DK171987B1 - Oxaspiro(2,5)octanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Oxaspiro(2,5)octanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK171987B1
DK171987B1 DK390989A DK390989A DK171987B1 DK 171987 B1 DK171987 B1 DK 171987B1 DK 390989 A DK390989 A DK 390989A DK 390989 A DK390989 A DK 390989A DK 171987 B1 DK171987 B1 DK 171987B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
alkylcarbamoyl
compound
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
DK390989A
Other languages
English (en)
Other versions
DK390989A (da
DK390989D0 (da
Inventor
Teruo Oku
Chiyoshi Kasahara
Takehiko Ohkawa
Masashi Hashimoto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888819258A external-priority patent/GB8819258D0/en
Priority claimed from GB888819256A external-priority patent/GB8819256D0/en
Priority claimed from GB898908029A external-priority patent/GB8908029D0/en
Priority claimed from GB898909794A external-priority patent/GB8909794D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of DK390989D0 publication Critical patent/DK390989D0/da
Publication of DK390989A publication Critical patent/DK390989A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171987B1 publication Critical patent/DK171987B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/34—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by sulphur, selenium or tellurium atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cereal-Derived Products (AREA)

Description

DK 171987 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte oxaspiro- [2,5]octanderivater eller et salt deraf. Opfindelsen angår især hidtil ukendte oxaspiro[2,5]octanderivater eller et salt deraf, som har angiogenese-inhiberende virkning og derfor er 5 nyttig som angiogenese-inhibitor, især til behandling af faste tumorer, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt et farmaceutisk præparat, der indeholder et sådant derivat eller et salt deraf som aktiv bestanddel og én eller flere farmaceutisk acceptable bærere.
10 Oxaspiro[2,5]octanderivaterne ifølge opfindelsen har følgende formel (I): oir hvor R1 er carbamoyl; Cx_6 alkyl carbamoyl; hydroxy(Cx_6) -alkyl carbamoyl; Cx_g alkoxy (Cx_g) alkylcarbamoyl;
Cx_6 alkylthio (Cx_6) alkylcarbamoyl; Cx_6 alkoxy-15 carbonyl (Cx_6) a lkyl carbamoyl; Cx_6 alkylcarbamoyl- oxy (Cx_6) alkylcarbamoyl; di (Cx_6) alkyl carbamoyl ; N- [hydroxy (Cx_6) alkyl] (Cx_g) alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (Cx_6) alkyl] (Cx_6) alkylcarbamoyloxy (Cx_6) alkylcarbamoyl; Cx_g alkylcarbamoyloxy (C2_6) alke-20 noyl; N-[thiomorpholinylcarbonyloxy (Cx_6) alkyl] - (Ci_6)alkylcarbamoyl; N-[morpholinylcarbonyl-oxy (Cx_g) alkyl] (Cx.g) alkylcarbamoyl; (C3.6)cyclo-alkylcarbamoyl; phenylcarbamoyl; halogenphenyl-carbamoyl; Cx_6 alkylthiocarbamoyl; piperidinyl-25 carbonyl; morpholinylcarbamoyl; phenyl (C2_6) alke- noyl; Cx.6 alkoxycarbonyl; morpholinylcarbonyl; thiomorpholinylcarbonyl eller oxidet eller dioxi-det deraf; pyrrolidinylcarbonyl eller piperidyl-carbonyl, hvilke grupper kan være substitueret 30 med Cx_6 alkyl, hydroxy, hydroxy (Cx_6) alkyl, Cx.g alkoxy(Cx_6)alkyl eller Cx_6 alkylcarbamoyl; pipe- 2 DK 171987 B1 razinylcarbonyl, som kan være substitueret med C^.g alkoxycarbonyl eller 01-6 alkylsulfonyl på 4-N atomerne; C-^g alkyl; carboxy (C^g) alkyl; C-^g alkoxycarbonyl (0Χ_6) alkyl; phenyl (C1_6) alkyl, som 5 kan være substitueret med halogen eller C1_6 alkoxy; naphthyl; pyridyl- eller quinolyl(C1_6) -alkyl; 01-6 alkyl carbamoyl (0Χ_6) alkyl; hydroxy-(C2_g) alkenoyl; C-^g alkanoyloxy(C2_6)alkenoyl; di (Ci_6) alkanoyloxy (C2.6) alkenoyl; eller dibenzo-10 yloxy (C2.6) alkenoyl ; R2 er C^.g alkoxy, og R3 er ra3 CH3 CH3 /CH3 ~V7- Oi2CH=C ; \ / 2 2 \ O XCH3 0 CH3 CH fi . 3 , hvor Rb er alkoxycarbonyl; ch2ch=chr°
O
CH- I 3 ^ ___ ___ \ / CH2CH2CH2R hvor R6 er Cj^g alkoxycarbonyl;
O
CH-I 3 - y/ CH2CH2OH;
O
15 C**3 hvor R7 er 0Χ_6 alkoxycarbonyl(C^g)- -\^l— CH2CH2OR7 alkyl eller phenyl (Cx.6) alkyl, som O kan være substitueret med halogen eller C-^g alkyl; eller CH3 j CH2CH2OR8 O hvor R8 er C1.6 alkanoyl eller C^g 20 alkylcarbamoyl
Saltene af den omhandlede forbindelse (I) er farmaceutisk acceptable salte deraf og kan fx være et metalsalt såsom et alkalimetalsalt (fx natriumsalt, kaliumsalt, etc.) eller et jordalkalimetalsalt (fx calciumsalt, magnesiumsalt, etc.), et 3 DK 171987 B1 ammoniumsalt, et organisk aminsalt (fx trimethylaminsalt, triethylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, dicyclohexylamin-salt, N,N'-dibenzylethylendiaminsalt, etc.), et salt med en organisk syre (fx acetat, maleat, tartrat, methansulfonat, 5 benzensulfonat, toluensulfonat, etc.), et salt med en uorganisk syre (fx hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat, etc.) eller et salt med en aminosyre (fx arginin, asparagin-syre, glutaminsyre, etc.) og lignende.
Ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles den omhandlede 10 forbindelse (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ved følgende fremgangsmåder: FREMGANGSMÅDE 1 R3 Ri0H («I) (fXR3 OH eller reaktive derivater or1 a deraf eller et salt deraf 15 (II) (la) eller et salt deraf.
FREMGANGSMÅDE 2 X:: OH 0r£ (II) (Ib) 20 eller et salt deraf DK 171987 Bl 4 FREMGANGSMÅDE 3 °d r3 fjernelse af o ^ p3
carbamoylbeskyt- R
-> telsesgruppen L JL _ I n -^ j ^ R2 or* oconh2 5 (Ic) (Id) FREMGANGSMÅDE 4 R fjernelse af carboxy- /
2 beskyttelsesgruppen I I
i j R --
ORd orI
(le) (If) 10 eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 5 -ff- V- OCOOH ORj (V) (ig) eller et reaktivt derivat eller et salt deraf 15 deraf ved carboxygruppen FREMGANGSMÅDE 6 5 DK 171987 B1 R3 Amin ^ T / *2 " *2 OR4 OR* 9 (VI) (Ih) eller et reaktivt derivat 5 deraf ved carboxygruppen FREMGANGSMÅDE 7 oX r3 1) Ozono lyse 0^j 3 ex a -> pr ^
Ti R iPR
OR OR1 (li) (Ij) 10 eller et salt deraf eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 8 - 1) Ozono lyse -s frRa -> frRc 2 2) Methylsulfid 2
I R 3) (R5)3P-CHR6 (VII) 1 R
OR1 OR
15 (li) (Ik) eller et salt deraf eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 9 6 DK 171987 B1 R"1 Oxidation ^ Y^*2 “ Υγ2 ORi OR7 n i (II) (la) FREMGANGSMÅDE 10 °CI R3 <] R3 5 Υ^γ'' ^ Katalytisk reduktion γ'Ύ'" 6 -- Vy2 OR·1 OR1 (In) (lo) eller et salt deraf eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 11
“V ’’ V
2 Reduktion 2
OCOCH=CHCHO OCOCH=CHCH2OH
10 (lp) (Iq) FREMGANGSMÅDE 12
Alkylering ^ IV r2 -> VS2 OR1 OR1 (Ij) (Ir) eller et salt deraf eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 13 7 DK 171987 B1 03 r3 (<1 r3 k Acylering 9 r2 -> H2 0RX OR1 (Ij) (Is) eller et salt deraf eller et salt deraf 5 FREMGANGSMÅDE 14 <1 . R3 °>U r3
Acylering j T
V" *2 -* TV r2 ORj ORk (It) (IU) eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 15 °ri r3 °>V. r3 10 Λ lavere alkylamln Γ ] U. 2 -* V^r2 I R eller et salt deraf *1 or3 or» (IV) (IW) eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen 15 i hvilke formler R1, R2 og R3 hver har den ovenfor anførte betydning, R1* er carbamoyl, C1-6 alkylcarbamoyl, hydroxy (C^.g)al-kylcarbamoy 1, C1-6 alkoxy(01-6)alkylcarbamoyl,
Cj_6 alkylthioiC^g)alkylcarbamoyl, Cj_6 alkoxy-20 carbonyl (Cj_6) alkylcarbamoyl, C1-6 alkylcarbamoy- loxy(C2_6)alkylcarbamoyl, di(Cj.g)alkylcarbamoyl, 8 DK 171987 B1 N-[hydroxy (C-j^.g) alkyl] (C1-6) alkylcarbamoyl, N- [hydroxy (C-L.g) alkyl] (C^g) alkylcarbamoyloxy (C-l_6) alkylcarbamoyl, C-L.g alkylcarbamoyloxy (C2_6) alke-noyl, N- [thiomorpholinylcarbonyloxy (C1_6) alkyl] -5 (^.g)alkylcarbamoyl, N-[morpholinylcarbonyloxy- (Ci_6)alkyl] (C^g)alkylcarbamoyl, hydroxyalkenoyl, (C1_6) alkanoyloxy (C2.6) alkenoyl, di (C-l_6) alkanoyl-oxy (C2.6) alkenoyl, (C^g) alkylcarbamoyl, (C3_6) - cycloalkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, halogenphe-10 nylcarbamoyl, C^.g alkylthiocarbamoyl, piperidi- nylcarbamoyl, morpholinylcarbamoyl, phenyl (C2 _ 6) -alkenoyl, 02_6 alkoxycarbonyl, morpholinylcarbo-nyl, thiomorpholinylcarbonyl eller oxidet eller dioxidet deraf, pyrrolidinylcarbonyl eller pipe-15 ridylcarbonyl, hvilke grupper kan være substitue ret med C-L.g alkyl, hydroxy, hydroxy (C-l_6) alkyl, C^.g alkoxy (C^g) alkyl eller 01-6 alkylcarbamoyl; piperazinylcarbonyl, som kan være substitueret med 0Χ.6 alkoxycarbonyl eller C2_6 alkylsulfonyl 20 på 4-N atomerne; R1^ er C-^ alkyl; carboxy (C^g) alkyl; C-l_6 alkoxycarbonyl (C-L_g) alkyl; phenyl (C1.6) alkyl, som kan være substitueret med halogen eller C^g alkoxy; pyri-dyl- eller quinolyl (C1_6) alkyl, 25 R1c er beskyttet carbamoyl, R1d er C-L_g alkoxycarbonyl (C^g) alkyl eller Cx_6 alkoxycarbonyl (C^.g) alkylcarbamoyl, R^-g er carboxy (0Χ_6) alkyl, X er en syrerest, 30 Rxf er C-l_6 alkylcarbamoyl, hydroxy (C-l_6) alkylcarba moyl, Ολ_6 alkoxy (C-L.g) alkylcarbamoyl, 0Χ_6 alkyl-thio (Cj^.g) alkylcarbamoyl, C1.6 alkoxycarbonyl-(Ca.-g) alkylcarbamoyl, C^.g alkylcarbonyloxy(C1_6)-alkylcarbamoyl, di (C-L_g) alkylcarbamoyl, N-[hy-35 droxy (Cj^.g) alkyl] (Cj^.g) alkylcarbamoyl, (C3.6)cyc- loalkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, halogenphenyl-carbamoyl, beskyttet carbamoyl, morpholinocarbo-nyl, morpholinocarbamoyl, thiomorpholin-4-ylcar- 9 DK 171987 B1 bonyl, piperidinocarbonyl, piperidinocarbamoyl, hydroxypiperidinocarbonyl, Cx_6 alkylpiperidino-carbonyl, 2-oxopyrrolidin-l-yl (C^g) alkyl carbamoyl , hydroxy (Cx. 6) alkylpyrrol idin-1 -yl carbonyl, 5 ci-6 alkoxy(Cj^.gJalkylpyrrolidin-l-ylcarbonyl, piperazin-l-ylcarbonyl eller C^.g alkoxycarbo-nylpiperazin-1-ylcarbonyl, R4 er hydroxycarbonyloxy (Cx. g)alkylcarbamoyl, N- [hydroxy carbonyloxy (Cx. 6) alkyl ] (C^^.g) alkyl carbamoyl 10 eller hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl,
Rxg er C^.g alkyl carbamoyl oxy (C^.g) al kyl carbamoyl, N- [hydroxy (C!.g)alkyl] (C-^gJalkylcarbamoyl-oxy (C^.g) alkyl carbamoyl, C^.g alkylcarbamoyl-oxy(C2.g)alkenoyl, N-[thiomorpholin-4-ylcarbonyl-15 oxy (Ci. g) alkyl ] (Cj^. g) alkyl carbamoyl, N-[morpholi- nocarbonyloxy (C^.g) alkyl] (C^.g) alkylcarbamoyl eller Cx.g alkylcarbamoyloxypiperidinocarbonyl, R3a er fH3 /CH3 “Vt- CH2CH=C n O CH3 R3b er CH3 CH2CH2OH,
O
20 R3c er hvor R6 er C^.g alkoxycarbonyl -I r CH-CH=CHR6 V * R5 er phenyl,
R3h er thiomorpholin-4-ylcarbonyl eller OH
-coch=ch<!:hchch0 ia 3 , 10 DK 171987 B1 R1^ er l-oxothiomorpholin-4-ylcarbonyl, 1,1-dioxothio-morpholin-4-ylcarbonyl eller -COCH=CHCHO, R3d er CH^ eHer 4-7- ch2ch=cn O CH3 ch3 5 ly ^ - CH2CH=CHR^ hvor R6 har den ovenfor anførte O betydning, R3e er CH3 CH3 -ly y CH2CH2CH eller o xch3 ^ hvor R6 har den ovenfor anførte 10 4^- ch2ch2ch2s6 betydnin3· o R3f er hvor R7 er alkoxycarbonyl (C-j__6) - CH3 alkyl eller phenyl (C^g)alkyl, som { i CHjCHjOR^ kan være substitueret med halogen O eller C^g alkyl, 15 R3g er CH3 hvor R8 er C-^g alkanoyl eller \J CH2CH2OR ci-e alkylcarbamoyl,
O
RXj er /—\
-CON_^NH
OH
-COCH=CHCHCHCH, eller I J OH
-coch=chch2oh 11 DK 171987 B1
Rlk er _Λν/ v._8 hvor R8a er C, , alkansulfonyl, K -CON NR a 1-6 OR8b
I Q
-COCH=CHCHCHCH. hvor R°b er C, , alkanoyl eller I g 3 1-6 OR°b phenyl (Cj.6)alkanoyl, eller -COCH»CHCH2OR8c hvor R8c er alkanoyl, 5 R1! er carboxy(Cx_g)alkyl, og R1,,, er C^g alkyl carbamoyl (C!. 6) alkyl
Udgangsforbindelsen (II) kan fremstilles på konventionel måde, fx som beskrevet i Journal of the American Chemical society 94. 2549 (1972).
10 Udgangsforbindelserne (III) og (IV) kan også fremstilles på konventionel måde som beskrevet i udførelseseksemplerne nedenfor.
Saltene af forbindelserne (la), (Ib), (Ig) og (It) kan fx være et uorganisk eller organisk syresalt såsom de salte, der 15 er eksemplificeret under forklaringen af saltene af den omhandlede forbindelse (I) .
Saltene af forbindelserne (If) og (III) kan fx være et metalsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt såsom de salte, der er eksemplificeret under forklaringen af saltene 20 af den omhandlede forbindelse (I).
Saltene af forbindelserne (li), (Ij), (Ik), (In), (lo), (Ir) og (Is) er de samme salte som de, der er eksemplificeret under forklaringen af saltene af den omhandlede forbindelse (I) .
25 En egnet "syrerest" kan fx være halogen (fx fluor, brom, iod, chlor, etc.).
12 DK 171987 B1
De ovenfor beskrevne fremgangsmåder forklares nærmere i det følgende.
FREMGANGSMÅDE 1
Den omhandlede forbindelse (la) eller et salt deraf kan frem-5 stilles ved omsætning af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) eller reaktive derivater deraf eller et salt deraf.
De reaktive derivater af forbindelsen (III) kan fx være et syrehalogenid (fx syrechlorid, etc.), et syreanhydrid, et aktiveret amid, en aktiveret ester, et isocyanat (fx lavere 10 alkylisocyanat, cyclo(lavere)alkylisocyanat, arylisocyanat, etc.) og lignende.
Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en organisk eller uorganisk base såsom de baser, der er eksemplificeret under forklaringen af fremgangsmåde 2.
15 Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, chloroform og lignende.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen kan 20 udføres under betingelser fra opvarmning til afkøling.
FREMGANGSMÅDE 2
Den omhandlede forbindelse (Ib) eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (II) med forbindelsen (IV) .
25 Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran og 1ignende.
13 DK 171987 B1
Reaktionen kan fortrinsvis udføres i nærværelse af en organisk eller uorganisk base såsom et alkalimetal (fx natrium), et jordalkalimetal (fx calcium), et alkali- eller jordalkali-metalhydrid (fx natriumhydrid, calciumhydrid, etc.), et 5 alkali- eller jordalkalimetalhydroxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, etc.), et alkali- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat (fx natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat), et alka li- eller jordalkalimetalalkoxid (fx natriumethoxid, lithium-10 methoxid, magnesiummethoxid), en trialkylamin (fx triethyl-amin), pyridin, en bicyclodiazaforbindelse (fx 1,5-diazabi-cyclo[3.4.0]nonen-5, 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecen-5, etc.) og 1ignende.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen kan 15 udføres under betingelser fra afkøling til opvarmning.
FREMGANGSMÅDE 3 Forbindelse (Ic) -* forbindelse (Id) FREMGANGSMÅDE 4 Forbindelse (le) -* forbindelse (If)
Forbindelsen (Id) eller (If) kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen (Ic) eller (le) en reaktion til fjernelse 20 af carbamoyl- (eller carboxy-)beskyttelsesgruppen.
Denne reaktion til fjernelse af beskyttelsesgruppen kan fx være hydrolyse, reduktion og lignende.
Hydrolysen udføres fortrinsvis i nærværelse af en uorganisk eller organisk syre (fx saltsyre, svovlsyre, eddikesyre, 25 trifluoreddikesyre, etc.) eller en uorganisk eller organisk base (fx natriumhydroxid, etc.).
Reaktionen ifølge denne fremgangsmåde udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom vand, methanol, ethanol, propanol, 30 eddikesyre og lignende i et temperaturområde fra afkøling til opvarmning.
14 DK 171987 B1 FREMGANGSMÅDE 5 Forbindelse (V) forbindelse (Ig) FREMGANGSMÅDE 6 Forbindelse (VI) -» forbindelse (Ih)
Den omhandlede forbindelse (Ig) eller (Ih) eller et salt deraf kan fremstilles ved at omsætte forbindelsen (V) eller 5 (VI) eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen med en amin.
Det reaktive derivat ved carboxygruppen af forbindelserne (V) eller (VI) kan fx være en arylester deraf (fx p-nitrophenyl-ester, etc.) og lignende.
10 Aminen kan fx være en primær eller sekundær amin såsom en 0Χ_6 alkylamin, hydroxy (C^g) alkylamin, 0Χ.6 alkylthio (01-6)-alkylamin, N- [hydroxy (C1-6) alkyl] (C^.g) alkylamin, C1_6 alkoxy-(Ci_6) alkylamin, alkoxyiC^.g) alkylamin, morpholin, piperazin, C-L.g alkoxycarbonylpiperazin, C^g alkylpiperidin, thiomorpho-15 lin, aminopiperidin, 2-oxopyrrolidinyl (C^.g) alkylamin, amino-morpholin, hydroxypiperazin, hydroxy (C^g) alkylpyrrolidin, C-^g alkoxy (C1_6) alkylpyrrolidin og lignende.
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom 20 dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid og lignende.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen kan udføres under betingelser fra opvarmning til afkøling.
FREMGANGSMÅDE 7
Forbindelsen (Ij) eller et salt deraf kan fremstilles ved at 25 underkaste forbindelsen (li) eller et salt deraf ozonolyse og derefter reducere den resulterende forbindelse.
Ozonolysen kan udføres på konventionel måde.
15 DK 171987 B1
Reduktionen kan udføres ved anvendelse af et sædvanligt reduktionsmiddel såsom et alkalimetalborhydrid (fx natrium-borhydrid) og lignende.
Disse reaktioner udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, 5 som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom methanol, dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid og lignende.
Reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling.
FREMGANGSMÅDE 8 10 Forbindelsen (Ik) eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen (li) eller et salt deraf ozonolyse og derefter behandle den resulterende forbindelse med methyl-sulfid og derpå omsætte den resulterende forbindelse med forbindelsen (VII).
15 Ozonolysen og den efterfølgende behandling med methylsulfid kan udføres på konventionel måde.
Disse reaktioner kan udføres i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom dichlormethan under afkøling.
20 Den sidste reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, under betingelser fra opvarmning til afkøling.
FREMGANGSMÅDE 9
Forbindelsen (Im) kan fremstilles ved oxidation af forbindel-25 sen (II).
Oxidationen udføres sædvanligvis ved anvendelse af et sædvanligt oxidationsmiddel (fx natriumperiodid, halogenperbenzoe-syre etc.) i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig 16 DK 171987 B1 indvirkning på reaktionen, såsom vand, dioxan, dichlormethan, methanol og lignende under afkøling.
FREMGANGSMÅDE 10
Forbindelsen (lo) eller et salt deraf kan fremstilles ved at 5 underkaste forbindelsen (In) eller et salt deraf katalytisk reduktion.
Den katalytiske reduktion kan udføres ved anvendelse af en sædvanlig katalysator (fx Pt02) i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom 10 ethylacetat og lignende ved omgivelsestemperatur.
FREMGANGSMÅDE 11
Forbindelsen (Iq) kan fremstilles ved reduktion af forbindelsen (lp) .
Reduktionen udføres sædvanligvis ved anvendelse af et sædvan-15 ligt reduktionsmiddel såsom et alkalimetalborhydrid (fx natriumborhydrid) i et opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, såsom vand, methanol, dimethylformamid og lignende under betingelser fra afkøling til kraftig opvarmning.
20 FREMGANGSMÅDE 12
Forbindelsen (Ir) kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (Ij) med et alkyleringsmiddel.
Alkyleringsmidlet kan fx være et ar (0Χ_6) alkylhalogenid (fx benzylbromid, etc.) eller et Cx_6 alkylhalogen (C^.g) alkanat 25 (fx ethylbromacetat, etc.) og lignende.
Denne reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom toluen, dimethylformamid og lignende under milde betingelser .
17 DK 171987 B1 FREMGANGSMÅDE 13 Forbindelse (Ij) -► forbindelse (Is) FREMGANGSMÅDE 14 Forbindelse (It) -* forbindelse (lu)
Forbindelsen (Is), (lu) eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (Ij), (It) eller et salt deraf 5 med et acyleringsmiddel.
Acyleringsmidlet har formlen: R8OH (VIII), hvor R8 er acyl eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf. Det reaktive derivat af forbindelsen (VIII) er det samme som de, der er eksemplificeret under forklaringen af forbindelsen 10 (III).
Denne acylering udføres under de samme betingelser som fremgangsmåde 1.
FREMGANGSMÅDE 15
Forbindelsen (Iw) kan fremstilles ved omsætning af forbindel-15 sen (Iv) eller et reaktivt derivat ved carboxygruppen med en lavere alkylamin.
Den lavere alkylamin kan fx være methylamin, ethylamin, propylamin og lignende. Det reaktive derivat af forbindelsen (Iv) kan fx være et syrehalogenid og lignende.
20 Reaktionsbetingelserne for denne fremgangsmåde er de samme som for fremgangsmåde 1.
Den omhandlede forbindelse, der er fremstillet ved ovenstående fremgangsmåder, kan isoleres og oprenses på konventionel måde.
25 Den omhandlede forbindelse (I) ifølge opfindelsen har an-giogenese-inhiberende virkning og er derfor nyttig til behandling af faste tumorer, rheumatoid arthritis, diabetisk retinopati, psoriasis og lignende.
18 DK 171987 B1 Følgende test anføres til belysning af den omhandlede forbindelse (I)'s angiogenese-inhiberende virkning.
Virkning af den omhandlede forbindelse (I) på endotelcelle-vækst 5 Endotelceller fra human navlestrengsvene (HUVEC) blev anvendt til dette eksperiment.
HUVEC (2 x 103 celler pr. brønd) blev udpladet på mikrotiter-plader med 96 brønde, der i forvejen var overtrukket med human fibronektin og inkuberet med MCDB 151-medium [GIBCO] 10 tilsat 15% FBS (føtalt bovint serum), 100 μg/ml ECGS (endo-telcelle-vækstsupplement), 10 μg/ml heparin i nærværelse af testforbindelsen ved 37°C under 5% C02 i luft i 5 dage. Ved afslutningen af eksperimenterne blev væksthastigheden af HUVEC målt ifølge MTT-metoden ΓCancer Treatment Reports 71.
15 1141-1149 (1987) ] .
Testforbindelsen inhiberede proliferationen af human navlest rengs -endotelceller .
Testforbindelsernes IC50-værdier [de doser af testforbindelserne, der gav 50% inhibering af endotelcellevækst] blev 20 bestemt grafisk og er vist i følgende tabel:
TABEL
Testforbindelse IC50 (Mg/ml) fra eksempel nr.
25 _ 1 2,1 x 10*4 2(1) 2,1 x 10'1 2(4) 2,3 x 10"4 2(5) 6,2 x 10"2 30 3 7,6 x 10-4 4 6,2 x 10-4 19 DK 171987 B1 TABEL fortsat
Testforbindelse IC50 ^μg/ml) fra eksempel nr.
5 _ 5(1) 1,9 x 10"2 5(3) 7,6 x 10'4 6 6,2 x 10"4 7 6,9 x 1CT2 10 8(2) 2,1 x 10"1 8(3) 2,3 x 10"2 8(4) 6,2 x 10'2 8(5) 1,9 x 10'2 8(6) 1,9 x 10"1 15 9 1,7 x 10'1 11 2,5 x 10'4 13(2) 2,5 x 10'4 13(3) 6,2 x 10"4 13(4) 6,2 x 10'4 20 15(1) 6,2 x 10"4 15(2) 6,2 x 10'4 15(3) 6,2 x 10-4 15(4) 1,9 x 10"3 15(5) 1,9 x 10"3 25 15(6) 6.2 x 10-4 15(8) 6,2 x 10"4 15(9) 6,2 x 10'4 16(1) 1,9 x 10"3 16(2) 6,2 x 10"4 30 16 (7) 1,9 x 10"3 17 6,2 x 10"1 19 6,2 x 10"2 21 2,1 x 10"4 22 1,9 x 10"3 35 23 1,9 x 10"4 26 6,2 x 10"2 28(1) 1,7 20 DK 171987 B1 TABEL fortsat
Testforbindelse IC50 (μg/ml) fra eksempel nr.
5 _ 28(2) 1,7 29 7,6 x 10"3 30 6,9 x 10"2 32 6,2 x 10"3 10 33 6,2 x 10"4 34 6,9 x 10-5 35(1) 6,2 x 10"2 35(2) 6,2 x 10‘4 15 Den omhandlede forbindelse (I) ifølge opfindelsen i blanding med farmaceutisk acceptable bærere kan administreres oralt eller parenteralt som antitumormiddel til pattedyr, herunder mennesker, i form af et farmaceutisk præparat såsom kapsler, tabletter, granuler, pulvere, buccale tabletter, sublinguale 20 tabletter eller opløsninger.
De farmaceutiske acceptable bærere kan fx være forskellige organiske eller uorganiske bærematerialer, som sædvanligvis anvendes til farmaceutiske formål, såsom excipienser (fx saccharose, stivelse, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, 25 cellulose, talkum, calciumphosphat, calciumcarbonat, etc.), bindemidler (cellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellu-lose, polypropylpyrrolidon, gelatine, gummi arabicum, poly-ethylenglycol, saccharose, stivelse, etc.), sprængemidler (fx stivelse, carboxymethylcellulose, calciumsalt af carboxymeth-30 ylcellulose, hydroxypropylstivelse, natriumglycolstivelse, natriumhydrogencarbonat, calciumphosphat, calciumcitrat, etc.), glittemidler (fx magnesiumstearat, aerosil, talkum, natriumlaurylsulfat, etc.), smagsgivende midler (fx citronsyre, menthol, glycin, appelsinpulvere, etc.), konserverings-35 midler (natriumbenzoat, natriumhydrogensulfit, methylparaben, propylparaben, etc.), stabilisatorer (citronsyre, natrium- 21 DK 171987 B1 citrat, eddikesyre, etc.), suspenderingsmidler {fx methylcel-lulose, polyvinylpyrrolidon, aluminiumstearat, etc.), disper-geringsmidler (fx overfladeaktive midler, etc.), vandige fortyndingsmidler (fx vand), olier (fx sesamolie, etc.), voks-5 basis (fx kakaosmør, polyethylenglycol, hvid vaseline, etc.).
Dosen af den omhandlede forbindelse (I) kan varieres afhængigt af forskellige faktorer såsom sygdommens art, patientens vægt og/eller alder og desuden den administrationsvej, der skal anvendes.
10 Den foretrukne dosis af den omhandlede forbindelse (I) vælges sædvanligvis i dosisområdet 0,01-10 mg/kg/dag i tilfælde af injektion og 0,5-50 mg/kg/dag i tilfælde af oral administration .
Opfindelsen vil i det følgende blive beskrevet nærmere under 15 henvisning til nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Til en opløsning af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,8 mg) i frisk destilleret tetrahydrofuran (0,5 ml) blev der på én 20 gang sat natriumhydrid (2,5 mg) ved 5°C. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter blev methylisocyanat (6 μΐ) tilsat. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1,5 time blev blandingen behandlet med methylisocyanat (6 μΐ) for at få reaktionen til at løbe til 25 ende.
Reaktionsblandingen blev omrørt i 3,25 timer ved omgivelsestemperatur og fortyndet med diethylether. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved præparativ tyndtlagssøjle-30 kromatografi, hvilket gav 6-methylcarbamoyloxy-5-methoxy- 4-[2-methyl~3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]-octan (11 mg) i form af krystaller, smp. 92-93°C.
22 DK 171987 B1 IR (CHC13): 3460, 3360, 1715 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,0-1,15 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,65-2,54 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=5Hz), 2,55 (IH, t, J=6Hz), 2,79 (3H, d, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=5Hz), 5 3,47 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=llHz og 3Hz), 4,75 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=8Hz), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 2 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1: 10 (1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- phenylcarbamoyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1720, 1600, 1520, 1440, 1380, 1200, 1100 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,04-1,16 (IH, m), 1,24 (3H, s), 1,66 <3H, s), 1,75 (3H, s), 1,74-2,50 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 15 2,62 (IH, t, J=7Hz), 3,01 (IH, d, J=4Hz), 3,48 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 5,22 (IH, m), 5,56 (IH, m), 6,80 (IH, S), 7,05-7,45 (5H, m).
(2) 6-Ethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 65°C.
20 IR (CHC13): 3450, 1705 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,99-1,30 (IH, m), 1,14 (3H, t, J=8Hz), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=5Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,22 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 25 4,75 (IH, bred s), 5,21 (IH, t, J=7Hz), 5,50 (IH, bred s).
(3) 6-Isopropylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-meth-yl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3430, 1700 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,00-1,23 (IH, m), 1,17 (6H, d, J=6Hz), 1,22 30 (3H, S), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,54 23 DK 171987 B1 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 3,80 (IH, m) , 4.61 (IH, d, J=7Hz), 5,21 (IH, t, J=7Hz), 5,48 (IH, s).
(4) 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-meth-5 yl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 61°C.
IR (CHC13): 3440, 1700 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,99-2,49 (18H, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 10 12Hz), 4,69 (IH, d, J=8Hz), 5,22 (IH, t, J=7Hz), 5,46 (IH, s) .
(5) 6-(4-Chlorphenylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp.
63-66°C.
15 IR (CHCI3): 3430, 1720 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,04-1,18 (IH, m), 1,24 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,83-2,50 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2.61 (IH, t, J=5Hz), 3,01 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,22 (IH, t, J=7Hz), 5,58 (IH, bred 20 s), 6,88 (IH, bred s), 7,21-7,42 (4H, m).
(6) 6-Propylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 87-88°C.
IR (CHC13): 3450, 1705, 1510, 1230, 1125, 1100 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,93 (3H, t, J=8Hz), 1,00-1,13 (IH, m), 1,21 25 (3H, s), 1,52 (2H, m), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,48 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,80 (IH, bred s), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
(7) 6-(Butylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-30 2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5] octan, smp. 68-69°C.
DK 171987 Bl 24 IR (CHCI3): 3450, 1710, 1510, 1240, 1130, 1100 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,93 (3H, t, J=8Hz), 1,00-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,22-1,58 (4H, m), 1,57 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,75-2,45 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,54 (IH, t, J=6Hz), 5 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 3,45 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,75 (IH, bred s), 5,19 (IH, bred t, J=7Hz), 5,50 (IH, bred s).
(8) 6-Ethylthiocarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-meth-yl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 83-84°C
10 IR (Nujol): 3300, 1535, 1190 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,98-1,14 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, S), 1,22 (3H, t, J=6Hz), 1,78-2,50 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,56 (2H, qd, J=5Hz og 6Hz), 3,72 (IH, 15 dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 6,12 (IH, bred s), 6,38-6,51 (IH, breds).
EKSEMPEL 3
En opløsning af 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-6-(trichloracetylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan 2 0 (26 mg) og triethylamin (9,9 /xl) i en blanding af vand (0,8 ml) og ethanol (0,8 ml) blev omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen blev fortyndet med diethyl-ether og vasket med saltvand. Blandingen blev tørret og inddampet, hvilket gav 6-carbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-25 (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (18,2 mg) som et hvidt fast stof, smp. 125-126°C.
IR (CHCI3): 3300, 1720 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,10-1,20 (2H, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,85-2,48 (7H, tn), 2,58 (IH, d, J=4Hz) , 30 2,62 (IH, t, J=5Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,50 (3H, s), 3,74 (IH, dd, J=12Hz og 2Hz), 4,91 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
25 DK 171987 B1 EKSEMPEL 4
Til en opløsning af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,1 mg) i frisk destilleret tetrahydrofuran (0,5 ml) blev der på én 5 gang sat natriumhydrid (2,0 mg, 60% oliedispersion) ved 5°C. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter blev morpholinocarbonylchlorid (6,8 mg) tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og fortyndet med diethylether (2 ml). Den orga-10 niske fase blev vasket med vand, tørret og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel [eluering med diethylether/n-hexan (2:1)], hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan 15 (9,7 mg) i form af en olie.
IR (CHC13): 1690, 1430, 1205 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,05-1,17 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,36-20 3,58 og 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m), 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 5 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 4: (1) 6-Cinnamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-but-25 enyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1700, 1635, 1445, 1310, 1170 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,06-1,20 (IH, m) , 1,25 (3H, s), 1,58 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,85-2,50 (6H, m), 2,48 (IH, d, J=4Hz), 2,62 (IH, t, J=6Hz), 3,02 (IH, d, J=4Hz), 3,48 (3H, s), 3,72 30 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 5,22 (IH, m), 5,77 (IH, m), 6,50 (IH, d, J=15Hz), 7,33-7,58 (5H, m), 7,68 (IH, d, J=15Hz).
26 DK 171987 B1 (2) 6-Cyclohexanoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHC13): 1720, 1405, 1375, 1170, 1130, 1100 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,00-1,14 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,20-2,25 5 (15H, m), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,25-2,47 (2H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,40 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,62 (IH, m).
(3) 6-Dimethylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl- 10 2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3) : 1680, 1480, 1440, 1395, 1375, 1180 cirf1 NMR (CDCI3, δ): 1,00-1,18 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,46 (6H, m), 2,53 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, d, J=6Hz), 2,90 (6H, s), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,46 15 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 5,22 (IH, t, J=8Hz), 5,57 (IH, bred s).
EKSEMPEL 6
Til en opløsning af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,1 mg) i 20 frisk destilleret tetrahydrofuran (0,5 ml) blev der på én gang sat natriumhydrid (6,0 mg, 60% oliedispersion) ved 5°C. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og derefter blev isobutylchlorformiat (7 mg) tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer ved omgivelsestem-25 peratur og derefter fortyndet med diethylether. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel [eluering med diethylether/n-hexan (1:3)], hvilket gav 6-isobutoxycarbonyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-30 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (5,1 mg) i form af en olie.
IR (CHCI3): 1730, 1440, 1375, 1260, 1100 cm*1 27 DK 171987 B1 NMR (CDC13, δ): 0,94 (6H, d, J=6Hz), 1,00-1,13 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,80-2,45 (7H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,55 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,63 (IH, dd, J=7Hz og 11Hz), 3,90 (2H, m), 5 5,19 (IH, bred t, J=8Hz), 5,45 (IH, bred s).
EKSEMPEL 7
Til en opløsning af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,1 mg) i frisk destilleret tetrahydrofuran (0,5 ml) i et isbad blev 10 der på én gang sat natriumhydrid (60% oliedispersion, 2,0 mg). Suspensionen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og der tilsattes iodmethan (71 mg). Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur blev blandingen fortyndet med diethylether og vasket med vand. Den organiske 15 fase blev tørret og inddampet, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under elu-ering med en blanding af diethylether og n-hexan (1:2), hvilket gav 5,6-dimethoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,2 mg) i form af en olie.
20 IR (CHCI3): 1440, 1380, 1105 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,93-1,07 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,93-2,45 (6H, m), 2,51 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,46 (3H, s), 3,59 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 3,92 (IH, m), 5,19 25 (IH, m).
EKSEMPEL 8 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 7: IR (CHCI3): 1450, 1380 cm'1 6-Benzyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-30 oxiranyl)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
28 DK 171987 B1 NMR (CDC13, δ): 0,95-1,10 (IH, ni), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,55-2,48 (6H, m), 2,53 (IH, d, J=5Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,96 (IH, d, J=5Hz), 3,41 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=llHz og 2Hz), 4,10 (IH, m), 4,70 (2H, ABq, 5 J=12Hz), 5,22 (IH, t, J=7,5Hz), 7,28-7,45 (5H, m).
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(2-pyridylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1590, 1430, 1370, 1105 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,96-1,10 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,66 (3H, 10 s), 1,75 (3H, s), 2,01-2,46 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=7Hz), 3,97 (IH, d, J=4Hz), 3,43 (3H, s), 3,62 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,18 (IH, m), 4,75 (IH, d, J=13Hz), 4,85 (IH, d, J=13Hz), 5,22 (IH, m), 7,16 (IH, m), 7,55-7,72 (2H, m), 8,52 (IH, m).
15 (3) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- (2-quinolylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 82-83°C.
IR (CHCI3): 1420, 1375, 1200, 1100 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,97-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,68 (3H, S), 1,75 (3H, s), 2,02-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 20 2,62 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,22 (IH, bred s), 4,98 (2H, s), 5,24 (IH, m), 7,53 (IH, t, J=8Hz), 7,72 (IH, t, J=8Hz), 7,80 (IH, d, J=8Hz), 7,84 (IH, d, J=8Hz), 8,05 (IH, d, J=8Hz), 8,18 (IH, d, J=8Hz).
25 (4) 6-(4-Chlorbenzyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1680, 1485, 1440, 1380, 1200 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,95-1,10 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,90-2,46 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 30 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,96 (IH, d, J=4Hz), 3,41 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,08 (IH, bred s), 4,60 (IH, d, DK 171987 Bl 29 J=10Hz), 4,71 (IH, d, J=10Hz), 5,20 (IH, bred t, J=5Hz), 7,30 (4H, s) .
(5) 5-Methoxy-6-(4-methoxybenzyloxy)-4-[2-methyl-3-(3-methyl- 2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
5 IR (CHC13): 1605, 1505, 1440, 1375, 1300, 1240, 1205 cm"1 NMR {CDCI3, δ): 0,91-1,08 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,62 (3H, s), 1,72 (3H, S), 1,88-2,44 (6H, m), 2,49 (IH, d, J=4Hz), 2,53 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,38 (3H, s), 3,56 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 3,32 (3H, s), 4,07 (IH, bred s), 10 4,55 (IH, d, J=llHz), 4,65 (IH, d, J=llHz), 5,20 (IH, bred t, J=5Hz), 6,86 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (2H, d, J=6Hz).
(6) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(2-naphthylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1440, 1370, 1220, 1100 cm"1 15 NMR (CDCI3, δ): 0,95-1,08 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,75 (3H, S), 1,92-2,45 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2.58 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,59 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 4,14 (IH, bred t, J=8Hz), 4,78 (IH, d, J=13Hz), 4,88 (IH, d, J=13Hz), 7,35-7,66 (3H, m), 7,75- 20 7,90 (4H, m).
(7) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(1-naphthylmethoxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1370, 1100 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,88-1,04 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, 25 s), 1,72 (3H, s), 1,82-2,47 (6H, m), 2,49 (IH, d, J=4Hz), 2.58 (IH, t, J=5Hz), 2,93 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,60 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,22 (IH, bred s), 5,03 (IH, d, J=12Hz), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,30 (IH, d, J=12Hz), 7,32-7,60 (4H, m) , 7,22-7,90 (2H, m), 8,18-8,27 (IH, m) .
30 (8) 6-Ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-meth yl -2 -butenyl) oxiranyl] -1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
DK 171987 Bl 30 IR (CHC13): 1740, 1440, 1380, 1130 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,95-1,10 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,66 (3H, s), 1,72 (3H, s), 2,02-2,48 (6H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 5 3,48 (3H, s), 3,60 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 4,20 (3H, m), 4,25 (IH, d, J=16Hz), 4,48 (IH, d, J=16Hz), 5,20 (IH, m).
EKSEMPEL 9
En blanding af 6-ethoxycarbonylmethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (17 mg) 10 og IN vandig natriumhydroxidopløsning (0,09 ml) i ethanol (0,2 ml) blev omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur. Opløsningen blev neutraliseret med IN saltsyre, og den fraskilte olie blev ekstraheret med diethylether. Opløsningsmidlet blev tørret og koncentreret i vakuum, hvilket gav 6-15 carboxymethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (14,4 mg) i form af en olie.
IR (CHCI3): 3400, 1760, 1440, 1370, 1120 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,96-1,10 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,72 (3H, s), 1,77-2,46 (6H, m), 2,46 (IH, d, J=4Hz), 20 2,62 (IH, t, J=6Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,56 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=10Hz og 3Hz), 3,95 (IH, m), 4,02 (IH, d, J=16Hz), 5,20 (IH, m), 5,80 (IH, bred s).
EKSEMPEL 10
Til en blanding af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-25 methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (423 mg) og pyridin (474 mg) i dichlormethan (9 ml) blev der portionsvis sat 4-nitrophenylchlorformiat (1,2 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 3 timer blev 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)-30 1-oxaspiro[2,5]octan fremstillet i reaktionsblandingen. Til blandingen sattes 3-amino-1-propanol (2,25 g) på én gang. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derefter fortyndet med diethylether (20 ml). Opløsningen blev 31 DK 171987 B1 successivt vasket med saltvand, IN vandig saltsyre, IN vandigt natriumhydroxid og saltvand. Opløsningsmidlet blev tørret og afdampet i vakuum, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering 5 med ethylacetat, hvilket gav 6-(3-hydroxypropylcarbamoyloxy)- 5-methoxy-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxa-spiro[2,5]octan (400 mg) i form af krystaller, smp. 56-58°C.
IR (Nujol): 3350, 1680, 1530, 1260 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,00-1,13 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, 10 S), 1,73 (3H, S), 1,65-2,50 (10H, m), 2,52-2,61 (2H, m), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,20-3,45 (IH, m), 3,48 (3H, s), 3,58-3,75 (4H, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 11
Til en blanding af 6-(3-hydroxypropylcarbamoyloxy)-5-methoxy-15 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro [2,5]- octan (15 mg) og pyridin (12,3 mg) i dichlormethan (1 ml) blev der portionsvis sat 4-nitrophenylchlorformiat (32 mg) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 timer blev 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-ni-20 trophenoxycarbonyloxypropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan fremstillet i reaktionsblandingen. Til blandingen sattes en 30% methanolopløsning af methylamin (7 mg) på én gang. Blandingen blev omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og fortyndet med diethylether (5 ml). Opløsningen blev successivt 25 vasket med saltvand, IN vandig saltsyre, IN vandigt natriumhydroxid og saltvand. Opløsningsmidlet blev tørret og afdampet i vakuum, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med diethylether, hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-bute-30 nyl)oxiranyl]-6-[3-(methylcarbamoyloxy)propylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]octan (13,8 mg) i form af krystaller, smp. 52-54 °C.
IR (Nujol): 3350, 1700, 1525, 1460, 1110 cm'1 32 DK 171987 B1 NMR (CDC13, δ): 1,00-1,12 (IH, m), 1,71 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,80 (3H, s), 1,81-2,48 (9H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,97 (3H, d, J=4Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,10-3,38 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz) , 4,02-4,38 (2H, m) , 5 4,93-5,13 (IH, m), 5,13-5,25 (IH, m), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 12
Til en blanding af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-l-oxaspiro[2,5]octan (9,2 g) og pyridin (10,3 g) i dichlormethan (92 ml) blev der portionsvis 10 sat 4-nitrophenylchlorformiat (13,1 g) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 3 timer blev 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-nitrophenoxycarbonyloxy)- l-oxaspiro[2,5]octan fremstillet i reaktionsblandingen. Til blandingen sattes morpholin (28,4 g) på én gang. Opløsningen 15 blev omrørt i 8 timer ved omgivelsestemperatur og derefter fortyndet med diethylether (300 ml). Opløsningen blev successivt vasket med saltvand, IN vandig saltsyre, IN vandigt natriumhydroxid og saltvand. Opløsningsmidlet blev tørret og afdampet i vakuum, hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-20 methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-l-oxa-spiro[2,5]octan (13,1 g) i form af en olie.
IR (CHC13): 1690, 1430, 1205 cm'1 NMR {CDCI3, δ): 1,05-1,17 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,57 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,79-2,46 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 25 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,36- 3,58 og 3,58-3,75 (9H, m), 5,22 (IH, m), 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 13 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 12: 30 (1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-phenyl-2-propenyl)oxiranyl]-6- methylcarbamoyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, smp. 45°C.
33 DK 171987 B1 IR (CHC13): 3450, 1705 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,98-1,13 (IH, m), 1,26 (3H, s), 1,78-2,15 (4H, m) , 2,43-2,64 (2H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,72 (IH, t, J=6Hz), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,95 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, 5 s), 3,66 (IH, dd, J=12 og 3Hz), 4,66-4,83 (IH, bred s), 5,46- 5.56 (IH, bred s), 6,24 (IH, dt, J=16 og 7Hz), 6,56 (IH, d, J-16HZ), 7,19-7,41 (5H, m).
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(3-methylthiopropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
10 IR (CHCI3): 3450, 1705 cm-1 NMR (CDCI3, δ): 1,00-1,16 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,68 (3H, S), 1,76 (3H, S), 1,72-2,48 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,48-2,65 (4H, m), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,30 (2H, dt, J=7Hz), 3,47 (3H, s), 3,66 (IH, dd, J=12 og 2Hz), 4,81-4,97 (IH, m), 5,22 (IH, 15 bred t, J=7Hz), 5,44-5,56 (IH, bred s).
(3) 6-(4-Ethoxycarbonylpiperazinocarbonyloxy)-5-methyl-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 88-89°C.
IR (Nujol): 1690, 1230 cm'1 20 NMR (CDCI3, δ): 1,05-1,18 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,13 (4H, m), 2,20 (IH, bred t, J=7Hz), 2,26-2,48 (IH, m) , 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2.57 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,38-3,60 (8H, bred s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,16 25 (2H, q, J=7Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,58 (IH, bred s).
(4) 6-(N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cm'1 30 NMR (CDCI3): 1,02-1,16 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,25 (5H, m), 2,27-2,48 (IH, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=5Hz), 2,66-2,95 (IH, bred), 2,96 34 DK 171987 B1 (3H, s), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,40-3,48 (2H, bred s), 3,64 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,69-3,83 (2H, m), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,46-5,62 (IH, bred s).
EKSEMPEL 14 5 Til en blanding af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (26 mg), pyridin (44 μΐ) og 4-dimethylaminopyridin (2 mg) i dichlor-methan (0,8 ml) blev der dråbevis sat 4-nitrophenylchlor-formiat (20 mg) ved omgivelsestemperatur. Efter omrøring i 2 10 timer tilsattes piperidin (40 μΐ) på én gang. Opløsningen blev omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og derefter fortyndet med diethylether (20 ml). Blandingen blev successivt vasket med saltvand, vandig mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning og saltvand. Blandingen blev tørret og inddampet 15 under reduceret tryk, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved præparativ tyndtlagskromatografi, hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-piperi-dinocarbonyloxy-1-oxaspiro(2,5]octan (34,3 mg), olie.
IR (CHC13): 1680 cm'1 20 NMR (CDCI3, δ): 1,03-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, S), 1,74 (3H, S), 1,46-2,46 (12H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (IH, d, J=4Hz), 3,33-3,53 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=8Hz), 5,55 (IH, bred s).
25 EKSEMPEL 15 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 14: (1) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(4-methylpiperidinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
30 IR (CHCI3): 1680 cm'1 35 DK 171987 B1 NMR (CDC13): 0,94 (3H, d, J=7Hz), 1,00-1,36 (3H, m), 1,22 (3H, S), 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,40-2,48 (9H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=7Hz), 2,63-2,92 (2H, m), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5 3,87-4,30 (2H, m), 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,55 (IH, bred s).
(2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-thiomorpholinocarbonyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, smp. 71-72°C.
IR (Nujol): 1690, 1200, 1110 cm"1 NMR (CDCI3, 6): 1,04-1,17 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, 10 s), 1,74 (3H, s), 1,78-2,27 (5H, m), 2,28-2,46 (IH, m), 2,46- 2,75 (6H, m), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 3,63-3,83 (4H, m), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s).
(3) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-15 piperidinocarbamoyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,03-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,80-2,48 (6H, m), 1,43-1,70 (6H, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 20 3,30-3,53 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,55 (IH, bred s).
(4) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]-octan, olie.
25 IR (CHCI3): 3450, 1700, 1660 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,97-1,14 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,63-2,26 (9H, m), 2,27-2,49 (3H, m), 2,52 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,06-3,26 (2H, m), 3,30-3,52 (4H, m), 3,47 (3H, s), 3,63 (IH, 30 dd, J=2Hz og 12Hz), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,46-5,65 (2H, m) .
36 DK 171987 B1 (5) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbamoyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, smp. 122-123°C.
IR (Nujol): 3250, 1700, 1525, 1250, 1150, 1100 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,04-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,65 (3H, 5 s), 1,75 (3H, s), 1,78-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,76-2,93 (4H, bred t, J=5Hz), 3,64 (IH, dd, J=12 og 2Hz), 3,45 (3H, s), 3,73-3,86 (4H, bred t, J=5Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,52 (IH, bred s), 5,74 (IH, bred s).
10 (6) 5-Methoxy-6-(2-methoxyethylcarbamoyloxy)-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 1700, 1510, 1440, 1380, 1200 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,96-1,12 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,68 (3H, S), 1,75 (3H, s), 1,77-2,48 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 15 2,57 (IH, t, J=8Hz) , 2,98 (IH, d, J=4Hz) , 3,28-3,41 (2H, m) , 3,38 (3H, s), 3,41-3,52 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz), 5,05-5,28 (2H, m), 5,50 (IH, bred s).
(7) 6-(4-Hydroxypiperidinocarbonyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl- 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
20 IR (CHCI3): 3530, 1720, 1110 cm"1 NMR (CDCI3): 1,02-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, S), 1,40-2,47 (11H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,02-3,22 (2H, m), 3,45 (3H, S), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz) , 3,74-3,99 (3H, m) , 25 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s).
(8) 6-(2-Hydroxymethylpyrrolidinocarbonyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (ren): 3450, 1680, 1420, 1105 cm"1 30 NMR (CDCI3, δ): 1,04-1,16 (IH, m) , 1,20 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,75-2,48 (IH, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 37 DK 171987 B1 2,57 (IH, t, J=6Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,35-3,80 (8H, m) , 3,90-4,04 (IH, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,60 (IH, bred s) .
(9) 5-Methoxy-6-(2-methoxymethylpyrrolidinocarbonyloxy)-4- [2-5 methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (ren): 1690, 1410, 1100 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,00-1,18 (IH, m) , 1,20 (3H, s) , 1,65 (3H, S), 1,75 (3H, s), 1,77-2,46 (11H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,98 10 (IH, d, J=4Hz), 3,15-3,58 (10H, m), 3,90-4,08 (IH, m), 5,20 (IH, bred t, J=8Hz), 5,60 (IH, bred s).
(10) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(3-methylthiopropylcarbamoyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHC13): 3450, 1705 cm'1 15 NMR (CDCI3, δ): 1,00-1,16 (IH, m) , 1,23 (3H, s) , 1,68 (3H, s), 1,76 (3H, S), 1,72-2,48 (8H, m), 2,13 (3H, s), 2,48-2,65 (4H, m), 3,00 (IH, 4Hz), 3,30 (2H, td, J=7Hz og 7Hz), 3,47 (3H, s), 3,66 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,81-4,97 (IH, m) , 5,22 (IH, bredt, J=7Hz), 5,44-5,56 (IH, breds).
20 (11) 6-(2-Hydroxyethylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp.
57-58 °C.
IR (ren): 3355, 1710, 1525, 1250, 1100 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,06 (IH, m) , 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 25 1,83 (3H, s), 1,85-2,48 (6H, m), 2,50-2,62 (2H, m), 2,72 (IH, bred t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,20-3,51 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,59-3,78 (3H, m), 5,11-5,35 (2H, m), 5,52 (IH, bred s) .
(12) 5-Methoxy-6-(3-methoxypropylcarbamoyloxy)-4-[2-methyl-3- 30 (3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 55- 56 °C.
38 DK 171987 B1 IR (CHC13, 6): 3460, 1710, 1105 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,96-1,14 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,68-2,46 (8H, m), 2,54 (IH, d, J=6Hz), 2.56 (IH, t, J=7Hz), 2,97 (IH, d, J=6Hz) , 3,19-3,37 (2H, m) , 5 3,33 (3H, s), 3,44 (3H, s), 3,38-3,50 (2H, m), 3,64 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,96-5,10 (IH, m), 5,21 (IH, bredt, J=7Hz), 5,44-5,52 (IH, bred s).
(13) 6-[(3-Ethoxycarbonyl)propylcarbamoyloxy]-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, 10 olie.
IR (CHCI3): 3440, 1715, 1505 cm'1 NMR (CDCI3) : 0,99-1,14 (IH, m) , 1,21 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,76-2,26 (6H, m), 2,27- 2,48 (4H, m), 2,55 (IH, d, J=6Hz), 2,52-2,60 (IH, m), 2,97 15 (IH, d, J=6Hz), 3,12-3,32 (2H, m), 3,45 (3H, s), 3,64 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,89 (IH, bred s), 5,12- 5,26 (IH, m), 5,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 16 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som 20 beskrevet i eksempel 11: (1) 5-Methoxy-6-(4-methylcarbamoyloxypiperidinocarbonyloxy)- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]-octan, smp. 44-47°C.
IR (Nujol): 3350, 1720, 1690 cm*1 25 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,16 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,47-2,25 (9H, m), 2,36-2,48 (IH, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=6Hz), 2,81 (3H, d, J=5Hz), 3,01 (IH, d, J=4Hz), 3,18-3,40 (2H, m), 3,46 (3H, s), 3,56- 3,83 (2H, m), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,54-4,70 (IH, 30 bred s), 4,74-4,95 (IH, bred s), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5.57 (IH, bred s).
39 DK 171987 B1 (2) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[N-[2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)ethyl]-N-methylcarba-moyloxy]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHC13): 1680, 1460, 1420, 1100 cm'1 5 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,17 (IH, m) , 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,60-2,48 (6H, m), 2,50-2,75 (6H, m), 2,87- 3,10 (4H, m), 3,46 (3H, s), 3,52-3,86 (7H, m) , 4,15-4,34 (2H, m), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,56 (IH, bred s).
(3) 6-[3-(N-Hydroxyethyl-N-methylcarbamoyloxy)propylcarbamo-10 yloxy]-5-methoxy-4-[2-methyl-3 -(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]- 1-oxaspiro [2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3450, 1680 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,81-0,96 (2H, m), 0,97-1,13 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,68-2,25 (7H, m), 2,26- 15 2,48 (IH, m), 2,54 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=6Hz), 2,97 (4H, s), 3,16-3,40 (2H, m), 3,43 (3H, s), 3,40-3,52 (2H, m) , 3,64 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,68-3,85 (2H, bred s), 4,19 (2H, t, J=6Hz) , 5,20 (IH, bredt, J=7Hz), 5,32-5,55 (IH, m) .
(4) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- 20 [3-(morpholinocarbonyloxy)propylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro- [2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3450, 1690 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,98-1,13 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, S), 1,74 (3H, S), 1,72-2,26 (7H, m), 2,27-2,48 (IH, m), 2,54 25 (IH, d, J=4Hz), 2,56 (IH, t, J=5Hz), 2,98 (IH, d, J=4Hz), 3,15-3,36 (2H, m) , 3,44 (3H s) , 3,42-3,52 (4H, m) , 3,56-3,72 (5H, m), 4,17 (2H, t, J=7Hz), 4,98 (IH, bred t, J=7Hz), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,49 (IH, bred s).
(5) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6- 30 [2-(methylcarbamoyloxy)ethylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]- octan, olie.
40 DK 171987 B1 IR (ren): 3350, 1710, 1530, 1250 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,98-1,15 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,64 (3H, S), 1,75 (3H, s), 1,75-2,45 (6H, m), 2,50-2,61 (2H, m), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,96 (IH, d, J=4Hz), 3,40 (2H, m), 3,45 (3H, 5 s), 3,62 (IH, dd, J=ll og 3Hz), 4,15 (2H, bred t, J=5Hz), 4,77 (IH, bred s), 5,08 (IH, bred s), 5,20 (IH, t, J=7Hz), 5,48 (IH, bred s).
(6) 5-Methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-[4-(methylcarbamoyloxy)butylcarbamoyloxy]-1-oxaspiro[2,5]- 10 octan, olie.
IR (ren): 3350, 1700, 1530, 1255, 1130, 1100 cm"1 NMR (CDC13, δ): 0,98-1,12 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,45-2,48 (10H, m), 2,49-2,61 (2H, m), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,97 (IH, d, J=4Hz), 3,10-3,28 (2H, m), 3,45 15 (3H, s), 3,62 (IH, dd, J=15 og 3Hz), 4,00-4,13 (2H, m), 4,60- 4,84 (2H, m), 5,20 (IH, bred d, J=7Hz), 5,47 (IH, bred s).
(7) 5-Methoxy-6-(3-methylcarbamoyloxy-2-propenylcarbonyloxy)- 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]-octan, olie.
20 IR (CHCI3): 3460, 1715 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,16 (IH, m), 1,23 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,82-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 2,86 (3H, d, J=5Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,69 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz), 4,70-4,90 25 (3H, m), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,69 (IH, bred s), 6,06 (IH, d, J=16Hz), 6,95 (IH, td, J=4Hz og 16Hz).
EKSEMPEL 17
Til en opløsning af 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan 30 (20 mg) i en blanding af methanol (0,1 ml) og dichlormethan (5 ml) ved -78°C blev der ledt ozon i 3 minutter. Nitrogen blev boblet gennem opløsningen ved den samme temperatur for 41 DK 171987 B1 at fjerne overskydende ozon. Opløsningsmidlerne blev afdampet, og remanensen blev opløst i methanol (2 ml). Til opløsningen blev der på én gang sat natriumborhydrid (10 mg) ved 5°C. Blandingen blev omrørt ved 5°C i 10 minutter og derefter 5 koncentreret i vakuum. Remanensen blev opløst i dichlormethan (20 ml), vasket med saltvand, tørret og inddampet. Den rå olie blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med diethylether, hvilket gav 6-cyclohexylcarbamoyl-oxy-4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-l-10 oxaspiro[2,5]octan (11,6 mg) i form af en olie.
IR (CHC13): 3440, 1705, 1050 cm*1 NMR (CDCI3, δ): 1,22 (3H, s), 1,00-2,15 (18H, m), 2,59 (IH, d, J=4Hz), 2,77 (IH, dd, J=5Hz og 5Hz), 2,91 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,35-3,55 (IH, m), 3,66 (IH, dd, J=2Hz og 15 12Hz), 3,87 (2H, bred s), 4,69 (IH, d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s) .
EKSEMPEL 18 Følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 17: 20 4-[3-(2-Hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-morpho- linocarbonyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHCI3): 3450, 1680, 1420, 1200 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,10-1,22 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,61-2,11 (6H, m), 2,60 (IH, d, J=4Hz), 2,80 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,94 25 (IH, d, J=4Hz), 3,48 (3H, s), 3,35-3,55 (5H, m), 3,55-3,76 (5H, m), 3,76-3,95 (2H, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 19
Til en opløsning af 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4- [2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan 30 (70 mg) i en blanding af methanol (0,1 ml) og dichlormethan (5 ml) ved -78°C blev der ledt ozon i 13 minutter, hvilket 42 DK 171987 B1 gav 6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-(2-methyl-3-formyl-methyloxiranyl)-1-oxaspiro [2,5] octan i reaktionsblandingen. Efter bobling med nitrogen blev methylsulfid (0,2 ml) sat til blandingen ved den samme temperatur. Blandingen blev omrørt 5 ved -78°C i 15 minutter og lodes varme op til 0°C, hvorefter der blev tilsat carboethoxymethylen-triphenylphosphoran (150 mg). Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en 10 blanding af diethylether og n-hexan (1:1), hvilket gav 6- cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycarbonyl-2-propenyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-l-oxaspiro[2,5]octan (53 mg) i form af en olie.
IR (CHC13): 3450, 1705 cm"1 15 NMR (CDCI3, δ): 1,01-1,17 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,19-2,14 (15H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,71 (IH, dd, J=5Hz og 7Hz), 2,82 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,42-3,52 (IH, m), 3,65 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,66 (IH, bred d, J=7Hz), 6,01 20 (IH, d, J=15Hz), 7,00 (IH, dt, J=6Hz og 15Hz).
EKSEMPEL 20
Til en opløsning af 6-(4,5-dihydroxy-2-hexenoyloxy)-5-meth-oxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro- [2,5]octan (412 mg) i en blanding af methanol (4 ml) og vand 25 (4 ml) blev der i flere portioner sat natriumperiodat (215 mg) ved 5°C. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur og fortyndet med diethylether (30 ml). Blandingen blev vasket med saltvand, tørret og koncentreret i vakuum, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved søjle-30 kromatografi på silicagel [eluering med diethylether/n-hexan (1:1)], hvilket gav 6-(3-formylacryloyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (251 mg) i form af en olie.
IR (CHCI3): 1720, 1695 cm"1 43 DK 171987 B1 NMR (CDC13, δ): 1,06-1,20 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,89-2,48 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=5Hz), 3,02 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,72 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,70 (IH, 5 bred s), 6,78 (IH, d, J=16Hz), 6,98 (IH, dd, J=6Hz og 16Hz), 9,78 (IH, d, J=6Hz).
EKSEMPEL 21
Til en opløsning af 5-methoxy-4-[2-tnethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxa-10 spiro[2,5]octan (41 mg) i 1,4-dioxan (2 ml) og vand (0,2 ml) blev der ved omgivelsestemperatur sat natriumperiodat (21 mg). Efter omrøring ved den samme temperatur i 18 timer blev reaktionsblandingen fortyndet med diethylether. Bundfaldene blev frafiltreret ved hjælp af celite, og filtratet 15 blev koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (eluering med ethylacetat), hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-6-(l-oxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxaspiro- [2.5] octan (25 mg) i form af en olie.
20 IR (CHC13): 1690, 1100, 900 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,08-1,20 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,68 (3H, S), 1,77 (3H, s), 1,72-2,29 (5H, m), 2,30-2,50 (IH, m), 2,60 (IH, d, J=4Hz), 3,02 (IH, d, J=4Hz), 2,50-3,06 (5H, m), 3,47 (3H, s), 3,66 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,82-4,18 (4H, m), 5,21 25 (IH, bred t, J=7Hz), 5,65 (IH, bred s).
EKSEMPEL 22
Til en opløsning af 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-but-enyl)oxiranyl]-6-(thiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxaspiro- [2.5] octan (31 mg) i dichlormethan (2 ml) blev der ved 0°C 30 sat m-chlorperbenzoesyre (31 mg). Efter omrøring ved 0°C i 1 time blev blandingen fortyndet med diethylether og vasket med mættet natriumhydrogencarbonat og saltvand. Blandingen blev tørret og koncentreret, hvilket gav en rå olie, som blev DK 171987 Bl 44 oprenset ved præparativ tyndtlagskromatografi, hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylcarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (9 mg) i form af en olie.
5 IR (CHC13) : 1700, 1130 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,75-0,98 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 2,47-2,60 (IH, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 1,06-2,45 (6H, m), 2,84-3,13 (4H, bred S), 3,45 (3H, S), 3,65 (IH, dd, J=12, 2Hz), 3,72-4,26 (4H, 10 bred s), 5,20 (IH, bred t, J=7Hz), 5,59 (IH, bred s).
EKSEMPEL 23
Til en opløsning af 6-(4,5-dihydroxy-2-hexanoyloxy)-5-meth-oxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro- [2,5]octan (99 mg) i en blanding af methanol (2 ml) og vand 15 (2 ml) blev der i én portion sat natriumperiodat (62 mg) ved 5°C. Efter omrøring i en halv time ved den samme temperatur blev blandingen behandlet med natriumborhydrid (46 mg) i en halv time. Blandingen blev hældt i isvand, og den fraskilte olie blev ekstraheret med diethylether. Den organiske fase 20 blev tørret og koncentreret i vakuum, hvilket gav 6-(4-hy-droxycrotonoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-but-enyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (71 mg) i form af en olie.
IR (CHCI3) : 3400, 1705 cm'1 25 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,16 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,67 (3H, s), 1,74 (3H, s), 1,83-2,48 (6H, m), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,68 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,31-4,48 (2H, m), 5,21 (IH, bred t, J=7Hz), 5,71 (IH, bred s), 6,15 (IH, d, J=16Hz), 7,04 (IH, 30 td, J=5Hz og 16Hz).
EKSEMPEL 24 45 DK 171987 B1
En opløsning af 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-6-morpholinocarbonyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan (1,23 g) i ethylacetat (12 ml) blev hydrogeneret under hydro-5 gen (1 atm) i nærværelse af platinoxid (120 mg) i 1 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af di-ethylether og n-hexan (1:1, vol/vol), hvilket gav 5-methoxy-10 4 -[2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiranyl]-6-morpholinocarbonyl- oxy-l-oxaspiro[2,5]octan (996 mg) i form af en olie, som efter henstand gav krystaller, smp. 64-65°C.
IR (Nujol): 1700, 1240, 1115 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,90 (6H, d, J=6Hz), 1,18 (3H, s), 1,08-1,70 15 (6H, m), 1,80-2,12 (4H, m), 2,55 (IH, dd, J=7 og 5Hz), 2,60 (IH, d, J=4Hz) , 2,88 (IH, d, J=4Hz) , 3,36-3,55 (8H, m) , 3,60-3,77 (4H, m), 5,58 (IH, m).
EKSEMPEL 25 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som 20 beskrevet i eksempel 24: (1) 6-Cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbutyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan.
IR (CHCI3): 3440, 1700 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,00-2,17 (20H, m), 1,19 25 (3H, s), 2,53 (IH, dd, J=4Hz og 7Hz), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,46-3,57 (IH, m), 3,64 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,67 (IH, bred d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
(2) 6-Carbamoyloxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methylbutyl)-30 oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp. 93-94°C.
46 DK 171987 B1 IR (Nujol): 3450, 3350, 3300, 3200, 1720, 1605, 1320, 1120, 1080 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,90 (6H, d, J=6Hz), 1,05-2,20 (10H, m), 1,20 (3H, s), 2,55 (IH, dd, J=7 og 5Hz), 2,62 (IH, d, J=4Hz), 2,90 5 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,67 (IH, dd, J=ll og 3Hz), 4,69 (2H, bred s), 5,47 (IH, m).
EKSEMPEL 26
En opløsning af 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycar-bonyl-2-propenyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-l-oxaspiro-10 [2,5]octan (46 mg) i ethylacetat (30 ml) blev hydrogeneret under hydrogen (1 atm) i nærværelse af platinoxid (5 mg) i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en 15 blanding af diethylether og n-hexan (1:1), hvilket gav 6- cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-2-meth-yloxiranyl]-5-methoxy-l-oxaspiro[2,5]octan i form af en olie.
IR (CHCI3): 3440, 1710, 900 cm’1 NMR (CDCI3, δ): 1,18 (3H, s), 1,26 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,52 20 (10H, m), 1,52-2,18 (9H, m) , 2,28-2,52 (2H, m) , 2,59 (IH, dd, J=2Hz og 5Hz), 2,60 (IH, d, J=4Hz), 2,84 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,34-3,53 (IH, m), 3,63 (IH, dd, J=3Hz og 11Hz), 4,13 (2H, q, J=6Hz), 4,67 (IH, bred d, J=8Hz), 5,46 (IH, bred s) .
25 EKSEMPEL 27
Til en opløsning af 4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (14,4 mg) i en blanding af vandfri tetrahydrofuran (1 ml) og Ν,Ν-dimethylformamid (1 ml) blev der på én gang sat natrium-30 hydrid (60% oliedispersion, 4,7 mg) under isafkøling. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og benzylbromid (13,3 mg) blev tilsat. Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur blev reaktionen standset med vand 47 DK 171987 B1 (2 ml) og ekstraheret med diethylether (1 ml) tre gange. De samlede organiske faser blev vasket med vand, tørret og inddampet i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel [diethylether/n-hexan (1:1)], hvilket gav 5 4-[3-(2-benzyloxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(mor- pholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (4,8 mg), smp. 96-97°C.
IR (CHC13): 1690, 1430, 1240, 1105 cm'1 NMR (CDCI3, 6): 1,02-1,16 (IH, m), 1,19 (3H, s), 1,16-2,10 10 (6H, m), 2,50 (IH, d, J=4Hz), 2,78 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,94 (IH, d, J=4Hz), 3,41-3,52 (7H, m), 3,60-3,72 (7H, m), 4,53 (2H, s), 5,55 (IH, m), 7,36 (5H, breds).
EKSEMPEL 28 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som 15 beskrevet i eksempel 27: (1) 4-{3-[2-(3,4-Dimethylbenzyloxy)ethyl]-2-methyloxiranyl}- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (ren): 1695, 1420, 1240, 1105 cm"1 20 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,15 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,61-2,10 (6H, m), 2,22 og 2,28 (hver 3H, 2 isomerer), 2,48 og 2,50 (IH, d, J=4Hz, 2 isomerer), 2,76 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,95 og 2,98 (IH, d, J=4Hz, 2 isomerer), 3,40-3,55 (5H, m), 3,47 (3H, s), 3,55-3,80 (6H, m), 4,48 og 4,55 (2H, 2 isomerer), 25 5,58 (IH, bred s), 7,01-7,20 (3H, m).
