PL151012B1 - Method for manufacturing new n-benzoilurea compounds - Google Patents

Method for manufacturing new n-benzoilurea compounds

Info

Publication number
PL151012B1
PL151012B1 PL1986262901A PL26290186A PL151012B1 PL 151012 B1 PL151012 B1 PL 151012B1 PL 1986262901 A PL1986262901 A PL 1986262901A PL 26290186 A PL26290186 A PL 26290186A PL 151012 B1 PL151012 B1 PL 151012B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
solvent
halogen
Prior art date
Application number
PL1986262901A
Other languages
English (en)
Other versions
PL262901A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL262901A1 publication Critical patent/PL262901A1/xx
Publication of PL151012B1 publication Critical patent/PL151012B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 012 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Int. Cl.5 C07D 239/34
Zgłoszono: 86 12 10 (P. 262901) C07D 213/64
C07D 237/14
URZĄD
PATENTOWY
RP
Pierwszeństwo: 85 12 11 dla zastrz. 1 85 12 12 dla zastrz. 2
Japonia
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 29
Opis patentowy opublikowano: 1991 01 31
CZYTELNIA
Urzędu , ....... ’
Twórca wynalazku:--Uprawniony z patentu: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd., Osaka (Japonia)
Sposób wytwarzania nowych związków N-benzoilomocznika
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków N-benzoilomocznika o właściwościach przeciwnowotworowych, które stosuje się zwłaszcza jako składniki czynne środków do leczenia nowotworów. Bardziej dokładnie wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków obejmujących związki: N-benzoilo-N' -[4- (2-pirymidynyloksy lub pirydyloksy)- fenylojmocznika, N-benzoilo-N'-[3- (2-pirymidynyloksy)- fenylojmocznika, oraz N-benzoilo- N'-[3- (3-pirydazynyloksy) -fenylojmocznika.
Związki podobne do związków wytwarzanych sposobem według wynalazku są przedstawione w następujących publikacjach. W opublikowanym, poddanym badaniu japońskim opisie patentowym nr 109721/1982 przedstawiono związki N-benzoilo-N'-[4-(2-pirymidynyloksy lub pirydyloksy)-fenylo]mocznika. Jednakże, różnią się one od nowych związków budową chemiczną w odniesieniu do podstawników pierścieni fenylowych bezpośrednio związanych z grupą mocznika. Ponadto, nowe związki mają doskonalsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu do związków opisanych w publikacji. W odniesieniu do związków N-benzoilo-N'-[3-(2-pirymidynyloksy)-fenylo]mocznika oraz N-benzoilo-N'-[3-(3-pirydazynyloksy)-fenylo]mocznika dotychczas podobnych związków nie opisano. Związki o zbliżonej budowie chemicznej przedstawione są w opublikowanych japońskich opisach patentowych nr 35 174/1983 i nr 72566/1983, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4418066 oraz opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 2062634. Jednakże, przedstawione w tych publikacjach związki N-benzoilo-N'-[3-(fenoksy)-fenylo]mocznika oraz N-benzoilo-N'-[3-(2-pirydyloksy)-fenylo]mocznika, które zasadniczo różnią się budową chemiczną od nowych związków, a które są stosowane jako środki szkodnikobójcze, zwłaszcza owadobójcze, nie zostały opisane ani sugerowane, że mają właściwości przeciwno wotworowe.
Intensywne badania związków N-benzoilo-N-podstawionych fenylomocznika, zwłaszcza wymiana podstawników, dały w wyniku opracowanie nowych związków N-benzoilomocznika zawierających określone specyficzne podstawniki, które mają silne działanie przeciwnowotworowe.
151 012
Ponadto, znane związki tego typu są zasadniczo trudno rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i w rozpuszczalnikach organicznych i w związku z tym słabo absorbowane w jelicie. Z tego względu w zależności od sposobu podawania wykazują one niekiedy silne działanie przeciwnowotworowe, lecz w celach leczniczych jest ono ograniczone do podawania dootrzewnowego. Natomiast stwierdzono, że nowe związki są użyteczne w praktyce do leczenia guza lub raka i wykazują doskonałe działanie przeciwnowotworowe przez nieskomplikowane podawanie i w prostych preparatach bez wywoływania efektów ubocznych.
Niniejszy wynalazek bazuje na tych stwierdzeniach.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki N-benzoilomocznika o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę nitrową, n oznacza liczbę w zakresie 1-3, a Q oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w których Yi oznacza grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, Y2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, przy czym reszta alkilowa tych grup zawiera 1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano, Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową lub nitrową, a każdy podstawnik A i B oznacza grupę = CH- lub atom azotu z tym, że jeżeli jeden z podstawników A i B oznacza grupę — CH-, wówczas drugi oznacza atom azotu, przy czym (1) jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, w którym A oznacza grupę =CH-, wówczas grupę o wzorze 10 stanowi grupa o wzorze 11, w którym jeżeli X oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę alkilową, to Z oznacza grupę nitrową i (2) jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, wktórym A oznacza atom azotu i Y1 oznacza grupę trifluorometylową, to Y2 ma znaczenie różne od atomu wodoru.
Nowe związki mają aktywność przeciwnowotworową i są stosowane do leczenia nowotworów w postaci kompozycji farmaceutycznych. W wyżej wymienionym wzorze 1, jeżeli Y1 i Y2 oznaczają podstawioną grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, przy czym reszta alkilowa tych grup jest podstawiona, wówczas grupy lub reszty alkilowe mogą być podstawione jednym podstawnikiem lub więcej podstawnikami, takimi samymi lub różnymi wybranymi z atomu chlorowca, grup alkoksylowych, alkilotio, cyjano lub triocyjanianowych. Grupa lub reszta alkilowa zawiera od 1-6 atomów węgla i jest nią metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl.
Atom chlorowca we wzorze 1 obejmuje atom fluoru, chloru, bromu i jodu.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te, w których (1) (X)n oznacza jeden lub dwa atomy chlorowca lub grupy nitrowe, (2) Y1 oznacza grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano, a zwłaszcza grupę alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą alkoksylową lub alkilotio, a najkorzystniej grupą alkilową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, (3) Y2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową lub alkoksylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, grupą alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano, a najkorzystniej atom wodoru lub grupę alkilową, (4) Q oznacza grupę o wzorze 5 lub 9, zwłaszcza o wzorze 12 lub 13, w których Z oznacza atom chlorowca.
Związki N-benzoilomocznika o wzorze 1 sposobem według wynalazku wytwarza się na drodze reakcji związku o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę izocyjanianową, aminową, ze związkiem o wzorze 3 lub 4, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 14 lub 15, w których Y1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza grupę aminową lub izocyjanianową różną od R1, a A, B i Z mają wyżej podane znaczenie.
Sposób według wynalazku przedstawiono na schematach 1 i 2.
Jako rozpuszczalnik w reakcjach przedstawionych na schematach 1 i 2 stosuje się oktan, benzen, toluen, ksylen, monochlorobenzen, pirydynę, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, dimetyloacetamid, octan etylu, aceton lub metyloetyloketon.
Anilinę o wzorze 19 stosowaną w reakcji przedstawionej na schemacie 1 wytwarza się na przykład na drodze reakcji przedstawionej na schemacie 5. We wzorach występujących na tym schemacie Hal oznacza atom chlorowca, M oznacza atom wodoru, potasu lub sodu. W reakcji tej, jeżeli M oznacza atom wodoru, wówczas wymagana jest obecność substancji alkalicznej. Korzystnie reakcję kondensacji przeprowadza się w atmosferze azotu.
Jako substancję alkaliczną stosuje się wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan sodu, węglan potasu, węglan srebra, wodorek sodu, n-butylolit itp. Jako rozpuszczalnik w reakcji tej
151 012 stosuje się dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, heksametylofosforamid lub sulforan, keton, taki jak aceton, metyloetyloketon lub metyloizobutyloketon albo węglowodory chlorowcowane takie jak chlorek metylenu lub chloroform, itp.
Sposób wytwarzania związku o wzorze 19 ilustruje schemat 6. We wzorach występujących w tym schemacie Hal oznacza atom chlorowca. W reakcji tej substancję alkaliczną oraz rozpuszczalnik stosuje się takie same, jak w reakcji przedstawionej na schemacie 5.
Schemat 7 przedstawia również reakcję wytwarzania związku o wzorze 19.
We wzorach związków przedstawionych na schemacie 8 M' oznacza atom sodu lub potasu, a Y'i oznacza atom chlorowca, grupę alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano.
Schemat 3 ilustruje wytwarzanie substancji wyjściowej.
Izocyjanian o wzorze 22 stosowany w reakcji przedstawionej na schemacie 2 można otrzymać na drodze reakcji przedstawionej na schemacie 4. W reakcji tej stosuje się rozpuszczalnik obojętny wobec fosgenu i może nim być taki sam rozpuszczalnik jaki stosowano w reakcji przedstawionej na schemacie 1 z wyłączeniem dimetylosulfotlenku.
Anilinę o wzorze 20 stosowaną w sposobie według wynalazku przedstawionym na schemacie 1 wytwarza się w sposób analogiczny do sposobów przedstawionych na schematach 3 i 5 do 8 z zastosowaniem odpowiadających substratów. Izocyjanian o wzorze 23 stosowany w reakcji przedstawionej na schemacie 2 można wytworzyć w sposób opisany w reakcji przedstawionej na schemacie 4. Związki wyjściowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze 1, jak opisano powyżej w większości stanowią nowe związki o wzorze 6 i 7, w których R3, Yi, Y2 i Z mają wyżej podane znaczenie.
Reprezentatywne związki o wzorze 6 przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Związek wyjściowy nr Ra Yi Wzór 6 ¥* A Z Dane fizyczne (temperatura topnienia (°O)
1 2 3 4 5 6 7
1 NH2 CH3 H N Cl 58-64
2 nh2 CHa H N Br 103-108
3 nh2 COOCHa H N Br 139-140
4 nh2 c2h8 H N Br 82-87
5 nh2 ch2och3 H N Br 89-95
6 nh2 CH2SCHa H N Br -
7 nh2 CH2CN H N Br - '
8 nh2 ch2scn H N Br -
9 nh2 chf2 H N Cl
10 nh2 OCHa H N Cl 91-96
11 nh2 C2Ha H N Cl 60-64
12 nh2 ochf2 H N Cl -
13 nh2 ocf2chfcf3 H N α _ -
14 nh2 CHa H N H -
15 nh2 CHa H N CFa -
16 nh2 CHa H N no2 -
17 nh2 CH2OCHa Cl N Br -
18 nh2 CHa CHa N Br 182-185
19 nh2 CHa C2Ha N Br - ’
20 NCO CHa H N Br -
21 nh2 CFa Cl N Br lepki olej
22 nh2 CHa CHaOCHa N Br lepki olej
23 nh2 CHa COOCHa N Br -
24 nh2 CFa H = CH- Cl -
25 nh2 CHa H = CH- NOa 76-79
151 012
2 3 4 5 6.7
26 nh2 ch3 H = CH- | Br 70-74
27 nh2 cf3 H = CH- Br -
28 nh2 cf3 H = CH- cf3 -
29 nh2 cf3 H = CH- H -
30 NH2 cf2h H = CH- , Cl
Reprezentatywne związki o wzorze 7, w którym R3, Y2, A, B i Z mają wyżej podane znaczenie przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Związek wyjściowy nr Ra y2 Wzór 7 A B Z Dane fizyczne Temperatura topnienia (•G)
1 2 3 4 5 6 7
31 nh2 ch3 N CH Cl 86-91
32 nh2 H N CH Br nD2141,6462
33 nh2 C2Hb N CH Br nD2021,6164
34 nh2 c2h5 N CH Cl nD22 41,5998
35 nh2 CH3 CH N Cl 116-118
36 nh2 F N CH I -
37 nh2 Cl N CH Br -
38 nh2 NCfe N CH Br -
39 nh2 OCH3 N CH Br -
40 nh2 cf3 N CH Br -
41 nh2 ch2och3 N CH no2 -
42 nh2 ch2och3 N CH cf3 -
43 nh2 ch3 N CH H -
44 nh2 ch3 N CH Br substancja oleista
45 NCO ch3 N CH Cl -
46 nh2 CH2CN N CH Br -
47 nh2 COOCH3 N CH Br -
Uwaga: Właściwości fizyczne związków nr 32-34 podano w danych refrakcji.
Związkami analogicznymi do związków wymienionych w tablicy 2 są związki wyjściowe nr 48, tj. 2-metylo-3-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)anilina i nr 49, tj. 2-metylo-3-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)anilina.
Poniższe przykłady ilustrują dalsze szczegóły wynalazku. Jednakże, nie należy rozumieć, że przedmiot wynalazku jest ograniczony tymi specyficznymi przykładami.
Przykład I. Wytwarzanie związku nr 1, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[3-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-4-metylofenylo]-mocznika.
(1) Mieszaninę 19,8 g 5-amino-2-metylofenolu, 37 g węglanu potasu, 20 g 2,5-dichloropirymidyny oraz 200 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w atmosferze azotu, w temperaturze 100°C w czasie 1,5 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, a następnie oczyszcza chromatografią kolumnową z użyciem żelu krzemionkowego z otrzymaniem 30 g 3-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-4-metyloaniliny o temperaturze topnienia 86-91°C.
151 012 (2) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 20 g 3-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-4-metyloaniliny otrzymanej powyżej w etapie (1) w 100ml dioksanu dodaje się do 19,6g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 18 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i przemywa gorącą wodą w temperaturze 50°C, po czym alkoholem metylowym z otrzymaniem 33,6 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 214-219°C.
Przykład II. Wytwarzanie związku nr 8, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[3-(6-chloro-2-pirydazynyloksy)-4-metylofenylo]-mocznika.
(1) Mieszaninę 4,0 g 3,6-dichloropirydazyny, 3,3 g 5-amino-2-metylofenolu, 3,73 g węglanu potasu oraz 40 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w atmosferze azotu w temperaturze 120°C w czasie 1 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i po oddestylowaniu rozpuszczalnika, oczyszcza chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym z otrzymaniem 3,4 g 3-(6-chloro-2-pirydazynyloksy)-4-metyloaniliny o temperaturze topnienia 116-118°C.
(2) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 2,0 g 3-(6-chloro-2-pirydazanyloksy)-4-metyloaniliny otrzymanej powyżej w etapie (1) w 20 ml dioksanu dodaje się 1,95 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 17 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym z otrzymaniem 3,43 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 231-236°C.
Przykład III. Wytwarzanie związku nr 9, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-fluoro-3-(5-jodo-2pirymidynyloksy)-4-fenylo]-mocznika.
(1) Mieszaninę 2,0 g 2-chloro-5-jodopirymidyny, 1,03 g 2-fluorofenolu, 2,30 g węglanu potasu oraz 20 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w temperaturze 100°C w czasie 1 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik z otrzymaniem 2,56 g 2-(2-fluorofenoksy)-5-jodopirymidyny.
(2) W 10 ml stężonego kwasu siarkowego rozpuszcza się 2,56 g 2-(2-fluorofenoksy)-5jodopirymidyny otrzymanej powyżej w etapie (1) i wkrapla powoli w temperaturze pokojowej kwaśną mieszaninę 0,68 ml 60% kwasu azotowego i 2 ml stężonego kwasu siarkowego. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym z otrzymaniem 1,77 g 2-(2-fluoro-5-nitrofenoksy)-5-jodopirymidyny.
(3) Do 10 ml lodowatego kwasu octowego dodaje się 1,60 g 2-(2-fluoro-5-nitrofenoksy)-5jodopirymidyny otrzymanej powyżej w etapie (2) i ogrzewa do temperatury 90°C, po czym dodaje stopniowo 1,24 g zredukowanego żelaza. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 5 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej. Następnie, dodaje się mieszaninę rozpuszczalników złożoną z acetonu oraz wody i mieszaninę sączy się. Rozpuszczalnik z roztworu oddestylowuje się, a otrzymaną pozostałość wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się. pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym z otrzymaniem 1,31 g 3-(5-jodo-2-pirymidynyloksy)-4-fluoroaniliny.
(4) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,31 g 3-(5-jodo-2-pirymidynyloksy)-4-fluoroaniliny otrzymanej powyżej w etapie (3) w 20 ml dioksanu dodaje się do 1,15 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 15 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody o temperaturze 50°C, sączy, przemywa wodą o temperaturze 50°C, po czym zawiesza w octanie etylu i po dodaniu n-heksanu sączy. Otrzymuje się 1,80 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 220-221°C.
Przykład IV. Wytwarzanie związku nr 13, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenylo]-mocznika.
151 012 (1) Mieszaninę 2,0 g 4-amino-2-metylofenolu, 3,7 g węglanu potasu, 2,0 g 2,5-dichloropirymidyny i 20 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w atmosferze azotu o temperaturze 100°C w czasie 2 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oczyszcza chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 2,0 g 4-(5chloro-2-pirymidynyloksy)-3-metyloaniliny o wskaźniku refrakcji nD22,4 wynoszącym 1,6105.
(2) Do kolby wprowadza się 2,12 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu i dodaje roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 2,00 g 4-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-metyloaniliny wytworzonej powyżej w etapie (1) w 30 ml dioksanu. Mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 14 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody o temperaturze 50°C i przesącza. Otrzymane w ten sposób kryształy przemywa się wodą o temperaturze 50°C, zawiesza w octanie etylu i po dodaniu n-heksanu przesącza. Otrzymuje się 2,82 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 204-206°C.
Przykłady. Wytwarzanie związku nr 20, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-4-metoksymetylofenylo]-mocznika.
(1) Mieszaninę 2,2 g 2-chloro-2-metoksymetylo-4-nitrofenolu, 0,30 g 10% palladu na węglu,
11,5 g tlenku magnezu, 20 ml alkoholu etylowego i 30 ml wody poddaje się reakcji w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 405300 Pa (4atm) w czasie 10 h podczas wstrząsania. Po zakończeniu reakcji, do produktu dodaje się aceton i mieszaninę sączy się. Otrzymany przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodaje się aceton i mieszaninę sączy się. Otrzymany powtórnie przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,27 g 4-amino-2-metoksymetylofenolu o temperaturze topnienia 121-126°C.
(2) Mieszaninę 1,60 g 5-bromo-2-chloropirymidyny, 1,27 g 4-amino-2-metoksymetylofenolu, 2,30 g węglanu potasu i 30 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w atmosferze azotu w temperaturze 100°C w czasie 1 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i oczyszcza chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,38 g 4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metoksymetyloaniliny o temperaturze topnienia 89-95°C.
(3) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,38 g 4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metoksymetyloaniliny wytworzonej powyżej w etapie (2) w 10 ml dioksanu wkrapla się do roztworu 1,04 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu w 10 ml dioksanu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 17h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, po czym oddestylowuje octan etylu. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i tak otrzymane kryształy przemywa się metanolem, następnie rozpuszcza się w dwumetylosulfotlenku i wlewa do wody. Po odsączeniu uzyskuje się 1,66 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 187-189°C.
Przykład VI. Wytwarzanie związku nr 24, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-difluorometylofenylo]-mocznika.
(1) W 100 ml kwasu octowego rozpuszcza się 15 g aldehydu salicylowego oraz 13,9g 1,2etanoditiolu i podczas chłodzenia lodem wkrapla się 12 ml trifluorku boru (kompleks eterowy). Po wkropleniu, mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji kwas octowy oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się w celu ekstrakcji octan etylu i wodę. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się. Otrzymuje się 22,8 g 2-(2-hydroksyfenylo)1,3-ditiolanu.
(2) W 50 ml dimetyloformamidu rozpuszcza się 8,5 g 2,5-dichloropirymidyny, 12,4g 2-(2hydroksyfenylo)-l,3-ditiolanu otrzymanego powyżej w etapie (1) oraz 10g węglanu potasu i poddaje reakcji w temperaturze 100°C podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 14,6g 2-[2-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-fenylo]-l,3-ditiolanu.
151 012
Ί (3) W mieszaninie rozpuszczalników złożonej z 300 ml acetonitrylu i 60 ml wody rozpuszcza się 28,7 g chlorku rtęci, po czym stopniowo wkrapla roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 14,9 g ditiolanu otrzymanego powyżej w etapie (2) w 160 ml acetonitrylu i 12 ml wody. Po wkropleniu, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej aż do zaniku substratów. Następnie, temperaturę podnosi się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i reakcję prowadzi w czasie 4h. Po zakończeniu reakcji, nierozpuszczalną substancję odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymaną pozostałość ekstrahuje się przez dodanie chlorku metylenu i wody. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 5,5 g 2-(5-chloro2-pirymidynyloksy)-benzaldehydu.
(4) Do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 1,9 g dietyloaminotrifluorku siarki w 15 ml chlorku metylenu wkrapla się stopniowo w temperaturze pokojowej 5 ml 2,5 g benzaldehydu otrzymanego w etapie (3) w chlorku metylenu. Po wkropleniu, mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 1 h. Po zakończeniu reakcji, produkt reakcji wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,1 g 2-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-benzodifluorku.
(5) Mieszaninę 0,85 ml stężonego kwasu azotowego i 0,85 ml stężonego kwasu siarkowego wkrapla się do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 2,2 g benzodifluorku wytworzonego powyżej w etapie (4) w 15 ml stężonego kwasu siarkowego i poddaje reakcji, podczas chłodzenia lodem, utrzymując temperaturę w zakresie 0-5°C. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 1,7 g 2-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-5-nitrobenzodifluorku.
