sus. La terminarea experimentului, fie în ziua 15, fie în ziua 29, ţesuturile cerebrale ale şoarecilor au fost supuse unor examinări histopatologice. Modelul de ischemie determină o restricţie a alimentării cu sânge a ţesuturilor cerebrale, ceea ce determină o lipsă de oxigen şi glucoză necesare pentru metabolismul celular şi, prin urmare, pentru a menţine ţesutul viu. Prin urmare, acest model imită patologia accidentului vascular cerebral.
Pentru a se determina dacă compoziţiile conform invenţiei au redus efectul modelului de ischemie-reperfuzie asupra ţesuturilor cerebrale, la terminarea modelului de ischemie-reperfuzie a fost studiată histologia ţesuturilor. Ţesuturile au fost studiate în ceea ce priveşte scorul picotic (care evaluează gradul de necroză şi moarte celulară) şi în ceea ce priveşte vacuolizarea (care evaluează gradul de degenerare similară cu apoptoza). În consecinţă, aceştia sunt markerii cheie ai numărului de celule care au intrat în procese de apoptoză sau necroză, adică numărul de celule care mor. Acest lucru apare după un accident vascular cerebral şi un accident vascular cerebral experimental, din cauza deteriorării celulelor, ca urmare a lipsei de sânge/oxigen. Cu cât aceşti parametri sunt mai ridicaţi, cu atât distrugerea indusă de un accident vascular cerebral este mai mare. Cu cât aceşti parametri sunt mai scăzuţi, cu atât compoziţia conform invenţiei este mai bună pentru a preveni distrugerea în timpul accidentului vascular cerebral sau pentru a ajuta la recuperarea după un accident vascular cerebral.
Tulpină
Bacteria Blautia hydrogenotrophica depusă sub numărul de acces DSM 14294.
Modelul şi protocolul studiului
Modelul de ischemie-reperfuzie a fost realizat ca în Exemplul 2. Numărul de animale luate pentru examinarea histologică în fiecare grup de studiu este prezentat mai jos.
Grup Nr. Tratament Nr. de animale În ziua 15 În ziua 29 1M PBS (martor fals operat) 6 5 2M PBS (martor negativ) 9 8 3M MK-801 (martor pozitiv) 8 6 4M Pulbere uscată prin îngheţare 5 7 5M Bacterii uscate prin îngheţare 6 5
Prepararea ţesuturilor pentru analiza histologică
La terminare animalele au fost sacrificate prin asfixiere cu CO2. Acolo unde este posibil, jumătate din animale au fost sacrificate în ziua 15, iar cealaltă jumătate au fost sacrificate în ziua 29. După perfuzie numai cu soluţie salină, de la fiecare şoarece au fost recoltate ileonul, cecumul şi colonul, transferate în tuburi sterile marcate separate şi depozitate la - 80°C. Creierele au fost, de asemenea, recoltate după perfuzie salină. Emisfera dreaptă a fiecărui creier a fost fixată cu 2,5% paraformaldehidă şi stocată la 2-8°C. Emisfera stângă a fiecărui creier a fost stocată la -80°C.
Secţiunile din emisfera dreaptă a tuturor animalelor pe grup au fost încărcate pe lamele urmate de examinarea histologică. Ţesuturile au fost tăiate, încorporate în parafină, secţionate la o grosime de aproximativ 5 microni şi colorate cu hematoxilină şi eozină (H&E) (precum şi cu reactivi TUNEL) folosind protocoale standardizate. Lamelele au fost examinate la un microscop cu lumină. Fotografiile au fost realizate cu ajutorul microscopului (Olympus BX60) la măriri X10, X20 şi X40. Aparatul fotografic utilizată a fost Olympus DP-73.
Protocol de evaluare histologică
Au fost numărate celulele cu cariopicnoză şi apoptotice, şi au fost calculate valorile medii. Numărarea neuronilor a fost efectuată manual în emisfera dreaptă a hipocampului şoarecilor. Au fost evaluate zece câmpuri de măriri X20 pentru scorul de picnoză şi vacuolizare după cum urmează.
Scoruri semicantitative de picnoză şi vacuolizare:
1. Gradul 0 = fără celule afectate
2. Gradul 1 = până la 10 celule afectate
3. Gradul 2 = >10 şi < 20 celule afectate
4. Gradul 3 = >20 şi < 30 celule afectate
5. Gradul 4 = >30 şi < 40 celule afectate
6. Gradul 5 = >40 şi < 50 celule afectate
7. Gradul 6 = >50 celule afectate
S-a determinat un scor pentru fiecare câmp de mărire X20 pentru fiecare şoarece dintr-un grup de probe dat. Scorurile pentru fiecare grup de probe au fost apoi mediate pentru a da valoarea medie afişată în graficele rezultatelor (Figurile 6A şi 6B).
Rezultate
Picnoza
Figura 6A prezintă scorul semicantitativ de picnoză după colorarea histologică H&E. După cum era de aşteptat, şoarecii cu martor negativ PBS (2M) supuşi testului de ischemie-reperfuzie au prezentat o creştere semnificativă a numărului de celule necrotice şi/sau muribunde comparativ cu martorul fals negativ (1M adică şoareci care nu au fost supuşi testului de ischemie-reperfuzie şi care au prezentat un scor sub Gradul 1). În plus, şoarecii cărora li s-a administrat martorul pozitiv MK-801 (3M) au prezentat un scor scăzut de picnoză, care indică un număr redus de celule necrotice. Surprinzător, şoarecii cărora li s-a administrat compoziţia conform invenţiei (5M) au prezentat un scor de picnoză chiar mai redus, care a fost, de asemenea, redus semnificativ în comparaţie cu grupul martor negativ PBS (2M) şi redus faţă de cel al şoarecilor cărora li s-a administrat pulberea liofilizată (4M). În consecinţă, şoarecii cărora li s-a administrat compoziţia conform invenţiei prezintă o tendinţă semnificativă de necroza tisulară redusă cauzată de ischemie.
Vacuolizare
Figura 6B demonstrează scorul semicantitativ al vacuolizării după colorarea histologică H&E. Din nou, aşa cum era de aşteptat, şoarecii martor negativ PBS (2M) supuşi testului de ischemie-reperfuzie au prezentat o creştere semnificativă a numărului de celule necrotice şi/sau muribunde comparativ cu martorul negativ simulat (1M), care a prezentat un scor chiar peste Gradul 0. Contrar observaţiilor pentru scorul de picnoză, administrarea martorului pozitiv (3M) nu a redus scorul de vacuolizare, indicând faptul că MK-801 nu reuşeşte să reducă gradul morţii celulare declanşate de apoptoză. Cu toate acestea, şoarecii cărora li s-a administrat compoziţia conform invenţiei (5M) au demonstrat o reducere semnificativă a scorului de vacuolizare, mai mică decât toate celelalte grupuri. În consecinţă, compoziţiile conform prezentei invenţii reduc gradul morţii celulare apoptotice cauzate de ischemie.
Histologie reprezentativă
Figura 6C redă fotografii reprezentative ale lamelelor colorate H&E de la fiecare dintre animalele testate. Aceste imagini au fost folosite pentru a pregăti scorurile semicantitative discutate mai sus. Grupul 5M (căruia i s-a administrat compoziţia conform prezentei invenţii) prezintă o densitate şi un număr mai mare de celule şi o vacuolizare redusă, comparativ cu grupul 4M (martor cu pulbere uscată prin îngheţare) şi sunt mai asemănătoare cu martorul pozitiv MK-801. Într-adevăr, şoarecii cărora li s-a administrat compoziţia bacteriană conform prezentei invenţii prezintă o histologie tisulară mult îmbunătăţită comparativ cu martorul negativ al modelului de şoareci ischemici (2M).
Concluzii
Tulpina de B. hydrogenotrophica conform prezentei invenţii îmbunătăţeşte semnificativ histologia ţesutului cerebral la şoarecii supuşi testului de ischemie-reperfuzie comparativ cu ambii martori negativi. În sensul acesteia, compoziţia bacteriană a redus numărul de celule necrotice şi moarte, precum şi numărul de celule care suferă apoptoză (vacuolizare). Deşi pulberea liofilizată a cauzat, de asemenea, o uşoară reducere a scorurilor de picnoză şi vacuolizare, această reducere nu a fost observată în aceeaşi măsură în acest grup experimental, în care grupului i s-a administrat compoziţia bacteriană conform invenţiei. Un posibil motiv pentru histologia îmbunătăţită în martorul liofilizat este acela că pulberea liofilizată conţine zaharuri care ar putea avea un efect asupra recuperării celulelor supuse unui nivel redus de oxigen şi metaboliţi (datorită testului de ischemie-reperfuzie). Cu toate acestea, tulpina bacteriană conform prezentei invenţii prezintă o histologie îmbunătăţită clar atât în ceea ce priveşte scorurile de picnoză cât şi în ceea ce priveşte vacuolizarea, comparativ cu martorul negativ cu pulbere liofilizată. În consecinţă, această tulpină bacteriană demonstrează capacitatea de a preveni moartea celulară în ţesuturile cerebrale (prin necroză sau apoptoză) şi/sau ajută la recuperarea ţesutului cerebral după distrugerile induse de ischemie.