(2) 4-(3-[2-(4-Chlorbenzyloxy)ethyl]-2-methyloxiranyl}-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (ren): 1690, 1420, 1240, 1105 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,05-1,16 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,65-2,10 30 (6H, m), 2,51 (IH, d, J=4Hz), 2,75 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,94 48 DK 171987 B1 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,40-3,55 (5H, m) , 3,55-3,70 (6H, m), 4,49 (2H, s), 5,58 (IH, bred s), 7,22-7,36 (4H, m).
EKSEMPEL 29
Til en opløsning af 4-(3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (76,2 mg) i en blanding af toluen (2 ml) og N,N-dimethyl-formamid (1 ml) blev der på én gang sat natriumhydrid (20,5 mg) under isafkøling. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den samme temperatur, og ethylbromacetat (68,5 mg) 10 blev tilsat. Efter omrøring i 3 timer ved omgivelsestemperatur blev reaktionen standset ved tilsætning af vandig mættet ammoniumchloridopløsning (2 ml). Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret og inddampet i vakuum. Remanensen blev oprenset ved søjlekromatografi på silicagel (diethyl-15 ether), hvilket gav 4-[3-(2-ethoxycarbonylmethoxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro [2 , 5] octan (66,9 mg) i form af en olie.
IR (ren): 1740, 1685, 1450, 1260, 1140 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,04-1,15 (IH, m) , 1,20 (3H, s), 1,30 (3H, t, 20 J=7Hz), 1,58-2,14 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,80 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,47 (3H, s), 3,32-3,55 (4H, m), 3,55-3,78 (7H, m), 4,10 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,58 (IH, bred s).
EKSEMPEL 30 25 Til en opløsning af 4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]- 5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (11,1 mg) i vandfri tetrahydrofuran (1 ml) blev der på én gang sat natriumhydrid (60% oliedispersion, 2,4 mg) under isafkøling. Blandingen blev omrørt i en halv time ved den 30 samme temperatur, og butylisocyanat (4,5 mg) blev tilsat.
Efter omrøring i 2 timer ved omgivelsestemperatur blev opløsningsmidlet fortyndet med diethylether (2 ml) og vasket med vand, tørret og inddampet i vakuum. Remanensen blev op- 49 DK 171987 B1 renset ved flashkromatografi på silicagel (ethylacetat), hvilket gav 4-[3-(2-butylcarbamoyloxyethyl)-2-methyloxira-nyl]-5-methoxy-6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan (10,8 mg), olie.
5 IR (ren): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,22 (3H, s), 1,10-1,58 (5H, m), 1,70-2,10 (6H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,70 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,18 (2H, dt, J=6Hz), 3,47 (3H, s), 3,40-3,55 (5H, m), 3,55-3,88 (4H, m), 4,12-4,36 10 (2H, m), 4,70-4,83 (IH, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 31 Følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 30: 4-[2-Methyl-3-(2-propylcarbamoyloxyethyl)oxiranyl]-5-methoxy-15 6-(morpholinocarbonyloxy)-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (ren): 3350, 1690, 1420, 1240, 1105 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,20 (3H, s), 1,10-2,10 (9H, m), 2,58 (IH, d, J=4Hz), 2,70 (IH, dd, J=8 og 5Hz), 2,88 (IH, d, J=4Hz), 3,13 (2H, dt, J=6Hz), 3,47 (3H, s), 3,40-3,55 20 (5H, m), 3,55-3,88 (4H, m), 4,12-4,36 (2H, m) , 4,70-4,83 (IH, m), 5,55 (IH, bred s).
EKSEMPEL 32
En blanding af 6-cyclohexylcarbamoyloxy-4-[3-(2-hydroxyeth-yl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-l-oxaspiro[2,5]octan (5 mg), 25 eddikesyreanhydrid (12 μΐ), pyridin (11 μΐ) og 4-dimethylami-nopyridin (1 mg) i dichlormethan (1 ml) blev omrørt i 1,1 time ved omgivelsestemperatur. Blandingen blev fortyndet med diethylether og vasket med saltvand (4x). Den organiske fase blev tørret og koncentreret i vakuum. Remanensen blev opren-30 set ved søjlekromatografi på silicagel, hvilket gav 4-(3-(2- 50 DK 171987 B1 acetoxyethyl)-2-methyloxiranyl]-6-cyclohexylcarbamoyloxy-5-methoxy-l-oxaspiro[2,5]octan i form af en olie (3,7 mg).
IR (CHC13): 3450, 1710 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,00-1,50 (9H, m), 1,20 (3H, s), 1,51-2,17 5 (8H, m), 2,08 (3H, s), 2,60 (IH, d, J=4Hz), 2,68 (IH, dd, J=4Hz og 7Hz), 2,86 (IH, d, J=4Hz), 3,45 (3H, s), 3,38-3,55 (IH, m), 3,65 (IH, dd, J=3Hz og 12Hz) , 4,13-4,36 (2H, m) , 4,66 (IH, bred d, J=7Hz), 5,45 (IH, bred s).
EKSEMPEL 33 10 En blanding af 6-hydroxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (400 mg), p-nitro-phenylchlorformiat (570 mg) og pyridin (1,37 ml) i dichlor-methan (6 ml) blev omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, og derefter blev der tilsat piperazin (1,0 g). Efter omrøring 15 ved omgivelsestemperatur i en halv time blev blandingen behandlet med ethansulfonylchlorid (183 mg). Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved 0°C og i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Den resulterende blanding blev fortyndet med diethylether og vasket med IN HC1, IN NaOH og saltvand.
20 Den organiske fase blev tørret og koncentreret i vakuum, hvilket gav en rå olie, som blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi , hvilket gav 6-[4-(ethansulfonyl)piperazin-1-ylcarbonyloxy]-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan i form af krystaller, smp. 91-25 92°C (ether/hexan).
IR (Nujol): 1680, 1455 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,07-1,20 (IH, m) , 1,23 (3H, s), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 1,69 (3H, s), 1,78 (3H, s), 1,57-2,50 (6H, m), 2,59 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=6Hz), 2,99 (2H, q, J=7Hz), 30 3,03 (IH, d, J=4Hz), 3,10-3,95 (8H, m), 3,49 (3H, s), 3,67 (IH, dd, J=12, 2Hz), 5,23 (IH, bredt, J=7Hz), 5,62 (IH, bred s) .
51 DK 171987 B1 EKSEMPEL 34
En blanding af 6-(4,5-dihydroxy-2-hexenoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro [2,5]-octan (som er den samme forbindelse som "WF 2015A", og som 5 blev fremstillet på samme måde som beskrevet i EP 0314401) (34 mg), eddikesyreanhydrid (34 μΐ), pyridin (30 μΐ) og 4-dimethylaminopyridin (1 mg) i dichlormethan (0,7 ml) blev omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen blev fortyndet med diethylether og vasket med saltvand (x3). Den 10 organiske fase blev tørret og koncentreret i vakuum, hvilket gav 6-(4,5-diacetoxy-2-hexenoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (41,7 mg) som en farveløs olie.
IR (CHC13): 1730, 1720 cm'1 15 NMR (CDCI3, δ): 1,23 (3H, s), 1,26 (3H, s), 1,05-1,15 (IH, m), 1,66 (3H, S), 1,74 (3H, s), 1,7-2,5 (6H, m), 2,04 (3H, S), 2,14 (3H, s), 2,57 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=5, 4Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,42 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=12Hz og 2Hz), 5,12 (IH, m), 5,21 (IH, t, J=7Hz), 5,59 (IH, m), 20 5,71 (IH, m), 6,10 (IH, dd, J=15Hz og 1Hz).
EKSEMPEL 35 Følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 34: (1) 6-(4,5-Dibenzyloxy-2-hexenoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-25 3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, smp.
37-39°C.
IR (CHCI3): 1715, 1260, 1100 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,02-1,18 (IH, m) , 1,20 (3H, s), 1,49 (3H, d, J=6Hz), 1,65 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,81-2,45 (6H, m), 2,55 30 (IH, d, J=4Hz), 2,57 (IH, t, J=6Hz), 2,98 (IH, d, J=6Hz), 3,43 (3H, s), 3,70 (IH, dd, J=3Hz og 10Hz), 5,68 (IH, bred t, J=8Hz), 5,43-5,57 (IH, m), 5,70 (IH, breds), 5,95 (IH, bred 52 DK 171987 B1 s), 6,22 (IH, dd, J=lHz og 15Hz), 7,07 (IH, dd, J=5Hz og 15Hz), 7,35-7,68 (6H, m), 7,93-8,12 (4H, m) .
(2) 6-(4-Acetoxycrotonoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
5 IR (CHC13): 1730, 1715 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,03-1,18 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,66 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,84-2,50 (6H, m), 2,15 (3H, s), 2,56 (IH, d, J=4Hz), 2,60 (IH, t, J=6Hz), 3,00 (IH, d, J=4Hz), 3,44 (3H, s), 3,69 (IH, dd, J=2Hz og 12Hz), 4,71-4,78 (2H, m) , 10 5,22 (IH, bred t, J=7Hz), 5,70 (IH, bred s), 6,09 (IH, d, J=16Hz), 6,94 (IH, td, J=5Hz og 16Hz).
EKSEMPEL 36
Til en blanding af 6-carboxymethoxy-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan (9,0 mg), 15 triethylamin (2,5 mg) og 4-dimethylaminopyridin (0,6 mg) i dichlormethan (1 ml) blev der dråbevis sat tert-butylcarbo-nylchlorid (3,5 mg) under isafkøling. Blandingen blev omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur, og propylamin (2,9 mg) blev tilsat. Efter omrøring i 2 timer ved den samme 20 temperatur blev opløsningen successivt vasket med vand, vandig HC1-opløsning, mættet vandig NaHC03-opløsning og saltvand. Den organiske fase blev tørret og koncentreret i vakuum. Remanensen blev oprenset ved flashkromatografi på silica-gel [diethylether/ethylacetat (1:1)], hvilket gav 5-methoxy-25 4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-6-propylcarba- moylmethoxy-1-oxaspiro[2,5]octan (7,6 mg) i form af en olie.
IR (ren): 3350, 1660, 1540, 1440, 1380, 1110 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,95-1,06 (IH, m), 1,22 (3H, s), 1,45-1,70 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,73 (3H, s), 30 1,90-2,46 (6H, m), 2,55 (IH, d, J=4Hz), 2,58 (IH, t, J=8Hz), 2,96 (IH, d, J=4Hz), 3,08-3,42 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,60 (IH, dd, J=ll og 3Hz), 3,88 (IH, d, J=15Hz), 3,95 (IH, bred 53 DK 171987 B1 s), 4,14 (IH, d, J=15Hz), 5,22 (IH, bred t, J=8Hz), 7,50 (IH, bred s).
EKSEMPEL 37 Følgende forbindelse blev fremstillet på lignende måde som 5 beskrevet i eksempel 9: 6-(3-Carboxypropylcarbamoyloxy)-5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2,5]octan, olie.
IR (CHC13): 3440, 3100, 1710, 1100 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,95-1,12 (IH, m), 1,21 (3H, s), 1,66 (3H, 10 s), 1,75 (3H, s), 1,70-2,52 (10H, m), 2,53 (IH, d, J=7Hz), 2,76 (IH, t, J=7Hz), 2,94 (IH, d, J=6Hz), 2,96-3,18 (2H, m) , 3,43 (3H, s), 3,58 (IH, dd, J=14, 2Hz), 4,92-5,06 (IH, m) , 5,18 (IH, bred t, J=7Hz), 5,47 (IH, bred s).
EKSEMPEL 38 15 Til en opløsning af 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(3-methyl-2- butenyl)oxiranyl]-6-methylcarbamoyloxy-1-oxaspiro[2,5]octan (382 mg) i en blanding af methanol (1,0 ml) og dichlormethan (10 ml) ved -78°C blev der ledt ozon i 5 minutter. Efter bob-ling med nitrogen blev opløsningsmidlet fjernet, og methanol 20 (5 ml) blev sat til denne blanding. Denne opløsning blev af kølet til 0°C, og natriumborhydrid (20 mg) blev derefter tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter ved 0°C, og derefter tilsattes vand (3 ml). Reaktionsblandingen blev fortyndet med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev vasket 25 med vand og saltvand og derefter tørret over MgS04. Afdampning af opløsningsmidlerne i vakuum gav i det væsentlige ren alkohol, 4-[3-(2-hydroxyethyl)-2-methyloxiranyl]-5-methoxy-6-methylcarbamoyl-1-oxaspiro[2,5]octan (300 mg), som blev anvendt i det næste trin uden yderligere oprensning. Den rå 30 alkohol (29 mg) blev opløst i tetrahydrofuran (2 ml) ved 0°C, og natriumhydrid (60% i olie, 20 mg) blev derefter tilsat. Reaktionsblandingen blev omrørt i 30 minutter, og methyliso-

Claims (5)

54 DK 171987 B1 cyanat (11 μΐ) blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Opløsningen blev afkølet igen (0°C) og fortyndet med ether (10 ml), og vand (1 ml) blev forsigtigt tilsat. Den ekstraherede etheropløsning blev vasket med 5 saltvand og tørret (MgS04). Opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, og den resulterende remanens blev oprenset ved tyndt-lagskromatografi, hvilket gav 5-methoxy-4-[2-methyl-3-(2-methylcarbamoyloxyethyl)oxiranyl]-6-methylcarbamoyloxy-l-oxaspiro[2,5]octan (4,4 mg). 10 NMR (CDC13, δ): 1,05-1,23 (IH, m), 1,20 (3H, s), 1,73-2,12 (6H, m), 2,59 (IH, d, J=4Hz), 2,71 (IH, dd, J=8, 5Hz), 2,78 (3H, d, J=5Hz), 2,79 (3H, d, J=5Hz), 2,87 (IH, d, J=4Hz), 3,46 (3H, s), 3,65 (IH, dd, J=12, 3Hz), 4,15-4,49 (2H, m) , 4,64-4,83 (2H, bred s), 5,43-5,53 (IH, bred s). 15 PATENTKRAV
1 J- CH2CH2OH; q t' hvor R7 er C^.g alkoxycarbonyl (C^g) -
25 CH alkyl eller phenyl (Cj^g)alkyl, som I ^ Cjj qr7 kan være substitueret med halogen ^ ^ ^ eller Cx.g alkyl; eller 58 DK 171987 B1 CH i 3 hvor R8 er C^.g alkanoyl eller \ / CH2CH2OR alkylcarbamoyl, O eller et salt deraf, kendetegnet ved, at: 5 (a) en forbindelse med formlen (II): K OH omsættes med en forbindelse med formlen (III): R1aOH (III) eller et reaktivt derivat deraf eller et salt deraf til 10 dannelse af en forbindelse med formlen (la): (V*’ r2 (la) OR* CL eller et salt deraf; 59 DK 171987 B1 (b) en forbindelse med formlen (II): 5V r3 S* OH omsættes med en forbindelse med formlen (IV): RxbX (IV) 5 til dannelse af en forbindelse med formlen (Ib): O r3 ςχ„ eller et salt deraf; (c) en forbindelse med formlen (Ic): y- (ic> ORo 10 underkastes en reaktion til fjernelse af carbamoylbeskyttel-sesgruppen til dannelse af en forbindelse med formlen (Id): R2 (Id) OCONH2 60 DK 171987 B1 (d) en forbindelse med formlen (le): <] r3 CjX r2 ORd underkastes en reaktion til fjernelse af carboxybeskyttelses-gruppen til dannelse af en forbindelse med formlen (If): θΛ -¾ crR 5 r2 (I£) or} e eller et salt deraf; (e) en forbindelse med formlen (V): "6c" yk r2 (v, OCOOH eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen omsættes 10 med en amin til dannelse af en forbindelse med formlen (ig); tr- yx'v r2 dg) ORj eller et salt deraf; 61 DK 171987 B1 (f) en forbindelse med formlen (VI): °3 R3 , OR4 eller et reaktivt derivat deraf ved carboxygruppen omsættes med en amin til dannelse af en forbindelse med formlen (Ih): °6r’ 5 r2 (Ih) 0Rg (g) en forbindelse med formlen (li): 1 i <ΜΤ eller et salt deraf underkastes ozonolyse, hvorefter den resulterende forbindelse reduceres til dannelse af en for-10 bindelse med formlen (Ij): (Y4 Vs R2 <«> OR1 eller et salt deraf; (h) en forbindelse med formlen (li): 62 DK 171987 B1 OR-1 eller et salt deraf underkastes ozonolyse, hvorefter den resulterende forbindelse behandles med methylsulfid, og den resulterende forbindelse derpå omsættes med en forbindelse 5 med formlen (VII): (R5)3P=CHR6 (VII) til dannelse af en forbindelse med formlen (Ik): *2 <Ik) OR1 eller et salt deraf; 10 (i) en forbindelse med formlen (II): hr’ V" R2 <n> 0Ri oxideres til dannelse af en forbindelse med formlen (Im): hh f R (Im) k 63 DK 171987 B1 (j) en forbindelse med formlen (In): (V' kkv ^2 (In) OR1 eller et salt deraf underkastes katalytisk reduktion til dannelse af en forbindelse med formlen (lo): (V*5 5 r2 do) OR1 eller et salt deraf; (k) en forbindelse med formlen (lp): ;V" 0C0CH=CHCH0 reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen (Iq): 5c*1
10 R2 (Iq) OCOCH=CHCH2OH en forbindelse med formlen (Ij): 64 DK 171987 B1 Y- <ij) OR1 eller et salt deraf omsættes med et alkyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (Ir): OR1 5 eller et salt deraf; (m) en forbindelse med formlen (Ij): Y"*2 ,Ij) OR1 eller et salt deraf omsættes med et acyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (Is): °6:,;
10 R2 (IS) OR1 eller et salt deraf; (n) en forbindelse med formlen (It): 65 DK 171987 B1 °CI R3 99= ORj eller et salt deraf omsættes med et acyleringsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen (lu): tV’ r2 lIu> oRk 5 eller (o) en forbindelse med formlen (Iv): °6c'* yk r2 (iv) °9 eller et reaktivt derivat ved carboxygruppen omsættes med en lavere alkylamin eller salt deraf til dannelse af en for-10 bindelse med formlen (Iw): IV yV r2 (Iw) or! m 66 DK 171987 B1 R1a er carbamoyl, C^g alkylcarbamoyl, hydroxy (C-l_6) al -kylcarbamoyl, C^g alkoxy (Cx_6) alkylcarbamoyl, 02_6 alkylthio (C-l.6) alkylcarbamoyl, 01-6 alkoxy-carbonyl (01-6) alkylcarbamoyl, C±_6 alkylcarbamoy-5 loxy (Cj^.6) alkylcarbamoyl, di (C^g) alkylcarbamoyl, N-[hydroxy (C!.6) alkyl] (C^g) alkylcarbamoyl, N- [hydroxy (C^.g) alkyl] (01-6) alkylcarbamoyloxy (C^g) alkylcarbamoyl, C^.g alkylcarbamoyloxy (C2_6) alke-noyl, N- [thiomorpholinylcarbonyloxy (0λ_6) alkyl] -10 (Gi-g)alkylcarbamoyl, N-[morpholinylcarbonyloxy- (Ci_6) alkyl] (C-l_6) alkylcarbamoyl, hydroxyalkenoyl, Ci_6) alkanoyloxy(C2_6) alkenoyl, di (C-l_6) alkanoyl-oxy (C2_6) alkenoyl, (C^g) alkylcarbamoyl, (C3.6) - cycloalkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, halogenphe-15 nylcarbamoyl, C^g alkylthiocarbamoyl, piperidi- nylcarbamoyl, morpholinylcarbamoyl, phenyl (C2_6) -alkenoyl, C^g alkoxycarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl eller oxidet eller dioxidet deraf, pyrrolidinylcarbonyl eller pipe-20 ridylcarbonyl, hvilke grupper kan være substitue ret med C-i.g alkyl, hydroxy, hydroxy (C^g) al kyl, Cx_g alkoxy (C^g) alkyl eller C-l_6 alkylcarbamoyl; piperazinylcarbonyl, som kan være substitueret med C-^g alkoxy carbonyl eller Οχ_6 alkylsulfonyl 25 på 4-N atomerne; Rxb er Οχ_6 alkyl; carboxy (C1_6) alkyl; Cx_6 alkoxycar- bonyl (C-L_g) alkyl; phenyl (Cj^.g) alkyl, som kan være substitueret med halogen eller C-l_6 alkoxy; pyri-dyl- eller quinolyl (C^g) alkyl,
30 R1C er beskyttet carbamoyl, R1d er Cj^.g alkoxy carbonyl (Cx_6) alkyl eller C^g al-koxycarbonyl (C^g) alkylcarbamoyl, R-’-g er carboxy(Cj^.g)alkyl, X er en syrerest,
35 R^-f er Cx.6 alkylcarbamoyl, hydroxy (C^g) alkylcarba moyl, Ci.g alkoxy(C-L_g)alkylcarbamoyl, C^g alkyl-thio (C1.6) alkylcarbamoyl, 01-6 alkoxycarbonyl-(Ci_6) alkylcarbamoyl, Cx_6 alkylcarbonyloxy (C-L.g) - 67 DK 171987 B1 alkyl carbamoyl, di (C^.g) alkyl carbamoyl, N- [hydroxy (Cj^.g) al kyl] (C^g) al kyl carbamoyl, (C3_6)cyc- loalkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl, halogenphenyl-carbamoyl, beskyttet carbamoyl, morpholinocarbo-5 nyl, morpholinocarbamoyl, thiomorpholin-4-ylcar- bonyl, piperidinocarbonyl, piperidinocarbamoyl, hydroxypiperidinocarbonyl, 0Χ.6 alkylpiperidino-carbonyl, 2 - oxopyrrol idin -1 - yl (Cx. 6) alkyl carba -moyl, hydroxy(C^.g) alkylpyrrolidin- 1-ylcarbonyl,
10 Cj^.g alkoxy(Cj^.6) alkylpyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperazin-l-ylcarbonyl eller C^.g alkoxycarbo-nylpiperaz in-1-ylcarbonyl, R4 er hydroxycarbonyloxy (C-^g) alkyl carbamoyl, N- [hy droxy carbonyl oxy (C-^g) alkyl] (C^.g) alkyl carbamoyl 15 eller hydroxycarbonyloxypiperidinocarbonyl, R1g er Cj^.g alkylcarbamoyloxy(C^. g) alkyl carbamoyl, N- [hydroxy (C^. g) al kyl] (C^.gjalkylcarbamoyloxy-(Ci_g)alkylcarbamoyl, C^.g alkylcarbamoyloxy-(C2_g)alkenoyl, N-[thiomorpholin-4-ylcarbonyl-20 oxy (Cj^. g) alkyl] (C^. 6) alkyl carbamoyl, N-[morpholi- nocarbonyloxy (CjL.g) alkyl] (Cx _ 6) alkyl carbamoyl eller C^.g alkylcarbamoyloxypiperidinocarbonyl, R3a er 9H3 /“3 -Vt- ch2ch=c o CH3 R3b er CH3 ^ j- CH2CH2OH, o
25 R3c er CHj hvor R6 er C^.g alkoxycarbonyl ^ y ch2ch=chr6 o DK 171987 B1 ¢8 R5 er phenyl, Rxh er thiomorpholin-4-ylcarbonyl eller OH -COCH=CHCHCHCH, I -3 OH , R1i er l-oxothiomorpholin-4-ylcarbonyl, 1,1-dioxothio-morpholin-4-ylcarbonyl eller -COCH=CHCHO,
5 R3d er ch3 ch3 -\-j~ CH2CH=C^ eller 0 ch3 CH-, - 1 *' c hvor R har den ovenfor anførte —V 7- CH-jCH=CHR° . ' ' 2 betydning, R3e er ch3 ch3 10 —[ r C^CHjCH^ eller o xch3 CH i 3 hvor R6 har den ovenfor anførte —17-ch2ch2ch2r6 ^y^g, o R3f er CH3 hvor R7 er alkoxycarbonyl (Cx _ 6) - —^ y CH2CH2OR^ alkyl eller phenyl (Cx _ 6) alkyl, som 15 O kan være substitueret med halogen eller Οχ.6 alkyl, R3g er qjj hvor R8 er C1_6 alkanoyl eller CH2CH2OR8 Ci-6 alkylcarbamoyl, O i /—\ 20. j er -CONv_JiH OH i -COCH=CHCHCHCH, eller I 3 OH -coch=chch2oh 69 DK 171987 B1 Rlk er -CON^NR^ hvor R8a er ci-6 alkansulfonyl, \_j OR8b -COCH-CHCHCHCH^ hvor R8b er C-^g alkanoyl eller OR^b phenyl (C!.6) alkanoyl, eller -COCH=CHCH2OR8c hvor R8c er C^.g alkanoyl,
5 R1! er carboxy(C-^g)alkyl, og R1m er 01-6 alkylcarbamoyl (Cj^.g) alkyl.
1. Oxaspiro[2,5]octanderivat med formlen: OR1 hvor R1 er carbamoyl; 01-6 alkylcarbamoyl; hydroxy (01-6) -alkylcarbamoyl; 01-6 alkoxyi^.g) alkylcarbamoyl ; C^.g alkylthio (01-6) alkylcarbamoyl; C^.g alkoxy-20 carbonyl (01-6) alkylcarbamoyl,- Cx_6 alkyl carbamoyl- oxy (C-L.g) alkylcarbamoyl; di (C^g) alkylcarbamoyl ; N-[hydroxy (C-j^.g) alkyl] (01-6) alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (01-6)alkyl] (C^.g)alkylcarbamoyloxy(0Χ_6) alkylcarbamoyl; 01-6 alkylcarbamoyloxy (C2.6) alke-25 noyl; N-[thiomorpholinylcarbonyloxy (C^.g) alkyl] - (ci-6)alkylcarbamoyl; N-[morpholinylcarbonyloxy-(Ci_6) alkyl] (C-j^.g) alkylcarbamoyl; (C3_6) cycloal-kylcarbamoyl; phenylcarbamoyl; halogenphenylcar- 55 DK 171987 B1 bamoyl; Οχ_6 alkylthiocarbamoyl; piperidinylcarbonyl ; morpholinylcarbamoyl; phenyl(C2_6) alke-noyl; Cx_6 alkoxycarbonyl; morpholinylcarbonyl; thiomorpholinylcarbonyl eller oxidet eller dioxi-5 det deraf; pyrrolidinylcarbonyl eller piperidyl- carbonyl, hvilke grupper kan være substitueret med Cx_g alkyl, hydroxy, hydroxy(Cj^.g)alkyl, 01-6 alkoxy (C-L.g) alkyl eller C1-6 alkylcarbamoyl; pipe-razinylcarbonyl, som kan være substitueret med 10 C^.g alkoxycarbonyl eller alkylsulfonyl på
2. Forbindelse ifølge krav 1, 5 kendetegnet ved, at R1 er C1.6 alkyl carbamoyl, R2 er C^.g alkoxy, og r3 er ch3 ch3 -\t~ ch2ch=c o CH3 .
3. Forbindelse ifølge krav 2, 10 kendetegnet ved, at R1 er methylcarbamoyl, R2 er methoxy, og R3 har den i krav 2 anførte betydning.
4-N atomerne; Οχ_6 alkyl; carboxy (C^.g) alkyl; Οα_6 alkoxycarbonyl (C^.g) alkyl; phenyl (C^.g) alkyl, som kan være substitueret med halogen eller 01-6 15 alkoxy; naphthyl; pyridyl- eller quinolyl (C-^g) - alkyl; Cx_6 alkylcarbamoyl (C-^g)alkyl; hydroxy-(C2_g) alkenoyl; C^.g alkanoyloxy(C2_6)alkenoyl; di (Ci_6) alkanoyloxy (C2_g) alkenoyl; eller dibenz-oyloxy (C2_6) alkenoyl;
20 R2 er C1_6 alkoxy, og R3 er CH-. CH, 9H3 /CH3 I 3 / 3 -L-r CH0-CH,-CIT -Vt-ch2ch=c , \T 2 2 \ O CHj 0 CH3 Cjj hvor R6 er C^.g alkoxycarbonyl; —!^-y- ch2ch=chr° O CH3 hvor R6 er C^.g alkoxycarbonyl; -V7- ch2ch2ch2r6 0 CH3
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et oxaspiro[2,5]octan-15 derivat med formlen (I) : » OR1 hvor R1 er carbamoyl; C^.g alkyl carbamoyl; hydroxy (C^g) -alkylcarbamoyl; Cx_6 alkoxy (C^g) alkylcarbamoyl; Cj^.g alkylthio {Cx.6)alkylcarbamoyl; Οχ.6 alkoxy-carbonyl (C-y. 6) alkylcarbamoyl; C^.g alkylcarbamoyl-20 oxy (Ci.g)alkylcarbamoyl; di {Cx_g)alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (C!.6)alkyl] (C^.g)alkylcarbamoyl; N- [hydroxy (C1_6) alkyl] (Cx.6) alkyl carbamoyl oxy (C^.g) alkylcarbamoyl ; C^g alkylcarbamoyloxy(C2.g)alke-noyl; N- [thiomorpholinylcarbonyloxy (Οχ.6)alkyl] -25 (C]., g) alkylcarbamoyl; N-[morpholinyl carbonyl oxy- (Ci-6)alkyl] (C^.g) alkylcarbamoyl; (C3.6)cycloal- 57 DK 171987 B1 kylcarbamoyl; phenylcarbamoyl; halogenphenylcar-bamoyl; C-^g alkylthiocarbamoyl; piperidinylcar-bonyl; morpholinylcarbamoyl; phenyl(C2.6) alke-noyl; Cj^.g alkoxycarbonyl; morpholinylcarbonyl; 5 thiomorpholinylcarbonyl eller oxidet eller dioxi- det deraf; pyrrolidinylcarbonyl eller piperidyl-carbonyl, hvilke grupper kan være substitueret med C^.g alkyl, hydroxy, hydroxy(C^.g)alkyl, C^.g alkoxy (C^.g) alkyl eller Cx_6 alkylcarbamoyl; pipe-10 razinylcarbonyl, som kan være substitueret med Cx_6 alkoxycarbonyl eller 01-6 alkylsulfonyl på
4-N atomerne; C^.g alkyl; carboxy (0Χ_6) alkyl; 01-6 alkoxycarbonyl (02_6) alkyl; phenyl (C^g) alkyl, som kan være substitueret med halogen eller Clw6 alkoxy; naphthyl; pyridyl- eller quinolyl (Οχ_6) -15 alkyl; C^.g alkylcarbamoyl (C-j^g) alkyl; hydroxy- (C2_g) alkenoyl; C^.g alkanoyloxy (C2_6) alkenoyl; di (Ci_6) alkanoyloxy (C2_6) alkenoyl; eller diben-zoyloxy (C2_6) alkenoyl ; R2 er C^.g alkoxy, og 20 R3 er ch3 ch3 ?h3 ch3 -\7-CH2CH=C ; XT 2 2 \ O XCH3 0 CH3 CH ^ 3 ch2ch=chr6 hvor r6 er Cl*6 alkoxycarbony1' o ch3 I CH CH CH R6 hvor r€ er ci-6 alkoxycarbonyl; \/ 2 2 2 O CH3 -^ Y CH2CH2OH; O CH3 hvor R7 er Cj.g alkoxycarbonyl (C-j^g) - - \ j- CH2CH2OR7 alkyl eller phenyl (C^g) alkyl, som 25 O kan være substitueret med halogen eller alkyl; eller 56 DK 171987 B1 ch3 I CH CH or8 hvor R8 er C^.g alkanoyl eller C^.g q ^ ^ alkylcarbamoyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel indeholder et oxaspiro[2,5]octanderivat (I) ifølge krav 1 og 10 én eller flere farmaceutisk acceptable bærere.
DK390989A 1988-08-12 1989-08-09 Oxaspiro(2,5)octanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne DK171987B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888819258A GB8819258D0 (en) 1988-08-12 1988-08-12 Oxaspiro(2 5)octane compound
GB8819256 1988-08-12
GB8819258 1988-08-12
GB888819256A GB8819256D0 (en) 1988-08-12 1988-08-12 Oxaspiro(2 5)octane derivative
GB898908029A GB8908029D0 (en) 1989-04-10 1989-04-10 Oxaspriro(2,5)octane derivative
GB8908029 1989-04-10
GB898909794A GB8909794D0 (en) 1989-04-28 1989-04-28 Cyclohexane derivative
GB8909794 1989-04-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK390989D0 DK390989D0 (da) 1989-08-09
DK390989A DK390989A (da) 1990-02-13
DK171987B1 true DK171987B1 (da) 1997-09-08

Family

ID=27450157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK390989A DK171987B1 (da) 1988-08-12 1989-08-09 Oxaspiro(2,5)octanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5789405A (da)
EP (1) EP0354787B1 (da)
JP (2) JP2773275B2 (da)
KR (1) KR0130765B1 (da)
CN (1) CN1051703C (da)
AT (1) ATE118490T1 (da)
AU (1) AU632056B2 (da)
CA (1) CA1340291C (da)
DE (1) DE68921114T2 (da)
DK (1) DK171987B1 (da)
ES (1) ES2067546T3 (da)
FI (1) FI97805C (da)
GR (1) GR3015382T3 (da)
HU (1) HU211569A9 (da)
IE (1) IE66923B1 (da)
IL (1) IL91250A (da)
NO (1) NO173236C (da)
PH (1) PH26256A (da)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
JPH0660095B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
JPH0660168B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 ０―置換フマギロール誘導体
EP0682020A1 (en) * 1988-09-01 1995-11-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives useful as angiogenesis inhibitors
ATE87623T1 (de) * 1989-03-06 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US6017954A (en) * 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) * 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (da) * 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE69231457T2 (de) * 1991-06-21 2001-05-23 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate
WO1993005777A1 (fr) * 1991-09-18 1993-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation transoculaire
EP0602586B1 (en) * 1992-12-16 1997-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical composition of fumagillol derivatives
US5710148A (en) * 1995-03-06 1998-01-20 Senju Pharmaceuticals Co., Ltd. Corneal opacification inhibitory composition
FR2733499B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouvelles tetrahydropyrano(3,2-d)oxazolones substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2733498B1 (fr) * 1995-04-27 1997-05-30 Adir Nouveaux composes cyclohexaniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5719167A (en) * 1995-08-07 1998-02-17 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
CA2234401A1 (en) * 1995-10-11 1997-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Vascular permeation inhibitor
US6207704B1 (en) 1997-06-09 2001-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Type 2 methionine aminopeptidase [MetAP2] inhibitors and uses thereof
WO1999061432A1 (en) * 1998-05-12 1999-12-02 Biochem Pharma Inc. Fumagillin analogs and their use as angiogenesis inhibitors
KR100357541B1 (ko) * 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357542B1 (ko) * 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
US6548477B1 (en) * 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US7105482B2 (en) 2000-11-01 2006-09-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
US6919307B2 (en) * 2000-11-01 2005-07-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
AU3947902A (en) * 2000-11-01 2002-06-03 Praecis Pharm Inc Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
EP1699812A2 (en) * 2003-12-29 2006-09-13 Praecis Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and uses thereof
WO2007087330A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Goss International Americas, Inc. Signature hopper with lap straightening device
BRPI0820229A2 (pt) * 2007-11-28 2017-05-09 A Stevenson Cheri conjugados de análogos de fumagilina biodegradáveis biocompatíveis
CA2731020A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Use of antiangiogenic fumagillins in the treatment of obesity
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2013055385A2 (en) 2011-10-03 2013-04-18 Zafgen Corporation Methods of treating age related disorders
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
AU2010254013A1 (en) 2009-05-28 2011-11-24 Mersana Therapeutics, Inc. Polyal drug conjugates comprising variable rate-releasing linkers
MX337575B (es) 2009-10-09 2016-03-10 Zafgen Corp Compuestos de sulfona y métodos para lafabricación y uso de éstos.
JP5827239B2 (ja) 2010-01-08 2015-12-02 ザフゲン，インコーポレイテッド フマギロール型化合物並びにその製造方法及び使用方法
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
US20130266578A1 (en) 2010-04-07 2013-10-10 Thomas E. Hughes Methods of treating an overweight subject
AU2011281037B2 (en) 2010-07-22 2014-11-27 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
PH12013500934A1 (en) 2010-11-09 2022-10-24 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
AU2011336785A1 (en) 2010-11-29 2013-06-20 Zafgen, Inc Treatment of obesity using non-daily administration of 6-0-(4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
WO2012103333A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Zafgen Corporation Tetrazole compounds and methods of making and using same
KR101875988B1 (ko) 2011-03-08 2018-07-06 자프겐 인크. 옥사스피로[2.5]옥탄 유도체 및 유사체
SG194812A1 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Zafgen Inc Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
CN103748094B (zh) 2011-05-06 2016-06-29 扎夫根股份有限公司 三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法
US9242997B2 (en) 2011-05-06 2016-01-26 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulphonamide compunds and methods of making and using same
WO2012171020A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2013109735A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
BR112014017673A8 (pt) 2012-01-18 2017-07-11 Zafgen Inc Compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
WO2013169727A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Zafgen, Inc. Polymorphic salt of the oxalate salt of 6 - o - ( 4 - dimethylaminoethoxy) cinnarnoyl fumagillol and methods of making and using same
EP2846792B1 (en) 2012-05-08 2018-08-15 Zafgen, Inc. Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors
WO2013169860A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Zafgen, Inc. Fumigillol type compounds and methods of making and using same
BR112015010196A2 (pt) 2012-11-05 2017-07-11 Zafgen Inc métodos de tratar doença do fígado
MX2015005733A (es) 2012-11-05 2016-02-10 Zafgen Inc Compuestos triciclicos para usarse en el tratamiento y/o control de obesidad.
KR20150079952A (ko) 2012-11-05 2015-07-08 자프겐 인크. 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법
CA2892863C (en) 2012-12-10 2022-03-15 Mersana Therapeutics, Inc. Polymeric scaffold based on phf for targeted drug delivery
WO2014093640A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Mersana Therapeutics,Inc. Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates
US9597309B2 (en) 2013-03-14 2017-03-21 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
ES2754397T3 (es) 2013-10-11 2020-04-17 Asana Biosciences Llc Conjugados de proteína-polímero-fármaco
KR102087850B1 (ko) 2013-10-11 2020-03-12 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 단백질-고분자-약물 접합체
TW201636342A (zh) 2014-12-19 2016-10-16 武田藥品工業有限公司 煙黴醇衍生物
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
AU2018290330A1 (en) 2017-06-22 2020-01-02 Mersana Therapeutics, Inc. Methods of producing drug-carrying polymer scaffolds and protein-polymer-drug conjugates
CN108530375B (zh) * 2018-05-29 2020-04-21 南京药石科技股份有限公司 4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷或其盐的中间体及制备方法
CN113365664A (zh) 2018-10-29 2021-09-07 梅尔莎纳医疗公司 具有含肽接头的半胱氨酸工程化的抗体-药物缀合物
IL314677A (en) * 2022-02-16 2024-10-01 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Metap2 inhibitors and uses thereof
CA3261603A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Pheon Therapeutics Ltd ANTIBODY-DRUG CONJUGATES
WO2024040009A2 (en) * 2022-08-17 2024-02-22 Primetime Life Sciences, Llc Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and methods of preparation and uses thereof
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0629278B2 (ja) * 1985-06-26 1994-04-20 藤沢薬品工業株式会社 オキサスピロオクタン化合物
PH26256A (en) * 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
CA1329771C (en) * 1988-09-01 1994-05-24 Shoji Kishimoto Angiogenesis inhibitory agent
EP0682020A1 (en) * 1988-09-01 1995-11-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives useful as angiogenesis inhibitors
JPH0660168B2 (ja) * 1988-09-01 1994-08-10 武田薬品工業株式会社 ０―置換フマギロール誘導体
ATE87623T1 (de) * 1989-03-06 1993-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
IL91250A0 (en) 1990-03-19
US5789405A (en) 1998-08-04
FI893794L (fi) 1990-02-13
JPH08319281A (ja) 1996-12-03
EP0354787A1 (en) 1990-02-14
HU211569A9 (en) 1995-12-28
DE68921114D1 (de) 1995-03-23
KR900003164A (ko) 1990-03-23
DK390989A (da) 1990-02-13
AU632056B2 (en) 1992-12-17
US5767293A (en) 1998-06-16
FI97805B (fi) 1996-11-15
FI893794A0 (fi) 1989-08-11
DE68921114T2 (de) 1995-06-08
CA1340291C (en) 1998-12-29
PH26256A (en) 1992-04-01
IL91250A (en) 1994-10-21
NO893235D0 (no) 1989-08-11
JP2970524B2 (ja) 1999-11-02
ATE118490T1 (de) 1995-03-15
FI97805C (fi) 1997-02-25
EP0354787B1 (en) 1995-02-15
JPH0285272A (ja) 1990-03-26
KR0130765B1 (ko) 1998-04-09
JP2773275B2 (ja) 1998-07-09
DK390989D0 (da) 1989-08-09
GR3015382T3 (en) 1995-06-30
AU3945389A (en) 1990-02-15
CN1051703C (zh) 2000-04-26
NO173236C (no) 1993-11-17
ES2067546T3 (es) 1995-04-01
NO893235L (no) 1990-02-13
CN1079898A (zh) 1993-12-29
NO173236B (no) 1993-08-09
IE892505L (en) 1990-02-12
IE66923B1 (en) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171987B1 (da) Oxaspiro(2,5)octanderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
RU2334743C2 (ru) Циклические сульфонамиды для ингибирования гамма-секретазы
AU2007207481A1 (en) Carbocyclic and heterocyclic arylsulfones as gamma secretase inhibitors
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
IE892506L (en) Cyclohexane derivative
CA1338830C (en) Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo- 3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
CN111518110B (zh) 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法
EP0343474A2 (en) Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids
JP2802437B2 (ja) 鎮痛作用を有する化合物、その製法ならびに該化合物を含む鎮痛剤
EP0424349A1 (en) Synthesis of 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-mannitol
US5075448A (en) Synthesis of swainsonine and analogs thereof
RU2068412C1 (ru) Производное оксаспиро [2,5] октана и способ его получения (варианты)
NZ580781A (en) Process for preparing dorzolamide
WO2002083636A1 (en) Pyrrolidine derivative and process for producing the same
Maruoka et al. Synthesis of 3, 4‐dihydro‐2h‐thiopyrans by the reaction of 4, 5‐dihydrothiophenium‐1‐bis [ethoxy (and methoxy) carbonyl] methylides with sodium iodide
EP0205264B1 (en) Condensed seven-membered heterocyclic compounds, their production and use
KR100339831B1 (ko) 신규의 에틸 아지리딘 유도체 및 그 제조방법
Durant et al. Sedum alkaloids XII. Synthesis of the new piperidine alkaloids homosedinone and dihomosedinone
US20040110742A1 (en) Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same
CN121127463A (zh) 用于治疗细菌感染的新颖化合物
JPH0692918A (ja) ２−アミノメチルシクロプロパン−１−カルボン酸類

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK