NO173236B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksaspiro(2.5)oktanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksaspiro(2.5)oktanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO173236B
NO173236B NO893235A NO893235A NO173236B NO 173236 B NO173236 B NO 173236B NO 893235 A NO893235 A NO 893235A NO 893235 A NO893235 A NO 893235A NO 173236 B NO173236 B NO 173236B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkylcarbamoyl
alkyl
compound
formula
methyl
Prior art date
Application number
NO893235A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173236C (no
NO893235L (no
NO893235D0 (no
Inventor
Teruo Oku
Chiyoshi Kasahara
Takehiko Ohkawa
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888819258A external-priority patent/GB8819258D0/en
Priority claimed from GB888819256A external-priority patent/GB8819256D0/en
Priority claimed from GB898908029A external-priority patent/GB8908029D0/en
Priority claimed from GB898909794A external-priority patent/GB8909794D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO893235D0 publication Critical patent/NO893235D0/no
Publication of NO893235L publication Critical patent/NO893235L/no
Priority to NO930648A priority Critical patent/NO174552C/no
Publication of NO173236B publication Critical patent/NO173236B/no
Publication of NO173236C publication Critical patent/NO173236C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av et hittil ukjent oksaspiro[2,5]oktanderivat eller et salt derav. Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av et hittil ukjent oksaspiro[2,5]oktanderivat eller et salt derav som har angiogenese-inhiberende virkning og derfor er nyttig som angiogenese-inhibitor, særlig til behandling av faste tumorer. Forbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater.
Oksaspiro[2,5]oktanderivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan angis ved følgende formel (I):
hvor R<1> er karbamoyl; C^^, alkylkarbamoyl; hydroksy (C-^J alkylkarbamoyl; Ci-4 alkoksy(C^)alkylkarbamoyl; Cj.* alkyltio ( C^) alkylkarbamoyl; C!_4 alkoksykarbonyl (C^J alkylkarbamoyl; C^ alkylkarbamoyloksy (C^J - alkylkarbamoyl; di (C^-J alkylkarbamoyl ;
N- [ hydroksy () alkyl ] () alkylkarbamoyl ;
N-[hydroksy (C^) alkyl] (C^) alkylkarbamoyloksy (C^)alkylkarbamoyl; C^ alkylkarbamoyloksy (CX.A) alkenoyl; N- [tiomorf olinylkarbonyloksy (Ci-J alkyl] (Ci-J alkylkarbamoyl; N-[morf olinylkarbonyloksy ( C^^) alkyl ]
(C^J alkylkarbamoyl; (C3.6) cykloalkylkarbamoyl ;
fenylkarbamoyl; halogenfenylkarbamoyl; C-^ alkyltiokarbamoyl; piperidinylkarbamoyl;
morf olinylkarbamoyl; f enyl (C^J alkenoyl; C^t, alkoksykarbonyl; morfolinylkarbonyl;
tiomorfolinylkarbonyl eller oksydet eller dioksydet derav; pyrrolidinylkarbonyl eller piperidylkarbonyl, hvilke grupper kan være substituert med C^ alkyl;
hydroksy, hydroksy (C^) alkyl, C x.^ alkoksy (CX.J alkyl eller Cj_4 alkylkarbamoyl; piperazinylkarbonyl som
kan være substituert med C-^ alkoksykarbonyl eller Ci-4 alkylsulfonyl på 4-N atomene; alkyl;
karboksy (Ci.;,)alkyl; C^ alkoksykarbonyl (C^) alkyl;
f enyl (C^) alkyl, som kan være substituert med halogen eller C^ alkoksy; naftyl; pyridyl- eller kinolyl(C^.J alkyl; alkylkarbamoyl
(C^J alkyl; hydroksy (Ci-J alkenoyl; alkanoyloksy (Ci-J alkenoyl; di (C^J alkanoyloksy (C^) alkenoyl;
eller dibenzoyloksy (CX.A) alkenoyl;
R<2> er alkoksy, og
R<3> er
Saltene av den omhandlede forbindelse (I) er fortrinnsvis farmasøytisk akseptable salter derav og kan f.eks. være et metallsalt så som et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc.) eller et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc.), et ammoniumsalt, et organisk aminsalt (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc.), et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc.) eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc.) og lignende.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav f.eks. fremstilles ved følgende fremgangsmåter:
i hvilke formler
R<1>, R2 og R<3> hver har den ovenfor angitte betydning,
R<1>a er karbamoyl, C^ alkylkarbamoyl, hydroksy (C^J alkylkarbamoyl, Ci-,, alkoksy (C^.J alkylkarbamoyl, alkyltio () alkylkarbamoyl, C^,, alkoksykarbonyl (Ci-A) alkylkarbamoyl, C^ alkylkarbamoyloksy (Ci-J - alkylkarbamoyl, di(C^)alkylkarbamoyl, N-[hydroksy (C^J alkyl] (C^J alkylkarbamoyl, N-[hydroksy (Cx_4) alkyl] -
(C1.A) alkylkarbamoyloksy (C^) alkylkarbamoyl, C^ alkylkarbamoyloksy (Ci-/,) alkenoyl, N- [ tiomorf olinylkarbonyloksy (CX.A) alkyl] (C^) alkylkarbamoyl, N-[morfolinylkarbonyloksy(C1.A) alkyl] (C^) alkylkarbamoyl, hydroksyalkenoyl, C1M alkanoyloksy (Cx-4) alkenoyl, di ( C^) alkanoyloksy (C^J alkenoyl, (C-l.J alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, halogenfenylkarbamoyl, C^ alkyltiokarbamoyl, piperidinylkarbamoyl, morfolinylkarbamoyl; fenyl ( C^) alkenoyl, CX.A alkoksykarbonyl, morfolinylkarbonyl;
tiomorfolinylkarbonyl eller oksydet eller dioksydet derav; pyrrolidinylkarbonyl eller piperidylkarbonyl, hvilke grupper kan være substituert med C^ alkyl, hydroksy, hydroksy (C^) alkyl, C^^ alkykoksy { Cx. z) alkyl eller C-l.^, alkylkarbamoyl; piperazinylkarbonyl som kan være substituert med C^
alkoksykarbonyl eller C^ alkylsulfonyl på 4-N atomene;
R<1>!, er d-4 aikyi' karboksy (C^-i,) alkyl; C^ alkoksykarbonyl (Ci-^) alkyl; fenyl (Cj.^) alkyl, som kan være substituert med halogen eller C^ alkoksy; pyridyl- eller kinolyl (CVJ alkyl
R<1>C er beskyttet karbamoyl,
R^ er Ci-41 alkoksykarbonyl (Ci-J alkyl eller c x. k alkoksykarbonyl (C]_4) alkylkarbamoyl,
R<x>e er karboksy(C1.4) alkyl,
X er en syrerest,
R<1>f er Ci-4 alkylkarbamoyl, hydroksy (C]_4) alkylkarbamoyl, Cj_4
alkoksy (Ci-4) alkylkarbamoyl, C^ alkyltio (Ci-4) alkylkarbamoyl, alkoksykarbonyl (C^) alkylkarbamoyl, Cx.4 alkylkarbonyloksy(C1_4)alkylkarbamoyl, di (Cx-4) alkylkarbamoyl, N-[hydroksy(C1_4) alkyl] (C^)-alkylkarbamoyl, (C3.6) cykloalkylkarbamoyl, f enyl-karbamoyl, halogenarylkarbamoyl, beskyttet karbamoyl, morfolinokarbonyl, morfolinokarbamoyl, tiomorfolin-4-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, piperidinokarbamoyl, hydroksypiperidinokarbonyl, Cx_4 alkylpiperidino-karbonyl, 2-oksopyrrolidin-l-yl(C^) alkylkarbamoyl, hydroksy (C!-4) alkylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, C^ alkoksy (Cx-4) alkylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl eller C^ alkoksykarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl,
RA er hydroksykarbonyloksy(C^Jalkylkarbamoyl,
N-[hydroksykarbonyloksy (d-J alkyl] (C^) alkylkarbamoyl eller hydroksykarbonyloksypiperidinokarbonyl,
R^ er Ci-4 alkylkarbamoyloksy (Ci-;,) alkylkarbamoyl, N- [hydroksy (Cjl-4) alkyl ] (Ci.4) alkylkarbamoyloksy (C^) alkylkarbamoyl, Cx_4 alkylkarbamoyloksy (C1.4) alkenoyl, N-[tiomorf olin-4-ylkarbonyloksy (C1.4) alkyl] (Cx.4) alkylkarbamoyl, N-[morf olinokarbonyloksy (Cx.4) alkyl ] (C^) - alkylkarbamoyl eller Cx.4
alkylkarbamoyloksypiperidinokarbonyl,
R<5> er fenyl,
R<x>h er tiomorf ol in-4-ylkarbonyl eller
R<1>i er 1-oksotiomorfolin-4-ylkarbonyl, 1,1-dioksotio-morfolin-4-ylkarbonyl eller -COCH=CHCHO,
R<1>! er karboksy (Ci-^) alkyl, og R<1>,,, er alkylkarbamoyl (CX_J alkyl. Utgangsforbindelsen (II) kan fremstilles på konvensjonell måte, f.eks- som beskrevet i Journal of the American Chemical Society 94, 2549 (1972).
Utgangsforbindelsene (III) og (IV) kan også fremstilles på konvensjonell måte som beskrevet i utførelseseksemplene nedenfor.
Saltene av forbindelsene (Ia), (Ib), (lg) og (It) kan f.eks. være et uorganisk eller organisk syresalt så som de salter som er eksemplifisert under forklaringen av saltene av den omhandlede forbindelse (I).
Saltene av forbindelsene (If) og (III) kan f.eks. være et metallsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt så som de salter som er eksemplifisert under forklaringen av saltene av den omhandlede forbindelse (I).
Saltene av forbindelsene (li), (Ij), (Ik), (In), (Io), (Ir) og (Is) er de samme salter som de som er eksemplifisert under forklaringen av saltene av den omhandlede forbindelse (I).
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter forklares nærmere i det følgende.
FREMGANGSMÅTE 1
Den omhandlede forbindelse (Ia) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) med forbindelsen (III) eller reaktive derivater derav eller et salt derav.
De reaktive derivater av forbindelsen (III) kan f.eks. være et syrehalogenid (f.eks. syreklorid, etc.), et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et isocyanat (f.eks. lavere alkylisocyanat, cyklo(lavere)alkylisocyanat, arylisocyanat,
etc.) og lignende.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som de baser som er eksemplifisert under forklaringen av fremgangsmåte 2.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, etanol, propanol, tetrahydrofuran, kloroform og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under betingelser fra oppvarmning til avkjøling.
FREMGANGSMÅTE 2
Den omhandlede forbindelse (Ib) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) med forbindelsen (IV).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran og lignende.
Reaksjonen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base så som et alkalimetall (f.eks. natrium), et jordalkalimetall (f.eks. kalsium), et alkali- eller jordalkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid, kalsiumhydrid, etc), et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, etc), et alkali- eller jordalkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat), et alkali- eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumetoksyd, litiummetoksyd, magnesiummetoksyd), et trialkylamin (f.eks. trietylamin), pyridin, en bicyklodiazaforbindelse (f.eks. 1,5-diazabicyklo[3.4.0]nonen-5, l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5, etc.) og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under betingelser fra avkjøling til oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 3 Forbindelse (Ic) -* forbindelse (Id)
FREMGANGSMÅTE 4 Forbindelse (le) -+ forbindelse (If)
Forbindelsen (Id) eller (If) kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ic) eller (le) en reaksjon for å fjerne karbamoyl- (eller karboksy-)beskyttelsesgruppen.