Secvenţe
REFERINŢE
[1] Spor şi colab. (2011) Nat Rev Microbiol. 9(4):279-90.
[2] Eckburg şi colab. (2005) Science. 10;308(5728):1635-8.
[3] Tap şi colab. (2009) Environ Microbiol, 11(10):2574-84
[4] Macpherson şi colab. (2001) Microbes Infect. 3(12):1021-35
[5] Macpherson şi colab. (2002) Cell Mol Life Sci. 59(12):2088-96.
[6] Mazmanian şi colab. (2005) Cell 15;122(1):107-18.
[7] Frank şi colab. (2007) PNAS 104(34): 13780-5.
[8] Scanlan şi colab. (2006) J Clin Microbiol. 44(11):3980-8.
[9] Kang şi colab. (2010) Inflamm Bowel Dis. 16(12):2034-42.
[10] Machiels şi colab. (2013) Gut. 63(8):1275-83.
[11] Lopetuso şi colab. (2013), Gut Pathogens, 5: 23
[12] WO 2013/050792
[13] WO 03/046580
[14] WO 2013/008039
[15] WO 2014/167338
[16] US2016/143961
[17] Lee and Lee (2014) World J Gastroenterol. 20(27): 8886-8897.
[18] WO2014/150094
[19] Sun şi colab. 2015 Neuroscience letters 613, 30-35
[20] Sun şi colab. 2016 Brain research 1642, 180-188
[21] WO 01/85187
[22] WO 2016/203218
[23] Liu şi colab. (2008) Int J Syst Evol Microbiol 58, 1896-1902.
[24] Bernalier şi colab. (1996) Arch. Microbiol. 166 (3), 176-183.
[25] Park şi colab. (2012) Int J Syst Evol Microbiol. 62(Pt 4):776-9.
[26] Masco şi colab. (2003) Systematic and Applied Microbiology, 26:557-563.
[27] Srůtková şi colab. (2011) J. Microbiol. Methods, 87(1): 10-6.
[28] Psaty şi colab. (2003) JAMA, 289(19):2534-44.
[29] Lancet. (1995) 346(8991-8992): 1647-53.
[30] Li şi colab. (2013) Neuroscience, 252:346-358.
[31] Zhao şi colab. (2008) Brain Research 1229:224-232.
[32] Park şi colab. (2016) J. Neuroinflammation 13:300.
[33] Sun şi colab. (2015) BioMed Res. Int. Article ID.
[34] Bourassa şi colab. (2016) Neurosci. Lett. 625:56-63.
[35] Chuang şi colab. (2009) Trends Neurosci. 32 (11):591-601
[36] Fischer şi colab. (2007) Nature 447(7141):178-182
[37] Miyamoto-Shinohara şi colab. (2008) J. Gen. Appl. Microbiol., 54, 9-24.
[38] Cryopreservation and Freeze-Drying Protocols, ed. by Day and McLellan, Humana Press.
[39] Leslie şi colab. (1995) Appl. Environ. Microbiol. 61, 3592-3597.
[40] Mitropoulou şi colab. (2013) J Nutr Metab. (2013) 716861.
[41] Kailasapathy şi colab. (2002) Curr Issues Intest Microbiol. 3(2):39-48.
[42] Handbook of Pharmaceutical Excipients, Ediţia a 2-a, (1994), Edited by A Wade şi PJ Weller
[43] Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)
[44] US 2016/0067188
[45] Handbook of Microbiological Media, Fourth Edition (2010) Ronald Atlas, CRC Press.
[46] Maintaining Cultures for Biotechnology and Industry (1996) Jennie C. Hunter-Cevera, Academic Press
[47] Strobel (2009) Methods Mol Biol. 581:247-61.
[48] Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy. ediţia a 20-a, ISBN: 0683306472.
[49] Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, (Ream şi colab., eds., 1998, Academic Press).
[50] Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan, eds., Academic Press, Inc.)
[51] Handbook of Experimental Immunology, Vols. I-IV (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds, 1986, Blackwell Scientific Publications)
[52] Sambrook şi colab. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, ediţia a 3-a (Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[53] Handbook of Surface and Colloidal Chemistry (Birdi, K.S. ed., CRC Press, 1997)
[54] Ausubel şi colab. (eds) (2002) Short protocols in molecular biology, ediţia a 5-a (Current Protocols).
[55] PCR (Introduction to Biotechniques Series), ed. a 2-a (Newton & Graham eds., 1997, Springer Verlag)
[56] Current Protocols in Molecular Biology (F.M. Ausubel şi colab., eds., 1987) Supplement 30
[57] Smith & Waterman (1981) Adv. Appl. Math. 2: 482-489.
[58] Kondziela (1964) Int. Pharmacodyn. 152:277-284
[59] Coughenour şi colab. (1977) Pharmacol Biochem Behav. 6(3):351-3
[60] Jacobs şi colab. (2016) Bio-Protocol 6(9)e1804
LISTA DE SECVENŢE
<110> 4D PHARMA RESEARCH LIMITED
<120> COMPOZIŢII CARE CUPRIND TULPINI BACTERIENE
<130> P071370
<141> 2018-05-22
<150> GB 1708176.1 <151> 2017-05-22
<150> GB 1714305.8 <151> 2017-05-222017-09-06
<150> GB 1714309.0 <151> 2017-09-06
<150> GB 1714298.5 <151> 2017-09-06
<150> GB 1716493.0 <151> 2017-10-09
<150> GB 1718551.3 <151> 2017-11-09
<160> 5
<170> SeqWin2010, versiunea 1.0
<210> 1 <211> 1372 <212> ADN <213> Blautia stercoris
<400> 1
<210> 2 <211> 1438 <212> ADN <213> Blautia wexlerae
<400> 2
<210> 3 <211> 1481 <212> ADN <213> Blautia stercoris
<220> <221> k <222> 4 <223> a, t, c sau g
<400> 3
<210> 4 <211> 1384 <212> ADN <213> Blautia wexlerae
<220> <221> <222> <223>
<400> 4
<210> 5 <211> 1458 <212> ADN <213> Blautia hydrogenotrophica
<220> <221> n <222> 1416 <223> a, t, c sau g
<400> 5

Claims (14)

1. Compoziţie care cuprinde o tulpină bacteriană din genul Blautia, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a leziunii cerebrale.
2. Compoziţie pentru utilizarea conform revendicării 1, în care leziunea cerebrală este un accident vascular cerebral.
3. Compoziţie pentru utilizarea conform revendicării 2, în care accidentul vascular cerebral este: (a) ischemie cerebrală; (b) ischemie cerebrală focală; (c) accident vascular cerebral ischemic; sau (d) accident vascular cerebral hemoragic.
4. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compoziţia este pentru utilizarea în tratarea leziunii cerebrale la un subiect diagnosticat ca fiind cu risc de accident vascular cerebral.
5. Compoziţie pentru utilizarea conform revendicării 4, în care subiectul are cel puţin un factor de risc de accident vascular cerebral.
6. Compoziţie pentru utilizarea conform revendicării 5, în care respectivul cel puţin un factor de risc este hipertensiunea arterială sau diabetul.
7. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările 4-6, în care subiectul a suferit cel puţin un atac ischemic tranzitoriu.
8. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care tulpina bacteriană este: (a) de Blautia hydrogenotrophica; (b) de Blautia stercoris; sau (c) de Blautia wexlerae.
9. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările 1-7, în care tulpina bacteriană are o secvenţă de ARNr 16s care este: (a) cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia hydrogenotrophica, în care opţional tulpina bacteriană are o secvenţă de ARNr 16s care este cel puţin 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu SECV ID NR: 5 sau care are secvenţa de ARNr 16s din SECV ID NR: 5; (b) cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia stercoris; sau (c) cel puţin 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% sau 99,9% identică cu secvenţa de ARNr 16s a unei tulpini bacteriene de Blautia wexlerae.
10. Compoziţie pentru utilizarea conform revendicării 1, în care compoziţia cuprinde: (a) o tulpină bacteriană din specia de Blautia hydrogenotrophica, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a leziunilor cerebrale; (b) o tulpină bacteriană din specia Blautia stercoris, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a leziunii cerebrale; sau (c) o tulpină bacteriană din specia Blautia wexlerae, pentru utilizarea într-o metodă de tratare a leziunii cerebrale.
11. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care: (a) compoziţia este pentru administrarea orală; (b) compoziţia cuprinde unul sau mai mulţi excipienţi sau purtători acceptabili farmaceutic; (c) tulpina bacteriană este liofilizată.; şi/sau (d) tulpina bacteriană este viabilă.
12. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care compoziţia cuprinde o singură tulpină din genul Blautia.
13. Compoziţie pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente, care cuprinde tulpina bacteriană de Blautia ca parte a unui consorţiu microbian.
14. Produs alimentar care cuprinde compoziţia conform oricăreia dintre revendicările precedente, pentru utilizarea conform oricăreia dintre revendicările precedente.
MDE20200313T 2017-05-22 2018-05-22 Compoziții care cuprind tulpini bacteriene MD3630136T2 (ro)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1708176.1A GB201708176D0 (en) 2017-05-22 2017-05-22 Compositions comprising bacterial strains
GBGB1714309.0A GB201714309D0 (en) 2017-09-06 2017-09-06 Compositions comprising bacterial strains
GBGB1714305.8A GB201714305D0 (en) 2017-09-06 2017-09-06 Compositions comprising bacterial strains
GBGB1714298.5A GB201714298D0 (en) 2017-09-06 2017-09-06 Compositions comprising bacterial strains
GBGB1716493.0A GB201716493D0 (en) 2017-10-09 2017-10-09 Compositions comprising baterial strains
GBGB1718551.3A GB201718551D0 (en) 2017-11-09 2017-11-09 Compositions comprising bacterial strains
PCT/GB2018/051386 WO2018215757A1 (en) 2017-05-22 2018-05-22 Compositions comprising bacterial strains

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3630136T2 true MD3630136T2 (ro) 2021-08-31

Family

ID=62245356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20200313T MD3630136T2 (ro) 2017-05-22 2018-05-22 Compoziții care cuprind tulpini bacteriene

Country Status (22)

Country Link
US (5) US11123378B2 (ro)
EP (3) EP3630136B1 (ro)
JP (3) JP7212945B2 (ro)
KR (1) KR20200019882A (ro)
CN (1) CN110913878A (ro)
AU (1) AU2018272291A1 (ro)
CA (1) CA3064171A1 (ro)
CY (1) CY1124286T1 (ro)
DK (1) DK3630136T3 (ro)
ES (2) ES2955870T3 (ro)
HR (1) HRP20210780T1 (ro)
HU (1) HUE054164T2 (ro)
LT (1) LT3630136T (ro)
MA (3) MA48939B1 (ro)
MD (1) MD3630136T2 (ro)
PL (1) PL3630136T3 (ro)
PT (1) PT3630136T (ro)
RS (1) RS61872B1 (ro)
SI (1) SI3630136T1 (ro)
SM (1) SMT202100420T1 (ro)
TW (3) TWI787272B (ro)
WO (3) WO2018215760A1 (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7212945B2 (ja) * 2017-05-22 2023-01-26 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド 細菌株を含む組成物
GB202001336D0 (en) * 2020-01-31 2020-03-18 Imp College Innovations Ltd Methods for measuring gut permeability and gastric emptying rate
TWI770487B (zh) * 2020-03-26 2022-07-11 益福生醫股份有限公司 減少行為異常的方法
CN113832069B (zh) * 2020-11-30 2024-01-30 河南农业大学 丁酸梭菌及其应用
JP7705633B2 (ja) * 2021-06-01 2025-07-10 花王株式会社 内臓脂肪低減剤
JP2025518621A (ja) * 2022-05-20 2025-06-17 インスティテュート パストゥール アルツハイマー病および老化の治療および予防のためのラクノスピラ科菌種およびルミノコッカス・ラクタリス菌株
WO2024145743A1 (zh) * 2023-01-03 2024-07-11 哈尔滨工业大学 一类rna引导的内切酶系统及其基因编辑应用
EP4527396A1 (en) 2023-09-22 2025-03-26 Igen Biolab Group AG Therapeutic use of a postbiotic composition for psychiatric disorders
WO2025115128A1 (ja) * 2023-11-29 2025-06-05 正志 大原 アルツハイマー型認知症リスクの評価方法および評価装置

Family Cites Families (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
NL8300698A (nl) 1983-02-24 1984-09-17 Univ Leiden Werkwijze voor het inbouwen van vreemd dna in het genoom van tweezaadlobbige planten; agrobacterium tumefaciens bacterien en werkwijze voor het produceren daarvan; planten en plantecellen met gewijzigde genetische eigenschappen; werkwijze voor het bereiden van chemische en/of farmaceutische produkten.
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
DK122686D0 (da) 1986-03-17 1986-03-17 Novo Industri As Fremstilling af proteiner
FR2613624B1 (fr) 1987-04-10 1990-11-23 Roussy Inst Gustave Composition pharmaceutique, administrable par voie orale, destinee a reduire les effets des b-lactamines
DE68928665T2 (de) 1988-08-02 1998-11-12 Gastro Services Pty Ltd Behandlung von gastro-intestinalen krankheiten
US5443826A (en) 1988-08-02 1995-08-22 Borody; Thomas J. Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli
KR100225087B1 (ko) 1990-03-23 1999-10-15 한스 발터라벤 피타아제의 식물내 발현
CA2082279C (en) 1990-05-09 2007-09-04 Grethe Rasmussen Cellulase preparation comprising an endoglucanase enzyme
GB9107305D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Unilever Plc Probiotic
US5443951A (en) 1992-07-20 1995-08-22 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Species-specific oligonucleotides for bifidobacteria and a method of detection using the same
ATE219143T1 (de) 1992-12-10 2002-06-15 Dsm Nv Herstellung von heterologen proteinen in filamentösen fungi
US5741665A (en) 1994-05-10 1998-04-21 University Of Hawaii Light-regulated promoters for production of heterologous proteins in filamentous fungi
US5599795A (en) 1994-08-19 1997-02-04 Mccann; Michael Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD)
AUPM823094A0 (en) 1994-09-16 1994-10-13 Goodman Fielder Limited Probiotic compositions
AUPM864894A0 (en) 1994-10-07 1994-11-03 Borody, Thomas Julius Treatment of bowel-dependent neurological disorders
RU2078815C1 (ru) 1995-01-17 1997-05-10 Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского Штамм бактерий bifidobacterium breve, используемый для получения бактерийных лечебно-профилактических бифидосодержащих препаратов
JPH08259450A (ja) 1995-03-17 1996-10-08 Nichinichi Seiyaku Kk インターフェロン産生増強剤
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
AUPN698495A0 (en) 1995-12-06 1996-01-04 Pharma Pacific Pty Ltd Improved therapeutic formulation and method
SE508045C2 (sv) 1996-02-26 1998-08-17 Arla Ekonomisk Foerening Adhesionsinhibitorer, preparat innehållande desamma och förfarande för framställning därav
AUPN881396A0 (en) 1996-03-20 1996-04-18 Arnott's Biscuits Limited Enhancement of microbial colonization of the gastrointestinal tract
KR20000064729A (ko) 1996-03-20 2000-11-06 번스 필프 앤드 컴파니 리미티드 위장관에서의미생물개체군의변경
CN1120235C (zh) 1996-03-27 2003-09-03 诺沃奇梅兹有限公司 碱性蛋白酶缺陷型丝状真菌
US6033864A (en) 1996-04-12 2000-03-07 The Regents Of The University Of California Diagnosis, prevention and treatment of ulcerative colitis, and clinical subtypes thereof, using microbial UC pANCA antigens
AU6773598A (en) 1997-03-26 1998-10-20 Institut Pasteur Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators
SE511524C2 (sv) 1997-06-02 1999-10-11 Essum Ab Lactobacillus casei rhamnosus-stam samt farmaceutisk beredning för bekämpning av patogena tarmbakterier
US5925657A (en) 1997-06-18 1999-07-20 The General Hospital Corporation Use of PPARγ agonists for inhibition of inflammatory cytokine production
AUPO758297A0 (en) 1997-06-27 1997-07-24 Rowe, James Baber Control of acidic gut syndrome
US5951977A (en) 1997-10-14 1999-09-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Competitive exclusion culture for swine
IT1298918B1 (it) 1998-02-20 2000-02-07 Mendes Srl Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche
DE19826928A1 (de) 1998-06-17 1999-12-23 Novartis Consumer Health Gmbh Arzneimittel, lebensfähige anaerobe Bakterien enthaltend, die die Sulfatreduktion sulfatreduzierender Bakterien hemmen
ID29150A (id) 1999-01-15 2001-08-02 Entpr Ireland Cs Penggunaan lactobacillus salivarius
US7090973B1 (en) 1999-04-09 2006-08-15 Oscient Pharmaceuticals Corporation Nucleic acid sequences relating to Bacteroides fragilis for diagnostics and therapeutics
DK1206457T3 (da) 1999-08-27 2004-02-16 Lilly Co Eli Biaryl-oxa(thia)zolderivater og deres anvendelse som modulatorer PPAP'ER
KR20020077421A (ko) 2000-02-08 2002-10-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 동물 사료에서 산-안정성 서브틸리신 프로테아제의 사용
FR2808689B1 (fr) 2000-05-11 2004-09-03 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs
US20020013270A1 (en) 2000-06-05 2002-01-31 Bolte Ellen R. Method for treating a mental disorder
AUPQ899700A0 (en) 2000-07-25 2000-08-17 Borody, Thomas Julius Probiotic recolonisation therapy
EP1414853A2 (en) 2000-11-27 2004-05-06 Washington University Method for studying the effects of commensal microflora on mammalian intestine and treatments of gastrointestinal-associated disease based thereon
DE10101793A1 (de) 2001-01-17 2002-08-01 Manfred Nilius Verwendung von SLPI zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
EP1227152A1 (en) 2001-01-30 2002-07-31 Société des Produits Nestlé S.A. Bacterial strain and genome of bifidobacterium
CN1133810C (zh) 2001-02-16 2004-01-07 郗大光 电动燃油喷射装置
KR100437497B1 (ko) 2001-03-07 2004-06-25 주식회사 프로바이오닉 로타바이러스 및 유해 미생물 억제 활성을 가지는 신규내산성 락토바실러스 루테리 프로바이오-16 및 이를함유하는 생균활성제
EP1243273A1 (en) 2001-03-22 2002-09-25 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition comprising a prebiotic for decreasing infammatory process and abnormal activation of non-specific immune parameters
ATE463505T1 (de) 2001-04-20 2010-04-15 Inst Systems Biology Toll-ähnlichen-rezeptor-5-liganden und verwendungsverfahren
EP1260227A1 (en) 2001-05-23 2002-11-27 Societe Des Produits Nestle S.A. Lipoteichoic acid from lactic acid bacteria and its use to modulate immune responses mediated by gram-negative bacteria, potential pathogenic gram-positive bacteria
US20030092163A1 (en) 2001-07-26 2003-05-15 Collins John Kevin Probiotic bifidobacterium strains
MXPA04001999A (es) 2001-09-05 2004-07-16 Vsl Pharmaceuticals Inc Bacterias de acido lactico que comprende dinucleotidos de citosina-guanina no metilados para usarse en terapia.
