NO894423L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propanolaminer. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fenoksypropanolamin-derivater, deres fremstilling og terapeutiske anvendelse.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse har formelen (I)

hvori R er H eller CH3,

og forbindelsene kan være i form av optisk aktive racemater eller isomerer.

Addisjonssaltene av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med farmasøytisk tålbare syrer er også omfattet av oppfinnelsen.

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med generell formel (I) som angitt i det etterfølgende reaksjonsskjerna. Forbindelsen (II) omsettes med forbindelsen (III), i et løsningsmiddel som etanol, og ved tilbakeløpstemperatur.

Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.

Analyser og IR og MNR spektrer bekrefter forbindelsenes struktur.

nytt i metylenklorid, hvorpå man vasker med vann, tørker, filtrerer og avdamper. Produktet renses ved kromatografi og fumaratet fremstilles i aceton. Smp. = 126°C.

Eksempel 2

3-[[[imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1-metyl-etyl]amino]-1-(2-cyano-fenoksy)-propan-2-ol-maleat.

2.1 2-[2-[imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]-1-metyl-etyl]-1H-isoindol-1,3-dion.

Til en oppløsning av 15,3 g (0,163 mol) 2-amino-pyridin i

80 ml HMPT tilsettes 25,3 g (0,08 mol) 2[(4-brom-3-okso-l-metyl)-propyl]-lH-isoindol-1,3-dion. Oppløsningen omrøres i 5 timer, helles over i vann og man ekstraherer med eter, vasker eterfasen med vann, tørker, filtrerer og avdamper.

Hydrokloridet fremstilles i etanol-saltsyre. Smp. = 147°C.

2.2 a-metyl-imidazo[1,2-a]pyridin-2-etanamin.

24 g (0,07 mol) av ovennevnte forbindelse i 240 ml 6N HCl holdes ved tilbakeløp i 3 timer. Man avdamper til tørrhet, gjør blandingen alkalisk med 5N NaOH og ekstraherer med metylenklorid. Kokepunkt = 165°C under 0,04 mm Hg. 2.3 3-[[2-(imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-1-metyl-etyl]amino-1-(2-cyano-fenoksy)propan-2-ol. 17 5 g (0,01 mol) av ovennevnte amin i baseform og 1,8 g (0,01 mol) 1-(2-cyano-fenoksy)-2,3-epoksypropan i 10 ml etanol holdes ved tilbakeløp i omtrent 1 time. Løsningsmidlet avdampes og den resterende olje renses ved kromatografi. Maleatet fremstilles i etanol. Smp. = 172°C (rekrystalli-sering i metanol).

Eksempel 3

3-[[2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)1,1-dimetyl-etyl]amino]-1-(2-cyano-fenoksy)-propan-2-ol.

3.1 3-(2-nitro-2-metyl-l-propyl-imidazo[1,2-a]pyridin.

144 g (0,44 mol) 3-[imidazo[1,2-a]pyridinyl]-trimetyl-metanammoniumjodid (J.G. Lombardino J. Org. Chem. 30, 2403-7, 1965), 48,5 ml (0,53 mol) 2-nitro-propan og 90 ml 5,04N natriummetylat oppvarmes med tilbakeløp i 16 timer.

Blandingen avdampes til tørrhet og oppløses på nytt i vann, hvorpå man filtrerer precipitatet. Filtratet oppløses på nytt i 3 volumdeler vann, og en farget gummi precipiterer og krystalliserer.

Etter rensing ved silikagel-kolonne-kromatografering, oppnås produktet. Smp. = 131°C.

3.2 a,a-dimetyl[imidazo[1,2-a]pyridin-3-etanamin.

Ved anvendelse av den samme metode som beskrevet under punkt 1.3 idet man går ut fra 12,7 g (0,058 mol) av ovennevnte derivat, oppnås produktet i form av hydrokloridet.

Smp. > 300°C.

3.3 3-[[2-(imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-1,1-dimetyl-etyl]-amino]-1-(2-cyano-fenoksy)-propan-2-ol-fumarat.

6,9 g (0,0365 mol) av produktet oppnådd i det foregående og 7,6 g (0,043 mol) 1-(2-cyano-fenoksy)-2,3-epoksypropan i 40 ml etanol oppvarmes med tilbakeløp. Løsningsmidlet avdampes og produktet kromatograferes. Fumaratet fremstilles i etanol. Smp. = 20 6°C.

Forbindelsene (I) i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse underkastes en rekke farmakologiske forsøk som viser deres interessante egenskaper innen det kardiovaskulære området.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er særlig testet for deres antiglaukom-aktivitet.

Det intraokulære væsketrykk (PIO) bestemmes for øynene normotendus og hypertendus i aper i henhold til følgende test: det intraoklære trykk (PIO) bestemmes ved hjelp av en pneumatonograf Alcon etter en lett bedøvelse av cornea med proparakin.

Etter hver måling av det intraokulære trykk, fjernes resten av bedøvelsesmidlet ved at man vasker med en saltløsning. Etter måling av PIO som referanseverdi, tilføres forbindelsen som skal undersøkes eller et oppløsningsmiddel i to doser på 25 mikroliter til begge øynene hos 6 aper av typen Cynomolgus.

De påfølgende målinger av PIO gjennomføres 1, 3 og 7 timer etter tilførsel. Alle apenes høyre øyne er behandlet med laser-trabeculoplasti flere ganger før forsøket, og okulær hypertensjon utvikles i øynene som er laserbehandlet.

Dyrene er trenet i å sitte fastbundet i stoler og er tilvennet å tåle trykkmålingene.

Resultatene er gitt i følgende tabell:

Bemerkninger: OD = laserbehandlet øye N = 6

OS = normalt øye

Alle forbindelsene tilføres i form av oppløsninger eller suspensjoner i et hjelpestoff.

<*>Undersøkelsen har vært gjentatt på forskjellige dyr.

Forbindelsene i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å behandle glaukom. Forbindelsene kan være i alle passende former, i oppløsninger eller suspensjoner i et hjelpestoff.

Claims (4)

1. Fenyloksypropanolamin-derivater,karakterisert vedat de har den generelle formel (I)

hvori R er H eller CH3.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene som angitt i krav 1, karakterisert vedat en forbindelse med generell formel (II)

omsettes med en forbindelse med formelen (III)

i et oppløsningsmiddel som etanol og ved tilbakeløps-temperatur.

3. Medikament, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som er angitt i krav 1.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse som angitt i krav 1 sammen med ethvert passende hjelpestoff.