(6) W 50 ml kwasu octowego rozpuszcza się 1,7 g nitrobenzodifluorku otrzymanego powyżej w etapie (5), po czym roztwór ogrzewa się do temperatury 90°C. Następnie, dodaje się stopniowo 2,3 g zredukowanego żelaza i poddaje reakcji podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, substancję nierozpuszczalną odsącza się od produktu reakcji, a przesącz ekstrahuje się przez dodanie chlorku metylenu i wody. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu oraz chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 0,96 g 5-amino-2-(5-chloro-2-pirymidyny!oksy)-benzodifluorku.
(7) Do 5 ml roztworu 0,74 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu wytworzonego z 2-nitrobenzamidu wkrapla się stopniowo w temperaturze pokojowej 10 ml roztworu 0,96 g aminobenzodifluorku otrzymanego powyżej w etapie (6) w dioksanie. Po wkropleniu, mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 1 h podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, dioksan oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizuje się z chlorkiem metylenu. Otrzymuje się 0,9 g N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-(5-chloro-2-pirymidynyloksy)-3-difluorometylofenyloj-mocznika mocznika o temperaturze topnienia 185-186°C.
Przykład VII. Wytwarzanie związku nr 14, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenyloJ-mocznika.
(1) W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie V (2) z tym, że 1,27 g 4-amino-2metoksymetylofenolu zastąpiono 1,02 g 4-amino-2-metylofenolu, otrzymuje się 4-(5-bromo-2pirymidynyloksy)-3-metyloanilinę.
(2) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,7 g aniliny otrzymanej powyżej w etapie (1) w 5 ml octanu etylu wkrapla się w temperaturze pokojowej do roztworu 0,01 mola fosgenu w 15 ml octanu etylu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie 3h podczas mieszania i utrzymuje w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dodatkową 1 h. Po zakończeniu reakcji, octan etylu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość suszy się w próżni. Otrzymuje się 1,8 g 4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)-3-metylofenyloizocyjamanu.
151 012 (3) Do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 1,8 g izocyjanianu otrzymanego powyżej w etapie (2) w 20 ml toluenu, dodaje się 0,98 g 2-nitrobenzamidu podczas mieszania i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 4 h. Po zakończeniu reakcji, do produktu dodaje się 10 ml metanolu i mieszaninę chłodzi się. Wytrącone kryształy zbiera się przez sączenie. Otrzymuje się l,20g żądanego produktu.
Przykład VIII. Wytwarzanie związku nr 34, tj. N-(2-nitrobenzenoilo)-N'-[4-(5-chloro-2pirydyloksy)-3-trifluorometylofenyleno]mocznika.
(1) Mieszaninę lOg 5-chloro-2-pirydonu, 14,3g 2-chloro-5-nitrobenzotrifluorku, 26,6g węglanu potasu i 60 ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w temperaturze 100°C w czasie 2 h. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do 70 ml eteru etylowego i przemywa dwukrotnie, każdorazowo wodą, 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 6,4 g 2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-5-nitrobenzotrifluorku.
(2) W 40 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza się 6g 2-(5-chloro-2-pirydyloksy)-5nitrobenzotrifluorku otrzymanego powyżej w etapie (1) i dodaje podczas intensywnego mieszania 6,3 g sproszkowanego żelaza. Mieszaninę poddaje się reakcji w czasie 30 minut. Po zakończeniu reakcji, substancję nierozpuszczalną odsącza się od produktu reakcji i rozpuszczalnik oddestylowuje się. Tak otrzymaną substancję rozpuszcza się w 80 ml chlorku metylenu, przemywa dwukrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się z otrzymaniem 4,2 g 4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-3-trifluorometyloaniliny.
(3) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie 1,6 g 2-nitrobenzoiloizocyjanianu w 5 ml dioksanu wkrapla się do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 2,0 g 4-(5-chloro-2-pirydyloksy)-3trifluorometyloaniliny otrzymanej powyżej w etapie (2) w 8 ml dioksanu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Po zakończeniu reakcji, produkt reakcji wlewa się do wody, sączy i przemywa metanolem. Tak otrzymane kryształy rozpuszcza się w octanie etylu, a substancję nierozpuszczalną odsącza się. Następnie, w celu krystalizacji dodaje się n-heksan. Otrzymuje się 3,1 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 196-198°C.
Przykład X. Wytwarzanie związku nr 38, tj. N-(2,4-dinitrobenzoilo)-N'-[3-trifluorometylo4-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-fenylo]mocznika.
(1) Mieszaninę 6 g 2-trifluorofenolu, 5,9 g (2-chloro-5-trifluorometylopirydyny, 9,6 g węglanu potasu i 40ml dimetylosulfotlenku poddaje się reakcji w czasie 4h w temperaturze 100°C. Po zakończeniu reakcji, produkt wlewa się do 70 ml eteru etylowego, przemywa dwukrotnie, każdorazowo wodą, 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, otrzymując 8,2 g 2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)benzotrifluorku.
(2) W 45 ml stężonego kwasu siarkowego rozpuszcza się 8g 2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksyj-benzotrifluorku otrzymanego powyżej w etapie (1) i po ochłodzeniu roztworu do temperatury 0°C wkrapla się 3,3 g 60% kwasu azotowego w temperaturze 0-5°C. Po wkropleniu, mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze 0-5°C w czasie 1 h podczas mieszania. Po zakończeniu reakcji, produkt reakcji wlewa się do wody i ekstrahuje dwukrotnie chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, otrzymując 7,2 g 2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-5-nitrobenzotrifluorku.
(3) W 50 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza się 7 g 2-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)-5-nitrobenzotrifluorku otrzymanego powyżej w etapie (2) i dodaje 6,7 g sproszkowanego żelaza podczas intensywnego mieszania. Mieszaninę poddaje się reakcji w czasie 30 minut. Po zakończeniu reakcji, substancję nierozpuszczalną odsącza się od produktu reakcji, a rozpuszczalnik oddestylowuje się. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 80 ml chlorku metylenu, po czym przemywa dwukrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowuje się, a pozostałość oczyszcza się chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 2,7 g 4-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksy)3-trifluorometyloaniliny.
151 012 (4) Roztwór otrzymany przez rozpuszczenie l,4g 2,4-dinitrobenzoiloizocyjanianu w 5ml dioksanu wkrapla się do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie 1,5 g 4-{5-trifluorometylo-2pirydyloksy)-3-trifluorometyloaniliny otrzymanej powyżej w etapie (3) w 8 ml dioksanu i mieszaninę poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej w czasie nocy.
Po zakończeniu reakcji, produkt reakcji wlewa się do wody i przesącza. Tak otrzymane kryształy rozpuszcza się w octanie etylu, a nierozpuszczalną substancję odsącza się. Następnie, n-heksan dodaje się w celu krystalizacji. Otrzymuje się 1,8 g żądanego produktu o temperaturze topnienia 235-238°C.
W tabelach 4 i 5 przedstawiono reprezentatywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku.
Tabela 3
Związki o wzorze 16, w którym Qi oznacza grupę o wzorze 9
Związek nr (X)n Y2 A Qi B Z _ Temperatura topnienia CC)
1 2 3 4 5 6 7
1 2-NOa ch3 N CH Cl 214-219
2 2-NO2 H N CH Br 207-210
3 2-NOz C2H5 N CH Br 223-227
4 2-C1 C2H5 N CH Cl 174—179
5 2-NOa C2H5 N CH Cl 224-228
6 4-C1,2-NOa C2H5 N CH Cl 199-205
7 2,4-(NO2)2 C2H5 N CH Cl 224-228
8 2-NO2 CHa CH N Cl 231-236
9 2-NO2 F N CH I 220-221
10 4-C1, 2-NO2 CH3 N CH Cl 188-190
11 2,4-(NO2)2 CHa N CH Cl 199-202
12 2-NO2 CHa N CH Br 230-232,5
Tabe 1 a 4
Związek o wzorze 17, w którym Q2 oznacza grupę o wzorze 8 v Temperatura topnienia
Yi Y2 . A Z (°C)
Związek (X)n nr
2 3 4 5 6 7
13 2-NO2 CHa H N Cl 204-206
14 2-NOz CHa H N Br 214-217
15 2-NO2 COOCHa H N Br 200-201
16 2-C1 CHa H N Br 204-205
17 4-C1,2-NOa CHa H N Br 229-235
18 2,4-(NO2)2 CHa H N Br 232-235
19 2-NO2 c2h5 H N Br 211-212,5
20 2-NO2 CH2OCH3 H N Br 187-189
21 2-NO2 CH2SCH3 H N Br 200-201
22 2-NO2 CH2CN H . N Br 231-233
23 2-NO2 CH2SCN H N Br 189-190
24 2-NO2 CHF2 H N Cl 185-186
l
151 012
1 2 3 4 5 6 7
25 2-NO2 och3 1 H N Cl 219-221
26 2-Cl ch3 - N Cl 197-199
27 2-NO2 c2h5 H N Cl 181-184
28 2-NO2 ochf2 H N Cl 217-219
29 2-NOj OCFiCHFCFj H N Cl 75-79
30 2-NO2 CH2OCH3 Cl N Br 236-238
31 2-NO2 ch3 ch3 N Br 248-249,5
32 2-NO2 cf3 Cl N Br 221-224
33 2-NO2 ch3 CH2OCH3 N Br 208-210
34 2-NO2 cf3 H = CH- Cl 196-198
35 2-NO2 ch3 H = CH- no2 218-221
36 2,4-(NO2)2 ch3 H = CH- Br 193-200
37 2-NO2-4-Cl CFa H = CH- Br 213-216
38 2.4-iNO2)2 CF3 H = CH- cf3 235-238
Związkami analogicznymi do związków wymienionych w tablicy 4 są: związek nr 39, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[-2-metylo-4-(5-chloro-2-pirymidyloksy)fenylo]mocznik o temperaturze topnienia 214-216°C i związek nr 40, tj. N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[2-metylo-4-(5-bromo-2-pirymidynyloksy)fenylo]mocznik o temperaturze topnienia 202-206°C.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku skutecznie leczą nowotwory, takie jak białaczka -p-388, białaczka L-1210, czerniak B-16, mięsak M-5076, okrężnica 38, okrężnica 26, rak płuc Lewis'a itp., co wykazały badania prowadzone na zwierzętach, takich jak myszy. Pewne układy badań in vivo i zapisy były prowadzone przez National Cancer Institut (Narodowy Instytut Rakowy) do określenia przydatności nowych związków jako środków przeciwnowotworowych. Te układy badań opisano w „Cancer Chemotherapy Reports**, część III, vol. 3, nr 2 (1972) przez Deran'a, Greenberg'a, MacDonald'a, Schumache/a i Abbotfa. Zapisy te były standartyzowane badaniami radiologicznymi, które są stosowane ogólnie w dziedzinie badań środków przeciwnowotworowych. Dwa z tych układów są szczególnie znaczące dla związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Są nimi białaczka p-388 i czerniak ciemno przebarwiony B-16. Te neoplazmy znaleziono u myszy. Ogólnie, dobre działanie przeciwnowotworowe wykazano w tych zapisach przez procentowy wzrost średniego czasu przeżycia badanych zwierząt poddanych działaniu leku (T) w odniesieniu do zwierząt kontrolnych (C) jako zapowiedź analogicznych wyników przy białaczce u ludzi. Średni stosunek czasu przeżycia T/CX100>125% wykazał działanie przeciwnowotworowe substancji poddanych działaniu.
Działanie przeciwnowotworowe, ostrą toksyczność, dawki i drogi podawania nowych związków N-benzoilomocznika opisano poniżej.
(1) Działanie przeciwnowotworowe.
Test 1 (dootrzewnowo-dootrzewnowy). Myszom BDFi wszczepiono dootrzewnowo komórki białaczki p-388 w ilości 1X10® komórki/mysz. Badany lek podawano dwukrotnie dootrzewnowo, tj. pierwszego i czwartego dnia po zaszczepieniu. Myszy obserwowano przez 30 dni i badano żywe i martwe. Wzrost długości życia ILS (%)x każdej grupy poddanej działaniu związku otrzymano z porównania z myszami z grupy kontrolnej, której podawano sól fizjologiczną, a którą to wartość oceniano jako 0. Wyniki zestawiono w tabeli 5. Lek w postaci dyspersji otrzymano przez dodanie do badanego związku małej ilości substancji powierzchniowoczynnej (np. Tween-80).
u
151 012
Tabela 5
Związek nr Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILSX %
1 2 3
1 25 88
12,5 67
2 100 99
3 50 126
12,5 74
5 12,5 75
8 50 39
9 200 42
11 6,25 91
12 25 68
12,5 33
13 12,5 45
15 400 56
16 12,5 95
17 12,5 >153
18 12,5 84
19 12,5 132
20 50 74
22 100 105
23 200 107
25 100 84
26 12,5 89
27 12,5 >143
30 200 >118
34 25 60
12,5 41
35 50 80
36 50 106
38 50 74
Uwaga: ILS (%)* : Wzrost długości życia obliczono według wzoru ILS (%)=MST—100, przy czym MST oznacza stosunek średniego okresu życia zwierząt badanych i kontrolnych.
Test 2 (dootrzewnowo-doustny). Myszom BDFi zaszczepiono dootrzewnowo komórki białaczki p-388 w ilości 1X10* komórek/mysz. Badany lek podawano doustnie dwukrotnie, tj. pierwszego i czwartego dnia po zaszczepieniu. Po 30 dniach oceniano myszy żyjące oraz martwe i obliczano ILS (%) każdej badanej grupy w porównaniu do zwierząt grupy kontrolnej, którym podawano tylko sól fizjologiczną, a którą to wartość oszacowano jako 0. Wyniki zestawiono w tablicach 6-1,6-2 i 6-3. Badane leki i leki porównawcze formułowano jak opisano poniżej.
W rozdrabniaczu wirowym rozdrabnia się wstępnie związek badany. Do 79,5 części wagowych soli fizjologicznej otrzymanej z roztworu wodnego, do którego dodano 10 części wagowych otrzymanego związku dodaje się 5 części wagowych polioksyetylenowo (60) utwardzonego oleju rącznikowego, 0,2 części wagowe silikonu i 0,3 części wagowe blokowego polimeru polioksyetylenopolioksypropylenu. Mieszaninę rozdrabnia się metodą mokrą w młynie piaskowym z zastosowaniem kulek szklanych (80% cząstek o wielkości poniżej 2//m). Następnie, do otrzymanej wodnej zawiesiny dodaje się 5 części wagowych 2% roztworu gumy ksantanowej.
Tabela 6-1
Związek nr Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILS (%r
1 100 90
50 67
3 400 114
200 76
4 100 111
5 100 101
50 55
11 12,5 111
12 200 84
151 <Η2
Tabela 6-2 '
Związek nr Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILS (%)’
13 12,5 147
14 25 104
12,5 48
16 200 32
17 100 126
50 51
18 50 126
19 50 116
25 72
20 800 114
24 25 78
26 200 55
27 25 159
28 200 118
Związek 1600 86
porównawczy nr 1 800 43
400 16
Związek 1600 24
porównawczy nr 2 800 11
400 13
Tabela 6-3
Związek Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILS%*
34 800 67
400 38
35 800 39
400 37
36 400 184
200 103
Związek 1600 11
porównawczy nr 3 800 2
Uwagi: ILS (%)* obliczono w sposób podany przy omówieniu tablicy 5
Związek porównawczy nr 1: : N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[3-chloro-4-(5-jodo-2-pirymidynylo-
ksy)fenylo]mocznik według japońskiego, opublikowanego opisu patentowego nr 109721/1982.
Związek porównawczy nr 2 : N-(2-chlorobenzoilo)-N'-[3-chloro-4-(5-chloro-2-pirymidy-
nyloksy)fenylo]mocznik według japońskiego, opublikowanego opisu patentowego nr
109721/1982.
Związekporównawczynr3:N-(2-nitrobenzoilo)-N'-[3-chloro-4-(5-trifluorometylo-2-pirydyloksyXeny-
lojmocznik według japońskiego, opublikowanego opisu patentowego nr 31664/1982 i nr
109721/1982. Tabela 7 i. . ....
Związek Dawka ILS
nr (składnik czynny mg/kg/dzień) (%)* ~
1 100 112
5 200 60
13 25 76
12,5 56
14 50 137
25 77
17 50 47
20 400 137
200 51
27 25 90
12,5 51
Związek 800 30
porównawczy nr 1
Uwaga: ILS (%) obliczono w sposób podany w tabeli 5, a związek porównawczy nr 1 jest taki sam jak w tabeli 2.
151 012
Test 3 (dootrzewnowo-doustny). Myszom BDFi zaszczepiono dootrzewnowo komórki białaczki L-1210 w ilości 1 X 105 komórek/mysz. Badany lek podawano doustnie dwukrotnie tj. pierwszego i piątego dnia po zaszczepieniu. W czasie 30 dni obserwowano myszy i oceniano, które z nich były żywe lub martwe. Obliczano ILS (%) dla każdej badanej grupy w odniesieniu do zwierząt grupy kontrolnej, którym podano sól fizjologiczną, a których wartość ILS stanowiło 0. Wyniki zestawiono w tabeli 7. Badane leki i leki porównawcze formułowano jak podano w teście 2.
Test 4 (dootrzewnowo-doustny). Myszom BDFi zaszczepiono dootrzewnowo zawiesinę komórek czerniaka B-16 w ilości 0,5ml/mysz. Badany lek podawano doustnie trzykrotnie, tj. pierwszego, piątego i piętnastego dnia po zaszczepieniu. Myszy obserwowano w czasie 15 dni i oceniano żyjące i martwe. Obliczano ILS (%) dla każdej grupy badanych zwierząt w odniesieniu do zwierząt kontrolnych, a która to wartość ILS oceniano jako 0. Wyniki zestawiono w tabeli 8.
Badane leki formułowano jak podano w teście 2. Zawiesinę komórek czerniaka B-16 wytworzono w warunkach aseptycznych przy sukcesywnej, podskórnej transplantacji u myszy C57BL/6 przeprowadzając komórki nowotworowe przez sito ze stali nierdzewnej i zawieszając 1 g komórek nowotworowych w 9 ml izotonicznego roztworu, takiego jak środowisko hodowlane lub sól fizjologiczna.
Tabela 8
Związek nr Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILS (%)x
1 100 49
50 36
13 25 76
12,5 44
27 25 56
12,5 37
Uwaga: ILS (%) obliczano tak samo jak opisano przy omówieniu tabeli 5.
Test 5 (dootrzewnowo-doustny). Myszom BCFi zaszczepiono dootrzewnowo komórki raka płuc M-5076 w ilości 1 X 106 komórek/mysz. Badany lek podawano doustnie trzykrotnie, tj. pierwszego, piątego i piętnastego dnia po zaszczepieniu. Myszy obserwowano w czasie 60 dni i oceniano żyjące i martwe. Dla każdej grupy obliczano wartość ILS (%) w odniesieniu do myszy z grupy kontrolnej, którym podawano sól fizjologiczną, a dla których tę wartość oceniano jako 0. Wyniki zestawiono w tabeli 9. Badane leki i leki porównawcze formułowano jak podano w teście 2.
Tabela 9
Związek nr Dawka (składnik czynny mg/kg/dzień) ILS (%)’
1 50 38
23 25 107
12,5 82
Uwaga: ILS (%) obliczano w sposób opisany przy omówieniu tabeli 5.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują silne działanie przeciwnowotworowe w odniesieniu do części chorych i części, na których leki są stosowane. Przyczyny tego nie są całkowicie zrozumiałe lecz przypuszcza się, że doskonałe działanie przeciwnowotworowe jest związane z tym, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są doskonale absorbowanymi lekami w przewodzie jelitowym, jest to związane z ich stężeniem we krwi i przenoszeniem właściwości leków na części poddawane leczeniu.
(2) Ostra toksyczność. Myszom dd Y podawano dootrzewnowo lek zawierający jeden ze związków nr 1,5, 20, 23, 26-29, 36 i 37 wytworzony sposobem według wynalazku jak podano w tabeli 2. Mierzono wartość LDso i stwierdzono, że w każdym przypadku wynosi ona co najmniej 25 mg/kg. Wartość LD50 dla związku nr 51 wynosi co najmniej 50 mg/kg, a dla każdego ze
151 012 związków 3,8,30,31,39,52,53 i 54 co najmniej 100 mg/kg, natomiast dla każdego ze związków nr 2, 9, 15, 22, 23, 25, 30 i 38 wynosi co najmniej 400 mg/kg.
(3) Dawki i metody stosowania. W przypadku zwierząt związki wytwarzane sposobem według wynalazku można podawać drogą iniekcji, taką jak iniekcja dootrzewnowa, dożylna, miejscowa i podobne, jak również doustnie. W przypadku ludzi wymienione związki podaje się drogą iniekcji, taką jak iniekcja donaczyniowa (dożylna lub dotętnicza), miejscowa itp, doustnie, za pomocą czopków itp.
Nowe związki podaje się w dawkach ciągłych lub przerywanych w zakresie, w którym całkowita dawka nie przekracza określonego poziomu biorąc pod uwagę wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach i różnorodność warunków. Jednakże, każda dawka będzie oczywiście zależna od drogi podawania i kondycji pacjenta lub zwierzęcia, np. wieku, ciężaru ciała, płci, wrażliwości, odżywiania itp., zakresu stosowania, leku używanego w kombinacji z wymienionym związkiem oraz zaawansowania choroby. Optymalną dawkę i częstotliwość podawania w określonych warunkach określa specjalista.
Środki przeciwnowotworowe zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku wytwarza się analogicznie do znanych leków. Wytwarza się je np. ze składnika czynnego oraz różnych farmakologicznie dopuszczalnych dodatków, takich jak obojętne rozcieńczalniki itp. Najbardziej korzystne są środki przeciwnowotworowe do podawania doustnego i dożylnego. Zawartość składnika czynnego w środkach przeciwnowotworowych jest różna w zależności od różnych warunków i nie może być jednoznacznie określona. Odpowiednio, składnik czynny jest formułowany podobnie do konwencjonalnych środków przeciwnowotworowych. Na przykład środek taki może zawierać co najmniej 0,001% wagowych nowego związku.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosunkowo słabo rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i w rozpuszczalnikach organicznych. Z tego względu korzystnie formuuje się je w postaci wodnej zawiesiny, która ewentualnie zawiera fosfolipidy. Jako metodę wytwarzania wodnej zawiesiny nie zawierającej fosfolipidów można wymienić metodę, w której ewentualnie związek czynny jest wstępnie rozdrabniany na miałki proszek, po czym miałki proszek związku czynnego dodaje się do roztworu wodnego środka powierzchniowoczynnego i ewentualnie środka przeciw pienieniu i mieszaninę pulweryzuje się aż wszystkie cząstki osiągną wielkość poniżej 5//m, korzystnie poniżej 2//m (80% cząstek), po czym dodaje się zagęszczacz. Jako odpowiednie środki powierzchniowoczynne stosuje się hydroksyetylowane fosforany poliarylofenolu, polioksyetylenowany utwardzany olej rącznikowy, estry kwasu tłuszczowego sorbitu polioksyetylenowego, estry cukrowe, blokowe polimery polioksyetylenu-polioksypropylenu itp. Jako środki przeciw pienieniu stosuje się np. dimetylopolisiloksan, metylofenylosiloksan, ester sorbitu kwasu tłuszczowego, eter cetylowy polioksyetylenopolioksypropylenu, silikon itp. Jako zagęszczacze stosuje się np. żywicę guar, kwas alginowy, gumę arabską, pektyny, skrobię, gumę kasantogenową, żelatynę itp. Natomiast, w sposobie wytwarzania wodnej zawiesiny zawierającej fosfolipidy stosuje się fosfolipidy, takie jak fosfolipidy sojowe lub jajowe i stosuje się je w wyżej opisanej metodzie w miejsce środków powierzchniowoczynnych, przy czym zamiast zagęszczacza stosuje się przeciwutleniacz, taki jak a-tokoferol.
Ponadto nowe związki formuje się w tabletki, kapsułki, szczepionki, granulki, proszki, roztwory do iniekcji lub czopki znanymi metodami stosowanymi do wytwarzania preparatów.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych związków N-benzoilomocznika o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę nitrową, n oznacza liczbę w zakresie 1-3, a Q oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w których Yi oznacza grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, Y2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, przy czym grupa lub reszta alkilowa Y1 i Y2 zawiera
    151 012
    1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano, Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową lub nitrową, podstawnik A oznacza grupę = CH- lub atom azotu, a podstawnik B oznacza grupę = CH-, przy czym jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, w którym A oznacza grupę — CH-, wówczas grupę o wzorze 10 stanowi grupa o wzorze 11, w którym, jeżeli X oznacza atom wodoru i Yi oznacza grupę alkilową, to Z oznacza grupę nitrową i jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, w którym A oznacza atom azotu i Yi oznacza grupę trifluorometylową, to Y2 ma znaczenie różne od atomu wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izocyjanianową lub aminową, X i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 14 lub 15, w którym Y1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza grupę aminową lub izocyjanianową różną od R1, a A, B, i Z mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych związków N-benzoilomocznika o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupę nitrową, n oznacza liczbę w zakresie 1-
  3. 3, a Q oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w których Y1 oznacza grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, Y2 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę nitrową, grupę alkilową albo grupę alkoksylową lub alkoksykarbonylową, przy czym grupa lub reszta alkilowa Y1 i Y2 zawiera 1-6 atomów węgla i jest ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą alkoksylową, alkilotio, cyjano lub tiocyjaniano, Z oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową lub nitrową, A oznacza we wzorze 8 atom azotu, a we wzorze 9 każdy podstawnik A i B oznacza grupę = CH- lub atom azotu, z tym że jeżeli jeden z podstawników A i B oznacza grupę = CH-, wówczas drugi oznacza atom azotu, przy czym jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, w którym A oznacza grupę = CH-, wówczas grupę o wzorze 10 stanowi grupa o wzorze 11, w którym, jeżeli X oznacza atom wodoru i Y1 oznacza grupę alkilową, to Z ma znaczenie różne od atomu wodoru, chlorowca lub grupy trifluorometylowej i jeżeli Q oznacza grupę o wzorze 8, w którym A oznacza atom azotu i Y1 oznacza grupę trifluorometylową, to Y2 ma znaczenie różne od atomu wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę izocyjanianową lub aminową, X i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
  4. 4, w którym R2 oznacza grupę o wzorze 14 lub 15, w którym Y1 i Y2 mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza grupę aminową lub izocyjanianową różną od R1, natomiast A, B, i Z mają wyżej podane znaczenie.
    ii!
    <OV-C0NHC0NH- α
    Wzór 1
    Wzór 2 r2 -X θ\ z
    N—7 Wzór 3
    -(θ\·ζ
    N-B
    Wzór 4
    Y
    Wzór 6
    151 012
    Wzór 14 Wzór 15 x~ąO^~ conhconh— no2
    Wzór 11
    Wzór 12 (X)n
    O/conhconh - o,
    Wzór 16
    CONHCONH-Q2
    Wzór 17 ·» rozpuszczalnik
    0-120°C, 0,1-24h (X)n
    Q>-conhconh-q, rozpuszczalnik
  5. 5O°C -temperat u ra wrzenia, 0,1-24h
    CONHCONH-Q
    WZÓR 1
    WZÓR 1
    SCHEMAT 2
    SCHEMAT 1 substancja alkaliczna* ♦ rozpuszczalnik
    0-200°C, 0,1-10h
    At >S N
    HgCI2, acetonitryl
    80°C-temperatura wrzenia, 3-1 Oh (C2H5)2NSF3, CH2CI2
    O°C-temperatura wrzenia, 1-6h stężony kwas siarkowy i azotowy_
    -60°C-100°C, 0,1 -1h
    CHF2 zredukowane żelazo, lodowaty kwas octowy
    80°C temperatura wrzenia, 0.1-1h chf2
    SCHEMAT 3 coci2 -->
    Wzór 19 rozpuszczalnik
    50-150* C, 0.1-24 h
    WZÓR 21 substancja alkaliczna + rozpuszczalnik —Ą
    0 200°C. O-MOh > H2N^°^>Z Y1
    WZÓR 19 substancja alkaliczna* + rozpuszczalnik temperatura pokojowa250°C, 1h-1 tydzień + N02
    Yi zredukowane żelazo, lodowaty kwas octowy ,, u
    80°C-temperatura wrzenia, 0,1 -1h
    WZÓR 19
    SCHEMAT 6 /2 (( Ό-ΟΜ
    WZÓR 25 >
    substancja alkaliczna + + rozpuszczalnik
    0-200°C, 0,1-10 h stężony kwas siarkowy i azotowy_
    -50°C-100°C, 0,1-1h zredukowane żelazo, lodowaty kwas octowy__
    80°C-temperatura wrzenia, 0,1 -1h
    WZÓR 19
    SCHEMAT 7 Y1 WZdR 25 substancja alkaliczna* * rozDuszczaln i k
    0 200°C, 0,1-10 h N-chlorosukcynimid BPO, CCI4 60°C-temperatura wrzenia, 2-12h - < ΜΎ/. etanol 20°C-temperatura wrzenia, 1-12h stężony kwas siarkowy i azotowy -50°C-100°C, 0,1-1h -> no2 zredukowane żelazo, lodowaty kwas octowy --—-—> I
    nia, 0,1—1h
    NO2-Q^-0-Z - CH^i'
    CH2Y1’
    SCHEMAT 8
PL1986262901A 1985-12-11 1986-12-10 Method for manufacturing new n-benzoilurea compounds PL151012B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27818085 1985-12-11
JP27988485 1985-12-12
JP60280694 1985-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL262901A1 PL262901A1 (en) 1988-09-29
PL151012B1 true PL151012B1 (en) 1990-07-31

Family

ID=27336532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1986262901A PL151012B1 (en) 1985-12-11 1986-12-10 Method for manufacturing new n-benzoilurea compounds

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4863924A (pl)
EP (1) EP0226104B1 (pl)
JP (1) JPH0745473B2 (pl)
KR (1) KR870006016A (pl)
AR (1) AR244667A1 (pl)
AT (1) ATE60760T1 (pl)
AU (1) AU594098B2 (pl)
DE (1) DE3677478D1 (pl)
DK (2) DK164054C (pl)
ES (1) ES2033675T3 (pl)
GR (1) GR3001905T3 (pl)
IL (1) IL80776A (pl)
NZ (1) NZ218440A (pl)
PL (1) PL151012B1 (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212208A (en) * 1984-06-15 1988-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions
JPS62185013A (ja) * 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
US5166180A (en) * 1988-01-11 1992-11-24 Duphar International Research B.V. Method of treating hematologic diseases and pharmaceutical composition to be used therefor
EP0324521A3 (en) * 1988-01-11 1991-11-27 Duphar International Research B.V Method of treating haematologic diseases and pharmaceutical compositions to be used therefor
JPH029855A (ja) * 1988-03-31 1990-01-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌性組成物
FR2637282B1 (fr) * 1988-09-13 1990-12-07 Oreal Para-aminophenols 2-substitues et leur utilisation pour la teinture des fibres keratiniques
US5202487A (en) * 1988-09-13 1993-04-13 L'oreal 2-substituted para-aminophenols and their use for dyeing keratinous fibres
JPH02196719A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
NZ234551A (en) * 1989-07-28 1991-10-25 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea derivatives and antitumour compositions
US6344476B1 (en) 1997-05-23 2002-02-05 Bayer Corporation Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US20080300281A1 (en) * 1997-12-22 2008-12-04 Jacques Dumas Inhibition of p38 Kinase Activity Using Aryl and Heteroaryl Substituted Heterocyclic Ureas
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20040259912A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-23 Takahiro Matsumoto Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof
WO2003047579A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
ATE529406T1 (de) * 2002-02-11 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Aryl-harnstoffe als kinase inhibitoren
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
EP1636585B2 (en) 2003-05-20 2012-06-13 Bayer HealthCare LLC Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
EP1663978B1 (en) 2003-07-23 2007-11-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
PE20051046A1 (es) * 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
ATE482693T1 (de) 2005-03-07 2010-10-15 Bayer Schering Pharma Ag Pharmazeutische zusammensetzung mit einem omega- carboxyaryl-substituierten diphenylharnstoff zur behandlung von krebs
CA2934891C (en) 2014-01-16 2023-02-28 Nicholas Ryan DEPREZ Pyrimidinyloxy benzene derivatives as herbicides
WO2016149315A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrimidinyloxy pyridine derivatives as herbicides
TWI713530B (zh) 2015-06-05 2020-12-21 美商艾佛艾姆希公司 作為除草劑之嘧啶氧基苯衍生物
US10485235B2 (en) 2015-07-13 2019-11-26 Fmc Corporation Aryloxypyrimidinyl ethers as herbicides
CN110785413B (zh) 2017-05-02 2024-08-02 Fmc公司 作为除草剂的嘧啶氧基苯并稠合化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
CA1233822A (en) * 1982-12-30 1988-03-08 David T. Chou Pesticidal benzoyl ureas and process for preparation
NZ212208A (en) * 1984-06-15 1988-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions
JPS6133176A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ニトロベンゾイル−ｎ’−ピリダジニルオキシフエニルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0226104A3 (en) 1988-09-07
PL262901A1 (en) 1988-09-29
EP0226104A2 (en) 1987-06-24
JPS6399056A (ja) 1988-04-30
US4863924A (en) 1989-09-05
GR3001905T3 (en) 1992-11-23
ES2033675T3 (es) 1993-04-01
EP0226104B1 (en) 1991-02-06
DK596586D0 (da) 1986-12-11
DE3677478D1 (de) 1991-03-14
IL80776A0 (en) 1987-02-27
IL80776A (en) 1991-03-10
AR244667A1 (es) 1993-11-30
AU594098B2 (en) 1990-03-01
DK118391D0 (da) 1991-06-18
DK164054C (da) 1992-09-28
DK164054B (da) 1992-05-04
DK118391A (da) 1991-06-18
AU6558186A (en) 1987-06-18
ATE60760T1 (de) 1991-02-15
DK596586A (da) 1987-06-12
JPH0745473B2 (ja) 1995-05-17
NZ218440A (en) 1989-06-28
KR870006016A (ko) 1987-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL151012B1 (en) Method for manufacturing new n-benzoilurea compounds
US4727077A (en) Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
PL173781B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidyny
CZ113297A3 (cs) Derivát karboxylové kyseliny
US4677111A (en) N-benzoyl-N&#39;-(3-nitrophenyl) urea compounds, and antitumorous compositions containing them
US4845093A (en) N-benzoyl-N&#39;-pyridazinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP1802606A2 (en) Compositions and their use as anti-tumor agents
JPS6262A (ja) ベンゾイルウレア系化合物の製造方法
EP0164694B1 (en) N-benzoyl-n&#39;-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
PL99122B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych fenylomocznikow
CA1266474A (en) N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
US4987135A (en) Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumor compositions containing them
US5102884A (en) Substituted benzoylurea compounds or their salts, processes for their production and antitumour compositions containing them
JPS62135463A (ja) Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法
SK21094A3 (en) N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use
JPH0331267A (ja) ２―アニリノ―１，６―ジヒドロ―６―オキソ―４―ピリミジンカルボン酸誘導体
SU1665876A3 (ru) Способ получени N-бензоилмочевин
JPH0156065B2 (pl)
DD258806A5 (de) Verfahren zur herstellung einer n-benzoylharnstoffverbindung
JPH01268670A (ja) ２−ニトロベンゾイルウレア系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する抗癌剤
CA1210001A (en) Semicarbazides, the preparation and use thereof
JPH01156918A (ja) 制癌剤
JPS611670A (ja) Ｎ−ベンゾイル−ｎ’−ピリミジニルオキシ　フエニルウレア系化合物及びそれらを含有する抗癌剤
JPH0578547B2 (pl)
JPS59108759A (ja) スルフアモイル安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する治療用組成物