GB0127916D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Rowett Res Inst Method
EP1529054A4 (en) 2001-11-27 2005-12-28 Univ Washington THERAPEUTIC PROTEIN AND TREATMENTS
EP1581119B1 (en) 2001-12-17 2013-01-30 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
US7101565B2 (en) 2002-02-05 2006-09-05 Corpak Medsystems, Inc. Probiotic/prebiotic composition and delivery method
DE10206995B4 (de) 2002-02-19 2014-01-02 Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh Mikronährstoffkombinationsprodukt mit Pro- und Prebiotika
JP2003261453A (ja) 2002-03-11 2003-09-16 Nippon Berumu Kk Ｅ．フェカリスからなる抗腫瘍剤及び放射線防護剤
DE60322570D1 (de) 2002-06-28 2008-09-11 Puleva Biotech Sa Probiotische stämme, verfahren zur ihren selektion, diese enthaltende zusammensetzungen und ihre verwendung
US20040005304A1 (en) 2002-07-08 2004-01-08 Mak Wood, Inc. Novel compositions and methods for treating neurological disorders and associated gastrointestinal conditions
GB0307026D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Rowett Res Inst Bacterial supplement
EP1481681A1 (en) 2003-05-30 2004-12-01 Claudio De Simone Lactic acid bacteria combination and compositions thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003247193A1 (en) 2003-07-23 2005-02-04 M.D.Lab Corp. Acid tolerant probiotic lactobacillus plantarum probio-38 that can suppress the growth of pathogenic microorganism and tge coronavirus
US7485325B2 (en) 2003-08-06 2009-02-03 Gayle Dorothy Swain Animal food supplement compositions and methods of use
JP4683881B2 (ja) 2003-08-27 2011-05-18 有限会社アーク技研 抗腫瘍活性剤
US8192733B2 (en) 2003-08-29 2012-06-05 Cobb & Associates Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions
US20050163764A1 (en) 2003-09-22 2005-07-28 Yale University Treatment with agonists of toll-like receptors
GB0323039D0 (en) 2003-10-01 2003-11-05 Danisco Method
JP4740866B2 (ja) 2003-10-24 2011-08-03 ナムローゼ フェンノートシャップ ニュートリシア 乳児向けシンバイオティック組成物
US20050239706A1 (en) 2003-10-31 2005-10-27 Washington University In St. Louis Modulation of fiaf and the gastrointestinal microbiota as a means to control energy storage in a subject
CA2550106A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 N.V. Nutricia Lactic acid producing bacteria and lung function
ES2235642B2 (es) 2003-12-18 2006-03-01 Gat Formulation Gmbh Proceso de multi-microencapsulacion continuo para la mejora de la estabilidad y almacenamiento de ingredientes biologicamente activos.
CA2557800A1 (en) 2004-03-22 2005-10-06 Yossef Raviv Cellular and viral inactivation
WO2005107381A2 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Hans-Gustaf Ljunggren Use of flagellin as an adjuvant for vaccine
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
NZ586338A (en) 2004-06-07 2012-02-24 Qu Biolog Inc Bacterial compositions for the treatment of cancer
PT1629850E (pt) 2004-08-24 2007-08-14 Nutricia Nv Composição nutricional que compreende a administração de oligossacarídeos indigeríveis
US20060062773A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 The Procter & Gamble Company Compositions for maintaining and restoring normal gastrointestinal flora
KR100468522B1 (ko) 2004-10-12 2005-01-31 주식회사 프로바이오닉 코로나바이러스와 돼지 써코바이러스 2형의 생육을 억제하는 신규한 내산성 프로바이오틱 엔테로코커스훼시움 프로바이오-63
US20060115465A1 (en) 2004-10-29 2006-06-01 Macfarlane George Treatment of gastrointestinal disorders
ITMI20042189A1 (it) 2004-11-16 2005-02-16 Anidral Srl Composizione a base di batteri probiotici e suo uso nella prevenzione e-o nel trattamento di patologie e-o infezioni respiratorie e nel miglioramento della funzionalita' intestinale
PL1855550T3 (pl) 2005-02-28 2012-03-30 Nutricia Nv Kompozycje żywieniowe z probiotykami
EP1861490A4 (en) 2005-03-23 2010-11-17 Univ St Louis USE OF ARCHAEA FOR MODULATING NUTRITIONAL FUNCTIONALITY OF GASTROINTESTINAL BIOZOOSIS
WO2006102536A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 University Of Southern California Treatment of disease conditions through modulation of hydrogen sulfide produced by small intestinal bacterial overgrowth
JP2006265212A (ja) 2005-03-25 2006-10-05 Institute Of Physical & Chemical Research Ｉｌ−２１産生誘導剤
US20100233312A9 (en) 2005-04-11 2010-09-16 The Procter & Gamble Company Compositions comprising probiotic and sweetener components
EP1714660A1 (en) 2005-04-21 2006-10-25 N.V. Nutricia Uronic acid and probiotics
WO2006114778A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Teagasc- The Agriculture And Food Development Authority Probiotic composition suitable for animals
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
US7572474B2 (en) 2005-06-01 2009-08-11 Mead Johnson Nutrition Company Method for simulating the functional attributes of human milk oligosaccharides in formula-fed infants
US8075934B2 (en) 2008-10-24 2011-12-13 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition with improved digestibility
JP2007084533A (ja) 2005-08-24 2007-04-05 Prima Meat Packers Ltd 免疫応答調節組成物及び該組成物を有効成分とする食品
US7625704B2 (en) 2005-08-31 2009-12-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for identifying bacteria associated with bacteria vaginosis
SI1933869T1 (sl) 2005-09-01 2010-02-26 Schering Corp Uporaba IL-23 in IL-17 antagonistov za zdravljenje avtoimunske očesne vnetne bolezni
US20090028840A1 (en) 2005-09-23 2009-01-29 Gwangju Institute Of Sciecne And Technology Compositions For Preventing Or Treating Arthritis Comprising Lactic Acid Bacteria and Collangen As Active Ingredients
EP1776877A1 (en) 2005-10-21 2007-04-25 N.V. Nutricia Method for stimulating the intestinal flora
EP1940243B1 (en) 2005-10-24 2011-08-03 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
JP2007116991A (ja) 2005-10-28 2007-05-17 Eternal Light General Institute Inc 機能性食品
US7767420B2 (en) 2005-11-03 2010-08-03 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Heparan sulfate glycosaminoglycan lyase and uses thereof
US7553864B2 (en) 2005-12-01 2009-06-30 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders and microbial diseases
WO2007098371A2 (en) 2006-02-16 2007-08-30 Wayne State University Use of flagellin to prevent and treat gram negative bacterial infection
US20080260906A1 (en) 2006-03-17 2008-10-23 Marko Stojanovic Compositions comprising probiotic and sweetener components
JP5031249B2 (ja) 2006-03-22 2012-09-19 学校法人北里研究所 炎症抑制作用のある菌体含有組成物
WO2007136719A2 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Biobalance Llc Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and uses thereof
WO2007140230A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Nestec S.A. Methods of use and nutritional compositions of touchi extract
WO2007140613A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Mcgill University Fermented milk product and use thereof
TW200819540A (en) 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
US8691213B2 (en) 2006-08-04 2014-04-08 SHS International Protein free formula
WO2008031438A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Region Hovedstaden V/Gentofte Hospital Treatment of asthma, eczema and/or allergy using non-pathogenic organisms
US20080069861A1 (en) 2006-09-19 2008-03-20 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Probiotic/Non-Probiotic Combinations
RU2420538C2 (ru) 2006-10-27 2011-06-10 Пфайзер Продактс Инк. Жесткие капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы и способ их получения
WO2008053444A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Procter & Gamble Company Treating a respiratory condition with bifidobacterium
EP1920782A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Glycotope Gmbh Carboyhdrate specific cellular immunity inducing microorganisms and fractions thereof
WO2008064489A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Mcmaster University Probiotics to inhibit inflammation
WO2008076696A2 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Washington University In St. Louis The gut microbiome as a biomarker and therapeutic target for treating obesity or an obesity related disorder
DE102006062250A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Roland Saur-Brosch Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden
WO2008083157A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Washington University In St. Louis Altering pgc-1alapha, ampk, fiaf, or the gastrointestinal microbiota as a means to modulate body fat and/or weight loss in a subject
JP2008195635A (ja) 2007-02-09 2008-08-28 Crossfield Bio Inc 馬用乳酸菌製剤
MX2009008875A (es) 2007-02-28 2009-08-28 Mead Johnson Nutrition Co Producto que contiene probiotico inactivado para niños o infantes.
RU2466185C2 (ru) 2007-03-28 2012-11-10 Элиментари Хелт Лимитед ПРОБИОТИЧЕСКИЙ ШТАММ Bifidobacterium longum, ПРОБИОТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ ШТАММА Bifidobacterium longum
RU2473681C2 (ru) 2007-03-28 2013-01-27 Элиментари Хелт Лимитед ПРОБИОТИЧЕСКИЙ ШТАММ Bifidobacterium longum, КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТАКОЙ ШТАММ, И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ
US20080299098A1 (en) 2007-04-24 2008-12-04 Chea-Yun Se Broad-Spectrum Antibacterial and Antifungal Activity of Lactobacillus Johnsonii D115
EP1997499A1 (en) 2007-05-31 2008-12-03 Puleva Biotech, S.A. Mammalian milk microorganisms, compositions containing them and their use for the treatment of mastitis
EP1997907A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Bifidobacteria
EP1997905A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Nucleic acid amplification
EP1997906A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 Friesland Brands B.V. Lactobacillus
WO2008153377A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 N.V. Nutricia Nutrition with non-viable bifidobacterium and non-digestible oligosaccharide
EP2522358B1 (en) 2007-06-27 2016-11-09 Laboratorios Ordesa, S.l. Peptides against rotavirus infection
HUP0700552A2 (en) 2007-08-27 2009-03-30 Janos Dr Feher Method and composition inhibiting inflammation
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
WO2009043856A2 (en) 2007-10-01 2009-04-09 University College Cork, National University Of Ireland, Cork Modulation of tissue fatty acid composition of a host by human gut bacteria
ES2431572T3 (es) 2007-10-20 2013-11-27 Université de Liège Especies bifidobacterianas
CA2740434C (en) 2007-10-26 2017-11-07 Brenda E. Moore Probiotic compositions and methods for inducing and supporting weight loss
ES2567079T3 (es) 2007-11-02 2016-04-19 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de polisacáridos que no son anticoagulantes
EP2065048A1 (en) 2007-11-30 2009-06-03 Institut Pasteur Use of a L. casei strain, for the preparation of a composition for inhibiting mast cell activation
BRPI0821165B8 (pt) 2007-12-07 2021-05-25 Nutricia Nv uso de uma composição
WO2009079564A2 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Emory University Immunogenic compositions and methods of use thereof
ES2343499B1 (es) 2007-12-24 2011-06-10 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Microorganismos para mejorar el estado de salud de individuos con desordenes relacionados con la ingesta de gluten.
WO2009100331A2 (en) 2008-02-06 2009-08-13 The Procter & Gamble Company Compositions methods and kits for enhancing immune response to a respiratory condition
EP2103226A1 (en) 2008-03-18 2009-09-23 Friesland Brands B.V. Long-life probiotic food product
AU2009236585B2 (en) 2008-04-18 2013-03-07 Vaxinnate Corporation Deletion mutants of flagellin and methods of use
CA2722738C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Glycotope Gmbh Fermentation process
MX2008006546A (es) 2008-05-21 2009-11-23 Sigma Alimentos Sa De Cv Bifidobacteria productora de ácido fólico, composición alimenticia y uso de la bifidobacteria.
CN102940652B (zh) 2008-05-28 2015-03-25 青岛东海药业有限公司 两形真杆菌制剂及其应用
CN101590081A (zh) 2008-05-28 2009-12-02 青岛东海药业有限公司 凸腹真杆菌和两形真杆菌制剂及其应用
WO2009149149A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Trustees Of Dartmouth College Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations
EP2133088A3 (en) 2008-06-09 2010-01-27 Nestec S.A. Rooibos and inflammation
WO2009151315A1 (en) 2008-06-13 2009-12-17 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
WO2009154463A2 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Stichting Top Institute Food And Nutrition Butyrate as a medicament to improve visceral perception in humans
EP2138186A1 (en) 2008-06-24 2009-12-30 Nestec S.A. Probiotics, secretory IgA and inflammation
WO2010002241A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 N.V. Nutricia Nutritional composition for infants delivered via caesarean section
KR101017448B1 (ko) 2008-09-18 2011-02-23 주식회사한국야쿠르트 대장의 건강 증진 효능을 갖는 비피도박테리움 롱검 에이취와이8004 및 이를 유효성분으로 함유하는 제품
US20100074870A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Probiotic infant products
US8137718B2 (en) 2008-09-19 2012-03-20 Mead Johnson Nutrition Company Probiotic infant products
KR101057357B1 (ko) 2008-09-22 2011-08-17 광주과학기술원 유산균 및 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물
US9603876B2 (en) 2008-09-25 2017-03-28 New York University Compositions and methods for restoring gastrointestinal microbiota following antibiotic treatment
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
WO2010037402A1 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Dako Denmark A/S Molecular vaccines for infectious disease
BRPI0922296A2 (pt) 2008-12-05 2015-08-11 Nestec Sa Composições para o uso em recém-nascidos com baixo peso no nascimento.
CA2746805A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nestec S.A. Prevention and treatment of rotavirus diarrhoea
IT1392672B1 (it) 2009-01-12 2012-03-16 Wyeth Consumer Healthcare S P A Composizioni comprendenti componenti probiotici e prebiotici e sali minerali, con lactoferrina
TW201613969A (en) 2009-03-05 2016-04-16 Abbvie Inc IL-17 binding proteins
JP5710876B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-30 クロスフィールドバイオ株式会社 新規ビフィドバクテリウム属微生物およびその利用
MX2011011659A (es) 2009-05-07 2012-02-28 Tate & Lyle Ingredients France SAS Composiciones y metodos para elaborar alfa-(1,6) oligodextranos ramificados en alfa-(1,2).
EP2251022A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Non-replicating micro-organisms and their immune boosting effect
JP5860396B2 (ja) 2009-05-11 2016-02-16 ネステク ソシエテ アノニム ラクトバチルス・ジョンソニーＬａ１ＮＣＣ５３３（ＣＮＣＭＩ−１２２５）及び免疫障害
EP2251020A1 (en) 2009-05-11 2010-11-17 Nestec S.A. Short-time high temperature treatment generates microbial preparations with anti-inflammatory profiles
KR20100128168A (ko) 2009-05-27 2010-12-07 중앙대학교 산학협력단 공액 리놀레산 생산능이 우수한 신규한 균주
US20100311686A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Kasper Lloyd H Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis
WO2010143940A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 N.V. Nutricia Synergistic mixture of beta-galacto-oligosaccharides with beta-1,3 and beta-1,4/1,6 linkages
WO2010147714A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Autism-associated biomarkers and uses thereof
WO2011005756A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Puretech Ventures, Llc Delivery of agents targeted to microbiota niches
WO2011011094A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Dowd Scot E Universal microbial diagnosis, detection, quantification, and specimen-targeted therapy
PT2467032T (pt) 2009-08-18 2018-04-04 Nestec Sa Composição nutricional compreendendo estirpes de bifidobacterium longum e que reduz os sintomas de alergia alimentar, especialmente em lactentes e crianças
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
JP2013505289A (ja) 2009-09-23 2013-02-14 トーマス・ジュリアス・ボロディ 腸管感染症の治療法
EP2308498A1 (en) 2009-09-30 2011-04-13 Nestec S.A. Administration of Bifidobacterium breve during infancy to prevent inflammation later in life
EP2486143A1 (en) 2009-10-05 2012-08-15 AAK Patent B.V. Methods for diagnosing irritable bowel syndrome
EP3144004A1 (en) 2009-10-06 2017-03-22 Scott Dorfner Antibiotic formulations providing reduced gastrointestinal side effects and clostridium difficile infection relapse, and related methods
RU2546251C2 (ru) 2009-11-11 2015-04-10 Алиментари Хелс Лимитед Пробиотический штамм бифидобактерий
CN102651973A (zh) 2009-12-18 2012-08-29 希尔氏宠物营养品公司 包含益生菌的宠物食物组合物及其制造和使用方法
US20150104418A1 (en) 2014-12-18 2015-04-16 Microbios, Inc. Bacterial composition
FR2955774A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-05 Aragan Preparation destinee a traiter l'exces ponderal et les desordres associes et applications de ladite preparation
NL2004200C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides in weight management.
NL2004201C2 (en) 2010-02-05 2011-08-08 Friesland Brands Bv Use of sialyl oligosaccharides to modulate the immune system.
IT1398553B1 (it) 2010-03-08 2013-03-01 Probiotical Spa Composizione comprendente batteri probiotici per il trattamento di patologie associate con le alterazioni del sistema immunitario.
JP5737646B2 (ja) 2010-03-24 2015-06-17 森下仁丹株式会社 抗アレルギー剤
WO2011121379A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Use of bifidobacteria for preventing allergy in breastfed infants
US8951512B2 (en) 2010-05-04 2015-02-10 New York University Methods for treating bone disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
WO2011149335A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 N.V. Nutricia Immune imprinting nutritional composition
WO2011153226A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Moore Research Enterprises Llc Cellular constituents from bacteroides, compositions thereof, and therapeutic methods employing bacteroides or cellular constituents thereof
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TWI417054B (zh) 2010-06-15 2013-12-01 Jen Shine Biotechnology Co Ltd 新穎糞腸球菌ｌｊｓ－０１及其益生用途
EP2397145A1 (en) 2010-06-18 2011-12-21 Nestec S.A. L. johnsonii La1, B. longum NCC2705 and immune disorders
FR2962045B1 (fr) 2010-07-05 2012-08-17 Bifinove Complexe macromoleculaire d'origine bacterienne et utilisation dudit complexe moleculaire pour prevenir et traiter les rhumatismes inflammatoires
TWI401086B (zh) 2010-07-20 2013-07-11 Univ China Medical 胚芽乳酸桿菌及其用途
RU2581922C2 (ru) 2010-07-26 2016-04-20 Кью Байолоджикс Инк. Иммуногенные противовоспалительные композиции
KR102435108B1 (ko) 2010-08-04 2022-08-22 핀치 테라퓨틱스 홀딩스 엘엘씨 분변 세균총 이식을 위한 조성물, 그의 제조 방법과 사용 방법, 및 그를 전달하기 위한 장치
WO2012024638A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 New York University Compositions and methods for treating obesity and related disorders by characterizing and restoring mammalian bacterial microbiota
KR101250463B1 (ko) 2010-10-12 2013-04-15 대한민국 신생아 분변에서 분리한 내산소성 비피도박테리움 롱검 비피더스 유산균 및 이를 이용한 프로바이오틱 조성물
KR20130113476A (ko) 2010-10-27 2013-10-15 ?티백트 에이/에스 인터칼레이터 （ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｏｒ） 분자를 포함하는 프로브에 의한 표적 ＤＮＡ 및 ＲＮＡ의 캡쳐
CN102031235B (zh) 2010-11-09 2012-07-25 中国农业大学 一种粪肠球菌anse228及其应用
EP2455092A1 (en) 2010-11-11 2012-05-23 Nestec S.A. Non-replicating probiotic micro-organisms protect against upper respiratory tract infections
WO2012071380A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Oragenics, Inc. Use of bacteria to treat and prevent respiratory infections
CN102093967B (zh) 2010-12-02 2013-01-30 中国农业科学院特产研究所 一株水貂源屎肠球菌及其应用
ES2389547B1 (es) 2010-12-07 2013-08-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bifidobacterium cect 7765 y su uso en la prevención y/o tratamiento del sobrepeso, la obesidad y patologías asociadas.
KR20140030132A (ko) 2011-01-10 2014-03-11 클리브랜드 바이오랩스, 아이엔씨. 암을 치료하기 위한 톨-유사 수용체 효능제의 용도
HUE033189T2 (en) 2011-01-31 2017-11-28 Synformulas Gmbh Bifidobacterium bifidum strains for use in gastrointestinal disorders
JP5840368B2 (ja) 2011-02-02 2016-01-06 カルピス株式会社 関節炎予防改善用物質
PL2672980T3 (pl) 2011-02-09 2018-05-30 Lavivo Ab Synbiotyczne kompozycje dla odnowienia i odtworzenia flory bakteryjnej jelita
CN103561752B (zh) 2011-03-09 2016-04-20 明尼苏达大学评议会 用于移植结肠微生物群的组合物和方法
BRPI1100857A2 (pt) 2011-03-18 2013-05-21 Eduardo Nowill Alexandre agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real
WO2012140636A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Alimentary Health Limited A probiotic formulation
WO2012142605A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Samaritan Health Services Rapid recolonization deployment agent
KR20140053887A (ko) 2011-04-20 2014-05-08 미코 바이오, 인크. 면역 반응을 증진시키는 조성물 및 방법
EP2707379A4 (en) 2011-05-13 2014-10-08 Glycosyn LLC USE OF PURIFIED 2'-FUCOSYLLACTOSIS, 3-FUCOSYLLACTOSIS AND LACTODIFUCOTETRAOSE AS PREBIOTICS
KR20120133133A (ko) 2011-05-30 2012-12-10 한국 한의학 연구원 생약 추출물 또는 이의 유산균 발효물을 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20140171339A1 (en) 2011-06-06 2014-06-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof
GB201110095D0 (en) 2011-06-15 2011-07-27 Danisco Method of treatment
JP2013005759A (ja) 2011-06-24 2013-01-10 Kyodo Milk Industry Co Ltd マウス腸内菌叢の推測方法
JP6222626B2 (ja) 2011-07-07 2017-11-01 長岡香料株式会社 フルクトース吸収阻害剤
GB201112091D0 (en) 2011-07-14 2011-08-31 Gt Biolog Ltd Bacterial strains isolated from pigs
US20130017999A1 (en) 2011-07-14 2013-01-17 Marc Fremont Methods and Compositions for Evaluating and/or Treating Chronic Immune Diseases
US20130022575A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Microbial Rx Systems and methods of replacing intestinal flora
CN102304483A (zh) 2011-08-12 2012-01-04 北京金泰得生物科技股份有限公司 一株饲用屎肠球菌及其应用
KR101261872B1 (ko) 2011-08-23 2013-05-14 대한민국 (식품의약품안전처장) 장내 미생물 효소복합체 및 이의 제조방법
US20140363397A1 (en) 2011-09-14 2014-12-11 Queen's University At Kingston Method for treatment of disorders of the gastrointestinal system
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
EA201490512A1 (ru) 2011-10-11 2014-09-30 Ачим Байотерапьютикс Аб Композиции, содержащие культивируемую в анаэробных условиях микробиоту кишечника человека
CN103082292B (zh) 2011-11-02 2015-03-04 深圳华大基因研究院 罗斯氏菌(Roseburia)在治疗和预防肥胖相关疾病中的应用
CN102373172B (zh) 2011-11-03 2013-03-20 北京龙科方舟生物工程技术有限公司 一株屎肠球菌及其应用
EP2785828B1 (en) 2011-12-01 2020-04-08 The University of Tokyo Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells
JP2013119546A (ja) 2011-12-09 2013-06-17 Meiji Co Ltd 不安及び／又は多動性の改善剤
ES2408279B1 (es) 2011-12-15 2014-09-09 Universidad De Las Palmas De Gran Canaria Bacteria acido láctica probiótica
ITBG20120010A1 (it) 2012-02-24 2013-08-25 Milano Politecnico Dispositivo per l'addestramento chirurgico
ITMI20120471A1 (it) 2012-03-26 2013-09-27 Giovanni Mogna Composizione a base di ceppi di batteri bifidobacterium longum in grado di aiutare il prolungamento della vita
JP5792105B2 (ja) 2012-03-27 2015-10-07 森永乳業株式会社 ラクト−ｎ−ビオースｉの製造方法
WO2013146319A1 (ja) 2012-03-30 2013-10-03 味の素株式会社 糖尿病誘起細菌
WO2013154826A2 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Nestec Sa Methods for diagnosing impending diarrhea
GB201206599D0 (en) 2012-04-13 2012-05-30 Univ Manchester Probiotic bacteria
EP2836218A4 (en) 2012-04-13 2015-10-21 Trustees Boston College PROBIOTIC COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EP2850202B1 (en) 2012-05-18 2020-03-11 Genome Research Limited Methods and groups
ES2436251B1 (es) 2012-05-25 2014-10-08 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Bacteroides cect 7771 y su uso en la prevención y tratamiento de sobrepeso, obesidad y alteraciones metabólicas e inmunológicas.
EP3659598A1 (en) 2012-06-04 2020-06-03 Gaurav Agrawal Compositions and methods for treating crohn's disease and related conditions and infections
CN106620189B (zh) 2012-06-06 2021-11-19 上海交通大学 改善肠道菌群结构的方法及应用
EP2864355B1 (en) 2012-06-25 2016-10-12 Orega Biotech Il-17 antagonist antibodies
ES2609654T3 (es) 2012-07-31 2017-04-21 Nestec S.A. Composición nutritiva para promover la salud del aparato locomotor de pacientes que sufren la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD)
WO2014019271A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Bgi Shenzhen Biomarkers for diabetes and usages thereof
KR20150046310A (ko) 2012-08-29 2015-04-29 샐릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드 완화제 조성물 및 변비 및 관련 위장관 질병 및 증상 치료를 위한 방법
EP2890808A4 (en) 2012-08-29 2016-09-28 California Inst Of Techn DIAGNOSIS AND TREATMENT OF AUTISTICAL DISEASES
CA2884816A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Massachusetts Institute Of Technology Programmable drug delivery profiles of tumor-targeted bacteria
KR101473058B1 (ko) 2012-09-19 2014-12-16 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN103652322B (zh) 2012-09-21 2016-02-10 临沂思科生物科技有限公司 一种含乳酸菌的复合益生菌饲料添加剂的制备方法
US20150299776A1 (en) 2012-10-03 2015-10-22 Metabogen Ab Identification of a Person having Risk for Atherosclerosis and Associated Disease by the Person's Gut Microbiome and the Prevention of such Diseases
FR2997091B1 (fr) 2012-10-22 2016-05-06 Fond Mediterranee Infection Utilisation d'un compose antioxydant pour la culture de bacteries sensibles a la tension en oxygene
WO2014070225A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Deerland Enzymes, Inc. Prebiotic compositions comprising one or more types of bacteriophage
EP2914275A1 (en) 2012-10-30 2015-09-09 Nestec S.A. Compositions comprising microparticles and probiotics to deliver a synergistic immune effect
JP2015535280A (ja) 2012-11-01 2015-12-10 レイクスユニフェルシテイト フローニンゲン 胃腸管において有益な細菌を刺激する方法及び組成物
WO2014075745A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Université Catholique de Louvain Use of akkermansia for treating metabolic disorders
NZ709392A (en) 2012-11-23 2016-10-28 Seres Therapeutics Inc Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
US8906668B2 (en) 2012-11-23 2014-12-09 Seres Health, Inc. Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof
JP2016501852A (ja) 2012-11-26 2016-01-21 トーマス・ジュリアス・ボロディ 糞便微生物叢の回復のための組成物、ならびにそれらを作製および使用する方法
EP2931898B1 (en) 2012-12-12 2016-03-09 The Broad Institute, Inc. Engineering and optimization of systems, methods and compositions for sequence manipulation with functional domains
IL239317B (en) 2012-12-12 2022-07-01 Broad Inst Inc Providing, engineering and optimizing systems, methods and compositions for sequence manipulation and therapeutic applications
ES2576126T3 (es) 2012-12-12 2016-07-05 The Broad Institute, Inc. Modificación por tecnología genética y optimización de sistemas, métodos y composiciones enzimáticas mejorados para la manipulación de secuencias
US20140193464A1 (en) 2013-01-08 2014-07-10 Imagilin Technology, Llc Effects of probiotics on humans and animals under environmental or biological changes
EP3904502A3 (en) 2013-02-04 2022-02-23 Seres Therapeutics, Inc. Compositions and methods
US11185562B2 (en) 2013-02-04 2021-11-30 Seres Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibition of pathogenic bacterial growth
CA2940226A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for promoting growth of beneficial microbes to treat or prevent disease or prolong life
MX2015011700A (es) 2013-03-05 2016-07-20 Univ Groningen Uso de la bacteria faecalibacterium prausnitzii htf-f (dsm 26943) para suprimir la inflamacion.
EP2971148A4 (en) 2013-03-14 2016-08-17 Seres Therapeutics Inc METHODS OF DETECTING PATHOGENS AND ENRICHING FROM MATERIALS AND COMPOSITIONS
AU2014239883B2 (en) 2013-03-14 2019-01-17 Therabiome, Llc Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents
HK1220326A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-05 Seres Therapeutics, Inc. 基於网络微生物组成和方法
US9669059B2 (en) 2013-03-15 2017-06-06 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Butyrogenic bacteria as probiotics to treat clostridium difficile
CN103142656A (zh) 2013-03-18 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备防治结肠癌组合物中的应用
CN103156888A (zh) 2013-03-18 2013-06-19 广州知光生物科技有限公司 脆弱拟杆菌在制备治疗炎症性肠病组合物中的应用
CN103146620A (zh) 2013-03-25 2013-06-12 广州知光生物科技有限公司 具有益生菌特性的脆弱拟杆菌
JP2014196260A (ja) 2013-03-29 2014-10-16 公立大学法人奈良県立医科大学 慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療用組成物
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
WO2014182966A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 California Institute Of Technology Probiotic prevention and treatment of colon cancer
EP4234011A3 (en) 2013-06-05 2023-09-20 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (mrt), compositions and methods of manufacture
US9511099B2 (en) 2013-06-05 2016-12-06 Rebiotix, Inc. Microbiota restoration therapy (MRT), compositions and methods of manufacture
WO2014201037A2 (en) 2013-06-10 2014-12-18 New York University Methods for manipulating immune responses by altering microbiota
WO2014200334A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 N.V. Nutricia Synbiotic composition for treatment of infections in allergic patients
WO2015003001A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 The Washington University Methods for identifying supplements that increase gut colonization by an isolated bacterial species, and compositions derived therefrom
WO2015003305A1 (zh) 2013-07-08 2015-01-15 吉瑞高新科技股份有限公司 电子烟盒
JP2016530239A (ja) 2013-07-09 2016-09-29 ピュアテック ベンチャーズ、エルエルシー 微生物叢由来生物活性分子の組み合わせを含む疾患治療用組成物
WO2015013214A2 (en) 2013-07-21 2015-01-29 Whole Biome, Inc. Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment
US20160192689A1 (en) 2013-07-31 2016-07-07 Wikifoods, Inc. Encapsulated functional food compositions
EP3033091B1 (en) 2013-08-16 2022-09-07 Versitech Limited Probiotic composition and use thereof in the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma
CN103509741B (zh) 2013-08-22 2015-02-18 河北农业大学 布劳特菌auh-jld56及其在牛蒡苷元转化中的应用
ITMI20131467A1 (it) 2013-09-06 2015-03-07 Sofar Spa Uso di una composizione comprendente microrganismi per aumentare la produzione intestinale di acido butirrico, di acido folico o di niacina e/o per diminuire la produzione intestinale di acido succinico
WO2015038731A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 The Johns Hopkins University Biofilm formation to define risk for colon cancer
EP3071052B1 (en) 2013-10-18 2020-02-26 InnovaChildfood AB A nutritionally balanced composite meal for infants and small children and a method of producing said meal
PL229020B1 (pl) 2013-11-13 2018-05-30 Inst Biotechnologii Surowic I Szczepionek Biomed Spolka Akcyjna Nowy szczep Bifidobacterium breve
MX367109B (es) 2013-11-25 2019-08-05 Seres Therapeutics Inc Composiciones bacterianas sinergicas y sus metodos de produccion y usos.
WO2015095241A2 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Seres Health, Inc. Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders
CN103981115B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其应用
CN103981117B (zh) 2013-12-24 2018-10-26 北京大伟嘉生物技术股份有限公司 一株高抗逆性屎肠球菌及其培养方法和应用
CN103820363B (zh) 2014-01-27 2016-02-24 福建省农业科学院生物技术研究所 一种屎肠球菌菌粉的制备与应用
CN103865846B (zh) 2014-02-27 2016-03-30 扬州绿保生物科技有限公司 一种屎肠球菌及其制备方法
CN103849590B (zh) 2014-03-25 2016-07-06 上海交通大学 一株耐酸短双歧杆菌BB8dpH及其应用
KR101683474B1 (ko) 2014-03-26 2016-12-08 주식회사 쎌바이오텍 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물
US9783858B2 (en) 2014-04-02 2017-10-10 Northwestern University Altered microbiome of chronic pelvic pain
KR101583546B1 (ko) 2014-04-09 2016-01-11 국립암센터 유전자 다형성을 이용한 소라페닙 치료에 대한 반응성 예측방법
CN106659746A (zh) 2014-04-10 2017-05-10 国立研究开发法人理化学研究所 用于诱导th17细胞的组合物及方法
CN104195075B (zh) 2014-08-14 2017-04-19 生合生物科技股份有限公司 一种屎肠球菌ef08及包含它的饲料添加物和饲料
WO2015168534A1 (en) 2014-05-02 2015-11-05 Novogy, Inc. Therapeutic treatment of gastrointestinal microbial imbalances through competitive microbe displacement
JP6629840B2 (ja) 2014-05-08 2020-01-15 パノプテス・ファーマ・ゲーエムベーハー 眼の疾患および障害を処置するための化合物
CN106687130B (zh) 2014-08-05 2020-01-21 深圳华大基因科技有限公司 真杆菌属在预防和治疗结直肠癌相关疾病中的用途
WO2016033439A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Yale University Compositions and methods for the treating an inflammatory disease or disorder
DK3194567T3 (da) * 2014-08-29 2020-01-13 Chr Hansen As Probiotiske Bifidobacterium adolescentis-stammer
WO2016036615A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 California Institute Of Technology Microbe-based modulation of serotonin biosynthesis
CN104546940A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 平常拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546942A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多氏拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546932A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 卵形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546935A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 多形拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546934B (zh) 2014-09-30 2019-04-09 深圳华大基因科技有限公司 粪副拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
CN104546933A (zh) 2014-09-30 2015-04-29 深圳华大基因科技有限公司 粪拟杆菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用
US10046030B2 (en) 2014-10-07 2018-08-14 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for preventing and treating infection
US10716816B2 (en) 2014-10-24 2020-07-21 Evolve Biosystems Inc. Activated bifidobacteria and methods of use thereof
CA2966363A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 California Institute Of Technology Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders
CN107106616A (zh) 2014-10-30 2017-08-29 加利福尼亚技术学院 包括改善神经发育障碍行为的细菌的组合物和方法
CA2964480A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Whole Biome Inc. Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders
CN104435000A (zh) 2014-11-12 2015-03-25 江南大学 乳酸菌对支气管哮喘治疗中的应用
MA41020A (fr) 2014-11-25 2017-10-03 Evelo Biosciences Inc Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome
AU2015353465B2 (en) 2014-11-25 2021-07-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Intestinal microbiota and GVHD
KR20170091157A (ko) 2014-12-23 2017-08-08 4디 파마 리서치 리미티드 피린 폴리펩티드 및 면역 조정
PL3065748T3 (pl) 2014-12-23 2018-07-31 4D Pharma Research Limited Szczep Bacteroides thetaiotaomicron i jego zastosowanie w zmniejszaniu zapalenia
CN104560820B (zh) 2014-12-30 2017-10-20 杭州师范大学 屎肠球菌kq2.6及应用
KR102735818B1 (ko) 2015-01-23 2024-11-28 템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 암 예방에서 단쇄 지방산의 용도
CN105982919A (zh) 2015-02-26 2016-10-05 王汉成 生物减速剂抗癌技术
WO2016139217A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Ab-Biotics, S.A. Composition comprising anaerobically cultivated human intestinal microbiota
GB2553701A (en) 2015-03-18 2018-03-14 Whole Biome Inc Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of skin disorders
US20180078587A1 (en) 2015-03-18 2018-03-22 Trustees Of Tufts College Compositions and methods for preventing colorectal cancer
WO2016172658A2 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Kaleido Biosciences, Inc. Microbiome regulators and related uses thereof
NZ776366A (en) * 2015-05-22 2023-02-24 Univ Minnesota Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms
WO2016196605A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 The University Of Chicago Treatment of cancer by manipulation of commensal microflora
EA201890050A1 (ru) 2015-06-15 2018-06-29 4Д Фарма Рисёрч Лимитед Композиции, содержащие бактериальные штаммы
MD3650033T2 (ro) 2015-06-15 2022-08-31 4D Pharma Res Ltd Compoziții conţinând tulpini bacteriene
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
SI3240554T1 (sl) 2015-06-15 2019-12-31 4D Pharma Research Limited, Blautia stercosis in wexlerae za uporabo v zdravljenju vnetnih in avtoimunskih bolezni
CN105012350B (zh) * 2015-08-06 2018-09-25 温州医科大学 益生菌丁酸梭菌菌株
CN105112333A (zh) 2015-08-31 2015-12-02 江南大学 一种具有良好肠道定殖能力的长双歧杆菌及筛选方法和应用
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
AU2016357554B2 (en) 2015-11-20 2019-04-04 Cj Bioscience, Inc. Compositions comprising bacterial strains
GB201520631D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
GB201520638D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
EP3379935A4 (en) 2015-11-25 2019-08-28 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center METHOD AND COMPOSITIONS FOR REDUCING VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROKOKKEN
JP6675752B2 (ja) 2016-02-23 2020-04-01 国立大学法人佐賀大学 腸内Ｂｌａｕｔｉａ ｃｏｃｃｏｉｄｅｓ増殖刺激剤
EP3520801A1 (en) 2016-03-04 2019-08-07 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
WO2017160711A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Holobiome, Inc. Modulation of the gut microbiome to treat mental disorders or diseases of the central nervous system
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
WO2018112363A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating cancer using parabacteroides
WO2018112365A2 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Methods of treating colorectal cancer and melanoma using parabacteroides goldsteinii
EP3606325B1 (en) * 2017-04-03 2024-09-04 Gusto Global, LLC Rational design of microbial-based biotherapeutics
JP7212945B2 (ja) * 2017-05-22 2023-01-26 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド 細菌株を含む組成物
TW201907931A (zh) 2017-05-24 2019-03-01 英商4D製藥研究有限公司 包含細菌菌株之組合物
TW201906620A (zh) 2017-07-05 2019-02-16 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 使用動物雙岐桿菌乳亞種 (bifidobacterium animalis ssp. lactis) 治療癌症之組合物及方法
CA3106139A1 (en) * 2018-07-16 2020-01-23 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020520911A (ja) 2020-07-16
JP7221538B2 (ja) 2023-02-14
US20220016184A1 (en) 2022-01-20
JP2020520916A (ja) 2020-07-16
JP2020520908A (ja) 2020-07-16
MA48941A (fr) 2020-04-08
MA48939A (fr) 2020-04-08
US20220184145A1 (en) 2022-06-16
US11382936B2 (en) 2022-07-12
EP3630137A1 (en) 2020-04-08
LT3630136T (lt) 2021-06-10
CA3064171A1 (en) 2018-11-29
DK3630136T3 (da) 2021-05-25
PL3630136T3 (pl) 2021-09-13
AU2018272291A1 (en) 2020-01-16
US20200164001A1 (en) 2020-05-28
US20200078417A1 (en) 2020-03-12
HUE054164T2 (hu) 2021-08-30
EP3630136A1 (en) 2020-04-08
EP3630136B1 (en) 2021-04-21
WO2018215758A1 (en) 2018-11-29
CY1124286T1 (el) 2022-07-22
TW201907929A (zh) 2019-03-01
RS61872B1 (sr) 2021-06-30
ES2955870T3 (es) 2023-12-07
SI3630136T1 (sl) 2021-08-31
JP7212945B2 (ja) 2023-01-26
EP3630139A1 (en) 2020-04-08
TWI787272B (zh) 2022-12-21
EP3630137B1 (en) 2023-05-17
TW201907928A (zh) 2019-03-01
KR20200019882A (ko) 2020-02-25
WO2018215760A1 (en) 2018-11-29
US11123378B2 (en) 2021-09-21
TW201907930A (zh) 2019-03-01
HRP20210780T1 (hr) 2021-09-03
WO2018215757A1 (en) 2018-11-29
US11376284B2 (en) 2022-07-05
US20200147150A1 (en) 2020-05-14
MA48939B1 (fr) 2021-06-30
SMT202100420T1 (it) 2021-09-14
CN110913878A (zh) 2020-03-24
PT3630136T (pt) 2021-06-11
MA48940A (fr) 2020-04-08
ES2877726T3 (es) 2021-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11123378B2 (en) Compositions comprising bacterial strains
US10583158B2 (en) Compositions comprising bacterial strains
AU2017374767C1 (en) Compositions comprising bacterial strains
HK1246670A1 (en) Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
EP3313421A1 (en) Compositions comprising bacterial strains
US11224620B2 (en) Compositions comprising bacterial strains
HK40025645B (en) Compositions comprising bacterial strains
HK40025645A (en) Compositions comprising bacterial strains
HK40011505A (en) Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
OA19461A (en) Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees