PL182064B1 - Srodek farmaceutyczny wykazujacy dzialanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i dzialanie antyproliferacyjne PL - Google Patents
Srodek farmaceutyczny wykazujacy dzialanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i dzialanie antyproliferacyjne PLInfo
- Publication number
- PL182064B1 PL182064B1 PL95323450A PL32345095A PL182064B1 PL 182064 B1 PL182064 B1 PL 182064B1 PL 95323450 A PL95323450 A PL 95323450A PL 32345095 A PL32345095 A PL 32345095A PL 182064 B1 PL182064 B1 PL 182064B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- effect
- silibinin
- estrogen receptors
- type
- antiproliferative
- Prior art date
Links
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 12
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims abstract description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims abstract description 35
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 claims description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 abstract description 4
- RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N Silychristin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C(C=C(C=C3O)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O)C2CO RIAZZJBPJQWPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N silychristin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](C3=C(C(=CC(=C3)[C@@H]3[C@H](C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-LMBCONBSSA-N 0.000 abstract 1
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 10
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 3
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- FDQAOULAVFHKBX-DBMPWETRSA-N isosilybin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-DBMPWETRSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- -1 medium chain fatty acid triglycerides Chemical class 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny wykazujacy dzialanie antagonistyczne na receptory estroge- nowe typu II i dzialanie antyproliferacyjne do leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu no- wotworów macicy, jajnika i sutka, zawierajacy skladnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako skladnik czynny zawiera flawonolignan do- brany z grupy obejmujacej sylimaryne, sylibinine, sylidianine, sylichrystyne, dehydrosylibi- nine, ich mieszaniny lub wyciagi je zawierajace, ewentualnie w postaci kompleksów z fosfolipidami, oraz srodek przeciwnowotworowy. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, wykazujący działanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i działanie antyproliferacyjne do leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu nowotworów macicy, jajnika i sutka.
Ostatnio stwierdzono, że niektóre flawonoidy wykazują działanie przeciwnowotworowe (Verna, Cancer Research 48, 5754, 1988) i chemioprofilaktyczne w niektórych nowotworach (Cassady, J. Nat. Prod. 53, 23, 1990). Udowodniono zwłaszcza, że kwercetyna, flawonoid powszechnie występujący w roślinach, wykazuje działanie hamujące proliferację ludzkich komórek białaczkowych (Larocca, Br. J. of Haematology 75, 489,1990) i innych linii komórkowych (Scambia, Br. J. Cancer 62,942,1990 - Int. J. Cancer 46,1112,1990 - Cancer Chemother. Pharmacol.28,255, 1991 -Gynecologic Oncology 45,13,1992), jak również działanie synergistyczne z często stosowanymi środkami chemioterapeutycznymi. Jakkolwiek mechanizm tego hamowania proliferacji nie jest znany, wydaje się, że jest on związany z interakcją flawonoidu z receptorami estrogenowymi typu II (Markaverich, J. Steroid Biochem. 30,71,1988). Receptory te, po raz pierwszy opisane przez Clark (J. Biol. Chem. 253,7630,1978) w macicy szczurzyc, różniąsię od właściwych receptorów estrogenowych (ER), ponieważ są one obecne w wyższym stężeniu, a ich stała powinowactwa dysocjacji (KD: 10-20 nM) dla estradiolu jest niższa, niż receptorów estrogenowych (KD: 0,2-1 nM).
Według wynalazku środek farmaceutyczny, wykazujący działanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i działanie antyproliferacyjne do leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu nowotworów macicy, jajnika i sutka, zawierający składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzuje się tym, że jako składnik czynny zawiera flawonolignan dobrany z grupy, obejmującej sylimarynę, sylibininę, sylidianinę, sylichrystynę, dehydrosylibininę, ich mieszaniny lub wyciągi je zawierające, ewentualnie w postaci kompleksów z fosfolipidami, oraz środek przeciwnowotworowy. Środek ten jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik korzystnie zawiera płynne półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha.
Obecnie stwierdzono, że flawonolignany, m.in. sylimaryna, powierzchnie stosowana w lecznictwie w leczeniu hepatopatii różnego pochodzenia, której trzy główne składniki są znane pod nazwami sylibininy, sylidianiny, sylichrystyny i dehydrosylibininy i mają następującą strukturę:
182 064
wykazuje duże powinowactwo do receptorów estrogenowych typu II i zaznaczone działanie antyproliferacyjne na linie komórek nowotworowych macicy, jajnika i sutka, oporne na cisplatynąi adriamycynę. W celu weryfikacji antyproliferacyjnego działania flawonolignanów badano krzywe wzrostu różnych stabilizowanych linii komórkowych, pochodzących z rozmaitych nowotworów ludzkich, w obecności tych związków i oceniano zdolność tych związków do interakcji z estrogenowymi miejscami wiązania (EBS = Estrogenie Binding Sites) typu II w próbkach raka jajnika.
Oznaczenia wiązania z receptorami estrogenowymi oceniano w komórkach nowotworu jajnika lub nowotworów innych narządów, hodowanych w pojedynczej warstwie, przy czym stosowano pożywkę Dulbecco Modified Medium z dodatkiem surowicy cielęcej i 200 jednostek/ml penicyliny. Komórki stosowane w badaniach co tydzień trypsynowano i umieszczano na płytce z gęstością8 x lO^/ml, po czym inkubowano w temperaturze 37°C w atmosferze powietrza zawierającej 5% CO2 i wilgotności. W celu kontroli antyproliferacyjnego działania produktu, komórki umieszczano w zagłębieniach (Falcon 3046, Becton Dickinson NY) w stężeniu 4x104/ml. Po 24 godzinach pożywkę zastępowano świeżą pożywką I dodawano flawonolignany rozpuszczone w etanolu absolutnym. Próbki kontrolne utrzymywano w takich samych warunkach doświadczalnych z zastosowaniem samej pożywki, bez składnika czynnego. Wyżej opisaną obróbkę powtarzano co 24 godziny w czasie 72 godzin trwania badania. Hamowanie proliferacji komórek oceniano przez bezpośrednie zliczanie komórek, porównując wzrost próbek kontrolnych ze wzrostem próbek badanych.
W celu dozowania receptorów, po 24 godzinach komórki inkubowano ze skalarnymi ilościami wyznakowanego estradiolu (3H-E2 40 Ci/mmol, Amershan, Wielka Brytania), stosowanego oddzielnie lub też w obecności 100-krotnej ilości dietylostilbestrolu, w temperaturze 4°C przez 2,5 godziny.
Po zakończeniu inkubacji komórki szybko przemyto świeżym substratem i inkubowano przez 30 minut z 1 M NaOH. Radioaktywność mierzono za pomocą scyntylatora, a swoistość
182 064 wiązania obliczano z różnicy między preparatami zawierającymi dietylostilbestrol a preparatami nie zawierającymi go. Wyniki wyrażono jako liczbę miejsc wiązania na komórkę, zgodnie z konwencją przyjętą w piśmiennictwie (Raneletti, 1988).
Hamowanie proliferacji komórek oceniano poprzez bezpośrednie zliczanie komórek, porównując wzrost próbek kontrolnych ze wzrostem próbek poddanych obróbce.
Wyniki w poszczególnych liniach komórkowych przedstawiono na fig. 1 i w tabelach I i V. W szczególności, fig. 1 ukazuje działanie antyproliferacyjne sylibininy na A2780 WT, ER-ujemną i dodatnią ze względu na typ II linię komórek raka jajnika.
Wyniki stanowią średnią z dwóch doświadczeń, przy czym w każdym doświadczeniu stosowano trzy zestawy próbek. Odchylenie standardowe wynosiło poniżej 10%.
Działanie antyproliferacyjne wykazuje zależność od dawki.
W tabeli I przedstawiono dane odnośnie sylibininy stosowanej w stężeniu wynoszącym od 0,01 pM do 20pM w proliferacji komórek; sylibinina wywiera zależne od dawki działanie antyproliferacyjne na różne linie komórkowe, w tym na linie oporne na działanie chemioterapeutyków (MCF-7 ADRr, A2780 CIS), przy czym IC50 wynosi od 4,8 do 24 pM.
Tabela I
Działanie antyproliferacyjne sylibminy na różne stabilizowane linie komórkowe
| Linie komórkowe | Numer testu | Typ komórki | Czas ekspozycji | ICsopM |
| A2780 WT | 8 | rak jajnika | 72 h | 12 |
| A2780 CIS | 5 | rak jajnika oporny na CIS | 72 h | 14 |
| OVCA-433 | 3 | rak jajnika | 72 h | 4,8 |
| MCF-7 ADRr | 5 | rak sutka oporny na ADR | 72 h | 24 |
każdy test przeprowadzano na trzech próbkach
W celu dalszego badania antyproliferacyjnego działania sylibininy, badano wpływ tej substancji na cykl komórkowy A2780 WT. Jak to przedstawiono w tabeli II, analiza cytofluorymetryczna wykazuje, że sylibinina powoduje spadek odsetka komórek w fazie S i niewielki wzrost odsetka komórek w fazie G0/G1.
Tabela II
Wpływ sylibininy na dystrybucję A2780 WT w różnych fazach cyklu komórkowego
| Obróbka | ||
| Kontrola | Sylibinina (10 pM) | |
| G0/G1 | 58,7 | 70,5 |
| S | 31 | 20,9 |
| G2/M | 10,3 | 8,6 |
Komórki A2780 WT hodowano przez 2 dni z dodatkiem 10 pM sylibininy lub bez tego dodatku Wyniki wyrażono jako odsetek komórek w poszczególnych fazach cyklu komórkowego
Na podstawie tych wyników, sylibininę badano pod kątem wzmocnienia działania pewnych chemioterapeutyków, zwłaszcza cisplatyny (CIS) i adriamycyny (ADR). Jak to ukazano w tabeli III, przy stosowaniu sylibminy w połączeniu z CIS obserwuje się synergistyczny efekt hamowania wzrostu, w porównaniu ze stosowaniem takich samych dawek tych leków stosowanych oddzielnie.
Podobne wyniki uzyskano dla połączenia sylibininy i ADR (tabela IV).
W celu sprawdzenia, czy ten efekt łączenia sylibininy z adriamycyną lub cisplatyną jest spowodowany działaniem synergistycznym, czy addycyjnym, dane analizowano metodą izobolicznąBerenbau (Adv. Cancer Res., 25,269,1981). Otrzymany wskaźnik połączenia wynosił poniżej 1 zarówno w rodzicielskich (A2780 WT, tabela III), jak i opornych (MCF7, ADRr, tabe182 064 la IV) liniach komórkowych, co dowodzi, że połączenie obu leków ma synergistyczne działanie antyproliferacyjne.
Tabela III
Synergistyczne działanie antyproliferacyjne połączenia CIS-sylibinina na linię komórkową A2780 WT
| CIS (ąg/ml) | Sylibinina (ąM) | % kontroli | CIS (ąg/ml) | Sylibinina (ąg/ml) | Wskaźnik połączenia |
| 0,1 | 0,1 | 67 | 0,23 | 2,9 | 0,46 |
| 0,25 | 0,1 | 58 | 0,31 | 6,4 | 0,81 |
| 0,5 | 0,1 | 37 | 0,54 | >50 | <0,92 |
| 1 | 0,1 | 18 | >1 | >50 | <1,00 |
| 0,1 | 1 | 54 | 0,34 | 8,2 | 0,41 |
| 0,25 | 1 | 35 | 0,56 | >50 | <0,46 |
| 0,5 | 1 | 25 | 0,82 | >50 | <0,62 |
| 1 | 1 | 12 | >1 | >50 | <1,02 |
Tabela IV
Synergistyczne działanie antyproliferacyjne połączenia ADR i sylibininy na linię komórkową MCF-7 ADRr
| ADR (ąg/ml) | Sylininina (μΜ) | % kontroli | ADR (ąg/ml) | Sylibinina (ąg/ml) | Wskaźnik połączenia |
| 0,1 | 0,1 | 80 | 0,6 | 0,1 | 1,16 |
| 0,5 | 0,1 | 76 | 0,9 | 0,36 | 0,77 |
| 1 | 0,1 | 69 | 2,5 | 2,2 | 0,44 |
| 2,5 | 0,1 | 62 | 5,4 | 7 | 0,51 |
| 5 | 0,1 | 47 | >10 | 35 | <0,50 |
| 10 | 0,1 | 39 | >10 | >50 | <1,00 |
Działanie antyproliferacyjne sylibininy i jej analogów obserwuje się nie tylko w stabilizowanych liniach komórkowych, lecz również w pierwotnych hodowlach nowotworów ludzkich. Wiele badanych flawonolignanów zachowuje się podobnie. W tabeli V przedstawiono dane odnośnie sylibininy, sylidianiny, sylimaryny i dehydrosylibininy. Postacie diastereomeryczne sylibininy i izosylibininy także wykazują aktywność w tych testach.
Tabela V
Wpływ poszczególnych flawonolignanów na wzrost komórek A2780 WT
| Związek | Numer testu | Czas ekspozycji | IC50 ąM |
| Sylibinina | 8 | 72 h | 12 |
| Dehydrosylibinina | 3 | 72 h | 2,88 |
| Sylidianina | 3 | 72 h | 12 |
| Sylimaryna | 3 | 72 h | 15 |
Ponadto udowodniono, że powyższe flawonolignany hamują in vivo proliferację komórek, mierząc wielkość guza implantowanego nagim, nie posiadającym grasicy myszom, w konwencjonalnych warunkach, opisanych w piśmiennictwie. Leczenie zwierząt dawkami 1-100 mg/kg spowodowało zaznaczoną regresję badanych guzów aż do ich zniknięcia u dużego odsetka osobników. U człowieka udowodniono, że aktywność produktów w nowotworach jajnika, sutka i macicy jest wyższa, niż znanych leków, np. Tamoxifenu.
Szczególnie dużą aktywność wykazująsylidianina, dehydrosylibinina i dwie postacie diastereomeryczne sylibininy. W testach in vitro stosowano flawonolignany niezwiązane, natomiast w testach in vivo - ich kompleksy z fosfolipidami, jak to opisano w EP-A-0209038.
182 064
Według wynalazku, flawonolignany można podawać doustnie lub we wlewie: przy podawaniu doustnym udowodniono szczególnie korzystne zastosowanie naturalnych lub syntetycznych fosfolipidów jako nośników, ponieważ tworzą one wyżej wspomniane kompleksy, rozpuszczalne w tłuszczach, z tymi związkami; jak również płynnych półsyntetycznych glicerydów zawierających trójglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, lub analogów, które mogą zwiększać biodostępność poszczególnych związków, ich naturalnych mieszanin lub zawierających je wyciągów.
Flawonolignany u człowieka stosuje się w dawkach 50-1500 mg/dziennie, zazwyczaj podając je doustnie.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są środki farmaceutyczne do leczenia nowotworów, zawierające flawonolignany sylimarynowe w połączeniu ze środkiem przeciwnowotworowym, przy czym środek ten jest w postaci przeznaczonej do stosowania jednoczesnego, sekwencyjnego lub oddzielnego.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1
Kapsułki żelatynowe twarde zawierające kompleks sylibininy z fosfatydylochollną sojową
Skład:
kompleks sylibinina - fosfatydylocholina sojowa 300 mg
Karboksymetyloceluloza sodowa 16 mg
Talk 6 mg
Stearynian magnezowy 3 mg
Przykład 2
Kapsułki żelatynowe miękkie zawierające dehydrosylibininę
Skład:
Dehydrosylibinina 250 mg
Płynne glicerydy półsyntetyczne 3(0) mg
Częściowo uwodornione oleje roślinne 49 mg
Lecytyna sojowa 1 mg
Przykład 3
Kapsułki żelatynowe twarde zawierające kompleks sylimaryny z naturalnymi fosfolipidami sojowymi
Skład:
kompleks sylimaryna-naturalne fosfolipidy 300 mg karboksymetyloceluloza sodowa 21 mg
Talk 6 mg
Stearynian magnezowy 3 mg
Przykład 4
Kapsułki żelatynowe twarde zawierające kompleks sylidianiny z fosfatydylocholiną sojową
Skład:
kompleks sylidianina-fosfatydylocholina 200 mg
Karboksymetyloceluloza sodowa 10 mg
Talk 3 mg
Stearynian magnezowy 2 mg
182 064 kontroli <#>
Fig.l. Krzywa hamowania wzrostu A2780 WT po obróbce sylibininą
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środek farmaceutyczny wykazujący działanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i działanie antyproliferacyjne do leczenia i/lub zapobiegania powstawaniu nowotworów macicy, jajnika i sutka, zawierający składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako składnik czynny zawiera flawonolignan dobrany z grupy obejmującej sylimarynę, sylibininę, sylidianinę, sylichrystynę, dehydrosylibininę, ich mieszaniny lub wyciągi je zawierające, ewentualnie w postaci kompleksów z fosfolipidami, oraz środek przeciwnowotworowy.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny nośnik zawiera płynne półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951047A IT1274549B (it) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno |
| PCT/EP1995/003993 WO1996037209A1 (en) | 1995-05-23 | 1995-10-10 | Use of flavanolignanes for the preparation of medicaments with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323450A1 PL323450A1 (en) | 1998-03-30 |
| PL182064B1 true PL182064B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=11371650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95323450A PL182064B1 (pl) | 1995-05-23 | 1995-10-10 | Srodek farmaceutyczny wykazujacy dzialanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i dzialanie antyproliferacyjne PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5912265A (pl) |
| EP (1) | EP0828500B1 (pl) |
| JP (1) | JP3178844B2 (pl) |
| KR (1) | KR100290030B1 (pl) |
| CN (1) | CN1148181C (pl) |
| AT (1) | ATE268183T1 (pl) |
| AU (1) | AU709802B2 (pl) |
| CA (1) | CA2221753C (pl) |
| DE (1) | DE69533112T2 (pl) |
| DK (1) | DK0828500T3 (pl) |
| ES (1) | ES2222466T3 (pl) |
| FI (1) | FI119100B (pl) |
| HU (1) | HU220627B1 (pl) |
| IT (1) | IT1274549B (pl) |
| NO (1) | NO317153B1 (pl) |
| PL (1) | PL182064B1 (pl) |
| PT (1) | PT828500E (pl) |
| RU (1) | RU2161488C2 (pl) |
| SI (1) | SI0828500T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996037209A1 (pl) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2432560A1 (fr) | 1978-08-02 | 1980-02-29 | Texas Instruments Inc | Procede de decapage de metaux, en particulier d'aluminium, au plasma de tetrachlorure de silicium |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| NZ334148A (en) * | 1996-08-12 | 2001-12-21 | Celgene Corp | 3-Substituted phenyl-ethyl or ethenyl derivatives terminated with a nitrile, alkane, carboxyl or carbamoyl group useful to reduce cytokine levels |
| US6239114B1 (en) * | 1997-09-26 | 2001-05-29 | Kgk Synergize | Compositions and methods for treatment of neoplastic diseases with combinations of limonoids, flavonoids and tocotrienols |
| US6486193B2 (en) | 1998-12-31 | 2002-11-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| FR2792846B1 (fr) | 1999-04-30 | 2001-07-27 | Salomon Sa | Patin a roues en ligne du type a platine superieure articulee |
| WO2000066232A2 (fr) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Salomon S.A. | Chassis articule |
| KR100342942B1 (ko) * | 1999-07-05 | 2002-07-02 | 민경윤 | 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물 |
| WO2001066108A1 (en) * | 2000-03-07 | 2001-09-13 | Mucosal Therapeutics | Inhibition of ceramide for the prevention and treatment of oral mucositis induced by antineoplastic drugs or radiation |
| WO2002067853A2 (en) * | 2000-10-06 | 2002-09-06 | Probiochem, Llc | A combination and method of treatment of hiv and viral diseases, vascular disease and cancer utilizing a cox-2 inhibitor and cystine |
| WO2002083124A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-10-24 | Probiochem, Llc | A composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin |
| ATE374609T1 (de) * | 2000-11-30 | 2007-10-15 | Childrens Medical Center | Synthese von 4-aminothalidomid enantiomeren |
| US20040092565A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-05-13 | George Kindness | Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin |
| EP1314438A1 (en) * | 2001-11-23 | 2003-05-28 | Nutricia N.V. | Anti-proliferative composition |
| CN1713905A (zh) * | 2002-10-15 | 2005-12-28 | 细胞基因公司 | 用于治疗骨髓增生异常综合征的选择性细胞因子抑制药 |
| US7776907B2 (en) * | 2002-10-31 | 2010-08-17 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of macular degeneration using cyclopropyl-N-{2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide |
| NZ540186A (en) * | 2002-10-31 | 2008-03-28 | Celgene Corp | Composition for the treatment of macular degeneration |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| MXPA05004777A (es) * | 2002-11-06 | 2005-07-22 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden farmacos inhibidores selectivos de citocina para el tratamiento y el manejo de padecimientos mieloproliferativos. |
| EP1581205A1 (en) * | 2002-11-18 | 2005-10-05 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| NZ540546A (en) * | 2002-11-18 | 2008-03-28 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| CN100402023C (zh) * | 2003-06-21 | 2008-07-16 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法 |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| KR100577514B1 (ko) * | 2003-10-21 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | 비페닐디메틸디카복실레이트, 및 카르두스 마리아누스추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용마이크로에멀젼 조성물 |
| US20050142104A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| US20060084704A1 (en) * | 2004-01-28 | 2006-04-20 | Charles Shih | Methods and compositions for enhancing degradation of nuclear receptor transcription factors and uses thereof |
| AU2005208990A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Androscience Corporation | Enhancement of anti-androgenic activity by a combination of inhibitors targeting different steps of a steroid-dependent gene activation pathway and uses thereof |
| US20080213213A1 (en) * | 2004-04-14 | 2008-09-04 | Zeldis Jerome B | Method For the Treatment of Myelodysplastic Syndromes Using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-Methoxyphenyl)-2-Methylsulfonylethyl]-4-Acetylaminoisoindoline-1,3-Dione |
| MXPA06012279A (es) * | 2004-04-23 | 2007-01-31 | Celgene Corp | Metodos de uso y composiciones que comprenden moduladores de pde4 para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar. |
| RU2283658C1 (ru) * | 2005-03-29 | 2006-09-20 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Средство и способ лечения и профилактики онкологических заболеваний |
| RU2292898C1 (ru) * | 2005-08-02 | 2007-02-10 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Противоопухолевый липосомный препарат направленного действия |
| UA91560C2 (ru) | 2005-08-31 | 2010-08-10 | Селджин Корпорэйшн | Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение |
| RU2306945C1 (ru) * | 2006-02-15 | 2007-09-27 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Профилактическая композиция на основе веществ фенольной природы и фосфолипидов |
| RU2310453C1 (ru) * | 2006-02-28 | 2007-11-20 | Автономная некоммерческая организация Научно-технический центр "Фармбиопресс" | Способ получения гидрофильного комплекса на основе флавонолигнанов и фосфолипидов |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| ME02420B (me) | 2006-09-26 | 2016-09-20 | Celgene Corp | 5-supstituirani derivati kinazolinona kao sredstva protiv raka |
| MX337906B (es) | 2006-10-19 | 2016-03-28 | Signal Pharm Llc | Compuestos de heteroarilo, composiciones de los mismos, y su uso como inhibidores de proteina cinasas. |
| US9000222B2 (en) | 2007-01-08 | 2015-04-07 | Androscience Corporation | Compounds with (1E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
| AU2008205312B2 (en) * | 2007-01-08 | 2013-11-21 | Annji Pharmaceutical Co., Ltd. | Compounds with (substituted phenyl)-propenal moiety, their derivatives, biological activity, and uses thereof |
| US8710272B2 (en) | 2007-01-08 | 2014-04-29 | Androscience Corporation | Compounds with (1 E, 6E)-1,7-bis-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,4-disubstituted-hepta-1,6-diene-3,5-dione structural scaffold, their biological activity, and uses thereof |
| US7907654B2 (en) * | 2007-04-27 | 2011-03-15 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Laser diode with a grating layer |
| MX2010001125A (es) | 2007-07-31 | 2010-09-30 | Androscience Corp | Composiciones incluyendo receptor androgeno de degradacion (ard) ponteciadores y metodos de tratamiento profilactico o terapeutico de trastornos de la piel y la caida de cabello. |
| CA2704710C (en) | 2007-09-26 | 2016-02-02 | Celgene Corporation | 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising the same |
| US20090298882A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-12-03 | Muller George W | Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| CZ2008407A3 (cs) * | 2008-06-26 | 2009-08-26 | Agra Group, A. S. | Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy |
| US8110578B2 (en) | 2008-10-27 | 2012-02-07 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway |
| PT2358697E (pt) | 2008-10-29 | 2016-02-03 | Celgene Corp | Compostos de isoindolina para utilização no tratamento do cancro |
| RU2379046C1 (ru) * | 2008-11-18 | 2010-01-20 | Сергей Викторович Луценко | Композиция для терапии патологий печени и онкологических заболеваний |
| US20120053159A1 (en) | 2009-02-11 | 2012-03-01 | Muller George W | Isotopologues of lenalidomide |
| BRPI1007855B1 (pt) | 2009-05-19 | 2020-03-10 | Celgene Corporation | Formas de dosagem oral compreendendo 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona |
| BR112012015129A2 (pt) | 2009-12-22 | 2019-09-24 | Celgene Corp | "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio" |
| PL3202460T3 (pl) | 2010-02-11 | 2019-12-31 | Celgene Corporation | Pochodne arylometoksyizoindoliny i zawierające je kompozycje oraz sposoby ich zastosowania |
| US8603527B2 (en) | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
| EP2663549B1 (en) | 2011-01-10 | 2018-03-14 | Celgene Corporation | Phenethylsulfone isoindoline derivatives as inhibitors of pde 4 and/or cytokines |
| WO2012097116A2 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Celgene Corporation | Isotopologues of isoindole derivatives |
| DK2683708T3 (da) | 2011-03-11 | 2018-01-29 | Celgene Corp | Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf |
| US20140221427A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
| RU2627471C2 (ru) | 2011-09-14 | 2017-08-08 | Селджин Корпорейшн | Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты |
| RS60415B1 (sr) | 2011-12-27 | 2020-07-31 | Amgen (Europe) GmbH | Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona |
| ES2885769T3 (es) | 2012-08-09 | 2021-12-15 | Celgene Corp | Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona |
| EP2752201A1 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-09 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | C-terminal HSP90 inhibitors to treat pituitary adenomas |
| JP6359563B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-07-18 | デュートルクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＤｅｕｔｅＲｘ， ＬＬＣ | ３−（５置換−４−オキソキナゾリン−３（４ｈ）−イル）−３−ジュウテロピペリジン−２，６−ジオン誘導体 |
| EP2764866A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-13 | IP Gesellschaft für Management mbH | Inhibitors of nedd8-activating enzyme |
| US9132117B2 (en) | 2013-06-17 | 2015-09-15 | Kgk Synergize, Inc | Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose |
| UA117141C2 (uk) | 2013-10-08 | 2018-06-25 | Селджин Корпорейшн | Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону |
| TWI546722B (zh) * | 2013-12-11 | 2016-08-21 | 新益先創科技股份有限公司 | 控制點感測面板及控制點感測面板設計方法 |
| TW201540323A (zh) | 2014-01-15 | 2015-11-01 | Celgene Corp | ３－（５－胺基－２－甲基－４－側氧基－４ｈ－喹唑啉－３－基）－哌啶－２，６－二酮之調配物 |
| US20170172921A1 (en) * | 2016-12-14 | 2017-06-22 | Mahmoud Reza Jaafari | Polyphenolic compounds encapsualated in long circulating liposomes and use thereof |
| WO2019233440A1 (zh) * | 2018-06-09 | 2019-12-12 | 江苏新元素医药科技有限公司 | 一类用于肝病治疗或预防的化合物 |
| CN109432084A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-08 | 温州医科大学 | 一种抗癌组合物及其在药物制备中的应用 |
| KR102682905B1 (ko) * | 2020-10-22 | 2024-07-08 | 경희대학교 산학협력단 | 실리마린 매개된 셀레늄 나노입자 및 이의 용도 |
| CN112494479B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-21 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 茶黄素在制备卵巢功能保护药物方面的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1215291B (it) * | 1985-07-17 | 1990-01-31 | Inverni Della Beffa Spa | Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| GB2261434A (en) * | 1991-11-15 | 1993-05-19 | Inverni Della Beffa Spa | New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use |
| CN1047944C (zh) * | 1993-06-26 | 2000-01-05 | 曾庆通 | 一种治疗慢性肝炎的中药胶囊 |
-
1995
- 1995-05-23 IT ITMI951047A patent/IT1274549B/it active IP Right Grant
- 1995-10-10 DK DK95935927T patent/DK0828500T3/da active
- 1995-10-10 PL PL95323450A patent/PL182064B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 PT PT95935927T patent/PT828500E/pt unknown
- 1995-10-10 CA CA002221753A patent/CA2221753C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 JP JP53528596A patent/JP3178844B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 DE DE69533112T patent/DE69533112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 HU HU9801682A patent/HU220627B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 RU RU97121286/14A patent/RU2161488C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 KR KR1019970708287A patent/KR100290030B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 CN CNB951978616A patent/CN1148181C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 US US08/952,415 patent/US5912265A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 ES ES95935927T patent/ES2222466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 SI SI9530704T patent/SI0828500T1/xx unknown
- 1995-10-10 WO PCT/EP1995/003993 patent/WO1996037209A1/en not_active Ceased
- 1995-10-10 AT AT95935927T patent/ATE268183T1/de active
- 1995-10-10 AU AU38051/95A patent/AU709802B2/en not_active Ceased
- 1995-10-10 EP EP95935927A patent/EP0828500B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-11-18 FI FI974268A patent/FI119100B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-11-20 NO NO19975334A patent/NO317153B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 US US09/287,103 patent/US6218369B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182064B1 (pl) | Srodek farmaceutyczny wykazujacy dzialanie antagonistyczne na receptory estrogenowe typu II i dzialanie antyproliferacyjne PL | |
| Scambia et al. | Inhibitory effect of quercetin on primary ovarian and endometrial cancers and synergistic activity with cis-diamminedichloroplatinum (II) | |
| KR100572958B1 (ko) | 골 강도를 증가시키기 위한2α-메틸-19-노르-20(Ｓ)-1α,25-디히드록시비타민 Ｄ3의용도 | |
| Orcheson et al. | Flaxseed and its mammalian lignan precursor cause a lengthening or cessation of estrous cycling in rats | |
| TWI667021B (zh) | 二氫檞皮素或其醫藥上可接受之鹽、或含有彼之組合物的醫藥用途 | |
| PL192118B1 (pl) | Kompozycja, dodatek do pokarmu zawierający kompozycję i lek zawierający kompozycję | |
| US8551977B2 (en) | Use of perifosine in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals | |
| EP1351678A2 (en) | Treatment for inhibiting neoplastic lesions using incensole and/or furanogermacrens | |
| JPH08505615A (ja) | ヒト腫瘍細胞におけるテモゾロミドの薬効の増強 | |
| AU2009220699C1 (en) | Combined use of cholestanol derivative | |
| KR20060032996A (ko) | 전립선 장애의 치료와 예방을 위한 식물성 조성물 | |
| HK1006222B (en) | Use of flavanolignanes for the preparation of medicaments with antiproliferative activity in uterus, ovary and breast | |
| AU2011204918B2 (en) | Use of alkylphosphocholines in combination with antitumor medicaments | |
| CZ20004622A3 (cs) | Přípravek k prevenci a/nebo léčbě osteoporozy a změn způsobených syndromem menopauzy | |
| TW200412985A (en) | Use of aglycon protopanaxadiol in cancer therapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111010 |