Denne reaksjon for å fjerne beskyttelsesgruppen kan f.eks. være hydrolyse, reduksjon og lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, etc.) eller en uorganisk eller organisk base (f.eks. natriumhydroksyd, etc).
Reaksjonen ifølge denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, eddiksyre og lignende i et temperaturområde fra avkjøling til oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 5 Forbindelse (V) forbindelse (lg)
FREMGANGSMÅTE 6 Forbindelse (VI) forbindelse (Ih)
Den omhandlede forbindelse (lg) eller (Ih) eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen (V) eller (VI) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen med et
amin.
Det reaktive derivat ved karboksygruppen av forbindelsene (V) eller (VI) kan f.eks. være en arylester derav (f.eks. p-nitrofenylester, etc.) og lignende.
Aminet kan f.eks. være et primært eller sekundært amin så som et lavere alkylamin, hydroksy (Cx_4) alkylamin, C^ alkyltio (Cx-,,) alkylamin, N-[hydroksy(C1.4) alkyl] (C^^) alkylamin, alkoksy (C^J alkylamin, alkoksy ( C^ t,) alkylamin, morfolin, piperazin, alkoksykarbonylpiperazin, C^,, alkylpiperidin, tiomorfolin, aminopiperidin, 2-oksopyrrolidinyl(C^)alkylamin, aminomorfolin, hydroksypiperazin, hydroksy
(Ci-J alkylpyrrolidin, C^ alkoksy (C^) alkylpyrrolidin og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som diklormetan, kloroform, dimetylsulfoksyd og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under betingelser fra oppvarmning til avkjøling.
FREMGANGSMÅTE 7
Forbindelsen (Ij) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (li) eller et salt derav ozonolyse og derefter redusere den resulterende forbindelse.
Ozonolysen kan utføres på konvensjonell måte.
Reduksjonen kan utføres ved anvendelse av et vanlig reduksjonsmiddel så som et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid) og lignende.
Disse reaksjoner utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som metanol, diklormetan, kloroform, dimetylsulfoksyd og lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling.
FREMGANGSMÅTE 8
Forbindelsen (Ik) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (li) eller et salt derav ozonolyse og derefter behandle den resulterende forbindelse med metylsulfid og derefter omsette den resulterende forbindelse med forbindelsen (VII).
Ozonolysen og den etterfølgende behandling med metylsulfid kan utføres på konvensjonell måte.
Disse reaksjoner kan utføres i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som diklormetan under avkjøling.
Den siste reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, under betingelser fra oppvarmning til avkjøling.
FREMGANGSMÅTE 9
Forbindelsen (Im) kan fremstilles ved oksydasjon av forbindelsen (II).
Oksydasjonen utføres vanligvis ved anvendelse av et vanlig oksydasjonsmiddel (f.eks. natriumperjodid, halogenperbenzoe-syre etc.) i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, dioksan, diklormetan, metanol og lignende under avkjøling.
FREMGANGSMÅTE 10
Forbindelsen (Io) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (In) eller et salt derav katalytisk reduksjon.
Den katalytiske reduksjon kan utføres ved anvendelse av en vanlig katalysator (f.eks. Pt02) i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som etylacetat og lignende ved omgivelsestemperatur.
FREMGANGSMÅTE 11
Forbindelsen (Iq) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (lp).
Reduksjonen utføres vanligvis ved anvendelse av et vanlig reduksjonsmiddel så som et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid) i et oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, dimetylformamid og lignende under betingelser fra avkjøling til kraftig oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 12
Forbindelsen (Ir) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Ij) med et alkyleringsmiddel.
Alkyleringsmidlet kan f. eks. være et ar ( C^ i,) alkylhalogenid (f.eks. benzylbromid, etc.) eller et Cx.4 alkylhalogen (Ci-A)-alkanat (f.eks. etylbromacetat, etc.) og lignende.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som toluen, dimetylformamid og lignende under milde betingelser.
FREMGANGSMÅTE 13 Forbindelse (Ij) -+ forbindelse (Is)
FREMGANGSMÅTE 14 Forbindelse (It) -+ forbindelse (lu)
Forbindelsen (Is), (lu) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Ij), (It) eller et salt derav med et acyleringsmiddel.
Acyleringsmidlet har formelen: R<8>OH (VIII), hvor R<8> er acyl eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav. Det reaktive derivat av forbindelsen (VIII) er det samme som de som er eksemplifisert under forklaringen av forbindelsen
(III).
Denne acylering utføres under de samme betingelser som fremgangsmåte 1.
FREMGANGSMÅTE 15
Forbindelsen (Iw) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (Iv) eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen med et C^ alkylamin.
Det lavere alkylamin kan f.eks. være metylamin, etylamin, propylamin og lignende. Det reaktive derivat av forbindelsen (Iv) kan f.eks. være et syrehalogenid og lignende.
Reaksjonsbetingelsene for denne fremgangsmåte er de samme som for fremgangsmåte 1.
Den omhandlede forbindelse som er fremstilt ved ovenstående fremgangsmåter, kan isoleres og renses på konvensjonell måte.
Den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen har angiogenese-inhiberende virkning og er derfor nyttig til behandling av faste tumorer, reumatoid artritt, diabetisk
retinopati, psoriasis og lignende.
Følgende test anføres for å belyse den angiogenese-inhiberende virkning av den omhandlede forbindelse (I).
Virkning av den omhandlede forbindelse fl) på
endotelcellevekst
Endotelceller fra human navlestrengsvene (HUVEC) ble anvendt til dette eksperiment.
HUVEC (2 x IO<3> celler pr. brønn) ble utplatet på mikrotiterplater med 96 brønner som i forveien var overtrukket med human fibronektin og inkubert med MCDB 151-medium [GIBCO] tilsatt 15% FBS (føtalt bovint serum) , 100 jug/ml ECGS (endotelcelle-vekstsupplement) , 10 /xg/ml heparin i nærvær av testforbindelsen ved 37°C under 5% C02 i luft i 5 dager. Ved avslutningen av eksperimentene ble veksthastigheten av HUVEC målt ifølge MTT-metoden f Cancer Treatment Reports 71, 1141-1149 (1987)].
Testforbindelsen inhiberte proliferasjon av human navlestrengs-endotelceller.
Testforbindelsenes IC50-verdier [de doser av testforbindelsene som ga 50% inhibering av endotelcellevekst] ble bestemt grafisk og er vist i følgende tabell:
Dosen av den omhandlede forbindelse (I) kan varieres avhengig av forskjellige faktorer så som sykdommens art, pasientens vekt og/eller alder og dessuten den administreringsvei som skal anvendes.
Den foretrukne dose av den omhandlede forbindelse (I) velges vanligvis i doseområdet 0,01-10 mg/kg/dag i tilfelle av injeksjon og 0,5-50 mg/kg/dag i tilfelle av oral administrering.
Oppfinnelsen vil i det følgende bli beskrevet nærmere under henvisning til nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2,5]oktan (14,8 mg) i frisk destillert tetrahydrofuran (0,5 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (2,5 mg) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter ble metylisocyanat (6 /il) tilsatt. Ef ter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1,5 time ble blandingen behandlet med metylisocyanat (6 /xl) for at reaksjonen skal bli fullstendig.
Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3,25 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnet med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret og konsentrert, hvilket ga en rå olje som ble renset ved preparativ tynnskiktskolonnekromato-grafi, hvilket ga 6-metylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2,5]oktan (11 mg) i form av krystaller, smp. 9293"C.
IR (CHC13) : 3460, 3360, 1715 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6): 1,0-1,15 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,54 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=5Hz), 2,55 (IH, t, J=6Hz), 2,79 (3H, d, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=5Hz), 3,47 (3H, s) , 3,64 (IH, dd, J=llHz og 3Hz), 4,75 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=8Hz), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 2
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1: (1) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-buteny1)oks irany1]-6-fenylkarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3) : 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 1,04-1,16 (IH, m), 1,24 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,74-2,50 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=7HZ), 3,01 (IH, d, J=4Hz), 3,48 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 5,22 (IH, m), 5,56 (IH, m), 6,80 (IH, s), 7,05-7,45 (5H, m). (2) 6-Etylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-, butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 65°C.
IR (CHCI3) : 3450, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 0,99-1,30 (IH, m), 1,14 (3H, t, J=8Hz), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4HZ), 2,58 (IH, t, J=5Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,22 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,75 (IH, bred s), 5,21 (IH, t, J=7Hz), 5,50 (IH, bred s). (3) 6-Isopropylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2- butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3) : 3430, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,00-1,23 (IH, m), 1,17 (6H, d, J=6Hz), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 3,80 (IH, m), 4,61 (IH, d, J=7Hz), 5,21 (IH, t, J=7Hz), 5,48 (IH, s). (4) 6-Cykloheksylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 61°C.
IR (CHCI3) : 3440, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,99-2,49 (18H, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,69 (IH, d, J=8Hz), 5,22 (IH, t, J=7Hz), 5,46 (IH, s). (5) 6-(4-Klorfenylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3- (3-mety1-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 63-66°C.
IR (CHCI3) : 3430, 1720 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 1,04-1,18 (IH, m), 1,24 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1.76 (3H, s), 1,83-2,50 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,61 (IH, t, J=5Hz), 3,01 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,22 (IH, t, J=7Hz), 5,58 (IH, bred s), 6,88 (IH, bred s), 7,21-7,42 (4H, m). (6) 6-Propy 1 karbamoyloksy-5-irtetoksy-4 - [ 2 -metyl-3- (3 -metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 87-88°C.
IR (CHC13) : 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 0,93 (3H, t, J=8Hz), 1,00-1,13 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,52 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,48 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 3,14 (2H, g, J=7Hz), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,80 (IH, bred s), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s). (7) 6-(Butylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-mety1-3-(3-mety1-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 68-69°C.
IR (CHCI3) : 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 0,93 (3H, t, J=8Hz), 1,00-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,22-1,58 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,75-2,45 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,54 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 3,45 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,75 (IH, bred s), 5,19 (IH, bred t, J=7Hz), 5,50 (IH, bred s).
(8) 6-Ety11iokarbamoy1oksy-5-metoksy-4-[2-mety1-3-(3-mety1-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 83-84"C
IR (Nujol) : 3300, 1535, 1190 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 0,98-1,14 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,22 (3H, t, J=6Hz), 1,78-2,50 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,56 (2H, qd, J=5Hz og 6Hz), 3,72 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 6,12 (IH, bred s), 6,38-6,51 (IH, bred s).
EKSEMPEL 3
En oppløsning av 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-6-(trikloracetylkarbamoyloksy)-1-oksaspiro[2 ,5]oktan (26 mg) og trietylamin (9,9 jul) i en blanding av vann (0,8 ml) og etanol (0,8 ml) ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med saltvann. Blandingen ble tørret og inndampet, hvilket ga 6-karbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (18,2 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 125-126°C.
IR (CHC13) : 3300, 1720 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 1,10-1,20 (2H, m) , 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s) , 1,75 (3H, s), 1,85-2,48 (7H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=5HZ), 3,00 (IH, d, J=4HZ), 3,50 (3H, s), 3,74 (IH, dd, J=12Hz og 2Hz), 4,91 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
EKSEMPEL 4
Til en oppløsning av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2,5]oktan (14,1 mg) i frisk destillert tetrahydrofuran (0,5 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (2,0 mg, 60% oljedispersjon) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter ble morfolinokarbonylklorid (6,8 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og fortynnet med dietyleter (2 ml) . Den organiske fase ble vasket med vann, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel [eluering med dietyleter/n-heksan (2:1)], hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2 , 5]-oktan (9,7 mg) i form av en olje.
IR (CHCI3) : 1690, 1430, 1205 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,05-1,17 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 og 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m) , 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 5
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 4: (1) 6-Cinnamoy1oksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHC13) : 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 1,06-1,20 (IH, m), 1,25 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,85-2,50 (6H, m), 2,48 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=6Hz), 3,02 (IH, d, J=4Hz), 3,48 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 5,22 (IH, m), 5,77 (IH, m), 6,50 (IH, d, J=15Hz), 7,33-7,58 (5H, m), 7,68 (IH, d, J=15Hz). (2) 6-Cykloheksanoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3- (3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3) : 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, 6) : 1,00-1,14 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,20-2,25 (15H, m), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,25-2,47 (2H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,40 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 5,20 (IH, bred t, J=8HZ), 5,62 (IH, m). (3) 6-Dimetylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3) : 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 1,00-1,18 (IH, m) , 1,22 (3H, s) , 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,46 (6H, m), 2,53 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, d, J=6Hz), 2,90 (6H, s), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 5,22 (IH, t, J=8Hz), 5,57 (IH, bred s).
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (14,1 mg) i ny- destillert tetrahydrofuran (0,5 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (6,0 mg, 60% oljedispersjon) ved 5°C. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter ble isobutylklorformiat (7 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter fortynnet med dietyleter. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekrornato-grafi på silikagel [eluering med dietyleter/n-heksan (1:3)], hvilket ga 6-isobutoksykarbonyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2,5]oktan (5,1 mg) i form av en olje.
IR (CHC13) : 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 cm"<1>
NMR (CDC13, 6) : 0,94 (6H, d, J=6Hz) , 1,00-1,13 (IH, m) , 1,20 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,80-2,45 (7H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,55 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=7Hz og 11Hz), 3,90 (2H, m), 5,19 (IH, bred t, J=8Hz), 5,45 (IH, bred s).
EKSEMPEL 7
Til en oppløsning av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (14,1 mg) 1 ny- destillert tetrahydrofuran (0,5 ml) i et isbad ble det på én gang satt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 2,0 mg). Suspensjonen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og jodmetan (71 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen fortynnet med dietyleter og vasket med vann. Den organiske fase ble tørret og inndampet, hvilket ga en rå olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og n-heksan (1:2), hvilket ga 5,6-dimetoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (14,2 mg) i form av en olje.
IR (CHC13) : 1440, 1380, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,93-1,07 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,63 (3H, s) , 1,72 (3H, S), 1,93-2,45 (6H, m), 2,51 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,59 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 3,92 (IH, m), 5,19 (IH, m).
EKSEMPEL 8
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 7: (1) 6-Benzyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3) : 1450, 1380 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 0,95-1,10 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, S), 1,55-2,48 (6H,m), 2,53 (IH, d, J=5Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,96 (IH, d, J=5Hz), 3,41 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=11HZ og 2Hz), 4,10 (IH, m), 4,70 (2H, ABq, J=12Hz), 5,22 (IH, t, J=7,5Hz), 7,28-7,45 (5H, m). (2) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(2-pyridylmetoksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHC13): 1590, 1430, 1370, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,96-1,10 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,01-2,46 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=7Hz), 3,97 (IH, d, J=4Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,18 (IH, m), 4,75 (IH, d, J=13Hz), 4,85 (IH, d, J=13Hz), 5,22 (IH, m), 7,16 (IH, m), 7,55-7,72 (2H, m), 8,52 (IH, m). (3) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksirany1] - 6 - (2 - kinolylirtetoksy) -1-oksaspiro[2 ,5]oktan, smp. 82-83°C.
IR (CHCI3): 1420, 1375, 1200, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,97-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,02-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=6HZ), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=3HZ og 11Hz) , 4,22 (IH, bred s) , 4,98 (2H, s) , 5,24 (IH, m) , 7,53 (IH, t, J=8Hz), 7,72 (IH, t, J=8Hz), 7,80 (IH, d, J=8Hz), 7,84 (IH, d, J=8Hz), 8,05 (IH, d, J=8Hz), 8,18 (IH, d, J=8Hz). (4) 6-(4-Klorbenzyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-bute-nyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1680, 1485, 1440, 1380, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,95-1,10 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,90-2,46 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,96 (IH, d, J=4Hz), 3,41 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,08 (IH, bred s), 4,60 (IH, d, J=10Hz), 4,71 (IH, d, J=10Hz), 5,20 (IH, bred t, J=5Hz), 7,30 (4H, s). (5) 5-Metoksy-6-(4-metoksybenzyloksy)-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 1605, 1505, 1440, 1375, 1300, 1240, 1205 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,91-1,08 (IH, m) , 1,20 (3H, s) , 1,62 (3H, s) , 1,72 (3H, s) , 1,88-2,44 (6H, m) , 2,49 (IH, d, J=4Hz) , 2,53 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,38 (3H, s), 3,56 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 3,32 (3H, s), 4,07 (IH, bred s), 4,55 (IH, d, J=llHz), 4,65 (IH, d, J=llHz), 5,20 (IH, bred t, J=5Hz), 6,86 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (2H, d, J=6Hz). (6) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1] - 6 - (2 - naftylmetoksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1440, 1370, 1220, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,95-1,08 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s) , 1,92-2,45 (6H, m) , 2,52 (IH, d, J=4Hz) , 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,59 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,14 (IH, bred t, J=8Hz), 4,78 (IH, d, J=13Hz), 4,88 (IH, d, J=13Hz) , 7,35-7,66 (3H, m) , 7,75-7,90 (4H, m) . (7) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(1-naftylmetoksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1370, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,88-1,04 (IH, m) , 1,22 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,72 (3H, s) , 1,82-2,47 (6H, m) , 2,49 (IH, d, J=4Hz) , 2,58 (IH, t, J=5HZ), 2,93 (IH, d, J=4HZ), 3,42 (3H, s), 3,60 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,22 (IH, bred s) , 5,03 (IH, d, J=12Hz) , 5,22 (IH, bred t, J=7Hz) , 5,30 (IH, d, J=12Hz) , 7,32-7,60 (4H, m) , 7,22-7,90 (2H, m), 8,18-8,27 (IH, m). (8) 6 -EtoksykarbonyImetoksy-5 -metoksy-4 - [ 2 -metyl -3 - (3 -metyl -2 - butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1740, 1440, 1380, 1130 cm"<1>
NMR (CDCI3, å): 0,95-1,10 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,66 (3H, S), 1,72 (3H, s), 2,02-2,48 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4HZ) , 2,58 (IH, t, J=6Hz) , 2,95 (IH, d, J=4Hz) , 3,48
(3H, s) , 3,60 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 4,20 (3H, m) , 4,25 (IH,
d, J=16Hz), 4,48 (IH, d, J=16Hz), 5,20 (IH, m).
EKSEMPEL 9
En blanding av 6-etoksykarbonylmetoksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (17 mg) og IN vandig natriumhydroksydoppløsning (0,09 ml) i etanol (0,2 ml) ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble nøytralisert med IN saltsyre, og den fraskilte olje ble ekstrahert med dietyleter. Oppløsningsmidlet ble tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga 6-karboksymetoksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (14,4 mg) i form av en olje.
IR (CHC13): 3400, 1760, 1440, 1370, 1120 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,96-1,10 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,77-2,46 (6H, m), 2,46 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=6HZ), 2,95 (IH, d, J=4HZ), 3,56 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=10HZ og 3HZ), 3,95 (IH, m), 4,02 (IH, d, J=16Hz), 5,20 (IH,
m) , 5,80 (IH, bred s).
EKSEMPEL 10
Til en blanding av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (423 mg) og pyridin (474 mg) i diklormetan (9 ml) ble det porsjonsvis satt 4-nitrofenylklorformiat (1,2 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 3 timer ble 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(4-nitrofenoksykarbonyloksy)-1-oksaspiro-[2,5]oktan fremstilt i reaksjonsblandingen. Til blandingen ble satt 3-amino-l-propanol (2,25 g) på én gang. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter fortynnet med dietyleter (20 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med saltvann, IN vandig saltsyre, IN vandig natriumhydroksyd og saltvann. Oppløsningsmidlet ble tørret og avdampet i vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga 6-(3-hydroksypropylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (400 mg) i form av krystaller, smp. 56-58"C.
IR (Nujol): 3350, 1680, 1530, 1260 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,00-1,13 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, S), 1,65-2,50 (10H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 2,98 (IH,
d, J=4HZ), 3,20-3,45 (IH, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,75 (4H, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 11
Til en blanding av 6-(3-hydroksypropylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (15 mg) og pyridin (12,3 mg) i diklormetan (1 ml) ble det porsjonsvis satt 4-nitrofenylklorformiat (32 mg) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 timer ble 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(4-nitrofenoksykarbonyloksy-propylkarbamoyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan fremstilt i reaksjonsblandingen. Til blandingen ble satt en 30% metanoloppløsning av metylamin (7 mg) på én gang. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og fortynnet med dietyleter (5 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med saltvann, IN vandig saltsyre, IN vandig natriumhydroksyd og saltvann. Oppløsnings-midlet ble tørret og avdampet i vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med dietyleter, hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-[3-(metylkarbamoyloksy)propyl-karbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]oktan (13,8 mg) i form av krystaller, smp. 52-54<*>C.
IR (Nujol): 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,00-1,12 (IH, m), 1,71 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,80 (3H, S), 1,81-2,48 (9H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,97 (3H,
d, J=4HZ), 2,98 (IH, d, J=4HZ), 3,10-3,38 (2H, m), 3,45 (3H,
s) , 3,64 (IH, dd, J=3HZ og 11Hz) , 4,02-4,38 (2H, m) , 4,93-5,13 (IH, m) , 5,13-5,25 (IH, m), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 12
Til en blanding av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (9,2 g) og pyridin (10,3 g) i diklormetan (92 ml) ble det porsjonsvis satt 4-nitrofenylklorformiat (13,1 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 3 timer ble 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(4-nitrofenoksykarbonyloksy)-1-oksaspiro-[2,5]oktan fremstilt i reaksjonsblandingen. Til blandingen ble satt morfolin (28,4 g) på én gang. Oppløsningen ble omrørt i 8 timer ved omgivelsestemperatur og derefter fortynnet med dietyleter (300 ml). Oppløsningen ble suksessivt vasket med saltvann, IN vandig saltsyre, IN vandig natriumhydroksyd og saltvann. Oppløsningsmidlet ble tørret og avdampet i vakuum, hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-morfolinokarbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (13,1 g) i form av en olje.
IR (CHC13): 1690, 1430, 1205 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,05-1,17 (IH, m) , 1,20 (3H, s) , 1,57 (3H, s) , 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4HZ), 3,47 (3H, s), 3,36-3,58 og 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m), 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 13
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 12: (1) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-feny1-2-propeny1)oksirany1]-6-metylkarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 45°C.
IR (CHCI3): 3450, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S) : 0,98-1,13 (IH, m) , 1,26 (3H, s) , 1,78-2,15 (4H, m) , 2 ,43-2,64 (2H, m) , 2,56 (IH, d, J=4Hz) , 2,72 (IH, t,
J=6HZ), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,66 (IH, dd, J=12 og 3Hz), 4,66-4,83 (IH, bred s), 5,46-5,56 (IH, bred s), 6,24 (IH, dt, J=16 og 7Hz), 6,56 (IH, d, J=16Hz), 7,19-7,41 (5H, m). (2) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(3-metyltiopropylkarbamoyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e. IR (CHCI3): 3450, 1705 cm"<1 >NMR (CDCI3, S): 1,00-1,16 (IH, m) , 1,23 (3H, s) , 1,68 (3H, s) , 1,76 (3H, S), 1,72-2,48 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,48-2,65 (4H, m) , 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,30 (2H, dt, J=7Hz) , 3,47 (3H, s) , 3,66 (IH, dd, J=12 og 2Hz), 4,81-4,97 (IH, m), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,44-5,56 (IH, bred s). (3) 6-(4-Etoksykarbonylpiperazinokarbonyloksy)-5-metyl-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 88-89°C.
IR (Nujol): 1690, 1230 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,05-1,18 (IH, m) , 1,22 (3H, s) , 1,28 (3H, t, J=7HZ), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,13 (4H, m), 2,20
(IH, bred t, J=7Hz), 2,26-2,48 (IH, m), 2,56 (IH, d, J=4HZ), 2,57 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,38-3,60 (8H, bred s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,58 (IH, bred s). (4) 6-(N-Hydroksyetyl-N-metylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cirT1
NMR (CDCI3): 1,02-1,16 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s),
1,75 (3H, s), 1,80-2,25 (5H, m), 2,27-2,48 (IH, m), 2,55 (IH,
d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=5Hz), 2,66-2,95 (IH, bred), 2,96 (3H, s), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,40-3,48 (2H, bred s),
3,64 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,69-3,83 (2H, m) , 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,46-5,62 (IH, bred s) .
EKSEMPEL 14
Til en blanding av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-l-oksaspiro[2,5]oktan (26 mg), pyridin (44 pl) og 4-dimetylaminopyridin (2 mg) i diklormetan (0,8 ml) ble det dråpevis satt 4-nitrofenylklorformiat (20 mg) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 timer ble tilsatt piperidin (40 pl) på én gang. Oppløsningen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og derefter fortynnet med dietyleter (20 ml). Blandingen ble suksessivt vasket med saltvann, vandig mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og saltvann. Blandingen ble tørret og inndampet under redusert trykk, hvilket ga en rå olje som ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-mety1-2-butenyl)oksirany1]-6-piperidinokarbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (34,3 mg), olje.
IR (CHC13): 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,03-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,46-2,46 (12H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,58
(IH, t, J=6HZ), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,33-3,53 (4H, m), 3,46
(3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t,
J=8Hz), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 15
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 14: (1) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-6-(4-metylpiperidinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1680 cm"1
NMR (CDCI3): 0,94 (3H, d, J=7Hz), 1,00-1,36 (3H, m) , 1,22 (3H, s) , 1,67 (3H, s) , 1,75 (3H, s) , 1,40-2,48 (9H, m) , 2,54 (IH, d, J=4HZ), 2,58 (IH, t, J=7HZ), 2,63-2,92 (2H, m) , 3,00 (IH, d, J=4HZ) , 3,45 (3H, s) , 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz) , 3,87-4,30 (2H, m) , 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,55 (IH, bred s). (2) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksirany1]-6-tiomorfolinokarbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 71-72°C.
IR (Nujol): 1690, 1200, 1110 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,04-1,17 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1.74 (3H, s) , 1,78-2 ,27 (5H, m) , 2,28-2,46 (IH, m) , 2,46-2,75 (6H, m), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12HZ), 3,63-3,83 (4H, m), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s). (3) 5-Metoksy-4-[2-mety1-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-6-piperidinokarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,03-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1,80-2,48 (6H, m), 1,43-1,70 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4HZ), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,30-3,53 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz) , 5,55 (IH, bred s) . (4) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-6-[3-(2-oksopyrrolidin-l-yl)propylkarbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]-oktan, olje.
IR (CHCI3): 3450, 1700, 1660 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,97-1,14 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,63-2,26 (9H, m), 2,27-2,49 (3H, m), 2,52 (IH, d, J=4HZ), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,06-3,26 (2H, m), 3,30-3,52 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,46-5,65 (2H, m). (5) 5-Metoksy-4-[2-mety1-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-morfolinokarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 122-123'C.
IR (Nujol): 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,04-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, S), 1,78-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,76-2,93 (4H, bred t, J=5Hz), 3,64 (IH, dd, J=12 og 2HZ) , 3,45 (3H, s) , 3,73-3,86 (4H, bred t, J=5Hz) , 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,52 (IH, bred s), 5,74 (IH, bred s). (6) 5-Metoksy-6-(2-metoksyetylkarbamoyloksy)-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 1700, 1510, 1440, 1380, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,96-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,77-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=8Hz), 2,98 (IH, d, J=4HZ), 3,28-3,41 (2H, m), 3,38 (3H, S), 3,41-3,52 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz), 5,05-5,28 (2H, m), 5,50 (IH, bred s). (7) 6-(4-Hydroksypiperidinokarbonyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 3530, 1720, 1110 cm"<1>
NMR (CDCI3): 1,02-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,40-2,47 (11H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=6HZ), 3,00 (IH, d, J=4HZ), 3,02-3,22 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 3,74-3,99 (3H, m), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s). (8) 6-(2-Hydroksymetylpyrrolidinokarbonyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (ren): 3450, 1680, 1420, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,04-1,16 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,75-2,48 (IH, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=6HZ), 2,98 (IH, d, J=4HZ), 3,35-3,80 (8H, m), 3,90-4,04 (IH, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,60 (IH, bred s). (9) 5-Metoksy-6-(2-metoksymetylpyrrolidinokarbonyloksy)-4-[2-mety1-3-(3-metyl-2-butenyl)oksirany1]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (ren): 1690, 1410, 1100 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,00-1,18 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1,77-2,46 (11H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,15-3,58 (10H, m), 3,90-4,08 (IH, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,60 (IH, bred s). (10) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks i rany1]-6-(3-metyltiopropylkarbamoyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 3450, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,00-1,16 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1.76 (3H, S), 1,72-2,48 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,48-2,65 (4H, m) , 3,00 (IH, 4Hz) , 3,30 (2H, td, J=7Hz og 7Hz) , 3,47 (3H, s) , 3,66 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,81-4,97 (IH, m), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,44-5,56 (IH, bred s). (11) 6-(2-Hydroksyetylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 57-58"C.
IR (ren): 3355, 1710, 1525, 1250, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,06 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,85-2,48 (6H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,72 (IH, bred t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,20-3,51 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,59-3,78 (3H, m), 5,11-5,35 (2H, m), 5,52 (IH, bred s). (12) 5-Metoksy-6-(3-metoksypropylkarbamoy1oksy)-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 55-56°C.
IR (CHCI3, S): 3460, 1710, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,96-1,14 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,68-2,46 (8H, m), 2,54 (IH, d, J=6Hz), 2,56 (IH, t, J=7HZ) , 2,97 (IH, d, J=6Hz) , 3,19-3,37 (2H, Hl) , 3,33 (3H, S), 3,44 (3H, s), 3,38-3,50 (2H, m) , 3,64 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,96-5,10 (IH, m), 5,21 (IH, bredt, J=7Hz), 5,44-5,52 (IH, bred s). (13) 6-[(3-Etoksykarbonyl)propylkarbamoyloksy]-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHC13): 3440, 1715, 1505 cm-<1>
NMR (CDCI3): 0,99-1,14 (IH, m) , 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7HZ), 1,65 (3H, S), 1,74 (3H, s), 1,76-2,26 (6H, m), 2,27-2,48 (4H, m), 2,55 (IH, d, J=6Hz), 2,52-2,60 (IH, m) , 2,97 (IH, d, J=6Hz), 3,12-3,32 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,89 (IH, bred s), 5,12-5,26 (IH,
m) , 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 16
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 11: (1) 5-Metoksy-6-(4-metylkarbamoyloksypiperidinokarbonyloksy)-4-[2-metyl-3-(3-mety1-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 44-47°C. IR (Nujol): 3350, 1720, 1690 cm"<1 >NMR (CDCI3, S): 1,02-1,16 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,47-2,25 (9H, m), 2,36-2,48 (IH, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz) , 2,57 (IH, t, J=6Hz) , 2,81 (3H, d, J=5Hz) , 3,01 (IH, d, J=4Hz) , 3,18-3,40 (2H, m) , 3,46 (3H, s) , 3 ,56-3,83 (2H, m) , 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,54-4,70 (IH, bred s), 4,74-4,95 (IH, bred s), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,57 (IH, bred s). (2) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-mety1-2-butenyl)oks irany1]-6-[N-[2-(tiomorfolin-4-ylkarbonyloksy)etyl]-N-metylkarbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 1680, 1460, 1420, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,02-1,17 (IH, m) , 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s) , 1,60-2,48 (6H, m) , 2,50-2,75 (6H, Hl) , 2,87-3,10 (4H, Hl), 3,46 (3H, s) , 3,52-3,86 (7H, m) , 4,15-4,34 (2H, m) , 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s). (3) 6-[3-(N-Hydroksyetyl-N-metylkarbamoyloksy)propylkarbamoyl-oksy]-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,81-0,96 (2H, m), 0,97-1,13 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,73 (3H, s), 1,68-2,25 (7H, m), 2,26-2,48 (IH, Hl) , 2,54 (IH, d, J=4HZ) , 2,56 (IH, t, J=6Hz) , 2,97 (4H, s) , 3,16-3,40 (2H, m) , 3,43 (3H, s) , 3 ,40-3,52 (2H, m) , 3,64 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,68-3,85 (2H, bred s), 4,19 (2H, t, J=6Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,32-5,55 (IH, m). (4) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-6-[3-(morfolinokarbonyloksy)propylkarbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]-oktan, olje.
IR (CHCI3): 3450, 1690 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,98-1,13 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1.74 (3H, s), 1,72-2,26 (7H, m), 2,27-2,48 (IH, m), 2,54 (IH, d, J=4HZ), 2,56 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,15-3,36 (2H, m), 3,44 (3H s), 3,42-3,52 (4H, m), 3,56-3,72 (5H, m), 4,17 (2H, t, J=7Hz), 4,98 (IH, bred t, J=7Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,49 (IH, bred s). (5) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oks irany1]-6-[2-(metylkarbamoyloksy)etylkarbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (ren): 3350, 1710, 1530, 1250 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,98-1,15 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1.75 (3H, S) , 1,75-2,45 (6H, Hl) , 2,50-2,61 (2H, m) , 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,96 (IH, d, J=4HZ), 3,40 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,62 (IH, dd, J=ll og 3HZ), 4,15 (2H, bred t, J=5Hz), 4,77 (IH, bred s) , 5,08 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,48 (IH, bred s). (6) 5-Metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-[4-(metylkarbamoyloksy)butylkarbamoyloksy]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje. IR (ren): 3350, 1700, 1530, 1255, 1130, 1100 cm"<1 >NMR (CDC13, S): 0,98-1,12 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1.74 (3H, S) , 1,45-2,48 (10H, m) , 2,49-2,61 (2H, Hl) , 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=4Hz), 3,10-3,28 (2H, m), 3,45 (3H, s) , 3,62 (IH, dd, J=15 og 3Hz) , 4,00-4,13 (2H, m) , 4,60-4,84 (2H, m), 5,20 (IH, bred d, J=7Hz), 5,47 (IH, bred s). (7) 5-Metoksy-6-(3-metylkarbamoyloksy-2-propenylkarbonyloksy)-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHCI3): 3460, 1715 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,02-1,16 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1.75 (3H, s), 1,82-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6HZ), 2,86 (3H, d, J=5Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s) , 3,69 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz) , 4,70-4,90 (3H, m) , 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,69 (IH, bred s), 6,06 (IH, d, J=16Hz), 6,95 (IH, td, J=4Hz og 16HZ).
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 6-cykloheksylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (20 mg) i en blanding av metanol (0,1 ml) og diklormetan (5 ml) ved -78"C ble det ledet ozon i 3 minutter. Nitrogen ble boblet gjennom oppløsningen ved den samme temperatur for å fjerne overskudd av ozon. Oppløsningsmidlene ble avdampet, og residuet ble oppløst i metanol (2 ml). Til oppløsningen ble det på én gang satt natriumborhydrid (10 mg) ved 5°C. Blandingen ble omrørt ved 5°C i 10 minutter og derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (20 ml), vasket med saltvann, tørret og inndampet. Den rå olje ble renset ved kolonnekromato-graf i på silikagel under eluering med dietyleter, hvilket ga 6-cykloheksylkarbamoyloksy-4-[3-(2-hydroksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (11,6 mg) i form av en olje.
IR (CHCI3): 3440, 1705, 1050 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,22 (3H, s), 1,00-2,15 (18H, m), 2,59 (IH, d, J=4Hz), 2,77 (IH, dd, J=5Hz og 5Hz), 2,91 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,35-3,55 (IH, m), 3,66 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 3,87 (2H, bred s), 4,69 (IH, d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
EKSEMPEL 18
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 17: 4-[3-(2-Hydroksyety1)-2-mety1oksirany1]-5-metoksy-6-morfo1ino-karbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan, olj e.
IR (CHCI3): 3450, 1680, 1420, 1200 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,10-1,22 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,61-2,11 (6H, m) , 2,60 (IH, d, J=4Hz) , 2,80 (IH, dd, J=8 og 5Hz) , 2,94 (IH,
d, J=4HZ), 3,48 (3H, s), 3,35-3,55 (5H, m), 3,55-3,76 (5H, m), 3,76-3,95 (2H, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 19
Til en oppløsning av 6-cykloheksylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (70 mg) i en blanding av metanol (0,1 ml) og diklormetan (5 ml) ved -78°C ble det ledet ozon i 13 minutter, hvilket ga 6-cykloheksy1karbamoyloksy-5-metoksy-4-(2-metyl-3-formylmety1-oksiranyl)-1-oksaspiro[2,5]oktan i reaksjonsblandingen. Efter bobling med nitrogen ble metylsulfid (0,2 ml) satt til blandingen ved den samme temperatur. Blandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og fikk oppvarmes til 0'C, hvoretter det ble tilsatt karboetoksymetylen-trifenylfosforan (150 mg). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og n-heksan (1:1), hvilket ga 6-cykloheksylkarbamoyloksy-4-[3-(3-etoksykarbonyl-2-propenyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (53 mg) i form av en olje.
IR (CHC13) : 3450, 1705 cm""1
NMR (CDCI3, S) : 1,01-1,17 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7HZ) , 1,19-2,14 (15H, m) , 2,40-2,50 (2H, m) , 2,58 (IH, d, J=4Hz) , 2,71 (IH, dd, J=5Hz og 7Hz) , 2,82 (IH, d, J=4Hz) , 3,45
(3H, s) , 3 ,42-3,52 (IH, m) , 3,65 (IH, dd, J-":Hz og 12Hz) , 4,20
(2H, q, J=7HZ), 4,66 (IH, bred d, J=7Hz), 6,01 (IH, d, J=15Hz), 7,00 (IH, dt, J=6Hz og 15Hz).
EKSEMPEL 20
Til en oppløsning av 6-(4,5-dihydroksy-2-heksenoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro-[2,5]oktan (412 mg) i en blanding av metanol (4 ml) og vann (4 ml) ble det i flere porsjoner satt natriumperjodat (215 mg)
ved 5'C. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur og fortynnet med dietyleter (30 ml). Blandingen ble vasket med saltvann, tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel [eluering med dietyleter/n-heksan (1:1)], hvilket ga 6-(3-formylakryloyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (251 mg) i form av en olje.
IR (CHCI3): 1720, 1695 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,06-1,20 (IH, m) , 1,22 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,75 (3H, s), 1,89-2,48 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH,
t, J=5Hz) , 3,02 (IH, d, J=4Hz) , 3,46 (3H, s) , 3,72 (IH, dd,
J=2Hz og 12Hz) , 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,70 (IH, bred s), 6,78 (IH, d, J=16Hz), 6,98 (IH, dd, J=6Hz og 16Hz), 9,78 (IH,
d, J=6Hz).
EKSEMPEL 21
Til en oppløsning av 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-6-(tiomorfolin-4-ylkarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (41 mg) i 1,4-dioksan (2 ml) og vann (0,2 ml) ble det ved omgivelsestemperatur satt natriumperjodat (21 mg). Efter omrøring ved den samme temperatur i 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter. Bunnfallene ble frafiltrert ved hjelp av celite, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluering med etylacetat), hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(1-oksotiomorfolin-4-yl-karbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (25 mg) i form av en olje.
IR (CHC13): 1690, 1100, 900 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,08-1,20 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,77 (3H, s), 1,72-2,29 (5H, m), 2,30-2,50 (IH, m), 2,60 (IH,
d, J=4Hz), 3,02 (IH, d, J=4HZ), 2,50-3,06 (5H, m), 3,47 (3H,
s), 3,66 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,82-4,18 (4H, m), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,65 (IH, bred s).
EKSEMPEL 22
Til en oppløsning av 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-6-(tiomorfolin-4-ylkarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (31 mg) i diklormetan (2 ml) ble det ved 0°C satt m-klor-perbenzoesyre (31 mg). Efter omrøring ved 0°C i 1 time ble blandingen fortynnet med dietyleter og vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og saltvann. Blandingen ble tørret og konsentrert, hvilket ga en rå olje som ble renset ved preparativ tynnskiktskromatografi, hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-6-(1,1-dioksotiomorfolin-4-ylkarbonyl-oksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (9 mg) i form av en olje.
IR (CHC13): 1700, 1130 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,75-0,98 (IH, m), 1,20 (3H, S), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,47-2,60 (IH, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 3,00 (IH, d, J=4HZ) , 1,06-2,45 (6H, m) , 2,84-3,13 (4H, bred s) , 3,45 (3H, s) , 3,65 (IH, dd, J=12, 2HZ) , 3,72-4,26 (4H, bred s) , 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,59 (IH, bred s).
EKSEMPEL 23
Til en oppløsning av 6-(4,5-dihydroksy-2-heksanoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro-[2,5]oktan (99 mg) i en blanding av metanol (2 ml) og vann (2 ml) ble det i én porsjon satt natriumperjodat (62 mg) ved 5°C. Efter omrøring i en halv time ved den samme temperatur ble blandingen behandlet med natriumborhydrid (46 mg) i en halv time. Blandingen ble hellet i isvann, og den fraskilte olje ble ekstrahert med dietyleter. Den organiske fase ble tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga 6-(4-hydroksykrotonoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro-[2,5]oktan (71 mg) i form av en olje.
IR (CHCI3): 3400, 1705 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,02-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, S), 1,83-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6HZ), 3,00 (IH, d, J=4HZ), 3,44 (3H, S), 3,68 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,31-4,48 (2H, m), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,71 (IH, bred s) , 6,15 (IH, d, J=16Hz) , 7,04 (IH, td, J=5Hz og 16Hz).
EKSEMPEL 24
En oppløsning av 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-6-morfolinokarbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan
(1,23 g) i etylacetat (12 ml) ble hydrogenert under hydrogen (1 atm) i nærvær av platinaoksyd (120 mg) i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og n-heksan (1:1, vol/vol), hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metylbutyl)-oksiranyl]-6-morfolinokarbonyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (996 mg) i form av en olje som efter henstand ga krystaller, smp. 64-65"C.
IR (Nujol): 1700, 1240, 1115 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 0,90 (6H, d, J=6Hz), 1,18 (3H, s), 1,08-1,70 (6H, m), 1,80-2,12 (4H, m), 2,55 (IH, dd, J=7 og 5Hz), 2,60
(IH, d, J=4Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,36-3,55 (8H, m), 3,60-3,77 (4H, m), 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 25
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 24: (1) 6-Cykloheksylkarbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metylbutyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan.
IR (CHCI3): 3440, 1700 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,00-2,17 (20H, m), 1,19 (3H, S), 2,53 (IH, dd, J=4Hz og 7Hz), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,46-3,57 (IH, m), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,67 (IH, bred d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s). (2) 6-Karbamoyloksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metylbutyl)-oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 93-94°C.
IR (Nujol): 3450, 3350, 3300, 3200, 1720, 1605, 1320, 1120, 1080 cm"1
NMR (CDCI3, S): 0,90 (6H, d, J=6Hz), 1,05-2,20 (10H, m), 1,20 (3H, s), 2,55 (IH, dd, J=7 og 5Hz), 2,62 (IH, d, J=4Hz), 2,90
(IH, d, J=4Hz) , 3,45 (3H, s) , 3,67 (IH, dd, J=ll og 3Hz) , 4,69 (2H, bred s), 5,47 (IH, m) .
EKSEMPEL 26
En oppløsning av 6-cykloheksylkarbamoyloksy-4-[3-(3-etoksy-karbonyl-2-propenyl) -2-metyloksiranyl]-5-metoksy-l-oksaspiro-[2,5]oktan (46 mg) i etylacetat (30 ml) ble hydrogenert under hydrogen (1 atm) i nærvær av platinaoksyd (5 mg) i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med en blanding av dietyleter og n-heksan (1:1), hvilket ga 6-cykloheksylkarbamoyloksy-4-[3-(3-etoksykarbonylpropyl) -2-metyloksiranyl ] -5-metoksy-l-oksaspiro-[2,5]oktan i form av en olje.
IR (CHC13): 3440, 1710, 900 cm"<1>
NMR (CDCI3, å): 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,52 (10H, m) , 1,52-2,18 (9H, m) , 2,28-2,52 (2H, m) , 2,59 (IH, dd, J=2HZ og 5HZ) , 2,60 (IH, d, J=4Hz) , 2,84 (IH, d, J=4Hz) , 3,45 (3H, S), 3,34-3,53 (IH, m), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,13 (2H, q, J=6Hz), 4,67 (IH, bred d, J=8Hz), 5,46 (IH, bred s).
EKSEMPEL 27
Til en oppløsning av 4-[3-(2-hydroksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolinokarbony1oksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (14,4 mg) i en blanding av vannfri tetrahydrofuran (1 ml) og N,N-dimetylformamid (1 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 4,7 mg) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og benzylbromid (13,3 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonen stanset med vann (2 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 ml) tre ganger. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel [dietyleter/n-heksan (1:1)], hvilket ga 4-[3-(2-benzyloksyetyl)-2-metyl-oksiranyl ]-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]-oktan (4,8 mg), smp. 96-97°C.
IR (CHC13): 1690, 1430, 1240, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,02-1,16 (IH, m), 1,19 (3H, s), 1,16-2,10 (6H, m), 2,50 (IH, d, J=4Hz), 2,78 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,94 (IH,
d, J=4Hz), 3,41-3,52 (7H, m), 3,60-3,72 (7H, m), 4,53 (2H, s), 5,55 (IH, m), 7,36 (5H, bred s).
EKSEMPEL 28
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 27: (1) 4-{3-[2-(3,4-Dimetylbenzyloksy)etyl]-2-metyloksiranyl}-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-l-oksaspiro[2,5]oktan, olj e. IR (ren): 1695, 1420, 1240, 1105 cm"<1 >NMR (CDCI3, S): 1,02-1,15 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,61-2,10 (6H, m), 2,22 og 2,28 (hver 3H, 2 isomerer), 2,48 og 2,50 (IH, d, J=4Hz, 2 isomerer), 2,76 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,95 og 2,98 (IH, d, J=4Hz, 2 isomerer), 3,40-3,55 (5H, m), 3,47 (3H, s), 3,55-3,80 (6H, m), 4,48 og 4,55 (2H, 2 isomerer), 5,58 (IH, bred S), 7,01-7,20 (3H, m). (2) 4-{3-[2-(4-Klorbenzyloksy)etyl]-2-metyloksiranyl}-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (ren): 1690, 1420, 1240, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, 5): 1,05-1,16 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65-2,10 (6H, m), 2,51 (IH, d, J=4Hz), 2,75 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,94 (IH,
d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,40-3,55 (5H, m), 3,55-3,70 (6H, m), 4,49 (2H, s), 5,58 (IH, bred s), 7,22-7,36 (4H, m).
EKSEMPEL 29
Til en oppløsning av 4-[3-(2-hydroksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (76,2 mg) i en blanding av toluen (2 ml) og N,N-dimetylformamid (1 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (20,5 mg) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og etylbromacetat (68,5 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonen stanset ved tilsetning av vandig mettet ammoniumkloridoppløsning (2 ml). Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (dietyleter), hvilket ga 4-[3-(2-etoksykarbonyl-metoksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyl-oksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (66,9 mg) i form av en olje.
IR (ren): 1740, 1685, 1450, 1260, 1140 cm"<1>
NMR (CDC13, S): 1,04-1,15 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,30 (3H, t, J=7HZ), 1,58-2,14 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,80 (IH, dd, J=8 og 5HZ), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, S), 3,32-3,55 (4H, m), 3,55-3,78 (7H, m), 4,10 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,58 (IH, bred s).
EKSEMPEL 30
Til en oppløsning av 4-[3-(2-hydroksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (11,1 mg) i vannfri tetrahydrofuran (1 ml) ble det på én gang satt natriumhydrid (60% oljedispersjon, 2,4 mg) under is-avkjøling. Blandingen ble omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og butylisocyanat (4,5 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble oppløsnings-midlet fortynnet med dietyleter (2 ml) og vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (etylacetat), hvilket ga 4-[3-(2-butylkarbamoyloksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolino-karbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan (10,8 mg), olje.
IR (ren): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm"<1>
NMR (CDC13, S) : 0,92 (3H, t, J=6Hz) , 1,22 (3H, s) , 1,10-1,58
(5H, m), 1,70-2,10 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,70 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,18 (2H, dt, J=6Hz), 3,47
(3H, s), 3,40-3,55 (5H, m), 3,55-3,88 (4H, m), 4,12-4,36 (2H, m), 4,70-4,83 (IH, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 31
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 30: 4-[2-Metyl-3-(2-propylkarbamoyloksyetyl)oksiranyl]-5-metoksy-6-(morfolinokarbonyloksy)-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (ren): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,20 (3H, s), 1,10-2,10
(9H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,70 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,88 (IH, d, J=4HZ), 3,13 (2H, dt, J=6Hz), 3,47 (3H, s), 3,40-3,55 (5H, m), 3,55-3,88 (4H, m), 4,12-4,36 (2H, m), 4,70-4,83 (IH, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 32
En blanding av 6-cykloheksylkarbamoyloksy-4-[3-(2-hydroksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (5 mg), eddiksyreanhydrid (12 pl), pyridin (11 pl) og 4-dimetylaminopyridin (1 mg) i diklormetan (1 ml) ble omrørt i 1,1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med saltvann (4x). Den organiske fase ble tørret og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromato-graf i på silikagel, hvilket ga 4-[3-(2-acetoksyetyl)-2-metyl-oksiranyl ]-6-cykloheksylkarbamoyloksy-5-metoksy-l-oksaspiro[2,5]-oktan i form av en olje (3,7 mg).
IR (CHCI3): 3450, 1710 cm'<1>
NMR (CDCI3, S): 1,00-1,50 (9H, m) , 1,20 (3H, s), 1,51-2,17 (8H, m) , 2,08 (3H, s), 2,60 (IH, d, J=4Hz), 2,68 (IH, dd, J=4Hz og 7Hz) , 2,86 (IH, d, J=4Hz) , 3,45 (3H, s) , 3,38-3 ,55 (IH, iri),
3,65 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz), 4,13-4,36 (2H, m), 4,66 (IH, bred d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s) .
EKSEMPEL 33
En blanding av 6-hydroksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (400 mg), p-nitrofenylklorformiat (570 mg) og pyridin (1,37 ml) i diklormetan (6 ml) ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, og derefter ble det tilsatt piperazin (1,0 g). Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i en halv time ble blandingen behandlet med etansul-fonylklorid (183 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C og i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding ble fortynnet med dietyleter og vasket med IN HC1, IN NaOH og saltvann. Den organiske fase ble tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga en rå olje som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi, hvilket ga 6-[4-(etansulfonyl)-piperazin-l-ylkarbonyloksy]-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan i form av krystaller, smp. 91-92<,C (eter/heksan) .
IR (Nujol): 1680, 1455 cm-<1>
NMR (CDCI3, S): 1,07-1,20 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,69 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,57-2,50 (6H, m), 2,59
(IH, d, J=4HZ), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (2H, q, J=7Hz), 3,03 (IH, d, J=4Hz), 3,10-3,95 (8H, m), 3,49 (3H, s), 3,67 (IH, dd, J=12, 2Hz), 5,23 (IH, bred t, J=7Hz), 5,62 (IH, bred s).
EKSEMPEL 34
En blanding av 6-(4,5-dihydroksy-2-heksenoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (som er den samme forbindelse som "WF 2015A", og som ble fremstilt på samme måte som beskrevet i EP 0314401) (34 mg) , eddiksyreanhydrid (34 pl), pyridin (30 pl) og 4-dimetylaminopyridin (1 mg) i diklormetan (0,7 ml) ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med dietyleter og vasket med saltvann (x3). Den organiske fase ble tørret og konsentrert i vakuum, hvilket ga 6-(4,5-diacetoksy-2-heksenoyl-oksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (41,7 mg) som en farveløs olje.
IR (CHC13): 1730, 1720 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,23 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,05-1,15 (IH, m), 1,66 (3H, S), 1,74 (3H, s), 1,7-2,5 (6H, m), 2,04 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,57 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=5, 4Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=12Hz og 2Hz), 5,12 (IH, m), 5,21 (IH, t, J=7HZ), 5,59 (IH, m), 5,71 (IH, m), 6,10 (IH, dd, J=15Hz og 1Hz).
EKSEMPEL 35
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 34: (1) 6-(4,5-Dibenzyloksy-2-heksenoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, smp. 37-39°C.
IR (CHCI3): 1715, 1260, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,02-1,18 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6HZ), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,81-2,45 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4HZ), 2,57 (IH, t, J=6Hz), 2,98 (IH, d, J=6Hz), 3,43 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 5,68 (IH, bred t, J=8Hz), 5,43-5,57 (IH, m), 5,70 (IH, bred s), 5,95 (IH, bred s), 6,22 (IH, dd, J=lHz og 15Hz), 7,07 (IH, dd, J=5Hz og 15Hz), 7,35-7,68 (6H, m), 7,93-8,12 (4H, m). (2) 6-(4-Acetoksykrotonoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHC13): 1730, 1715 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 1,03-1,18 (IH, m) , 1,22 (3H, s) , 1,66 (3H, s) , 1,75 (3H, s), 1,84-2,50 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6HZ), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,69 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,71-4,78 (2H, m), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,70 (IH, bred s), 6,09 (IH, d, J=16Hz), 6,94 (IH, td, J=5Hz og 16Hz).
EKSEMPEL 36
Til en blanding av 6-karboksymetoksy-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan (9,0 mg), trietylamin (2,5 mg) og 4-dimetylaminopyridin (0,6 mg) i diklormetan (1 ml) ble det dråpevis satt tert-butylkarbonyl-klorid (3,5 mg) under isavkjøling. Blandingen ble omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur, og propylamin (2,9 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ved den samme temperatur ble oppløsningen suksessivt vasket med vann, vandig HCl-oppløsning, mettet vandig NaHCC>3-oppløsning og saltvann. Den organiske fase ble tørret og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel [dietyleter/etylacetat (1:1)], hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-mety1-2-butenyl)oksiranyl]-6-propylkarbamoylmetoksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (7,6 mg) i form av en olje.
IR (ren): 3350, 1660, 1540, 1440, 1380, 1110 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,95-1,06 (IH, m), 1,22 (3H, S) , 1,45-1,70 (2H, m) , 1,65 (3H, s) , 1,73 (3H, s) , 1,90-2,46 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=8Hz), 2,96 (IH, d, J=4HZ), 3,08-3,42 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,60 (IH, dd, J=ll og 3HZ), 3,88 (IH, d, J=15Hz), 3,95 (IH, bred s), 4,14 (IH, d, J=15Hz) , 5,22 (IH, bred t, J=8Hz) , 7,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 37
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 9: 6-(3-Karboksypropylkarbamoyloksy)-5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)oksiranyl]-1-oksaspiro[2,5]oktan, olje.
IR (CHC13): 3440, 3100, 1710, 1100 cm"<1>
NMR (CDCI3, S): 0,95-1,12 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,70-2,52 (10H, m), 2,53 (IH, d, J=7Hz), 2,76
(IH, t, J=7HZ), 2,94 (IH, d, J=6Hz), 2,96-3,18 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,92-5,06 (IH, m), 5,18 (IH, bred t, J=7Hz), 5,47 (IH, bred s).
EKSEMPEL 38
Til en oppløsning av 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(3-metyl-2-butenyl)-oksiranyl]-6-metylkarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (382 mg)
i en blanding av metanol (1,0 ml) og diklormetan (10 ml) ved
-78' C ble det ledet ozon i 5 minutter. Efter bobling med nitrogen ble oppløsningsmidlet fjernet, og metanol (5 ml) ble satt til denne blanding. Denne oppløsning ble avkjølt til 0"C, og natriumborhydrid (20 mg) ble derefter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, og derefter ble vann (3 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann og saltvann og derefter tørret over MgS04. Avdampning av oppløsnings-midlene i vakuum ga i det vesentlige ren alkohol, 4-[3-(2-hy-droksyetyl)-2-metyloksiranyl]-5-metoksy-6-metylkarbamoyl-l-oksaspiro[2,5]oktan (300 mg) som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning. Den rå alkohol (29 mg) ble oppløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved 0°C, og natriumhydrid (60% i olje, 20 mg) ble derefter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, og metylisocyanat (11 pl) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble avkjølt igjen (0"C) og fortynnet med eter (10 ml), og vann
(1 ml) ble forsiktig tilsatt. Den ekstraherte eteroppløsning ble vasket med saltvann og tørret (MgS04). Oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble renset ved tynnskiktskromatografi, hvilket ga 5-metoksy-4-[2-metyl-3-(2-metylkarbamoyloksyetyl) oksiranyl] -6-metylkarbamoyloksy-l-oksaspiro[2,5]oktan (4,4 mg).
NMR (CDCI3, S): 1,05-1,23 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,73-2,12 (6H, m), 2,59 (IH, d, J=4Hz), 2,71 (IH, dd, J=8, 5Hz), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,79 (3H, d, J=5Hz), 2,87 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=12, 3Hz) , 4,15-4,49 (2H, m) , 4,64-4,83 (2H, bred s), 5,43-5,53 (IH, bred s).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt oksaspiro[2,5]oktanderivat med formelen (I): hvor R<1> er karbamoyl; d-4 alkylkarbamoyl; hydroksy(d-«)alkyl karbamoyl ; d-4 alkoksy (d-4) alkylkarbamoyl; d-4 alkyltio (d-4) alkylkarbamoyl; d-4 alkoksykarbonyl (d-4) alkylkarbamoyl; d-4 alkylkarbamoyloksy (d-4) ~ alkylkarbamoyl; di(d-4) alkylkarbamoyl; N-[hydroksy(d-4)alkyl](d-4) alkylkarbamoyl; N-[hydroksy (d-4) alkyl] (d-4) alkylkarbamoyloksy (d-J alkylkarbamoyl; d-4 alkylkarbamoyloksy (d-4)alkenoyl; N-[tiomorfolinylkarbonyloksy (d-4) alkyl] (d-4) alkylkarbamoyl; N- [morf ol inylkarbonyloksy (d-4) alkyl ] (d-4) alkylkarbamoyl; (C3_6) cykloalkylkarbamoyl ; fenylkarbamoyl; halogenfenylkarbamoyl; d-4 alkyltio karbamoyl; piperidinylkarbamoyl; morfolinylkarbamoyl; fenyl(d-4)alkenoyl; d-4 alkoksykarbonyl; morfolinylkarbonyl; tiomorfolinylkarbonyl eller oksydet eller dioksydet derav; pyrrolidinylkarbonyl eller piperidylkarbonyl, hvilke grupper kan være substituert med d-4 alkyl; hydroksy, hydroksy (d-4) alkyl, d-4 alkoksy (d-4) alkyl eller d-4 alkylkarbamoyl; piperazinylkarbonyl som kan være substituert med d-4 alkoksykarbonyl eller d-4 alkylsulfonyl på 4-N atomene; d-4 alkyl; karboksy (d-4) alkyl; d-4 alkoksykarbonyl (C1.4) alkyl ; f enyl (d_4) alkyl, som kan være substituert med halogen eller d_4 alkoksy; naftyl; pyridyl- eller kinolyl (d_4) alkyl; d-4 alkylkarbamoyl (C-L.J alkyl; hydroksy (C2_A) alkenoyl; C^i, alkanoyloksy (C2.4) alkenoyl; di (Ci-J alkanoyloksy (C2.4) alkenoyl ; eller dibenzoyloksy (C2.4) alkenoyl; R<2> er C-L-i alkoksy, og R<3> er eller et salt derav, karakterisert ved at: (a) en forbindelse med formelen (II): omsettes med en forbindelse med formelen (III): eller et reaktivt derivat derav eller et salt derav, for å danne en forbindelse med formelen (Ia): eller et salt derav; (b) en forbindelse med formelen (II): omsettes med en forbindelse med formelen (IV): (IV) for å danne en forbindelse med formelen (Ib): eller et salt derav; (c) en forbindelse med formelen (Ic): underkastes en reaksjon for å fjerne karbamoylbeskyttelses-gruppen, for å danne en forbindelse med formelen (Id): (d) en forbindelse med formelen (le): underkastes en reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelses-gruppen, for å danne en forbindelse med formelen (If): eller et salt derav; (e) en forbindelse med formelen (V): eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, omsettes med et amin for å danne en forbindelse med formelen (lg): eller et salt derav; (f) en forbindelse med formelen (VI): eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen, omsettes med et amin for å danne en forbindelse med formelen (Ih): (g) en forbindelse med formelen (li): eller et salt derav underkastes ozonolyse, hvorefter den resulterende forbindelse reduseres for å danne en forbindelse med formelen (Ij): eller et salt derav; (h) en forbindelse med formelen (li): eller et salt derav underkastes ozonolyse, hvorefter den resulterende forbindelse behandles med metylsulfid, og den resulterende forbindelse omsettes derefter med en forbindelse med formelen (VII): for å danne en forbindelse med formelen (Ik): eller et salt derav; (i) en forbindelse med formelen (II) : oksyderes for å danne en forbindelse med formelen (Im): (j) en forbindelse med formelen (In): eller et salt derav, underkastes katalytisk reduksjon for å danne en forbindelse med formelen (To): eller et salt derav; (k) en forbindelse med formelen (lp): reduseres for å danne en forbindelse med formelen (Iq):
(1) en forbindelse med formelen (Ij): eller et salt derav, omsettes med et alkyleringsmiddel for å danne en forbindelse med formelen (Ir): eller et salt derav; (m) en forbindelse med formelen (Ij): eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel for å danne en forbindelse med formelen (Is): eller et salt derav; (n) en forbindelse med formelen (It): eller et salt derav, omsettes med et acyleringsmiddel for å danne en forbindelse med formelen (lu): eller (o) en forbindelse med formelen (Iv): eller et reaktivt derivat ved karboksygruppen, omsettes med et Cx-* alkylamin eller salt derav for å danne en forbindelse med formelen (Iw): i hvilke formler R<1>, R2 og R3 hver har den ovenfor angitte betydning, R<1>a er karbamoyl, Cx-,, alkylkarbamoyl, hydroksy (C^) alkyl karbamoyl, C^,, alkoksy (C^.J alkylkarbamoyl, C^ alkyltio (C^) alkylkarbamoyl, C^ alkoksykarbonyl () alkylkarbamoyl, C^ alkylkarbamoyloksy () - alkylkarbamoyl, di (C^) alkylkarbamoyl, N-[hydroksy (Cj-4) alkyl ] (Cj.4) alkylkarbamoyl, N- [hydroksy () alkyl ] - (Ci-4) alkylkarbamoyloksy (Cx.4) alkylkarbamoyl, C^ alkylkarbamoyloksy()alkenoyl, N-[tiomorfolinyl-karbonyloksy () alkyl ] () alkylkarbamoyl, N-[morfolinylkarbonyloksy(C1.4) alkyl] (C^) alkylkarbamoyl, hydroksyalkenoyl, C^ alkanoyloksy (C^) alkenoyl, di (C^) alkanoyloksy (Cx-4) alkenoyl, () alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, halogenfenylkarbamoyl, C^^ alkyltiokarbamoyl, piperidinylkarbamoyl, morf olinylkarbamoyl; f enyl (C^) alkenoyl, Cx.4 alkoksykarbonyl, morfolinylkarbonyl; tiomorfolinylkarbonyl eller oksydet eller dioksydet derav; pyrrolidinylkarbonyl eller piperidylkarbonyl, hvilke grupper kan være substituert med C^ alkyl, hydroksy, hydroksy (C^) alkyl, Cx.^ alkykoksy (Ci-2) alkyl eller C x. 4 alkylkarbamoyl; piperazinylkarbonyl som kan være substituert med C^ alkoksykarbonyl eller C^ alkylsulfonyl på 4-N atomene; R\ er Cx.4arkyl; karboksy (C^) alkyl; C^ alkoksykarbonyl (Ci-J alkyl; f enyl (C^) alkyl, som kan være substituert med halogen eller C^ alkoksy; pyridyl- eller kinolyl (Cj.J alkyl R<1>,, er beskyttet karbamoyl, R<x>d er Ci-4 alkoksykarbonyl (C^) alkyl eller C^ alkoksykarbonyl (C^) alkylkarbamoyl, R<x>e er karboksy(C1.A) alkyl, X er en syrerest, R<*>f er C-l-4 alkylkarbamoyl, hydroksy (C^) alkylkarbamoyl, C^^ alkoksy (Cx-4) alkylkarbamoyl, C^ alkyltio (C^-4) alkylkarbamoyl, C^-4 alkoksykarbonyl (C^) alkylkarbamoyl, Ci_4 alkylkarbonyloksy (Ci.4) alkylkarbamoyl, di (C^) alkylkarbamoyl, N-[hydroksy (C^) alkyl] (C^)-alkylkarbamoyl, (C3.6) cykloalkylkarbamoyl, f enyl-karbamoyl, halogenarylkarbamoyl, beskyttet karbamoyl, morfolinokarbonyl, morfolinokarbamoyl, tiomorfolin-4-ylkarbonyl, piperidinokarbonyl, piperidinokarbamoyl, hydroksypiperidinokarbonyl, C x.^ alkylpiperidino-karbonyl, 2-oksopyrrolidin-l-yl(C^)alkylkarbamoyl, hydroksy (C^) alkylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, C^,, alkoksy (C^) alkylpyrrolidin-l-ylkarbonyl, piperazin-1-ylkarbonyl eller C^ alkoksykarbonylpiperazin-1-ylkarbonyl, RA er hydroksykarbonyloksy (C1_4) alkylkarbamoyl, N-[hydroksykarbonyloksy (Cj^.4) alkyl] (C^) alkylkarbamoyl eller hydroksykarbonyloksypiperidinokarbonyl, R<x>g er Cx_4 alkylkarbamoyloksy (Ci-4) alkylkarbamoyl, N-[hy droksy (Ci-4) alkyl ] (C1_4) alkylkarbamoyloksy (Cx.4) alkylkarbamoyl, Ci-4 alkylkarbamoyloksy (C^) alkenoyl, N-[tiomorfolin-4-ylkarbonyloksy(C^)alkyl] (C^) alkylkarbamoyl, N-[morfolinokarbonyloksy(Ci-4)alkyl] (C^)-alkylkarbamoyl eller C^ alkylkarbamoyloksypiperidinokarbonyl, R<5> er fenyl, R<l>h er tiomorfolin-4-ylkarbonyl eller R<X>i er 1-oksotiomorfolin-4-ylkarbonyl, 1,1-dioksotio- morfolin-4-ylkarbonyl eller -COCH=CHCHO, R<1>! er karboksy (d-J alkyl, og R^ er C^ alkylkarbamoyl (C^) alkyl.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkylkarbamoyl, R<2> er C^ alkoksy, og R<3> er karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, for fremstillin av en forbindelse med formel I, hvor R<1> er metylkarbamoyl, R<2> er metoksy, og R<3> har den i krav 2 angitte betydning, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO893235A 1988-08-12 1989-08-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksaspiro(2.5)oktanderivater NO173236C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO930648A NO174552C (no) 1988-08-12 1993-02-24 Analogifremgangsmåte for fremstilling av angiogenese-hemmende oksaspiro(2.5)oktanderivater

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819258A GB8819258D0 (en) 1988-08-12 1988-08-12 Oxaspiro(2 5)octane compound
GB888819256A GB8819256D0 (en) 1988-08-12 1988-08-12 Oxaspiro(2 5)octane derivative
GB898908029A GB8908029D0 (en) 1989-04-10 1989-04-10 Oxaspriro(2,5)octane derivative
GB898909794A GB8909794D0 (en) 1989-04-28 1989-04-28 Cyclohexane derivative

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO893235D0 NO893235D0 (no) 1989-08-11
NO893235L NO893235L (no) 1990-02-13
NO173236B true NO173236B (no) 1993-08-09
NO173236C NO173236C (no) 1993-11-17

Family

ID=27450157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO893235A NO173236C (no) 1988-08-12 1989-08-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksaspiro(2.5)oktanderivater

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5789405A (no)
EP (1) EP0354787B1 (no)
JP (2) JP2773275B2 (no)
KR (1) KR0130765B1 (no)
CN (1) CN1051703C (no)
AT (1) ATE118490T1 (no)
AU (1) AU632056B2 (no)
CA (1) CA1340291C (no)
DE (1) DE68921114T2 (no)
DK (1) DK171987B1 (no)
ES (1) ES2067546T3 (no)
FI (1) FI97805C (no)
GR (1) GR3015382T3 (no)
HU (1) HU211569A9 (no)
IE (1) IE66923B1 (no)
IL (1) IL91250A (no)
NO (1) NO173236C (no)
PH (1) PH26256A (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
JPH0660095B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
JPH0660168B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 ０―置換フマギロール誘導体
ES2099064T3 (es) * 1988-09-01 1997-05-16 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de fumagillol.
ATE87623T1 (de) * 1989-03-06 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
US6017954A (en) * 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) * 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (no) * 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP1004318A3 (en) * 1991-06-21 2002-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin composition
WO1993005777A1 (fr) * 1991-09-18 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation transoculaire
DE69311278T2 (de) * 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
US5710148A (en) * 1995-03-06 1998-01-20 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Corneal opacification inhibitory composition
FR2733499B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2733498B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouveaux composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5719167A (en) * 1995-08-07 1998-02-17 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
EP0867180A4 (en) * 1995-10-11 1999-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co VASCULAR PERMEATION INHIBITOR
US6207704B1 (en) 1997-06-09 2001-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Type 2 methionine aminopeptidase [MetAP2] inhibitors and uses thereof
WO1999061432A1 (en) * 1998-05-12 1999-12-02 Biochem Pharma Inc. Fumagillin analogs and their use as angiogenesis inhibitors
KR100357541B1 (ko) * 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357542B1 (ko) * 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
US7105482B2 (en) * 2000-11-01 2006-09-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
PL366216A1 (en) * 2000-11-01 2005-01-24 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US6919307B2 (en) * 2000-11-01 2005-07-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
EP1699812A2 (en) * 2003-12-29 2006-09-13 Praecis Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and uses thereof
US7931261B2 (en) * 2006-01-24 2011-04-26 Goss International Americas, Inc. Signature hopper with lap straightening device
CN101990441A (zh) 2007-11-28 2011-03-23 默萨那治疗学股份有限公司 生物相容的生物可降解的烟曲霉素类似物轭合物
US8865746B2 (en) * 2008-07-18 2014-10-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010065883A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Method of treating an overweight or obese subject
WO2010065877A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
CN102448469A (zh) 2009-05-28 2012-05-09 摩萨纳医疗有限公司 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物
EP2486004B1 (en) 2009-10-09 2017-05-03 Zafgen, Inc. Sulphone compounds for use in the treatment of obesity
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
AU2011204267B2 (en) 2010-01-08 2015-12-03 Zafgen Corporation Fumagillol type compounds and methods of making and using same
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
CN103249735B (zh) 2010-07-22 2016-04-06 扎夫根股份有限公司 三环化合物及其制备和使用方法
PH12013500934A1 (en) 2010-11-09 2022-10-24 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
WO2012075020A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
KR20140006888A (ko) 2011-01-26 2014-01-16 자프겐 인크. 테트라졸화합물, 그리고, 이를 제조하는 방법 및 이를 이용하는 방법
CN103534244B (zh) 2011-03-08 2016-10-12 扎夫根股份有限公司 氧杂螺[2.5]辛烷衍生物及类似物
AU2012253759B2 (en) 2011-05-06 2016-01-21 Zafgen Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
CA2835261C (en) 2011-05-06 2019-06-04 Zafgen, Inc. Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
BR112013028666A2 (pt) 2011-05-06 2017-08-08 Zafgen Inc compostos de pirazolo sulfonamida tricícilos e métodos para fazer e usar o mesmo
CA2837840C (en) 2011-06-10 2020-08-04 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
MX2014008706A (es) 2012-01-18 2015-03-05 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfonamida y métodos para elaborarlos y usarlos.
JP2015509102A (ja) 2012-01-18 2015-03-26 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式スルホン化合物並びにその作製および使用方法
US9260419B2 (en) 2012-05-07 2016-02-16 Zafgen, Inc. Polymorphic salt of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
AU2013259617A1 (en) 2012-05-08 2014-11-27 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with MetAP2 inhibitors
MX356755B (es) * 2012-05-09 2018-06-11 Zafgen Inc Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso.
JP2015536981A (ja) 2012-11-05 2015-12-24 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式化合物ならびにその製造および使用方法
NZ707773A (en) 2012-11-05 2019-05-31 Zafgen Inc Methods of treating liver diseases
BR112015010223A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc compostos tricíclicos para o uso no tratamento e/ou controle de obesidade
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
EP2931316B1 (en) 2012-12-12 2019-02-20 Mersana Therapeutics, Inc. Hydroxyl-polymer-drug-protein conjugates
CN105228610A (zh) 2013-03-14 2016-01-06 扎夫根股份有限公司 治疗肾疾病和其它病症的方法
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
KR102572149B1 (ko) 2013-10-11 2023-08-30 아사나 바이오사이언시스 엘엘씨 단백질-폴리머-약물 접합체
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
AR105671A1 (es) * 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
US10772971B2 (en) 2017-06-22 2020-09-15 Mersana Therpeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
CN108530375B (zh) * 2018-05-29 2020-04-21 南京药石科技股份有限公司 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
US20250129033A1 (en) * 2022-02-16 2025-04-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Metap2 inhibitors and uses thereof
CN119836306A (zh) 2022-07-15 2025-04-15 费恩治疗有限公司 与cdcp1结合的抗体药物缀合物和其用途
WO2024040009A2 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 Primetime Life Sciences, Llc Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and methods of preparation and uses thereof
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0629278B2 (ja) * 1985-06-26 1994-04-20 藤沢薬品工業株式会社 オキサスピロオクタン化合物
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
JPH0660168B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 ０―置換フマギロール誘導体
ES2099064T3 (es) * 1988-09-01 1997-05-16 Takeda Chemical Industries Ltd Derivados de fumagillol.
KR0141692B1 (ko) * 1988-09-01 1998-06-01 우메모또 요시마사 맥관 형성 억제제
ATE87623T1 (de) * 1989-03-06 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2773275B2 (ja) 1998-07-09
AU632056B2 (en) 1992-12-17
CA1340291C (en) 1998-12-29
DK171987B1 (da) 1997-09-08
NO173236C (no) 1993-11-17
NO893235L (no) 1990-02-13
HU211569A9 (en) 1995-12-28
IL91250A (en) 1994-10-21
PH26256A (en) 1992-04-01
GR3015382T3 (en) 1995-06-30
DK390989D0 (da) 1989-08-09
IE66923B1 (en) 1996-02-07
KR900003164A (ko) 1990-03-23
JP2970524B2 (ja) 1999-11-02
IL91250A0 (en) 1990-03-19
IE892505L (en) 1990-02-12
EP0354787B1 (en) 1995-02-15
NO893235D0 (no) 1989-08-11
AU3945389A (en) 1990-02-15
DK390989A (da) 1990-02-13
JPH0285272A (ja) 1990-03-26
CN1079898A (zh) 1993-12-29
CN1051703C (zh) 2000-04-26
EP0354787A1 (en) 1990-02-14
US5767293A (en) 1998-06-16
FI893794A0 (fi) 1989-08-11
KR0130765B1 (ko) 1998-04-09
ATE118490T1 (de) 1995-03-15
FI97805B (fi) 1996-11-15
FI893794L (fi) 1990-02-13
JPH08319281A (ja) 1996-12-03
ES2067546T3 (es) 1995-04-01
DE68921114T2 (de) 1995-06-08
US5789405A (en) 1998-08-04
FI97805C (fi) 1997-02-25
DE68921114D1 (de) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0354787B1 (en) Oxaspiro[2,5]octane derivative
AU636690B2 (en) Amino alcohols
AU2004238607B2 (en) Cyclohexyl sulphones as gamma-secretase inhibitors
MX2008009414A (es) Arilsulfonas carbociclicas y heterociclicas como inhibidores de gamma secretasa.
IE63045B1 (en) Cyclohexane derivative
CA1338830C (en) Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo- 3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
Uenishi et al. Asymmetric synthesis of D-and L-2-deoxy-4-thioriboscs
AU727497B2 (en) Novel epoxysuccinamide derivative or salts thereof
JP2802437B2 (ja) 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤
RU2068412C1 (ru) Производное оксаспиро [2,5] октана и способ его получения (варианты)
Das A General Method for Stereo-and Regio-Specific Oxyamination of Olefins
AU2006259936B2 (en) Process for the preparation of 3,7-dihydroxy-1,5-diazacyclooctanes
Maruoka et al. Synthesis of 3, 4‐dihydro‐2h‐thiopyrans by the reaction of 4, 5‐dihydrothiophenium‐1‐bis [ethoxy (and methoxy) carbonyl] methylides with sodium iodide
Arnone et al. Synthesis and reactivity of enantiomerically pure 2-fluoromethyl-2-(1′-p-tolylsulfinyl) alkyl oxiranes
Hiessböck et al. Synthesis of [1, 4] dioxino [2, 3‐c] quinolines and [1, 4] dioxepino‐[2, 3‐c] quinolines and their 1‐sulfur analogues
CA2995554C (en) Tetrahydrooxepinopyridine compound
JPS61204189A (ja) 新規なペナム環を有する化合物の製造法
PH27045A (en) Diastereomeric 5R 6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2- (CIS-1-OXO-3- thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids