PL196015B1 - Zastosowanie ekstraktu roślinnego i nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia - Google Patents
Zastosowanie ekstraktu roślinnego i nieterapeutyczny sposób hamowania łaknieniaInfo
- Publication number
- PL196015B1 PL196015B1 PL98336498A PL33649898A PL196015B1 PL 196015 B1 PL196015 B1 PL 196015B1 PL 98336498 A PL98336498 A PL 98336498A PL 33649898 A PL33649898 A PL 33649898A PL 196015 B1 PL196015 B1 PL 196015B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- extract
- plant
- hoodia
- group
- appetite suppressant
- Prior art date
Links
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 title description 6
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 title description 4
- 241001504226 Hoodia Species 0.000 claims abstract description 78
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 63
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 60
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims abstract description 55
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 54
- 235000017277 hoodia Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 128
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 241001504224 Hoodia gordonii Species 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 8
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 glycoside steroid Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 53
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 31
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 28
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 27
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 11
- 101150032984 DHS1 gene Proteins 0.000 description 10
- 241000463291 Elga Species 0.000 description 10
- 101100435897 Petunia hybrida DAHP1 gene Proteins 0.000 description 10
- 101100333991 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) EXO1 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 9
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101150021184 fhs1 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 3
- 230000003880 negative regulation of appetite Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 101100115553 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cym-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N Oil red O Chemical compound Cc1ccc(C)c(c1)N=Nc1cc(C)c(cc1C)N=Nc1c(O)ccc2ccccc12 NPGIHFRTRXVWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 2
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical group C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101000737983 Enterobacter agglomerans Monofunctional chorismate mutase Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122534 Melanocortin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010049040 Weight fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000985 convulsing effect Effects 0.000 description 1
- 235000021316 daily nutritional intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N pirenzepine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 FFNMBRCFFADNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003893 regulation of appetite Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/33—Cactaceae (Cactus family), e.g. pricklypear or Cereus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/765—Polymers containing oxygen
- A61K31/78—Polymers containing oxygen of acrylic acid or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/27—Asclepiadaceae (Milkweed family), e.g. hoya
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
- C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J17/005—Glycosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0035—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a hydroxy group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
- C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie ekstraktu roslinnego z rosliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia, do wytwarzania leku o czynnosci hamowania laknienia do leczenia, zapobiegania lub zwalczania otylosci u czlowieka lub zwierzecia, zawierajacego skuteczna ilosc hamujacego laknienie glikozydu steroidowego z tej rosliny, w którym glikozyd steroidowy jest okreslony wzorem 14. Nieterapeutyczny sposób zmniejszania calkowitego spozycia kalorii lub hamowania laknienia u czlowieka lub zwierze- cia, znamienny tym, ze podaje sie temu czlowiekowi lub zwierzeciu srodek zawierajacy ekstrakt z rosliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia, zawierajacy skuteczna ilosc hamujacego laknienie glikozydu steroidowego z tej rosliny, gdzie glikozyd steroidowy jest okreslony wzorem (1) PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie ekstraktu roślinnego z roślin wybranych z grupy obejmującej rodzaj Trichocaulon i rodzaj Hoodia oraz nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia.
Ekstrakt można wytworzyć z materiału roślinnego, takiego jak łodygi i korzenie takich roślin rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia. Rodzaj Trichocaulon i rodzaj Hoodia obejmuje sukulenty rosnące w jałowych regionach znajdujących się w Afryce Południowej. Botanische Jahrbucher fur Systematik Pflanzengeschichte und Pflanzengeographie, vol. 115, nr 2, str. 145-270 P. Bruynsa jest zasadniczo pracą przeglądową z dziedziny taksonomii i zawiera odniesienia do rodzajów Trichocaulon i Hoodia. Zgodnie z jednym z zastosowań tego wynalazku ekstrakt o czynności hamowania łaknienia uzyskuje się z gatunku Trichocaulon piliferum. W celu dostarczenia ekstraktu o czynności hamowania łaknienia można również użyć gatunku Trichocaulon officinale. Zgodnie z innym zastosowaniem tego wynalazku ekstrakt o czynności hamowania łaknienia można uzyskać z gatunku Hoodia currorii, Hoodia gordonii lub Hoodia lugardii. Próby biologiczne prowadzone przez zgłaszającego na szczurach wykazały, że pewne ekstrakty mają czynność hamowaniałaknienia.
Materiał roślinny może być homogenizowany w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, np. mieszaniny rozpuszczalników metanol/chlorek metylenu, z użyciem urządzenia, takiego jak mieszarka Waringa. Roztwór ekstrakcyjny można następnie oddzielić od pozostałego materiału roślinnego z zastosowaniem odpowiedniego sposobu rozdzielania, takiego jak, np. odsączenia lub odwirowania. Rozpuszczalnik ten można usunąć z użyciem wyparki rotacyjnej, korzystnie w łaźni wodnej w temperaturze wynoszącej 60°C. Oddzielony surowy ekstrakt można następnie poddać ekstrakcji chlorkiem metylenu i wodą, po czym rozdzielić ekstrakty w chlorku metylenu i w wodzie. Ekstrakt wchlorku metylenu może zawierać rozpuszczalnik, który usuwa się korzystnie drogą odparowania w wyparce rotacyjnej i uzyskany ekstrakt może być dodatkowo oczyszczany drogą ekstrakcji z użyciem mieszaniny metanol/heksan. Produkt z ekstrakcji mieszaniną metanol/heksan można następnie oddzielić z uzyskaniem ekstraktu w metanolu i ekstraktu w heksanie. Ekstrakt w metanolu można następnie odparować w celu usunięcia rozpuszczalnika z uzyskaniem częściowo oczyszczonego czynnego ekstraktu.
Częściowo oczyszczony czynny ekstrakt można rozpuścić w metanolu i dodatkowo frakcjonować drogą chromatografii kolumnowej z zastosowaniem żelu krzemionkowego jako ośrodka adsorbującego i mieszaniny chloroform/30% metanol jako eluenta. Można otrzymać wiele różnych frakcji ikażdą z nich można oceniać poprzez zastosowanie odpowiednich procedur prób biologicznych i określić ich czynność hamowania łaknienia.
Frakcję o czynności hamowania łaknienia można korzystnie dodatkowo frakcjonować drogą chromatografii kolumnowej z użyciem żelu krzemionkowego jako ośrodka adsorpcyjnego i mieszaniny chloroform:metanol w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika i uzyskane podfrakcje można poddawać próbom biologicznym odnośnie ich czynności hamowania łaknienia. Podfrakcje wykazującą czynność hamowania łaknienia, w razie potrzeby, można dodatkowo frakcjonować i oczyszczać, dogodnie z użyciem metody chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym jako ośrodku adsorpcyjnym i z użyciem mieszaniny octan etylu:heksan w stosunku 9:1 jako rozpuszczalnika. Uzyskane oczyszczone frakcje można ponownie oceniać drogą odpowiednich procedur prób biologicznych pod względem ich czynności hamowania łaknienia.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że co najmniej jedna taka oczyszczona frakcja wykazuje dobrą czynność hamowania łaknienia i czynną zasadę we frakcji zidentyfikowano zwykłymi metodami chemicznymi, w tym metodą nuklearnego rezonansu magnetycznego, i stwierdzono,że jest nią związek owzorze strukturalnym
PL 196 015 B1
Zgodnie z nomenklaturą S.I. czynną zasadą (1) jest związek 3-O-[-b-D-tewetopiranozylo (1®4)-(b-D-cymaropiranozylo-(1®4)-b-D-cymaropiranozylo]-12b-O-tygloiloksy-14-hydroksy-14b-pregn-50-en-20-on (C47H74O15 M+ 878).
Związek (1) jest nowym związkiem, trisacharydem steroidowym mającym właściwości hamowania łaknienia.
Wynalazek dotyczy zastosowania, do wytwarzania leku o czynności hamowania łaknienia do leczenia, zapobiegania lub zwalczania otyłości u człowieka lub zwierzęcia, ekstraktu roślinnego z rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia zawierającego skuteczną ilość hamującego łaknienie glikozydu steroidowego z tej rośliny, w którym glikozyd steroidowy jest określony wzorem
Wynalazek dotyczy również nieterapeutycznego sposobu zmniejszania całkowitego spożycia kalorii lub hamowania łaknienia u człowieka lub zwierzęcia, polegającego na tym, że podaje się temu człowiekowi lub zwierzęciu środek zawierający ekstrakt z rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia, zawierający skuteczną ilość hamującego łaknienie glikozydu steroidowego z tej rośliny, gdzie glikozyd steroidowy jest określony wzorem (1).
Środek do podawania w tym sposobie może stanowić produkt żywnościowy lub napój.
Ekstrakt można, na przykład, otrzymywać sposobem obejmującym etapy działania na materiał roślinny rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji frakcji o czynności hamowania łaknienia, oddzielania roztworu ekstrakcyjnego od reszty materiału roślinnego, usuwania rozpuszczalnika z roztworu ekstrakcyjnego i wyodrębniania ekstraktu.
Ekstrakt można także, na przykład, otrzymywać sposobem obejmującym etapy prasowania materiału roślinnego dla oddzielenia soku od stałego materiału roślinnego i odzyskanie soku pozbawionego stałego materiału roślinnego stanowiącego ekstrakt.
Roślina rodzaju Trichocaulon może być wybrana z grupy obejmującej gatunek Trichocaulon piliferum i Trichocaulon officinale, a roślina rodzaju Hoodia może być wybrana z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii.
Korzystnie roślina może być wybrana z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii. Korzystniej rośliną jest Hoodia gordonii.
PL 196 015 B1
Ekstraktem roślinnym może być np. ekstrakt, z którego usunięto zasadniczo wszystkie nieaktywne zanieczyszczenia.
Sposób korzystnie obejmuje etap zatężania substancji czynnej w wyekstrahowanym materiale drogą dalszej ekstrakcji rozpuszczalnikiem.
Korzystnie rozpuszczalnikiem w etapie lub etapach ekstrakcji jest jeden lub większa liczba rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chlorek metylenu, wodę, metanol, heksan, octan etylu iich mieszaniny.
Korzystnie sposób otrzymywania obejmuje etap zatężania substancji czynnej w wyekstrahowanym materiale drogą rozdzielania chromatograficznego. Jako eluent w rozdzielaniu chromatograficznym stosuje się korzystnie jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chloroform, metanol, octan etylu, heksan i ich mieszaniny. Najkorzystniej sposób otrzymywania obejmuje prowadzenie rozdzielania chromatograficznego w kolumnie, zbieranie eluatu we frakcjach z kolumny, ocenianie frakcji dla określenia ich czynności hamowania łaknienia i wybieranie co najmniej jednej frakcji zawierającej substancję hamującą łaknienie.
Korzystnie ekstrakt poddaje się obróbce z wytworzeniem sypkiego proszku. Przykładowo ekstrakt może być osuszany dla usunięcia wilgoci metodą suszenia rozpryskowego, liofilizacji lub suszenia próżniowego z wytworzeniem sypkiego proszku.
Ekstrakt może być np. włączany w kompozycję lub preparat zawierający także inne farmaceutycznie dopuszczalne składniki, przez połączenie środka hamującego łaknienie, zawierającego taki ekstrakt, z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Korzystnie środek może mieć postać dawki jednostkowej.
Przykładowo, substancję hamującą łaknienie o wzorze (1) można otrzymać jako wydzielony związek (naturalną substancję chemiczną) z rośliny rodzaju Trichocaulon lub rośliny rodzaju Hoodia, np. z rośliny gatunku Trichocaulon piliferum lub Trichocaulon officinale, lub z rośliny gatunku Hoodia currorii, Hoodia gordonii lub Hoodia lugardii. Wydzielony związek można przetwarzać otrzymując kompozycję o czynności hamowania łaknienia zawierającą związek o wzorze (1) przez zmieszanie związku z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Środek może mieć np. postać dawki jednostkowej.
Przykładowo, związek o wzorze (1) można wydzielić i/lub oczyścić z rośliny rodzaju Trichocaulon, np. z gatunku Trichocaulon piliferum lub Trichocaulon officinale, lub rośliny rodzaju Hoodia, np. z gatunku Hoodia currorii, Hoodia gordonii lub Hoodia lugardii. Wydzielony i/lub oczyszczony związek można przetwarzać otrzymując kompozycję o czynności hamowania łaknienia zawierającą związek o wzorze (1) przez zmieszanie związku z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Środek może mieć np. postać dawki jednostkowej.
Przykładowo, związek o wzorze (1) można wydzielić i/lub oczyścić z ekstraktu z rośliny rodzaju Trichocaulon, np. z gatunku Trichocaulon piliferum lub Trichocaulon officinale, lub rośliny rodzaju Hoodia, np. z gatunku Hoodia currorii, Hoodia gordonii lub Hoodia lugardii. Wydzielony i/lub oczyszczony związek można przetwarzać otrzymując środek o czynności hamowania łaknienia zawierający związek o wzorze (1) przez zmieszanie związku z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Środek może mieć np. postać dawki jednostkowej.
Środkiem hamującym łaknienie może być np. dowolny wydzielony naturalny związek o wzorze:
PL 196 015 B1
Kompozycja lub preparat hamujące łaknienie mogą składać się ze środka hamującego łaknienie zmieszanego z farmaceutyczną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. W razie potrzeby można dodać innych odpowiednich substancji pomocniczych, w tym stabilizatora i takie inne składniki.
Pojawił się więc sposób hamowania łaknienia polegający na podawaniu człowiekowi albo zwierzęciu skutecznej dawki opisanej powyżej kompozycji.
Wynalazek swoim zakresem obejmuje więc zastosowanie ekstraktu uzyskanego z materiału roślinnego rodzaju Trichocaulon lub Hoodia i zawierający zasadniczo czysty glikozyd steroidowy o wzorze (1).
Wynalazek swoim zakresem obejmuje także zastosowanie artykułu żywnościowego oraz napoju zawierających skuteczną ilość glikozydu steroidowego o wzorze (1) mającego działanie hamowania łaknienia.
Molekularne badania genetyczne są prowadzone w celu lepszego zrozumienia regulacji łaknienia, nasycenia i masy ciała. Badania te ujawniły wiele centralnych szlaków regulatorowych, mediowanych przez wiele neuropeptydów. Normalną Masę ciała utrzymuje się w wyniku skomplikowanej równowagi pomiędzy dostarczaną energią, przyjmowaniem pokarmu i zużyciem energii. Na homeostazę energii działa wiele czynników, ostatecznie kontrolowanych przez mózg. Do takich różnych sygnałów należą zmysł węchu i smaku oraz sygnały układu żołądkowo-jelitowego, takie jak rozszerzenie przewodu żołądkowo-jelitowego, chemiczne sygnały do błony śluzowej żołądka i przenoszone przez krew metabolity, takie jak kwasy tłuszczowe i glukoza.
Dowiedziono, że w układzie ośrodkowym neuropeptyd „Y (NPY) ujemnie regulowany przez leptynę, jest jednym z dodatnich regulatorów zachowania odżywiania się. Wykazano, że ekspresja endogenicznego antagonisty receptorów melanokortyny przyczynia się do otyłości w konkretnym modelu (myszy ob/ob). Rzeczywiście defekt receptora melanokortyny MC4 w pełni powtarza syndrom otyłości. Do innych mediatorów, w przypadku których wykazano, że odgrywają rolę w bilansie energii, należą bombesyna, galonina i glukagono-podobny peptyd-1.
Wynalazek oraz jego skuteczność opisano dodatkowo poprzez poniższe przykłady i rysunki, bez ograniczenia zakresu ochrony wynalazku.
Na rysunkach:
Figura 1 obrazuje diagram przebiegu ogólnego sposobu ekstrahowania pierwszego surowego ekstraktu hamującego łaknienie i oczyszczonego ekstraktu hamującego łaknienie z materiału rośliny rodzaju Trichocaulon lub Hoodia;
Figura 2 jest graficznym przedstawieniem prób biologicznych prowadzonych na szczurach z użyciem częściowo oczyszczonego ekstraktu Trichocaulon piliferum w metanolu;
Figury 3 i 4 łącznie są schematycznym przedstawieniem sposobu wytwarzania ekstraktu z materiału rośliny rodzaju Trichocaulon lub Hoodia; a
Figury 5 i 6 są graficznym przedstawieniem procentowej zmiany masy ciała szczurów dla różnych grup odpowiednio dla dni od - 7 do 7 i dni 0 - 7, w badaniu z powtarzaniem dawki, z użyciem ekstraktu soku i suszonego rozpryskowo ekstraktu soku z Hoodia gordonii.
P r zyk ł a d 1
Ogólny sposób ekstrahowania pierwszego surowego ekstraktu hamującego łaknienie i oczyszczonego ekstraktu hamującego łaknienie z materiału rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia ilustruje diagram przebiegu na figurze 1.
P r zyk ł a d 2
Próby biologiczne prowadzone na szczurach z użyciem częściowo oczyszczonego ekstraktu w metanolu uzyskanego sposobem podanym w przykładzie 1, wykazały, że ekstrakt rzeczywiście wykazuje czynność hamowania łaknienia. Czynność hamowania łaknienia czynnego ekstraktu mogą ilustrować typowe przykłady działania ekstraktu Trichocaulon piliferum w metanolu na szczury, jak zilustrowano na fig. 2.
Jest oczywiste z fig. 2, że grupa badana szczurów, którym podawano ekstrakt dnia 5, wykazywała zasadnicze zmniejszenie przyjmowania pokarmu w ciągu następnych dwóch dni, podczas gdy grupa kontrolna nie ujawniła porównywalnego zmniejszenia przyjmowania pokarmu. Przyjmowanie pokarmu przez grupę badaną powróciło do normy, a w istocie zwiększyło się od dnia 8.
P r zyk ł a d 3
Sposób wytwarzania ekstraktu mającego czynność hamowania łaknienia zilustrowano schematycznie przykładowo na fig. 3 i 4, które łącznie ilustrują ten szeroki sposób. Jednak można użyć różnych innych sposobów, co jest zrozumiałe dla fachowców.
PL 196 015 B1
Zgodnie z fig. 3 materiał rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia umieszcza się w mieszarce 3, np. mieszarce Waringa, z użyciem lini zasilania 1, z rozpuszczalnikiem w postaci roztworu chlorek metylenu/metanol dostarczonym poprzez linię zasilania 2. Homogenizowany produkt dostarcza się poprzez linę 4 do etapu rozdzielania 5, np. w postaci filtru lub wirówki, i pozostały materiał roślinny usuwa się z użyciem linii 27.
Mieszaninę rozpuszczalnik/ekstrakt dostarcza się z użyciem linii 6 do etapu odparowania 7, gdzie rozpuszczalnik usuwa się, np. z użyciem wyparki rotacyjnej. Wysuszony surowy ekstrakt doprowadza się z użyciem linii 8 do dalszego etapu ekstrahowania 9 z dodaniem roztworu chlorek metylenu/woda wprowadzonego z użyciem linii zasilania 29 w celu przeprowadzenia dalszej ekstrakcji, po czym do etapu rozdzielania 13 z użyciem linii 11, gdzie frakcję wodną usuwa się z użyciem linii 31. Rozpuszczoną frakcję ekstraktu doprowadza się z użyciem linii 15 do etapu suszenia 17, gdzie rozpuszczalnik odparowuje się, np. z użyciem wyparki rotacyjnej.
Zgodnie z fig. 4 wysuszony ekstrakt dostarcza się z użyciem linii 10 do etapu ekstrahowania 12. Roztwór metanol/heksan także dostarcza się z użyciem linii 14 do etapu ekstrahowania 12 w celu przeprowadzenia dodatkowego oczyszczania i ekstrakcji wysuszonego ekstraktu. Mieszaninę ekstrakt/metanol/heksan doprowadza się z użyciem linii 16 do etapu rozdzielania 18, frakcję heksanową usuwa się z użyciem linii 20 i mieszaninę metanol/ekstrakt następnie doprowadza się z użyciem linii 22 do etapu suszenia 24. W etapie suszenia 24 usuwa się rozpuszczalnik, np. drogą odparowania z użyciem wyparki rotacyjnej.
Wysuszony, częściowo oczyszczony czynny ekstrakt doprowadza się z użyciem linii 26 i z dodaniem metanolu z użyciem linii 28 do etapu rozpuszczania 30, i rozpuszczoną frakcję doprowadza się z użyciem linii 36 do kolumny chromatograficznej 38.
W kolumnie 38 frakcję rozpuszczoną w metanolu dodatkowo frakcjonuje się, z użyciem żelu krzemionkowego i mieszaniny rozpuszczalników chloroform/30% metanol, z uzyskaniem różnych frakcji wskazanych na schemacie jako frakcje I - V. Zgodnie z aktualną procedurą frakcjonowania prowadzoną przez zgłaszającego, w wyniku procedury frakcjonowania uzyskuje się poniższe frakcje o wadze: I (3,9 g); II (2,6 g); III (2,1 g); IV (1,1 g) i V (2,0 g). Frakcje te oddzielnie oceniono zgodnie z odpowiednią próbą biologiczną (w etapie, który nie pokazano) i te frakcje zidentyfikowano jako frakcje IiII, wykazujące wyraźną czynność hamowania łaknienia, i dostarczono z użyciem linii zasilania 40 i42 do kolumn odpowiednio 44 i 46, gdzie poddano je dodatkowemu frakcjonowaniu i oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej, ponownie z użyciem żelu krzemionkowego i układu rozpuszczalników 9:1 chloroform:metanol.
Podfrakcje II(A) - (C) uzyskane z kolumny 44 nie wykazywały, podczas badania, godnej uwagi czynności hamowania łaknienia, i można je ponownie poddawać dodatkowej chromatografii.
Podfrakcje I(A) -(L) uzyskane z kolumny 46 również oceniano (w etapie prób, który nie pokazano), i stwierdzono, że podfrakcja I(C) ma wyraźną czynność hamowania łaknienia.
Podfrakcje I(C) dostarcza się z użyciem linii 48 do kolumny 50 w celu przeprowadzenia dodatkowego frakcjonowania i oczyszczania, z użyciem żelu krzemionkowego i mieszaniny rozpuszczalników 9:1 octan etylu:heksan. Stwierdzono, że spośród pozostałych oczyszczonych frakcji, frakcja I(C) (ii) po badaniu, posiada wyraźną czynność hamowania łaknienia.
Oczyszczony produkt zidentyfikowano z użyciem spektroskopii nuklearnego rezonansu magnetycznego (jak wskazano w poniższych tabelach 1i 2, jako związek (1).
Tabel a 1 1H (300,13 MHz) n.m.r. dane dla związku (1) CDCl3: Związek (1)
| 1 | 2 | 3 |
| Atom wodoru | J(HH)/Hz | Wp-p-m. |
| Aglikon-3 | - | 3,522 m |
| 6 | - | 5,381 m |
| 12 | 11,5, 4,1 | 4,607 dd |
| 17 | 9,3, 9,3 | 3,157 dd |
| 18 | - | 1,029 s |
PL 196 015 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 |
| 19 | - | 0,951 s |
| 21 | - | 2,164 s |
| 3* | 7,1, 1,5 | 6,888 qq |
| 4* | 7,1, 1,2 | 1,806 dq |
| 5* | 1,6, 1,2 | 1,853 dq |
| Cym-1' | 9,4, 2,1 | 4,816 dd |
| 2' | 13,8, 3,7, 2,1 | 2,055 ddd |
| 2'aq | 13,8, 9,4, 2,6 | 1,552 ddd |
| 3'ax | 3,7, 2,9, 2,6 | 3,776 ddd |
| 4' | 9,4, 2,9 | 3,179 dd |
| 5' | 6,3, 9,4 | 3,821 dd |
| 6' | 6,3 | 1,279 da |
| 3'-OMe | - | 3,408 sd |
| 1 | 9,4, 2,1 | 4,730 dd |
| 2 | 13,8, 3,7, 2,1 | 2, 108 ddd |
| 2aq | 13,8, 9,4, 2,6 | 1,601 ddd |
| 3”ax | 3,7, 2,9, 2,6 | 3,755 ddd |
| 4 | 9,4, 2,9 | 3,239 dd |
| 5 | 6,3, 9,4 | 3,898 dd |
| 6 | 6,3 | 1,243 db |
| 3-OMe | - | 3,392 se |
| Tew-1' | 7,7 | 4,273 d |
| 2”' | 7,7, 8,0 | 3,469 dd |
| 3' | 8,0, 2,9 | 3,099 dd |
| 4' | 9,3, 2,9 | 3,179 dd |
| 5' | 6,3, 9,3 | 3,351 dd |
| 6' | 6,3 | 1,183d'c |
| 3'-OMe | - | 3,622 s |
a, b, c w każdej kolumnie mogą być zamienne d, e w każdej kolumnie mogą być zamienne *odnosi się do atomów grupy tyglinianu
T ab el a 2
Odpowiednie dane 13C (75,25 MHz) n. m. r. dla związku (1) w CDCl3 grupa aglikonu grupa cukrowa
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| Węgiel | dc/p.p.m. | Węgiel | dc/p.p.m. |
| 1 | 37,04 T | cym-1' | 95,84 D |
| 2 | 29,44 T | 2' | 35,57 T |
| 3 | 77,24 D | 3' | 77,05 D |
PL 196 015 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 4 | 38,62 T | 4' | 82,57 D |
| 5 | 138,95 S | 5' | 68,48 D |
| 6 | 131,90D | 6' | 18,14 Q |
| 7 | 27,30 T | 3'-OMe | 57,93 Q |
| 8 | 35,30 D | 1 | 99,54 D |
| 9 | 43,04 D | 2 | 35,17 T |
| 10 | 37,22 S | 3 | 76,99 D |
| 11 | 26,04 T | 4 | 82,52 D |
| 12 | 75,88 D | 5 | 68,30 D |
| 13 | 53,71 S | 6 | 18,36 Q |
| 14 | 85,69 S | 3-OMe | 57,09 Q |
| 15 | 34,36 T | Tew-1' | 104,28 D |
| 16 | 24,31 T | 2”' | 74,62 D |
| 17 | 57,18 D | 3”' | 85,30 D |
| 18 | 9,85 Q | 4' | 74,62 D |
| 19 | 19,27 Q | 5' | 71,62 D |
| 20 | 216,85 S | 6' | 17,75 Q |
| 21 | 33,01 Q | 3'-OMe | 60,60 Q |
| 1* | 167,60 S | ||
| 2* | 128,69 D | ||
| 3* | 137,66 D | ||
| 4* | 14,41 Q | ||
| 5* | 12,08 Q |
*odnosi się do atomów grupy tyglinianu
Związek (1)
Dane IR: 3440 cm-1 (OH), 2910 cm-1 (CH), 1700 cm-1 (C=0) [aD]20589 = 12,67° (C=3, CHCl3)
T.t.: 147°C - 152°C
P r zyk ł a d 4
Poniżej podano wyniki poniższych trzech prób biologicznych odnośnie hamowania łaknienia.
a) Próba Irwina;
b) Próba ostrej toksyczności; i
c) Próba anorektyczna dawki doustnej
a) Próba Irwina
Celem tej próby była ocena hamowania łaknienia związków według wynalazku uzyskanych z ekstraktu roślinnego jak opisano wcześniej na podstawie działania uspokajającego w uproszczonej próbie Irwina dla zwierząt.
Procedura doświadczalna
Związek hamujący łaknienie wyekstrahowano z materiału roślinnego przez Zgłaszającego opisanym tu sposobem i podano dwóm z czterech grup, w każdej po 3 zwierzęta: jedna grupa nie otrzymała leku, druga grupa otrzymała rozpuszczalnik, di-metylosulfotlenek (DMSO), trzecia grupa otrzymała badaną próbkę w ilości 50 mg/kg, a czwarta grupa otrzymała badaną próbkę w ilości 300 mg/kg. Podawanie odbyło się drogą iniekcji wewnątrzotrzewnowo i dokonywano obserwacji w określonych
PL 196 015 B1 odstępach czasu do 5 godzin po podaniu. W interpretacji wyników posłużono się tylko objawami innymi niż te zaobserwowane u zwierząt, którym podawano DMSO.
Wyniki
Było oczywiste, że rozpuszczalnik DMSO działał w określony sposób na zwierzęta, zwłaszcza na mechanizm regulujący pracę serca. Zauważono znaczący spadek temperatury ciała u wszystkich zwierząt, którym podawano rozpuszczalnik, sam lub razem z badaną próbką.
Zwierzęta w grupie z niską dawką wykazywały zmniejszone rozproszenie w klatce i osłabienie czynności lokomotorycznej w porównaniu ze wszystkimi innymi grupami, łącznie z grupą kontrolną. Zaobserwowano apatię w takim samym stopniu jak w grupie, której podawano DMSO. Po 15-60 minutach po podaniu zauważono spowolnienie oddychania. Opadanie (zamykanie się powiek) również zaobserwowano w większym stopniu niż w grupie DMSO. Zauważono reakcję małżowiny usznej (ucho) jak również pozytywną reakcję palca, wskazującą na bojaźliwość. Po podaniu nastąpił spadek temperatury ciała do 32,7°C.
Zwierzęta w grupie z wysoką dawką wykazywały w porównaniu z innymi grupami na początku zmniejszenie rozproszenia w klatce i zmniejszenie czynności lokomotorycznej, lecz wykazywały zwiększone rozproszenie i czynność lokomotoryczną przed śmiercią, występującą po około 1 godzinie po podaniu. 30 minut po podaniu wystąpiły liczne symetryczne drgawki kloniczne. Początkowo miało miejsce spowolnienie oddychania, lecz nastąpiło przyspieszenie przed śmiercią. Wystąpiło opóźnienie reakcji małżowiny usznej (ucho) i zaobserwowano pozytywną odpowiedź palca, wskazującą na bojaźliwość, podobnie jak u zwierząt w grupie z niską dawką. Po podaniu nastąpił spadek temperatury ciała do 30,7°C. Zaobserwowano zwiększoną pasywność położenia, jak również zmniejszone napięcie ciała. Zaobserwowano nieprawidłowy obrót kończyny, zmniejszenie siły uścisku, brak reakcji na ból ibrak odruchów postawy i ułożenia.
Dyskusja
W porównaniu z kontrolną grupą zwierząt i zwierzętami poddanymi działaniu DMSO zwierzęta otrzymujące niską dawkę (50 mg/kg) wykazywały tylko spowolnienie oddychania i zwiększony stopień opadania powiek. Zwierzęta otrzymujące wysoką dawkę (300 mg/kg) badanej próbki reagowały bardzo silnie z nastąpieniem drgawek i śmierci. Wszystkie inne obserwacje dokonane u tych zwierząt można przypisać zwierzętom znajdującym się w drgawkach i umierającym. Nie zauważono żadnych oznak świadczących o działaniu trankwilizującym i uspokajającym, takie jak zauważalne zmniejszenie rozproszenia w klatkach, zmniejszenie czynności lokomotorycznej i apatia w grupach badanych, które można przypisać badanej próbce.
Zatem można wywnioskować, że badana próbka jest śmiertelna dla myszy w ilości 300 mg/kg ima działanie hamowania czynności oddychania u myszy przy 50 mg/kg, przy podawaniu podając dootrzewnowym z DMSO jako rozpuszczalnikiem.
b) Próba ostrej toksyczności
Celem tej próby było uzyskanie informacji o toksyczności badanej próbki.
Procedura doświadczalna
Ekstrakt z roślin wytworzony zgodnie z opisanym tu sposobem według wynalazku i o czynności hamowania łaknienia, oczyszczono i myszom podawano doustnie jedną próbkę badaną ze zwiększeniem dawek. Użyto po dwa zwierzęta w grupie dawkowania, z wyjątkiem grupy o najwyższej dawce, gdzie tylko jedno zwierze poddano próbie. Zwierzęta badano pod kątem dobrego zdrowia i ich masy ciała w dniu podawania.
Zakres dawek wynosił od 100 mg/kg do 3028,5 mg/kg. Dawkę obliczono i zmieszano z przygotowaną skrobią ziemniaczaną, tak, że każde zwierzę otrzymało całkowitą dawkę 0,2 ml. Trzynaste zwierzę otrzymało 0,25 ml. Skrobię ziemniaczaną przygotowano poprzez zmieszanie 20 g skrobi w niewielkiej objętości zimnej wody, dodano ją do wrzącej wody i uzupełniono do objętości 1 litra. Pozwolono by zawiesina ochłodziła się do temperatury pokojowej przed podaniem.
Zwierzęta w grupach 1 i2 potraktowano dawką tego samego dnia. Obserwowano je przez 24 godziny i jeśli nie pojawiały się objawy toksyczności, traktowano dawką następną grupę. W ten sam sposób badano następne grupy. Zastosowano tę procedurę w celu zapewnienia, że nie nastąpiło niepotrzebne badanie tych zwierząt w przypadku, gdy osiągnięto dawkę wywołującą ostrą toksyczność w poprzedniej grupie.
U zwierząt poszukiwano objawów klinicznych toksyczności niezwłocznie po podaniu (1-2 godziny) i każdego następnego dnia. Masę ciała określano raz na tydzień i mierzono całkowite przyjmowanie pokarmu i wody przez każdego zwierzęcia.
PL 196 015 B1
Zwierzęta, które przeżyły, usypiano poprzez iniekcję dootrzewnowo pentobarbitonu sodu (dostępny w handlu jako produkt o znaku towarowym Euthanaze, Centaur®) czternastego dnia eksperymentu. Badanie po śmierci przeprowadzano na tych zwierzętach, jak również na zwierzętach, które zdechły w trakcie eksperymentu. Pobrano próbki w celu badania histopatologicznego.
Wyniki
Grupa 1(grupakontrolna)
Nie zaobserwowano żadnych objawów klinicznych toksyczności podczas 14-dniowego okresu obserwacji. Przyjmowanie pokarmu i wody było w normie. Wahania masy ciała były także w normie. Wpróbkach wątroby nie odnotowano żadnych zmian histopatologicznych.
Grupa 2 (100 mg/kg)
Nie zaobserwowano żadnych objawów klinicznych toksyczności podczas okresu obserwacji. Przyjmowanie pokarmu i wody było w normie. Nie zaobserwowano żadnej patologii makroskopowej oraz nie odnotowano w próbkach wątroby żadnych zmian histopatologicznych oraz morfologicznych.
Grupa 3 (200 mg/kg)
Zwierzęta w tej grupie nie wykazywały żadnych klinicznych objawów toksyczności podczas eksperymentu. Przyjmowanie pokarmu i wody było normalne jak również zmiany masy ciała. Nie zaobserwowano żadnej patologii makroskopowej, lecz wątroby wykazywały zmiany histopatologiczne podczas badania. U 6 zwierząt było słabe mętne obrzmienie hepatocytów, lecz średnie u 5 zwierząt. Upięciu zwierząt również zaszło umiarkowane zwyrodnienie wodniczkowe w hepatocytach.
Grupa 4 (400 mg/kg)
Nie zaobserwowano żadnych objawów klinicznych toksyczności podczas okresu obserwacji oraz żadnej patologii makroskopowej podczas badania po śmierci. Zaobserwowano umiarkowane mętne obrzmienie i łagodne zmiany obrzękowe po histologii.
Przyjmowanie pokarmu i wody oraz zwiększenie masy ciała u 7 zwierząt było w normie. Zwierzę 8 spożyło prawie dwukrotnie więcej od zwierzęcia 7 zwierząt (odpowiednio 144,6 g i 73,9 g), lecz zwiększenie masy ciała było tylko 0,81 g w porównaniu do 2,7 g.
Grupa 5 (800 mg/kg)
Jedno zwierzę (zwierzę 10) zdechło po 3 godzinach po podaniu bez wykazywania żadnych specyficznych objawów. Drugie zwierzę (zwierzę 9) przeżyło początkowy okres obserwacji bez żadnych oznak toksyczności. Przyjmowanie wody u zwierzęcia, które przeżyło, było normalne (42,42 ml), podczas gdy przyjmowanie pokarmu było wysokie (134,2 g). Masa ciała wzrosła do 2,85 g i była największa w przypadku wszystkich zwierząt eksperymentu.
W badaniu pośmiertnym u zwierzęcia 10, które zdechło krótko po podaniu doustnym, płuca były przekrwione. Nie występowała reakcja na ciało obce, która wskazywałaby na inhalację badanego związku. U zwierzęcia 9 nie zaobserwowano żadnej patologii makroskopowej. U zwierzęcia 10 była obecna łagodna cytoplazmatyczna wakuolizacja (zwyrodnienie wodniczkowe), a średnia u zwierzęcia 9. Gruczołowy cytoplazmatyczny wygląd wątroby zaklasyfikowano jako umiarkowany u obu zwierząt.
Grupa 6 (1600 mg/kg)
Żadne ze zwierząt nie miało objawów klinicznych toksyczności podczas trwania eksperymentu. Nie zaobserwowano patologii makroskopowej podczas badania pośmiertnego, lecz podczas badania histopatologicznego zaobserwowano umiarkowane zmiany zwyrodnieniowe w wątrobie zwierzęcia 11. Zwierzę 12 wykazywało umiarkowane mętne obrzmienie i łagodne zmiany obrzękowe hepatocytów. Przyjmowanie pokarmu i wody było normalne, jak również zwiększenie masy ciała w czasie trwania eksperymentu.
Grupa 7 (3028,5 mg/kg)
Tylko jednemu zwierzęciu podano taką dawkę. Zwierzę to nie wykazywało oznak toksyczności podczas okresu obserwacji i nie zauważono żadnych zmian makroskopowych. Podczas badania histopatologicznego zaobserwowano umiarkowane mętne obrzmienie i zwyrodnienie wodniczkowe hepatocytów. Zwierzę wykazało ubytek masy ciała podczas okresu obserwacji (-0,82 g), lecz przyjmowanie pokarmu i wody było normalne.
Omówienie
Ponieważ bardzo niewielkiej liczby zwierząt użyto w każdej z grupie dawek, trudno jest wyciągnąć jakiekolwiek wnioski. Fakt, że tylko jedno zwierzę zdechło po podaniu niskiej dawki bez wykazywania jakichkolwiek objawów, może wskazywać, że śmierć nie była związana z próbką badaną, lecz
PL 196 015 B1 na skutek stresu podczas i/lub po podaniu. Żadne ze zwierząt w grupach o wyższych dawkach nie zdechło lub nie wykazywało żadnych objawów toksyczności, co dodatkowo potwierdziło to przypuszczenie.
Obserwowane zwiększenie przyjmowania pokarmu przez zwierzę 8 mogłoby ewentualnie być przypisane nadmiernemu rozsypywaniu się pokarmu, co miało wyraz w małym wzroście masy ciała. Należy pamiętać, że w tym eksperymencie zwierzętom podano raz dawkę i jest mało prawdopodobne, że środek hamujący łaknienie będzie miał znaczący wpływ na przyjmowanie pokarmu lub wody albo na masę ciała w ciągu czternastodniowego okresu, jak w przypadku tego eksperymentu.
Z badania histopatologicznego próbek z wątroby było oczywiste, że zmiany patologiczne były zależne od dawek, i zwierzęta otrzymujące wyższe dawki wykazywały rozległe zmiany. Obserwowana patologia nie miała charakteru metabolicznego, lecz była prawdopodobnie wywołana próbką badaną. Zmiany były tylko zwyrodnieniowe, a zatem odwracalne. Nie zaobserwowano żadnych objawów nieodwracalnych zmian komórek wątroby.
Zatem można wnioskować, że tylko jedno zwierzę zdechło przy niskiej dawce (800 mg/kg), lecz śmierć być może nie była związana z próbką badaną. Żadne z innych zwierząt w dowolnej grupie dawek nie wykazywało żadnych objawów toksyczności podczas czternastodniowej obserwacji po podaniu ani nie zdechło w wyniku podania. Pojedyncza dawka doustna próbki badanej wzbudziła odwracalne zależne od dawki zmiany komórek wątroby.
c) Próba anorektyczna dawki doustnej
Celem tej próby było określenie czynności ekstraktu z rośliny wytworzonego sposobem według wynalazku i minimalnej skutecznej dawki, a jednocześnie zbadanie możliwych działań ubocznych, takich jak hamowanie oddychania, jak stwierdzono w próbie Irwina (powyżej).
Procedura eksperymentalna
Zwierzęta rozdzielono do grup, którym podawano środek, z użyciem tabel doboru losowego. Każda grupa, której podawano środek, składała się z trzech zwierząt, a grupa kontrolna z sześciu. Próbkę badaną podawano młodym samicom szczurów ważącym 100-150 g w czasie aklimatyzacji, przez trzy dni z rzędu. Zwierzęta oznaczono z użyciem metalowych znaczników na uszy i znakowania skóry KMnO4 w celu łatwiejszej identyfikacji. Zwierzęta trzymano oddzielnie w standardowych klatkach poliwęglanowych dla gryzoni ze swobodnym dostępem do wody i rozdrobnionych handlowych granulek dla gryzoni. Przyjmowanie wody i pokarmu mierzono i obliczano każdego dnia. W celu określenia minimalnej dawki skutecznej próbki badanej badano 5 dawek. Próbkę badaną w zawiesinie w skrobi ziemniaczanej podawano doustnie poprzez zgłębnik.
Badaną substancją był związek (1), biały, granulowany proszek wytworzony z ekstraktu z materiału roślinnego sposobem według wynalazku, i odmierzoną ilość badanej próbki zmieszano ze skrobią ziemniaczaną i podawano. Zmieszanie ze skrobią ziemniaczaną miało miejsce niezwłocznie przed podaniem każdego dnia. Przed pobraniem objętości dawkowanej dla każdego zwierzęcia zawiesiny mieszano dokładnie z użyciem urządzenia Vortex.
Badano 5 dawek, przy czym grupa kontrolna otrzymała tylko nośnik. Dawki dobierano na podstawie skutków zaobserwowanych we wcześniejszej próbie Irwina i wynosiły one:
Grupa 1: 0,00 mg/kg (grupa kontrolna)
Grupa 2: 6,25 mg/kg
Grupa 3: 12,50 mg/kg
Grupa 4: 25,00 mg/kg
Grupa 5: 37,50 mg/kg
Grupa 6: 50,00 mg/kg
Wyniki
Podawanie nie wpłynęło na zdrowie zwierząt w ciągu okresu badań. Zwierzęta, którym podawano próbkę badaną we wszystkich grupach dawek, wykazywały znaczące zmniejszenie przyrostu średniej masy ciała w ciągu całkowitego okresu badań i zwierzęta w trzech z pięciu grup, którym podawano środek, rzeczywiście straciły na wadze.
Średnie przyjmowanie pokarmu dla wszystkich grup, którym podawano środek, zmniejszyło się w czasie trwania badań. Zwierzęta z grup o wyższych dawkach wykazywały zwiększone spożycie wody.
Nie zmieniła się znacząco częstość oddechów u żadnego ze zwierząt w żadnej z grup dawek.
Zwierzęta we wszystkich grupach dawek wykazywały kruchość wątroby podczas badania pośmiertnego, lecz nie zaobserwowano u nich żadnej patologii w skali makroskopowej.
PL 196 015 B1
Omówienie
Dane uzyskane w trakcie trwania okresu aklimatyzacji potwierdziły, że wszystkie zwierzęta objęte eksperymentem były zdrowe i przyrost masy ciał był porównywalny pomiędzy zwierzętami.
Zmniejszenie przyrostu, a u niektórych zwierząt ubytek masy ciała w połączeniu ze zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu wyraźnie wskazuje na hamowanie ośrodka łaknienia.
Zmniejszenie przyjmowania pokarmu i zmniejszenie przyrostu masy ciała występowało nawet w przypadku grupy o najniższej dawce (6,25 mg/kg). Rzeczywisty ubytek masy ciała miał miejsce w grupie 12,50 mg/kg.
Istotne jest to, że w przypadku wszystkich grup, którym podawano środek, nastąpiło zwiększone spożycie wody, podczas gdy spożycie pokarmu zmalało (fig. 2). Może to być skutkiem działania moczopędnego próbki badanej lub stymulowania ośrodka pragnienia w mózgu.
Pozytywnym aspektem jest fakt, że nie wystąpiło spowolnienie oddychania, co zaobserwowano w próbie ostrej toksyczności opisanej powyżej przy podawaniu dootrzewnowym. Mogło to być wywołane zmniejszeniem absorpcji z przewodu pokarmowego, a w konsekwencji zmniejszeniem biodostępności. Biodostępność przy testowanych dawkach doustnych była jednak wystarczająca dla zapewnienia skuteczności próbki badanej. Nieznaczne zmniejszenie częstości oddychania po 1 godzinie od podania w większości grup można przypisać napełnianiu żołądka objętością dawki i wynikłą pasywnością zwierząt.
Kruchość wątroby zaobserwowana w grupach, którym podawano środek, mogła być spowodowana zmianami w metabolizmie energii w wyniku zmniejszenia przyjmowania pokarmu, powodując zwiększenie metabolizmu tłuszczu i przeciążenie wątroby. Gdyby rzeczywiście miało to miejsce, zmiany takie można by ewentualnie uznać za zmiany przejściowe, które mogłyby ustępować z czasem po osiągnięciu stanu ustalonego lub po wycofaniu badanej próbki. Możliwy wpływ na wątrobę również wymaga dalszych badań.
Ponieważ z założenia badanie to stanowiło jedynie próbę przesiewową, użyto małych grup badanych zwierząt. W związku z tym trudno było o interpretację statystyczną, zwłaszcza gdy poszczególne zwierzęta reagowały całkowicie różnie. Jednak dane wskazują, że próbka badana ma działanie hamowania łaknienia, nawet przy podaniu najniższej dawki (6,25 mg/kg). W przypadku badanych dawek nie zaszły żadne kliniczne objawy zmniejszenia częstości oddychania.
P r z y k ł a d 5
Zebrane rośliny Hoodia uzyskane z naturalnego środowiska lub z hodowli najpierw przechowywano w 4°C przez maksymalnie 48 godzin. Rośliny przemyto wodą wodociągową, po czym pokrojono na fragmenty o rozmiarach ±1 cm. Pokrojone kawałki zebrano i sprasowano z użyciem prasy hydraulicznej pod ciśnieniem 30000 kPa przez minimum 0,5 godziny. Sok uzyskany z roślin zbierano oddzielnie. Sok przechowywano w -18°C aż do przeprowadzenia dalszej obróbki.
Sok suszono rozpyłowo w odpowiednich warunkach z wytworzeniem sypkiego proszku. Zawartość wilgoci w proszku wyniosła korzystnie mniej niż 5%, po suszeniu rozpyłowym, a w razie konieczności proszek dalej suszono w piecu próżniowym lub z użyciem suszarki ze złożem fluidalnym.
Wykazano w próbach biologicznych, że zarówno sok jak i wysuszony próżniowo materiał były skuteczne jako środki hamujące łaknienie u szczurów.
Doświadczenie kg roślin Hoodia gordonii przemyto wodą wodociągową, po czym pokrojono na kawałki o rozmiarach 1 cm. Pokrojone rośliny następnie sprasowano z użyciem prasy hydraulicznej pod ciśnieniem 30000 kPa przez minimum 0,5 godziny/partię. Sok zebrano i stwierdzono masę 10 kg w przypadku gdy użyto roślin Hoodia gordonii ze środowiska naturalnego, zaś 20 kg gdy użyto roślin Hoodia gordonii z hodowli. Sok (500 g) suszono rozpyłowo stosując poniższe warunki:
Szybkość przepływu: Temperatura na wlocie: Temperatura na wylocie: Temperatura komory:
2,85 ml/min 110°C 70°C 78°C
Uzyskany w wyniku suszenia rozpyłowego proszek stanowił sypki proszek (22 g) o zawartości wilgoci 6,9%.
Wysuszony rozpyłowo proszek poddano analizie na stężenie składnika czynnego metodą
HPLC. Określono stężenie substancji czynnej w wysuszonym rozpyłowo proszku na 13 g/kg.
PL 196 015 B1
Analiza metodą HPLC
Eluent: Acetonitryl:woda (7:3), izokratycznie Kolumna: układ faz odwróconych C-18
Absorbancja UV: Szybkość przepływu: Objętość iniekcji:
Sposób
225 nm 1 ml/mi n . 10 ml
Wysuszony rozpyłowo proszek (10 mg) rozpuszczono w wodzie (0,5 ml) i w acetonitrylu (0,5 ml). 10 mltego roztworu wstrzyknięto do kolumny HPLC i określono stężenie związku czynnego (1) na podstawie standardowej krzywej uzyskanej dla czystego związku (1).
Przykład 6
Podano poniżej wyniki badań oszacowania możliwego działania anorektycznego związku (1) uszczura. Poniższe badane próbki stanowią czysty sok (próbka 1), wysuszony rozpyłowo sok (próbka 2) i związek czynny (próbka 3). Próbki 1i 2 stanowią odpowiednio sok i wysuszony rozpyłowo sok, jak opisanow przykładzie 5 powyżej. Próbkę 3 stanowi wyekstrahowany rozpuszczalnikiem związek (1) o czystości >95%.
Każdą z próbek 1-3 podawano w postaci pojedynczej dawki doustnej samcom szczurów Wistar. Dwie dodatkowe grupy kontrolne otrzymały nośnik (woda destylowana lub DMSO). Doustnie podawaną fenfluraminę (7,5 mg/kg) dołączono jako standardowy wzorzec.
W wyniku podania doustnie próbki 1 (czysty sok) uzyskano zależne od dawki zmniejszenie spożycia pokarmu, które było statystycznie znaczące przy dawkach 1600 mg/kg i wyższych, w porównaniu z grupami kontrolnymi, którym podawano nośnik. Odnotowano również towarzyszące zmniejszenie masy ciała (lub szybkości wzrostu). Wdniu podawania odnotowano statystycznie znaczące zwiększenie spożycia wody w 3 godzinie od podania (6400 i 10000 mg/kg) i 6 godzinie od podania (10000 mg/kg). Pomiędzy 24 i 48 godzinami od podania odnotowano statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia wody przy dawkach 3200 mg/kg i wyższych.
W wyniku podania doustnie dawki 2 (suszony rozpyłowo sok) w ilości 76 mg/kg także uzyskano statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia pokarmu i zmniejszenie masy ciała w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano nośnik. Nie odnotowano żadnego znaczącego statystycznie wpływu na spożycie wody.
Próbka 3 (związek czynny) dała statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia pokarmu przy dawce doustnej wynoszącej 5,0 mg/kg. Związek czynny nie wywołał żadnego statystycznie znaczącego wpływu na masę ciała, chociaż rozpatrywane dane z badań ujawniły nieznaczne opóźnienie we wzroście w porównaniu z grupami kontrolnymi zwierząt, którym podawano nośnik. Nie odnotowano żadnego znaczącego statystycznie wpływu na spożycie wody.
Wzorzec fenfluramina (7,5 mg/kg), dawała statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia pokarmu w 6 i 24 godziny po podaniu w porównaniu ze stosowną grupą kontrolną, której podawano nośnik. Nie odnotowano żadnego statystycznie znaczącego wpływuna spożycie wody lub masę ciała.
Nie odnotowano żadnego zależnego od podawania wpływu na wątrobę.
PL 196 015 B1
PL 196 015 B1
Procedura eksperymentalna W badaniu użyto 55 samców szczurów Wistar.
Codziennie w tym samym czasie, od momentu przybycia do zakończenia badań, zapisywano masę ciała, spożycie pokarmu (masę skrzyni z pokarmem) i spożycie wody (masę butelki).
Zgodnie z poniższą tabelą 1dnia szczury otrzymały pojedynczą dawkę doustnie (przez zgłębnik):
| Grupa | n | Podawanie doustnie | Dawka (mg/kg) |
| 1 | 5 | Nośnik (woda destylowana) | - |
| 2 | 4 | Próbka 1 (czysty sok) | 800 |
| 3 | 5 | Próbka 1 (czysty sok) | 1600 |
| 4 | 5 | Próbka 1 (czysty sok) | 3200 |
| 5 | 5 | Próbka 1 (czysty sok) | 6400 |
| 6 | 5 | Próbka 1 (czysty sok) | 10000 |
| 7 | 5 | Próbka 2 (suszony rozpyłowo sok) | 38 |
| 8 | 5 | Próbka 2 (suszony rozpyłowo sok) | 76 |
| 9 | 5 | Próbka 3 (substancja czynna) | 2,5 |
| 10 | 5 | Próbka 3 (substancja czynna) | 5,0 |
| 11 | 3 | Fenfluramina | 7,5 |
| 12 | 3 | Nośnik | - |
Grupom 1-8 podawano dawkę z użyciem stałej objętości dawki wynoszącej 10 ml/kg, a grupom 9-12 podawano dawkę w objętości 1ml/kg.
Mierzono również spożycie pokarmu i wody w 1, 3 i 6 godzinie po podaniu dnia 1.
Po przeprowadzeniu pomiaru w dniu 8 zwierzęta uśmiercono poprzez uduszenie z użyciem ditlenku węgla i wątroby wycięto i umieszczono w 10% buforowanej formalinie, przed histologią.
Wycinki 4-5 mm każdej wątroby w twardej parafinie zabarwiono z użyciem hematoksyliy i eozyny. Dodatkowe fragmenty pocięto na aparacie Cryostat na 12 mmi zabarwiono Oil Red O(ORO) umożliwiającym wykrywanie tłuszczu.
Analiza danych
Pomiary spożycia pokarmu i wody oraz masy ciała po podawaniu w każdym punkcie czasowym u zwierząt, którym podawano P57, porównano z wynikami dla odpowiedniej grupy kontrolnej, której podawano w podobny sposób nośnik, z użyciem analizy wariancji, testu Williamsa dla porównania z kontrolami.
Dane odnośnie zwierząt, którym podawano fenfluraminę porównano z danymi odnośnie grupy kontrolnej, której podawano nośnik, z użyciem testu t Studenta.
Wyniki
Wyniki badań podano w tabelach.
Próbka 1 (czysty sok) podawana doustnie, dawała widoczne związane z dawką zmniejszenie spożycia pokarmu dziennie. Czas i amplituda tego zmniejszenia spożycia pokarmu były zależne od dawki. W24 godziny po podaniu próbka 1 (czysty sok) dała znaczące statystycznie zmniejszenie spożycia pokarmu przy dawkach 1600 mg/kg i wyższych w porównaniu z grupami kontrolnymi, którym podawano nośnik. Najwyższa dawka próbki 1 (sok) (10000 mg/kg) dała statystycznie znaczące zmniejszenie dziennego spożycia pokarmu do 5 dni po podaniu.
Próbka 2 (suszony rozpyłowo sok) i próbka 3 (związek czynny) dały widoczne i statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia pokarmu przy dawkach podawanych doustnie odpowiednio 76 i 5,0 mg/kg. W obu przypadkach działania te trwały 48 godzin po podaniu.
PL 196 015 B1
Wzorzec, fenfluramina (7,5 mg/kg, doustnie) dała statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia pokarmu w 6 i 24 godzinie po podaniu w porównaniu do odpowiedniej grupy kontrolnej, której podawano nośnik (Grupa 12)Próbka 2 (suszony rozpyłowy sok) i próbka 3 (substancja czynna) nie wykazały widocznego związanego z dawką wpływu na spożycie wody- W dniu podawania czysty sok dawał statystycznie znaczące zwiększenie spożycia wody w 3 godzinie po podaniu (6400 i 10000 mg/kg) i 6 godzinie po podaniu (10000 mg/kg)- W dwa dni po podaniu odnotowano jednak statystycznie znaczące zmniejszenie spożycia wody u zwierząt otrzymujących próbkę 1 (sok) w ilości 3200, 6400 i 10000 mg/kg- Te zmniejszenia jednak nie były ściśle zależne od dawki i występowały tylko pomiędzy 1 i 2 dniem po podaniu- Biologiczne znaczenie tych wpływów zatem pozostaje niejasnePróbka 1 (czysty sok) ma związane z dawką statystycznie znaczące działanie na masę ciała w porównaniu do grupy kontrolnej, której podawano nośnik (Grupa 1)- W przypadku podawania doustnie dawek w ilości 3200 mg/kg i większych, próbka 1 (czysty sok) dawała znaczące statystycznie zmniejszenie masy ciała lub zmniejszenie szybkości wzrostu w porównaniu ze zwierzętami, którym podawano nośnik- Te wpływy były statystycznie znaczące od 48 godzin po podaniu, aż do zakończenia badańPróbka 2 (suszony rozpyłowo sok) podawana doustnie w ilości 76 mg/kg także dawała statystycznie znaczące zmniejszenie wzrostu zwierząt w porównaniu z grupą kontrolną, której podawano nośnik (Grupa 1)- Te wpływy były statystycznie znaczące pomiędzy dniami 3 i 5, włącznie (48 godzin po podaniu)Aczkolwiek okazało się, że próbka 3 (związek czynny) opóźnia wzrost zwierząt przy najwyższej dawce (5,0 mg/kg) w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną, której podawano nośnik, Grupą 12, ten wpływ nie miał statystycznego znaczeniaFenfluramina (7,5 mg/kg) nie dawała żadnych widocznych lub statystycznie znaczących wpływów odnośnie spożycia wody lub masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną, której podano nośnik (Grupa 12)Nie odnotowano żadnego zależnego od podawania wpływu na wątrobęPL 196 015 B1
PL 196 015 B1
Wpływ podawania doustnego na spożycie pokarmu u szczurów (dane po podaniu dawki, codziennie)
Grupy 9-11 porównano z grupą 12 z nośnikiem: +p<0,05, +p<0,01
PL 196 015 B1 φ
-Η β
β φ
•Η
Ν
Ό
Ο υ
•Η
Φ
Ό •Η β
Φ
Ό
Ο
Oj
Ό
Φ
Ν β
Dj
Φ β
Φ
Ό
Ό β
β
Ν υ
Ν
Φ β
>1
Ό
Ο φ
•Η ο
•Ν
Ο
Dj
Φ
Φ β
Ο θ'
Φ β
-Ρ
Φ β
Ο
Ό
Φ •Η β
φ φ
Φ Ό
CM Ο
Dj
Φ r—I 13 φ >1
Hd
Φ Dj
Η Ε
| CS | N co l© +1 (N cm co | 30,4+4,75 | -^T' en on +1 on so en | 31,7±3,18 | 35,1+5,72 | 32,2±3,27 | 31,4±2,98 | 39,0± 17,27 | 31,6±3,12 | 33,1 ±4,82 | 31,6±2,80 | TT +1 en | |
| CN | en | r- | 00 | CM | 1—4 | 00 | X | 00 | on | ||||
| dn | oo | τζ | x | 00 | on | on | L©^ | ,—4 | LO | ||||
| t· | en | X* | on | ł—4 | cm | CM | |||||||
| Izy | CS I | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 |
| Ό | ł—4 | 1—4 | en | o | o | CM | L© | o | CM | OL | en | ||
| • | en | QO | ^4 | r—Γ | ^t· | σΓ | O | ł—4 | oo | o | GC | ||
| 3 | en 1 | en | CM | en | en | en | CM | en | en | CM | CM | en | CM |
| F Ο | |||||||||||||
| Oj | |||||||||||||
| Ό | en | <£> | <0 | 00 | X | <±> | on | LO | L© | en | |||
| CZ3 +1 ŁD | L© | oo | on | r—i | OO | CM | 1—4 | CM^ | en | ||||
| IO | 00 | en | CM | en | ł—4 | en | |||||||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | ||
| υ | en 1 | X | rj- | -d | en | CM | Γ- | 00 | 1—4 | F | l> | CM^ | |
| Ή | O | X | oo | F | in | en | Tt | oo | cm | on | |||
| 1 | en | en | en | en | en | en | en | Tj- | en | en | en | en | |
| feb | 1 | ||||||||||||
| & >> | |||||||||||||
| Ό ο | |||||||||||||
| £ | On | tJ- | d | »—♦ | CM | on | Ol | LÓ | on | o | ÓL | ||
| 1—4 | γ- | oo | o | O | en | OL | OL | o | o | o^ | |||
| _ω | ol | en | en | Os | en | r—1 | on | en | |||||
| ο | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |
| •β* | 1 | 00 | ł—4 | o | en | en | 00 | o | o | CM | on | on | |
| ο | ł | F | on | en | X | CM | on | Γ- | Tj- | on | |||
| Oj | on 1 | en | en | en | en | en | en | en | en | en | en | en | en |
| ω Ί | |||||||||||||
| ł—4 | <6 | en | 00 | Γ | Tf | <£> | 00 | <±> | 00 | en | s | ||
| 2 | X | OL | on | on | on | en | en | OL | C' | 'cr | on | X | |
| 1—4 | o | on | 00 | on | rt | ł—4 | LO | Tt | +1 | on | |||
| +1 | +1 | i—1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | o | +1 | ||
| On | Oy o | 8,6 | Ή Td- | 0,1 | 3,8 | r*ć | 0,0 | 8,6 | 2,0 | OL o | 47, | en en | |
| SO 1 | en | 43 | en | en | rt | ||||||||
| οΰ | ófi | 1 | o | o | o | o | o | 00 | X | on | o | on | |
| eb | o | o | o | o | o | en | cm | on | (F. | ||||
| sS | 00 | X | CM | d | o | ||||||||
| Ω | en | X | o | ||||||||||
| ο | |||||||||||||
| Β | o | O | |||||||||||
| ω | £ | ź | |||||||||||
| 3 Ο | >, | ||||||||||||
| Sn | |||||||||||||
| ω | & | & | P | ||||||||||
| C | 2 | 2 | o | o | |||||||||
| 1 Ό Ο Oj | i o | 44 O | 44 O | ok | ok | ok | uszona | uszona | ;wiązek | & % | ina | MS0) | |
| £ | w | ω | GO | cn | W | CO | CZ5 | N | N | Q | |||
| ł—4 | r-4 | «—4 | 1—4 | CM | CM | en | en | § | |||||
| Ai •a | CC | σ3 | c3 | c3 | Λ | Λ | Λ | cS | b | 44 | |||
| 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | X | ||||
| c ΗΛ | X | 40 | X | X | 40 | X | X | X | X | 'a | |||
| O | O | X | -O | X | -O | X | ‘O | kP | F O | Q | |||
| f | F | F | F | F | F | Fi | F | F | |||||
| £ | A | A | A | A | A | A | A | A | A | t£=L. | A | ||
| σ) | |||||||||||||
| ł—4 | CM | en | ^J· | on | X | Γ- | 00 | OL | o | r—4 | CM | ||
| ο |
standardowe
Φ •Η β Φ ι—t
X υ
Τ3
Ο
I
TS φ
PL 196 015 B1 .dawania doustnego na spożycie wody u szczurów (dane po podaniu dawki, codziennie)
CN o Ol <o i—i 3 (U >1 +2 ch rO O
H !3
| 7-8 | 36,5+5,85 | 31,8+5,58 | 36,9+9,28 | 42,6+13,88 | 35,9+9,58 | 37,5+6,21 | 46,1+9,49 | CC ON oo +1 1—4 00 cn | e^ oo +1 en NC cn | 37,8+6,42 | 33,6+2,50 | 32,0+7,22 | |
| O | CN | 00 | 1—4 | CM | NO | >n | I> | Ć5 | cn | 'n- | |||
| 00 | CN | CN | CN | r- | NO | 1-4 | CN | o | On, | ||||
| CM | Τ-Γ | o | on | no | NO | o | oo’ | Tt | 1—4 | i—l | et | ||
| e- | +1 | +1 | +1 | cn | +1 | +1 | 1—4 | +1 | +1 | 1—4 | +1 | +1 | |
| cn | 00 | 00 | +1 | CN | o | +1 | ON | CA | +1 | 1—< | cn | ||
| g | Ό | On | oo | et | CA | NO | oo | NO | no' | cn | ΓΜ* | CN | |
| cn | CN | cn | 1—4 | cn | cn | on | cn | cn | cn | cn | |||
| up | on | Tt | cn | ||||||||||
| & | Tt | O | b> | CN | 1—4 | Tt | o | t~~ | 00 | cn | CN | ||
| -S | on | CN | CN | on | on | c- | cn | on | c~ | 00 | |||
| on | i—4 | CN | oo | oo | On | CN | cf | on | On | ||||
| NO | +1 | i—4 | i—l | +1 | 1—4 | +1 | 1—4 | +1 | +1 | +1 | +ł | ||
| s | e~ | +1 | +1 | +1 | CN | +1 | c- | +1 | on | o | 00 | ||
| o CA | on | C'· | on | i—“4 | 00, | on | e~ | CN | ON | ^F | OŃ’ | cn | cn |
| cn | on | oo | on | o | Tt | cn | cn | cn | cn | ||||
| CZ3 +1 | cn | Tt | Tt | Tt | ^t | ||||||||
| 00 | 1—< | o | ώ | 00 | o | ON | o | o | ÓN | ON | ÓN | ||
| ,oo | 1—4 | On | 1—4 | OO | r- | on | O | NO | ON, | 00, | |||
| vd | cn | ^t | Tt | o | NO | et | cn | NO | on | CN | |||
| <n | +1 | ł—4 | +1 | +1 | ł—4 | +1 | +1 | +1 | 1—4 | +1 | +1 | 1—4 | |
| §4 | CN | +1 | NO | i—4 | +1 | NO | NO | ON | +1 | t· | 00 | +1 | |
| 5 | Tt | e- | ON, | tF | ^F | NO | ON | m | wn | et | cn | CN | |
| cn | On | cn | cn | on | cn | cn | cn | 1—4 | cn | cn | on | ||
| £ | cn | cn | cn | ||||||||||
| ·§» | Ón | T_l | 1—4 | T- | e- | r- | Np | ^t | CN | CN | o | ||
| p | On | e^ | CN | N© | 00 | cn | 00 | ON | o | ||||
| et | cn | 1—4 | CN | o | oo | c- | oo | 1—4 | cn | cn | et | ||
| ja | Tt | +1 | 1—4 | +1 | 1—4 | +1 | -H | 1—4 | 1—4 | +1 | +1 | +1 | |
| o | +1 | +1 | LCi | +1 | Tt | CN | +1 | +1 | i—H | Γ | On | ||
| i | cn | OO | CN | cn | o | NO, | CN | oo | On | cn | on | NO1 | cn |
| cn | 00 | T-H | cn | ON | cn | cn | no | cn | cn | cn | |||
| o | cn | '’Φ | cn | cn | |||||||||
| CA | |||||||||||||
| (U | T75- | CN | on | NÓ | cn | on | ón | ON | CN | CN | 00 | C' | |
| O | cn | NO | 1—4 | 00 | c- | on | **t | cn | |||||
| s | no | oo | m | CN | oo | oo | 1—4 | NO | cn’ | oo | 1—ł | On | |
| cn | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | 1—4 | 1—4 | +1 | +1 | +1 | |
| 2 | on | Tt- | e~ | * | * | * | on | +1 | +1 | un | CN | 00 | |
| NZ) | cn | NO | Tt^ | i-H | CN | Tt | 1—4 | 1—4 | 1—4 | I> | cn | ||
| cn | cn | cn | no | C- | 00 | cn | On | no | cn | cn | cn | ||
| CN | CN | CN | cn | cn | |||||||||
| on | e~ | NĆ> | 00 | Tt | Tt | CN | cn | 1—4 | o | ĆA | o | ||
| C- | NO | 00 | o | e~ | O | o | o | NO, | 1—4 | ||||
| on | cn | 1—4 | on | CN | CN | NO | ON | Tt | CN | cn | On | ||
| CN | +1 | +1 | +1 | +1 | 1—4 | 1—4 | +1 | 1—4 | +1 | +1 | +1 | +1 | |
| Os | ON | CN | ON | +1 | +1 | o | +1 | CN | ON | 1—4 | e- | ||
| r-H | 'tF | o | oC | on | e^ | ma' | ©, | CN | cn | ^F | o | ||
| cn | cn | CN | cn | cn | 1—4 | m | on | cn | cn | cn | Tf | ||
| cn | cn | Tj- | |||||||||||
| 1 | o | O | CA | o | o | 00 | NO | on | o | on | 1 | ||
| ctf | i | o 00 | 60 | O CN | 40 | 00 | cn | e- | cn | un | t< | ||
| 1 | l—l | cn | NO | o | |||||||||
| Q | s, | ||||||||||||
| o | o | ||||||||||||
| Ts | Ts | 5 | w | ||||||||||
| Ol | |||||||||||||
| .2 | roz | N 2 | ν' o | o | |||||||||
| § | cci | «S | AZ | AZ | |||||||||
| Podaw | i o | AZ O | AZ O | ok | ok | ok | uszon: | uszon. | <u | O & Έ | ina | 0' CZ3 % | |
| £ | w | W | W | (Λ | 05 | CZ5 | N | N | Q | ||||
| o | 1—4 | i—l | 1—4 | 1—4 | i—l | CN | CN | cn | cn | § | |||
| AZ | Λ | Λ | ¢3 | Λ | rt | al | CS | ||||||
| s | •a | AZ | AZ | AZ | AZ | AZ | AZ | AZ | AZ | •g | |||
| CZ5 | ΕΛ o | AA | AA | AA | AA | AA | AA | AA | X) | AA | |||
| O | '2 | ‘2 | Έ | Έ | Έ | NA | ‘2 | '2 | s | o | |||
| A | A | A | A | P-i | A | A | A | ||||||
| 1 | d a | i—4 | CN | cn | Tt | on | NO | e^ | 00 | ON | CA | CM |
•H o
'cn ld o o β
- 4->
o o v o O cn
H *
N
Φ +2
•H
AZ •H
C 'cn o
O •H
AZ •H
C 'cn
O fi
N
Φ
O
Ό
O (0
Ό
O r0
O
O
Φ
H c Φ i—I
-O
O
Ό
O
I
Ό cn ctf Ol O O O O o o> tn
N
N
O
O o fi flJ
Ό Ό O M O O Oi Ol irupy
Ol O o o o
PL 196 015 B1
| o | o | Cs | a | X | a | CM | tn | f—4 | a- | X | ||||
| Cs | ł-M | en | i“H | Cs | OS | tn | Cs | CM | CM | CM | ||||
| x | SO | OS | Cs | o | o© | X | oo' | Os | a | 00 | ||||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | F—4 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | ||||
| tn | Cs | SO | 00 | +1 | X | t}- | O | +1 | 00 | |||||
| C~ | Cs | so | tn | oo | tn | tn | Os | OS | 00, | Tt* | ||||
| Φ | Cs | Cs | Cs | Cs | o | <n | Cs | Cs | c- | Cs | CM | c~ | ||
| T—4 | f—4 | Cs | f—4 | 1—1 | 00 | F—< | ||||||||
| Izienni | ||||||||||||||
| a | a | Tt | en | a | T-l | M- | Cs | a | CM | tn | ,-H | |||
| coc | CM | OS | o | Cs | rt- | tn | 00 | Os | Cs | Os | ||||
| 3 | X | Yt | so' | oo | oo | o | <rf | x | oo | Cs | os | tn | ||
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | i—l | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |||
| 1—4 | x | tn | CM | o | +1 | Cs | o | 00 | o | o | o | |||
| 7 | £ | CM | 00 | Os | Cs | tn | Os | 1—4 | X | x | OS | o | x | |
| i | x | X | so | X | X | Cs | X | X | X | Cs | Cs | X | ||
| i—4 | 1—4 | 's© | F—4 | f—4 | ||||||||||
| s | Ό | ł—4 | ||||||||||||
| φ Ό | Μ -Η 60 | |||||||||||||
| ε | Ο | Os | tn | 00 | a | c> | t~S | ^—4 | OS | ł—4 | 00 | CM | OS | |
| φ | CM | en | en | o | tn | en | 00 | X | Os | Ti- | 00 | CM | ||
| •Η | e | tn | t}- | so | oo’ | oo | Os | x | X | 00 | oo | oś1 | x | |
| Φ | OJ) | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |
| φ | en | tn | Cs | Tt | Tt | en | CM | OS | en | 00 | o | o | ||
| Ό | £ | en t | Cs | oo | so’ | rf | oo | Cs | x | tn | Cs | oo | o | tn |
| 0 | c3 | X | X | tn | tn | tn | tn | tn | tn | X | X | X | tn | |
| & | F“1 | 1—4 | r—4 | T—t | t—4 | i—l | F—4 | f—4 | 1—M | f—4 | ||||
| Ό | 3 | |||||||||||||
| Φ | ctf | |||||||||||||
| Ν | cś | Cs | TT | ós | a | en | 00 | X | a | F—4 | tn | a | Cs | |
| Μ | fi | en | 0© | m | tn | CM | o | 00 | o | tn | tn | o | en | |
| d | u | tn | Tt | so | Cs | Cs | os | tn | X | 00 | Os | Os | ||
| -H | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |||
| Φ | Cs | i—4 | so | Cs | en | oo | o | Os | tn | Cs | en | |||
| 0 | Ό | 1 | o | o | 00 | Cs | 1—4 | ł—4 | os | x | oo | o | CM | Cs |
| Φ | tri | tn | tT | ICl | tn | Tf“ | tn | tn | ||||||
| Ό | OT | 1—4 | ł—4 | 1—4 | ^—4 | |||||||||
| Ό | o | en | a | f—4 | tn | 00 | Os | en | a | F—4 | fs | |||
| Μ | tn | en | ©„ | Cs^ | cm | Os | x | CM^ | ||||||
| Φ | «Γ | +1 | SO | Cs | X | oo | x | Cs | x | Os | en | |||
| Ν | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | |||
| υ | a | X | o | 00 | a | en | Cs | a | X | X | CM | T—1 | ||
| Ν | ι/Ί | o | 1—1 | en | a | CM | cm | i—l | a | CM | en | en | os | |
| ω | 1 | en | en | »—* | en | en | en | en | en | en | en | en | CM | |
| Φ Φ γΜ | f—4 | i—4 | F—4 | 1—1 | 1—4 | |||||||||
| <ϋ | 1 | o | o | o | O | o | 00 | X | tn | o | tn | 1 | ||
| υ | i | o 00 | o so | o CM | o | o o | en | Cs | cm | x | Cs | |||
| α> | £ a | t—I | en | X | o f—< | |||||||||
| w φ ε | s | |||||||||||||
| φ | ||||||||||||||
| φ | ||||||||||||||
| 0 | ||||||||||||||
| Cn | ||||||||||||||
| Φ Φ -Ρ | stne | o | o | |||||||||||
| Φ Ο | 3 -§ | £ o | £ £ | >ł | ||||||||||
| Ό | s> | >s | *3 | s | ||||||||||
| ’S | 5ζ | §, | ||||||||||||
| Π3 | i | 2 | 2 | 3 | 3 | |||||||||
| C | cS | C3 | 03 | 44 | 44 | |||||||||
| φ S φ | Ό O <x | Ό | 44 | 44 | 44 | 44 | szon | szon | 4) ł | 4) ł | § | o OT s | ||
| Ό | o | o | O | O | O | O | 3 | 3 | £ | c | ||||
| ο | ź | w | w | CZ3 | (Λ | W | ω | W | N | N | b | Q | ||
| a | »—4 | f—4 | F—1 | FM | CM | CM | en | en | n | |||||
| co | Λ | 03 | Λ | Λ | Λ | Λ | • e3 | Λ | 3 | 44 | ||||
| 3 | •3 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | 44 | ? | ||||
| ί>Ί | X | X) | X | X | X | X | X | X | X | '0? | ||||
| o | X | ‘O | X | a | X | X | X | X | X | fi | ||||
| U | u | Ui | U | u | U | u | U | u | 4) | |||||
| Α !S | A | A | A | A | A | A | A | A | A | A | (X | A | ||
| σ3 | ||||||||||||||
| δ | _< | CM | en | tn | X | Cs | 00 | Os | o | 1—4 | CM | |||
| o |
Ό
Ό
PL 196 015 B1
Tabela 3b
Φ
-H β
β
Φ
-i-l
N
U
O
U
-H s
Φ
TJ β
•H c
Φ
Ό
O (X o
Λ
Φ β
φ
TJ '0 β
β
N u
N co β
φ rM φ
-Η
U
ΦCO φ
e φ
c ο
CU
Φ β
4->
C0 β
Ο
Ό
Φ
-Η β
Φ
S φ
TJ
Ο
Λ >ι γΜ
| Średnia masa ciała w grupie (g±sd) w dniu: | oo | 242,8+ 11,97 | 240,0+3,65 | 240,4+6,66 | 00 cr +! * Tt oo CT CT | 222,0**17,94 | Mn en +i * * β; CT CT | 239,6111,46 | 232,2+9,68 |
| r- | 235,8±11,82 | 231,5+3,70 | 232,6+7,70 | Os CT +! * os CT | SO so +1 * * <o en CT | 203,4111,68 | 231,4110,62 | 222,019,49 | |
| Ό | 227,2+ 10,26 | 222,8+4,99 | 223,0+6,33 | CT o +! * * so o CT | os 00 SO +1 <o o ct | Os Os o +1 * * CT CT os | 222,6+9,34 | 214,0+9,51 | |
| ir> | 220,2+ 10,35 | 214,8+4,65 | 212,4+5,81 | β- οή os +1 * •Sf- er σΓ <3\ | OS 00 Γ-- +1 * -Sf- er os | 185,6**111,28 | 214,4+9,61 | 206,0*19,43 | |
| β- | 211,2+7,98 | 206,815,91 | 204,016,40 | Os O\ os +1 * * °°r os 00 | 00 σΓ +1 * * CM ΟΊ OO | OO cn 71 * * KO co 00 | 205,6+9,79 | 198,2*18,50 | |
| cn | 202,0+10,17 | 198,5+4,20 | 193,216,42 | 186,2*18,67 | c- 00 so +1 * # OO' en oo | 179,8**115,85 | 195,8+7,79 | 188,6*16,73 | |
| CT | 192,6+7,16 | 187,0+4,55 | 186,0+8,28 | 184,618,88 | 185,616,39 | 181,4114,06 | 185,819,23 | 183,4+7,57 | |
| przed dawką (1) | r- r- +1 Tt wn 00 | 186,0+4,90 | 185,016,67 | 00 os +1 OO 00 | 186,617,96 | 182,8112,22 | 183,4+8,11 | 180,6+6,47 | |
| Dawka (mg/kg) | 008 | 1600 | 3200 | 6400 | 10000 | OO CO | 76 | ||
| Poda- wanie doustne | Nośnik (woda) | Próbka 1 sok | Próbka 1 sok | Próbka 1 sok | Próbka 1 sok | Próbka 1 sok | Próbka 2 suszona rozpy- lowo | Próbka 2 suszona | |
| 1 & | - | CT | rc | β- | SD | Γ- | 00 |
PL 196 015 B1
Raport histopatologiczny
Badanie histologiczne ograniczono do wątroby. Nie wykryto żadnych związanych z podawaniem zmian dla grup otrzymujących próbkę 1 (ciecz), próbkę 2 (suszony rozpyłowo sok), próbkę 3 (substancja czynna), fenfluraminę lub grupy kontrolnej z DMSO.
Odnotowane protokoły były podobne w grupie kontrolnej i grupach, którym podawano próbki.
PL 196 015 B1
Tabela
Zestawienie przypadków patologii w skali mikroskopowej
| Grupa 6 1000 mg/kg | <n tr> | K) | © | en | cn | - | - | © | © | © | O | © | d | d | © | © | © | © | ΚΊ | d | d | d | © | © |
| on | ||||||||||||||||||||||||
| cs | ||||||||||||||||||||||||
| & ε | ki k> | <r> | cn | © | O | © | © | © | © | © | © | d | d | O | © | © | © | in | cn | d | d | © | © | |
| 3 o | ||||||||||||||||||||||||
| o© | ||||||||||||||||||||||||
| ό | ||||||||||||||||||||||||
| 1 ε | m m | in | d | O | o | © | © | © | O | O | © | m | m | © | © | © | © | Tj- | _t | © | O | |||
| r ® | ||||||||||||||||||||||||
| d | ||||||||||||||||||||||||
| m | ||||||||||||||||||||||||
| on | ||||||||||||||||||||||||
| & ε 3 © | m wn | - | O | © | © | © | © | © | © | © | Tt | TT | O | © | 1-1 | 1—1 | KI | d | d | d | — | — | ||
| og | ||||||||||||||||||||||||
| d | ||||||||||||||||||||||||
| ci 60 | ||||||||||||||||||||||||
| O g | rf rf | © | i-* | © | © | © | © | © | © | Ί· | Th | © | © | © | © | Tj- | m | r-H | U | © | © | |||
| o ° | ||||||||||||||||||||||||
| 00 | ||||||||||||||||||||||||
| — on | ||||||||||||||||||||||||
| Grupa 0 mg/k | K> | © | © | © | © | © | d | d | - | - | m | ΓΊ | - | - | © | © | K) | d | d | m | © | O | ||
| Ił i § | a? Ί3 | |||||||||||||||||||||||
| 8 Ot | ||||||||||||||||||||||||
| w 4? | g> | |||||||||||||||||||||||
| ti | © 8 tg | |||||||||||||||||||||||
| i | badan óre pr; | Έ ł s-z | ] | |||||||||||||||||||||
| ba kt | '8 | |||||||||||||||||||||||
| w | 2 ε •’Τ fl_>J | z**s O | 3 | o | ||||||||||||||||||||
| '8 O. | J £ ,<u | •a 2 00 | £ | /—s O | I | |||||||||||||||||||
| N | tS | a> N | a | sg | ||||||||||||||||||||
| 43 | O | 'u' | 2 | o | ||||||||||||||||||||
| i | tO | on o | x&3 £ | I | ||||||||||||||||||||
| o 1 S4 s | on | g | ||||||||||||||||||||||
| 1 | £ 1 JU | •a a s | o I o 1 | e? u | % Y o 1 i | 'a? •a I | 1 | 43 y | *S f | 1 i 1 | ||||||||||||||
| ł o | w •a | i 1 | ł | £ f | ł | o 1 | o 1 | o 1 | ł o | 1 | i Ό | |||||||||||||
| Wątroba | 8 | i i | o •a | 1. jg | .2 | 1 8 ω | o 3 | S qL i ci | o a | a | .2 | O I | 1) Ί3 | <υ '§ | •s s | c 8 | a | .2 | a | ω 3 | ||||
| Ί | '1 .2 Ł | 8 S4 | Ί3 a | 0Q 1 £ | 1 | O o ! _s_ | X | o | 1 | i | s •a | S J- | Έ a '3 § | 1 | :! I | Ί ffl | M ω 1 | N i | | J | N 8 1 | X |
PL 196 015 B1 >,
Ν η ι—I ni Ό tn (tf •Η
U «0 ι—ί φ
Λ
Φ
Η
| Grupa 12 1000 mg/kg | m m | m | CS | r-M | - | o | O | FM | - | o | o | cn | CS | - | o | ||
| Grupa 11 6400 mg/kg | m cn | o | o | o | o | o | m | m | o | o | m | CS | - | rH | |||
| Grupa 10 3200 mg/kg | Mn wn | «η | 1—H | o | o | o | o | tT | Tl | o | o | tn | m | CS | CS | ||
| 00 Ot 50 | |||||||||||||||||
| Grup 1600 α | Mn wn | un | O | o | o | W | tn | τ—H | Mn | m | CS | CS | |||||
| upa 8 mg/kg | rf rfr | Mn | CS | o | o | O | o | m | m | O | o | *n | m | CS | CS | ||
| Gr 800 | |||||||||||||||||
| •upa 7 ng/kg | ir> Mn | tn | CS | o | o | o | o | m | m | o | o | un | tn | o | o | ||
| 0 o | |||||||||||||||||
| rych samców zeźyły próby | ika (ogólnie) | ||||||||||||||||
| © —H Oh | Liczba badai Zwierzęta, które pi | Wątroba | o a | § N 43 ł •N 2 C .© i tu i | 'aj' '3 to 60 Ή- 43 & S* O '3 jj B* a 2 i J§ ctf 44 Wł '3 60 O a • »M | .2 Ί3 i 3 J | '3 i 2/ £ 1 o i Ό © o, © 43 Λ O j | © •3 s :§ | z—Ή .2 J3 '§) o '—z § $3 % 3 £ 3 1 2 .A. | .2 3 ’3 § | Z—s .2 3 60 5 o o © 1 2 | © •3 73 3 '3 § | s o i I c3 X> I | .© i w | 43 tn Ί •N S N Έ .© K 2 £ | 1 3 *CZ3 N O 1 2 ź tn & •N © Ϊ 1 i 43 i o 3 £ N © N ω i§ | © •3 i '3 |
PL 196 015 B1
P r zyk ł a d 7
Poniżej opisano dalsze próby biologiczne, w których użyto tych samych próbek badanych jak opisano w przykładzie 44. Zwierzęta w tym badaniu poddano ograniczonej diecie, to znaczy zwierzęta otrzymywały pokarm tylko pomiędzy 12:00 a 15:00 każdego dnia. Odróżnia to tę próbę od innych prób biologicznych, w których szczury miały swobodny dostęp do pożywienia. Zwierzęta aklimatyzowano w ciągu okresu 7 dni (dni -7 do -1), dozowanie miało miejsce od dnia 0 do dnia 6 o godzinie 9:00 doustnie poprzez zgłębnik. Okres powrotu do zdrowia był od dnia 7 do dnia 13. Grupy dawek opisano w tabeli 1 poniżej. Należy zwrócić uwagę, że aktualną grupę kontrolną zaznaczono w tabeli jako grupę 09. Grupa 5 jest grupą kontrolną, która otrzymała dietę równoważną tej dla grupy 4. Celem w przypadku tej grupy było oszacowanie, jaki wpływ ma ograniczona dieta na wątroby zwierząt.
Wyniki
Uzyskane w trakcie badania wyniki pokazały, że okres aklimatyzacji był za krótki. Szczury żywiły się przede wszystkim w ciągu nocy nagła zmiana w ograniczeniu dostępu pokarmu do 3 godzin w ciągu dnia spowodowała zmniejszenie przyjmowanej dziennie ilości. Przyjmowanie dzienne pokarmu wciąż się zwiększało w większości grup pod koniec okresu aklimatyzacji, gdy rozpoczęto podawanie badanych próbek. Z tego powodu działanie badanych związków nie miało znaczącego wpływu na przyjmowanie pokarmu przez szczury podczas okresu podawania.
W tabeli D1 i tabeli D2 podano średnie masy ciał dla różnych grup dla dni od -7 do -1 i dni 0-6. Działanie różnych dawek soku i suszonego rozpyłowo soku pokazano na dołączonym wykresie jako % zmianę w masie ciała dla dni 0-7 (fig. 5) i % zmiana w masie ciała dla dni od -7 do 7 (fig. 6). Spadek masy ciała jest wyraźnie związany z dawką, zwłaszcza z wyższymi dawkami.
Badanie histopatologiczne wątrób nie wykazało żadnej znaczącej patologii w grupach otrzymujących badane próbki.
Pokarm
Spożycie pokarmu mierzono codziennie podczas aklimatyzacji i w trakcie trwania badania. Pokarm był dostępny przez 3 godziny w ciągu dnia, od 12:00 do 15:00. Zwierzęta głodzono przez resztę czasu. Zwierzęta w 5 grupie otrzymały obliczoną ilość pokarmu pierwszego dnia 1, równoważną średniemu spożyciu pokarmu przez 4 grupę dnia 0. Ten model kontrolowanej ilości pokarmu dla 5 grupy, określony jako średnie spożycie pokarmu przez 4 grupę z poprzedniego dnia, stosowano przez 1-7 dni.
Woda
Wodę dostarczono w standardowych pojemnikach. Woda była dostępna bez ograniczeń (Magalies Water Board Tap Water, odpowiednia do spożycia przez ludzi). Spożycie wody mierzono raz dziennie, o tej samej godzinie każdego dnia po określeniu spożycia pokarmu.
Aklimatyzacja
Zwierzęta aklimatyzowano przez 7 dni zanim rozpoczęto badania, jak opisano powyżej, z określeniem spożycia pokarmu i wody. Masy ciała określano w tym czasie codziennie.
Projekt badania i procedury
Tabel a 1 Projekt badania
| Grupa | Próba | Numery | Dawka | Badana próbka |
| 01 | 6d | 001-006 | 100 mg/kg | Sok zamrożony |
| 02 | 6d | 007-012 | 400 mg/kg | Sok zamrożony |
| 03 | 6d | 013-018 | 1600 mg/kg | Sok zamrożony |
| 04 | 6d | 019-024 | 3200 mg/kg | Sok zamrożony |
| 05 | 6d | 025-030 | kontrola | Elga Option 4 Woda destylowana |
| 06 | 6d | 031-036 | 2,2 mg/kg | Suszony rozpyłowo sok |
| 07 | 6d | 037-042 | 8,8 mg/kg | Suszony rozpyłowo sok |
| 08 | 6d | 043-048 | 35 mg/kg | Suszony rozpyłowo sok |
| 09 | 6d | 049-054 | kontrola | Elga Option 4 Woda oczyszczona |
PL 196 015 B1
Sposób podawania
Badane próbki podawano codziennie przez 7 dni z użyciem igły dożołądkowo. Zwierzęta głodzono przez 18 godzin zanim podano badane próbki (podawanie rozpoczęto o 09:00).
Czas podawania
Zwierzęta traktowano przez 7 kolejnych dni (od dnia 0 do dnia 6). Po trzy zwierzęta z każdej grupy uśmiercano po 24 godzinach od ostatniej dawki (dzień 7). Pozostałe 3 zwierzęta uśmiercono po 7 dniach od ostatniego podania (dzień 13). Procedurę tę zastosowano dla wszystkich grup z wyjątkiem grupy 5, w której 3 zwierzęta uśmiercono 24 godziny po ostatniej kontrolowanym podawaniu pożywienia (dzień 8), pozostałe 3 zwierzęta uśmiercono po 7 dniach od ostatniego podawania (dzień 13).
Masa ciała
Masy ciała określano codziennie, w przybliżeniu w tym samym czasie każdego dnia w trakcie badania, w tym w ciągu okresu aklimatyzacji.
Eutanazja zwierzęta z każdej grupy uśmiercono po 24 godzinach od podania ostatniej dawki (dzień 7).
Pozostałe 3 zwierzęta uśmiercono po 7 dniach od ostatniego podania. Procedurę tę zastosowano dla wszystkich grup z wyjątkiem grupy 5, w której 3 zwierzęta uśmiercono 24 godziny po ostatniej kontrolowanym podawaniu pożywienia (dzień 8), pozostałe 3 zwierzęta uśmiercono po 7 dniach od ostatniego podawania (dzień 13). Zwierzęta uśmiercano pod koniec okresu badań z użyciem gazu, CO2.
Badania z użyciem oftalmoskopu
Badania oftalmoskopowe z użyciem oftalmoskopu przeprowadzono przed pierwszym podaniem badanej próbki i na koniec, u wszystkich zwierząt z każdej grupy.
Patologia makroskopowa
Całkowite badania po uśmierceniu wykonano na każdym zwierzęciu, które uśmiercono pod koniec okresu badania.
Histopatologia
Badania histopatologiczne wykonano na wątrobie każdego zwierzęcia.
PL 196 015 B1
Średnia masa ciała
-G <u
H
N
TS >.
-P
| _. | Γ- in | ι/Ί CM | CS CS | ,56 | 65,24 | 58,76 | 00 | 00 | © | |
| s | cs 00 +1 | ot mo +1 | oo ri +1 | ri r- +1 | +1 MO | +1 r- | oo v© +| | 00 en +1 | to M0 +1 © | |
| Q | MO CS | Γ- ΓΟ | CS | r- r- | o | Os un | wn rf | © © | ||
| 182 | § | co | 961 | Os | 00 | oo CS CS | 168, | Ot ri- | ||
| &t | ||||||||||
| CS | r- | ,89 | ri- co | co r- o | 00 oo*' i/S | 00 00 | to | CS | ||
| Dzień - | 182,48+83 | 168,25±58 | 129,67±48 | 94,83 ±75 | +1 Γ- ΟΟ o os | +1 MO MO^ ri 00 | ot to +1 r- © oo CS | Γ- co +1 MO CS Γ- to | 48,30±57, | |
| F-H | ||||||||||
| 00 | oo | |||||||||
| £ o | ,80 | cs ri; | ,50 | ,82 | 67,4 | ot ot | to Γ- | 49 | 99 | |
| i | Dzień -. | ri- 00 +1 mo Ot | r-“ mo +1 CS 00 | ,50±49 | +1 00 CS | 92,40±< | +1 CS CS to 00 | +1 00 Γ- | Ot co +1 © | on +1 en so |
| o 1 | 00 | o c- | 131 | 198 | 229, | © r- | 149, | |||
| >? | <3s | os | ||||||||
| o | eń-4 | :86,75 | :58,10 | :49,64 | :75,42 | 8±68,4 | 00 o Ό +1 MO | 71,73 | 40,13 | 59,48 |
| Dzi | Tl CS t© | Tl c- | Tl r- co | -rl CS 00 | 93,4 | CS oo | ,62± | +1 MO © | +1 00 co | |
| QC 00 | 173 | 132 | 201 | ł—I | 232, | cs Γ- | MO | |||
| 00 | ||||||||||
| § | mo | ,49 | en | r- | 00 en | 71,7 | en un | © | en oo | |
| c #σ3 | ień - | ±89 | ±59 | ±52 | to’ r- +1 | +1 r- M0 | +1 00 | cc Γ— +| | +1 | |
| -CZ3 | Dz | mo cs | ,85 | o | oo Os | 193, | Γ— ri | co MO | MO Ot | |
| 192 | oo Γ— | 136 | 207 | 237, | Γ- Γ- | 154, | ||||
| T—1 | Ot | |||||||||
| en so | ,20 | Os 00 | on CM | 72,4 | 62,4 | c- to | © Γ— | 00 to | ||
| Dzień | 197,13±90 | 183,92±61 | 142,87±51 | 214,45±77 | 204,85 ± | +1 Γ- ΟΟ ot Oo | 246,02±73, | 185,83±42, | 162,67±62, | |
| Ot | o | o | o | o | rj- | |||||
| en | to | oo | r- | Ch | Γ- | M0 | c- | 00 | ||
| •zień - | 95 | 65 | ri- mo | 08 | ri· r- | wn so | r*· | en | oC | |
| +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | +1 | -H | ||
| 00 | co | 00 | M0 | M0 | MO | i/S | o | |||
| a | en | vn | CS | '—y | wn | OO | Ot | co | MO | |
| en | cs | © | Tt | ri | oo | so | ||||
| O | Ot | ri- | CS | o | MO CS | © | C- | |||
| £± | *-* | ł—< | n | CS | CS | |||||
| 3 3 | ||||||||||
| II | O O | 400 | 1600 | 3200 | 1 | 2,2 | 8,8 | 35 | ||
| 6 | S' | 5? | ||||||||
| rti | o 00 | So | o ca | So | ę Ś 8 | -ns | J2 5 >» | 1 fS | c ś £ | |
| Ί -¾ $ | Próbka 1 ( | Próbka 1 ( | Próbka 1 ( | Próbka 1 ( | Elga Optic woda oczy czona(kon | Próbka 2 (: szony rozp wo sok) | Próbka 2 (: szony rozp wo sok) | Próbka 2 (i szony rozp wo sok) | Elga Optio woda oczy: :zona (kon | |
| Os | cs | en -SL. | rio 1 | 05 | 90 | 07 | 80 | 09 |
PL 196 015 B1
Tabela D.2
Średnia masa ciał/grupa/tydzień (ciąg dalszy)
PL 196 015 B1
Tabela
N m
i—I Φ TJ
Cn rtf •H
U 'C
Φ
-H
N
TJ
-P <D>
Cu β
P tn \
Φ rp
Φ
-H
U
Φ
OT
Φ £
Φ
-H c
TJ
Φ
P 'CD
| Średnia masa ciała (g) & odchylenie standardowe | Dzień 13 | 238,43+59,85 | 236,20115,97 | 142,80+49,51 | 197,93151,57 | 167,80158,49 | 198,60+30,18 | 189,73+23,58 | 178,57123,58 | 207,13118,22 |
| Dzień 12 | 239,07160,24 | 234,93+18,35 | 139,30+51,10 | 194,93+50,78 | 163,40156,27 | 196,97129,04 | 185,10124,60 | 174,90125,70 | KO 00 +1 σκ o | |
| Dzień 11 | 236,33162,31 | 229,43116,97 | <o un Ή O σγ oo cn | 194,73+52,78 | 160,80157,67 | 194,73129,68 | rn Ιφ CT +1 cn o CT 00 | 171,67+24,42 | 199,83120,21: | |
| Dzień 10 | 234,07162,09 | 227,10114,03 | k£> o\ TT +1 νγ Th | 198,70+54,55 | 158,87+57,76 | 192,60+29,09 | 180,67125,04 | 168,43122,66 | 198,07121,02 | |
| Dzień 9 | 236,73162,39 | 277,13114,18 | 135,23+455,74 | 198,90+57,48 | 157,80158,62 | 190,27+29,54 | 178,17123,79 | 166,63123,08 | 196,87121,86 | |
| Dzień 8 | 234,73162,44 | 225,63113,05 | 133,80+55,17 | 199,63161,07 | 172,98152,06 | 190,27127,78 | 177,27124,48 | 164,90122,54 | K m CT CT +1 cn en os | |
| Dzień 7 | 185,38172,64 | 178,83158,24 | 132,22+37,08 | 188,57166,14 | 173,97+54,29 | 196,00+53,09 | 231,30161,91 | 167,48136,75 | 165,50149,27 | |
| Dawka (mg/kg) | 100 | 400 | 1600 | 3200 | 2,2 | 8,8 | co | 1 | ||
| Podawanie doustnie | Próbka 1 (Sok) (GHA135A) | Próbka 1 (Sok) (GHA 135A) | Próbka 1 (Sok) (GHA 135A) | Próbka 1 (Sok) (GHA 9 35A) | Elga Option 4 woda oczyszczona (kontrola) | Próbka 2 (Suszony rozpyłowo sok) (GHA 159) | Próbka 2 (Suszony rozpyłowo sok) (GHA I 59) | Suszony rozpyłowo sok (GHA 159) | Elga Option 4 woda oczyszczona (kontrola) | |
| 2 φ <5 Λ | ł-H O | CT J2 | O | Tt Q | ΐφ o | so O | c- J2 | OO o | OS o |
PL 196 015 B1
Tabe l a 1
Histologiczna ocena sekcji wątroby szczurów (samce) Próbka 1
| Grupa 1: 100 mg/kg Próbka 1 | Grupa 2: 400 mg/kg Próbka 1 | ||||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | ||
| Dzień 7 | 01 | NPL | 07 | FHS1 + | |
| 02 | NPL | 08 | NPL C1 + | ||
| 03 | NPL C1 + | 09 | NPL | ||
| Dzień 13 | 04 | NPL MLC | Dzień 13 | 10 | DHS1 + |
| 05 | FHS1 + | 11 | NPL | ||
| 06 | NPL | 12 | DHS1 + |
| Grupa 3: 1600 mg/kg Próbka 1 | Grupa 4: 3200 mg/kg Próbka 1 | ||||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | ||
| Dzień 7 | 13 | NPL | 19 | NPL | |
| 14 | NPL | 20 | NPL | ||
| 15 | NPL | 21 | NPL | ||
| Dzień 13 | 16 | NPL | Dzień 13 | 22 | DHS1 + |
| 17 | DHS1 + | 23 | FHS1 + | ||
| 18 | NPL | 24 | NPL |
Grupa 5: Kontrola: Elga option 4 woda oczyszczona; ograniczone przyjmowanie pokarmu
| Grupa 5: Kontrola: Elga option 4 woda oczyszczona | ||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | |
| Dzień 7 | 25 | NPL MLC |
| 26 | NPL | |
| 27 | NPL | |
| Dzień 13 | 28 | DHS1 + |
| 29 | DHS1 + | |
| 30 | NPL |
Legenda:
C=przekrwienie
DHS=rozsiane puchlinowe pęcznieniekomórek FHS=ogniskowe puchlinowe pęcznienie komórek NPL=brak zmian miąższowych
MLC=min- obrost limfocytowy
1+=łagodne
2+=średnie
3+=ciężkie
PL 196 015 B1
Tabela 2
Histologiczna ocena sekcji wątroby szczurów (samce) Próbka 2
| Grupa 6: 2,2 mg/kg Próbka 2 | Grupa 7: 8,8 mg/kg Próbka 2 | ||||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | ||
| Dzień 7 | 31 | NPL | 37 | NPL | |
| 32 | NPL MLC | 38 | NPL | ||
| 33 | FHS1 + | 39 | NPL C1 + | ||
| Dzień 13 | 34 | NPL | Dzień 13 | 40 | DHS1 + |
| 35 | DHS1 + | 41 | NPL | ||
| 36 | NPL | 42 | MLC DHS1 + |
| Grupa 8:35 mg/kg Próbka 2 | ||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | |
| Dzień 7 | 43 | NPL |
| 44 | NPL | |
| 45 | NPL | |
| Dzień 13 | 46 | NPL |
| 47 | NPL C1 + | |
| 48 | MLC FHS1 + |
Grupa 9: Kontrola: Elga option 4 woda oczyszczona
| Grupa 9: Kontrola: Elga option 4 woda oczyszczona | ||
| Zwierzę nr | Zmiany w wątrobie | |
| Dzień 7 | 49 | NPL |
| 50 | NPL | |
| 51 | FHS1 + | |
| Dzień 13 | 52 | DHS1 + |
| 53 | NPL | |
| 54 | FHS1 + |
Legenda:
C=przekrwienie
DHS=rozsiane puchlinowe pęcznienie komórek FHS=ogniskowe puchlinowe pęcznienie komórek NPL= brak zmian miąższowych
MLC=min. obrost limfocytowy
1+=łagodne
2+=średne
3+= ciężkie
Nie odnotowano żadnych konkretnych zmian we fragmentach wątrób u poddanych doświadczeniu szczurów, które otrzymały zamrożony sok jak również suszony rozpyłowo sok, które można byłoby przypisać podawaniu doustnemu wyżej wymienionych substancji chemicznych. Puchlinowe obrzmienie komórek zauważone zarówno w przypadku próby kontrolnej jak i u szczurów poddanych
PL 196 015 B1 doświadczeniu może wskazywać na normalne metaboliczne obrzmienie komórek i zmiany na skutek niedotlenienia. Minimalne ogniska obrostu limfocytowego okołonaczyniowe wykryto u niektórych zwierząt i stanowią najprawdopodobniej przypadkowe spostrzeżenie. U kilku szczurów w zatokach wątrobowych nastąpiły przekrwienia o łagodnym stopniu i należy je traktować jako przypadkowe spostrzeżenie.
Istotną cechą tego wynalazku, którą obrazują wyniki tego badania jest to, że w czasie badania nie rozwinęła się żadna tolerancja na żadną z próbek. Może to stanowić znaczącą korzyść, zwłaszcza w związku z leczeniem otyłości.
Chociaż wcześniej opisano związki i środki w powiązaniu z ich właściwościami jako środków hamujących łaknienie, to należy zauważyć że określenie „środek hamujący łaknienie - stosuje się w niniejszym opisie w celu wskazania czynności zmierzającej do ograniczenia łaknienia i/lub zwiększenia uczucia nasycenia, zatem w celu zmniejszenia całkowitej kaloryczności przyjmowanego pożywienia; co z kolei przeciwdziała otyłości. Zatem niniejszy wynalazek umożliwia leczenie, zapobieganie lub zwalczanie otyłości u człowieka lub zwierzęcia polegający na podawaniu takiemu człowiekowi lub zwierzęciu leczącej, zapobiegającej lub zwalczającej otyłość ilości środka lub ekstraktu zawierającego związek o wzorze (1).
Stosowane w niniejszym opisie określenie „zwierzę obejmuje, lecz nie ogranicza się do zwierząt towarzyszących, np. zwierząt domowych i zwierząt oswojonych; bez ograniczenia się do tych przykładów obejmuje bydło, owce, fretki, świnie, wielbłądy, konie, drób, ryby, króliki, kozy, psy i koty.
Środek anorektyczny lub do leczenia otyłości lub jej zapobieganiu u człowieka, związek o wzorze (1), lub środek zdefiniowany w którymkolwiek z zastrzeżeń, korzystnie podaje się takiemu człowiekowi w dawce w ilości od około 0,01 mg/kg/dzień do około 10 mg/kg/dzień. Korzystny zakres dawek wynosi 0,05 mg/kg/dzień do 0,5 mg/kg/dzień. W przypadku użycia ekstraktu w postaci suszonego rozpyłowo proszku korzystny zakres dawek wynosi od 0,1 mg/kg/dzień do 20 mg/kg/dzień; zwłaszcza korzystnie wynosi od 0,5 mg/kg/dzień do 5 mg/kg/dzień.
Claims (31)
1. Zastosowanie ekstraktu roślinnego z rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia, do wytwarzania leku o czynności hamowania łaknienia do leczenia, zapobiegania lub zwalczania otyłości u człowieka lub zwierzęcia, zawierającego skuteczną ilość hamującego łaknienie glikozydu steroidowego z tej rośliny, w którym glikozyd steroidowy jest określony wzorem
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w który ekstrakt otrzymuje się sposobem obejmującym etapy działania na materiał roślinny rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji frakcji o czynności hamowania łaknienia, oddzielania roztworu ekstrakcyjnego od reszty materiału roślinnego, usuwania rozpuszczalnika z roztworu ekstrakcyjnego i wyodrębniania ekstraktu.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym ekstrakt otrzymuje się sposobem obejmującym etapy prasowania materiału roślinnego dla oddzielenia soku od stałego materiału roślinnego i odzyskanie soku pozbawionego stałego materiału roślinnego stanowiącego ekstrakt.
PL 196 015 B1
4. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2, albo 3, w którym roślina rodzaju Trichocaulon jest wybrana z grupy obejmującej gatunek Trichocaulon piliferum i Trichocaulon officinale, a roślina rodzaju Hoodia jest wybrana z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii.
5. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 4, w którym sposób otrzymywania obejmuje etap zatężania substancji czynnej w wyekstrahowanym materiale drogą dalszej ekstrakcji rozpuszczalnikiem.
6. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 4, albo 5, w którym rozpuszczalnikiem w etapie lub etapach ekstrakcji jest jeden lub większa liczba rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chlorek metylenu, wodę, metanol, heksan, octan etylu i ich mieszaniny.
7. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, w którym sposób otrzymywania obejmuje etap zatężania substancji czynnej w wyekstrahowanym materiale drogą rozdzielania chromatograficznego.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, w którym w rozdzielaniu chromatograficznym jako eluent stosuje się jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chloroform, metanol, octan etylu, heksan i ich mieszaniny.
9. Zastosowanie według zastrz. 7 albo 8, w którym sposób otrzymywania obejmuje prowadzenie rozdzielania chromatograficznego w kolumnie, zbieranie eluatu we frakcjach z kolumny, ocenianie frakcji dla określenia ich czynności hamowania łaknienia i wybieranie co najmniej jednej frakcji zawierającejsubstancję hamującą łaknienie.
10. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, w którym ekstrakt poddaje się obróbce z wytworzeniem sypkiego proszku.
11. Zastosowanie według zastrz. 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, w którym środek jest sformułowany w jednostkową postać dawkowaną.
12. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1albo 2,albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, w którym roślina jest wybrana z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii.
13. Zastosowanie według zastrz. 1albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, w którym rośliną jest Hoodia gordonii.
14. Nieterapeutyczny sposób zmniejszania całkowitego spożycia kalorii lub hamowania łaknienia u człowieka lub zwierzęcia, znamienny tym, że podaje się temu człowiekowi lub zwierzęciu środek zawierający ekstrakt z rośliny rodzaju Trichocaulon lub rodzaju Hoodia, zawierający skuteczną ilość hamującego łaknienie glikozydu steroidowego z tej rośliny, gdzie glikozyd steroidowy jest określony wzorem (1)
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jest sposobem zmniejszania całkowitego spożycia kalorii u człowieka lub zwierzęcia.
16. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jest sposobem hamowania łaknienia u człowieka lub zwierzęcia.
17. Sposób według zastrz. 14albo 15, albo 16, znamienny tym, że środkiem jest produkt żywnościowy lub napój.
18. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że ekstrakt otrzymuje się sposobem, w którym działa się na materiał roślinny rozpuszczalnikiem dla ekstrakcji frakcji o czynPL 196 015 B1 ności hamowania łaknienia, oddziela się roztwór ekstrakcyjny od reszty materiału roślinnego, usuwa się rozpuszczalnik z roztworu ekstrakcyjnego i wyodrębnia się ekstrakt.
19. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że ekstrakt otrzymuje się sposobem, w którym prasuje się materiał roślinny, oddziela się sok od stałego materiału roślinnego i odzyskuje się sok pozbawiony stałego materiału roślinnego stanowiącego ekstrakt.
20. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, znamienny tym, że stosuje się roślinę rodzaju Trichocaulon, wybraną z grupy obejmującej gatunek Trichocaulon piliferum i Trichocaulon officinale i roślinę rodzaju Hoodia, wybraną z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii.
21. Sposób według zastrz. 18 albo 19, albo 20, znamienny tym, że zatęża się substancję czynną w wyekstrahowanym materiale drogą dalszej ekstrakcji rozpuszczalnikiem.
22. Sposób według zastrz. 18 albo 20, albo 21, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik w etapie lub etapach ekstrakcji stosuje się jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chlorek metylenu, wodę, metanol, heksan, octan etylu i ich mieszaniny.
23. Sposób według zastrz. 18 albo 19, albo 20, albo 21, znamienny tym, że zatęża się substancję czynną w wyekstrahowanym materiale drogą rozdzielania chromatograficznego.
24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że w rozdzielaniu chromatograficznym jako eluent stosuje się jeden lub większą liczbę rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej chloroform, metanol, octan etylu, heksan i ich mieszaniny.
25. Sposób według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, że prowadzi się rozdzielnie chromatograficzne w kolumnie, zbiera się eluat we frakcjach z kolumny, ocenia się frakcje dla określenia ich czynności hamowania łaknienia i wybiera co najmniej jedną frakcję zawierającą substancję hamującą łaknienie.
26. Sposób według zastrz. 18 albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, znamienny tym, że ekstrakt poddaje się obróbce z wytworzeniem sypkiego proszku.
27. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18 albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, znamienny tym, że związek o wzorze 1 wydziela się lub wyodrębnia z tej rośliny.
28. Sposób według któregokolwiek z zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18 albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, znamienny tym, że związek o wzorze 1 wydziela się lub wyodrębnia z ekstraktu z tej rośliny.
29. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, znamienny tym, że roślinę wybiera się z grupy obejmującej gatunek Hoodia currorii, Hoodia gordonii i Hoodia lugardii.
30. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18 albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, znamienny tym, że rośliną jest Hoodia gordonii.
31. Sposób według zastrz. 14 albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, znamienny tym, że hamuje się łaknienie u człowieka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA973201 | 1997-04-15 | ||
| PCT/GB1998/001100 WO1998046243A2 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL336498A1 PL336498A1 (en) | 2000-07-03 |
| PL196015B1 true PL196015B1 (pl) | 2007-11-30 |
Family
ID=25586362
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374521A PL197783B1 (pl) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Glikozyd steroidowy, środek o czynności hamowania łaknienia, produkt żywnościowy lub napój, zastosowanie glikozydu steroidowego, nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia oraz ekstrakt roślinny |
| PL98336498A PL196015B1 (pl) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Zastosowanie ekstraktu roślinnego i nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia |
| PL380957A PL201487B1 (pl) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Sposób wytwarzania ekstraktu roślinnego, ekstrakt roślinny, środek o czynności hamowania łaknienia i zastosowanie ekstraktu roślinnego |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374521A PL197783B1 (pl) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Glikozyd steroidowy, środek o czynności hamowania łaknienia, produkt żywnościowy lub napój, zastosowanie glikozydu steroidowego, nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia oraz ekstrakt roślinny |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380957A PL201487B1 (pl) | 1997-04-15 | 1998-04-15 | Sposób wytwarzania ekstraktu roślinnego, ekstrakt roślinny, środek o czynności hamowania łaknienia i zastosowanie ekstraktu roślinnego |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6376657B1 (pl) |
| EP (5) | EP0973534B1 (pl) |
| JP (3) | JP3553086B2 (pl) |
| KR (2) | KR100891756B1 (pl) |
| CN (3) | CN100378118C (pl) |
| AP (3) | AP2003002729A0 (pl) |
| AT (3) | ATE502041T1 (pl) |
| AU (1) | AU746414B2 (pl) |
| BG (1) | BG103795A (pl) |
| BR (1) | BR9808593A (pl) |
| CA (2) | CA2283564C (pl) |
| DE (3) | DE69840552D1 (pl) |
| DK (1) | DK0973534T3 (pl) |
| EA (2) | EA200200392A1 (pl) |
| EE (1) | EE9900497A (pl) |
| ES (3) | ES2276460T3 (pl) |
| GB (3) | GB2360520B (pl) |
| GE (2) | GEP20022788B (pl) |
| GT (3) | GT199800076BA (pl) |
| HU (1) | HUP0000838A3 (pl) |
| ID (1) | ID22888A (pl) |
| IL (3) | IL158466A0 (pl) |
| IS (1) | IS5196A (pl) |
| MY (1) | MY141674A (pl) |
| NO (1) | NO994992L (pl) |
| NZ (5) | NZ525022A (pl) |
| OA (1) | OA11166A (pl) |
| PE (1) | PE85699A1 (pl) |
| PL (3) | PL197783B1 (pl) |
| PT (2) | PT973534E (pl) |
| SA (1) | SA98190501B1 (pl) |
| SG (1) | SG120054A1 (pl) |
| SK (1) | SK141899A3 (pl) |
| TR (2) | TR199902540T2 (pl) |
| TW (3) | TW589187B (pl) |
| UA (1) | UA72439C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998046243A2 (pl) |
| YU (1) | YU52199A (pl) |
| ZA (1) | ZA983170B (pl) |
Families Citing this family (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2003002729A0 (en) | 1997-04-15 | 2003-06-30 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| CA2381008A1 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof |
| GB2355657B (en) * | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| KR20040015670A (ko) * | 2001-01-24 | 2004-02-19 | 트리콘 호울딩즈 리미티드 | 탄탈륨 필름 침착방법 |
| EP1994837A3 (en) | 2001-11-16 | 2009-11-11 | Nestec S.A. | Plant derived or derivable material with appetite suppressant activity |
| US20040265398A1 (en) * | 2002-04-25 | 2004-12-30 | Fleischner Albert M. | Herbal composition for weight control |
| EP1594575A2 (en) * | 2003-02-14 | 2005-11-16 | Phytopharm Plc | Modulation of atp production or content in the hypothalamus |
| US7976880B2 (en) * | 2003-06-04 | 2011-07-12 | Ramaswamy Rajendran | Pregnane glycoside compositions and Caralluma extract products and uses thereof |
| US7060308B2 (en) * | 2003-06-04 | 2006-06-13 | Ramaswamy Rajendran | Caralluma extract products and processes for making the same |
| EP1763358A4 (en) * | 2004-04-07 | 2010-03-24 | Univ Rutgers | COMPOSITIONS AND METHODS FOR SUPPRESSING THE APPETITE |
| GB0411703D0 (en) * | 2004-05-25 | 2004-06-30 | Phytopharm Plc | Selective separation or extraction of steroidal glycosides |
| US20050276839A1 (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-15 | Rifkin Calman H | Appetite satiation and hydration beverage |
| US20050276869A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-15 | Century Systems | Appetite-suppressing, lipase-inhibiting herbal composition |
| US7500679B2 (en) * | 2004-10-08 | 2009-03-10 | Wade James T | Board for supporting front of snow vehicle |
| US20060083795A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-20 | Lima Shatkina | Meal replacement products having appetite suppressing qualities |
| GB0425172D0 (en) * | 2004-11-15 | 2004-12-15 | Phyto Res Ltd | Plant cells and uses thereof |
| CA2596311A1 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Stephen Holt | Herbal compositions containing hoodia |
| KR20080032189A (ko) * | 2005-08-17 | 2008-04-14 | 찰스 씨. 타드록 | 식욕 억제를 위한 전달 시스템 |
| US20070082028A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William R Jr | Compositions and methods for inducing satiety and reducing caloric intake |
| US20070082114A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Catani Steven J | Methods for reducing weight |
| US20070082115A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William Ronald Jr | Methods for inducing satiety, reducing food intake and reducing weight |
| US20070082029A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William R | Fiber satiety compositions |
| US20070082108A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William R Jr | Methods for reducing calorie intake |
| US20070082084A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Catani Steven J | Methods for weight management |
| US20070082025A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Catani Steven J | Methods for achieving and maintaining weight loss |
| US20070082026A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William R Jr | Compositions and methods for reducing food intake and controlling weight |
| US20070082085A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Catani Steven J | Compositions and methods for reducing food intake and controlling weight |
| US20070082030A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-12 | Aimutis William R | Fiber satiety compositions |
| US20070104805A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Udell Ronald G | Compositions of Hoodia Gordonii and Pinolenic Acid Derivatives |
| US8945652B2 (en) * | 2005-11-23 | 2015-02-03 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener for weight management and compositions sweetened therewith |
| US20070207227A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-09-06 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever, A Corporation Of New York | Appetite suppressant compositions |
| US20070196436A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-23 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Process for preparing an edible composition comprising steroidal glycosides |
| BRPI0711240A2 (pt) * | 2006-06-13 | 2011-08-30 | Unilever Nv | produto de proção única e método para a supressão do apetite |
| JP5281234B2 (ja) * | 2006-06-27 | 2013-09-04 | ポーラ化成工業株式会社 | 毛様体過緊張による疲れ目の改善・予防のための経口投与組成物 |
| AU2007286382B2 (en) * | 2006-08-17 | 2011-01-20 | Phytopharm Plc | Processes for production of Hoodia plant extracts containing steroidal glycosides |
| CN101505772A (zh) * | 2006-08-24 | 2009-08-12 | 荷兰联合利华有限公司 | 制备包含甾体糖苷的组合物的方法 |
| US20080085354A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Teresa Marie Paeschke | Controlled hydration of hydrocolloids |
| US20080138447A1 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Erin John Riggins | Method for administering appetite suppressant and composition thereof |
| EP2120979A1 (en) * | 2006-12-21 | 2009-11-25 | Unilever N.V. | Process for harvesting plants of the apocynaceae family |
| US20080188447A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Svyatoslav Komarnytsky | Glucocorticoid-lowering composition |
| US8580236B2 (en) * | 2007-03-19 | 2013-11-12 | Richard P. De Maria | Hair sustaining formulation |
| EP2052727A3 (en) * | 2007-10-02 | 2010-06-02 | Unilever N.V. | Hoodia extract oil compositions comprising unsaturated monoacylglycerides |
| US20100316736A1 (en) * | 2007-10-24 | 2010-12-16 | Desert Labs Agriculture Cooperative Association Ltd. | Appetite suppressant |
| US20090110774A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Hershey Company | High antioxidant levels in cocoa-based beverages |
| ATE502620T1 (de) | 2007-11-17 | 2011-04-15 | Cognis Ip Man Gmbh | Verfahren zur herstellung von wirkstoffkonzentraten |
| EP2080517A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-22 | Unilever N.V. | Process for obtaining dried plant material |
| US20090324757A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-12-31 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Compositions and Methods for Modulating Visceral Sensation and/or Gastrointestinal Reflex Activity |
| JP5276885B2 (ja) * | 2008-04-11 | 2013-08-28 | 株式会社耐熱性酵素研究所 | キチン又はキトサンを含む分解性複合材料 |
| US20090263510A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Process of making Hoodia plant extract with improved flavor |
| US7923435B2 (en) * | 2008-04-21 | 2011-04-12 | Phytopharm Plc | Hoodia plant extract with improved flavor |
| US20110236438A1 (en) | 2008-12-08 | 2011-09-29 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Method of treatment of diseases using hoodia extracts |
| US20110003021A1 (en) | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Jason Christian Grovenor Halford | Composition and method for reducing food intake |
| EP2329836A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-08 | I.R.B. Istituto Di Ricerche Biotecnologiche S.r.l. | Extracts obtained from hoodia gordonii cells lines, their preparation and use |
| CN102791140A (zh) * | 2010-02-18 | 2012-11-21 | 好时公司 | 基于可可的运动恢复饮料 |
| WO2012022880A2 (fr) | 2010-07-29 | 2012-02-23 | Universite De Strasbourg | Procede de synthese de steroïdes |
| CN102462690B (zh) * | 2010-11-11 | 2013-04-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 3，8，12，14，17，20位氧取代孕甾烯糖苷类化合物在制备抑制食欲的药物中的用途 |
| JP6114695B2 (ja) | 2010-12-20 | 2017-04-12 | ヒルズ・ペット・ニュートリシャン・インコーポレーテッド | 満腹応答を誘導するためのペットフード組成物 |
| LT2661266T (lt) | 2011-01-07 | 2020-12-10 | Anji Pharma (Us) Llc | Gydimo būdai chemosensorinio receptoriaus ligando pagrindu |
| US9795792B2 (en) | 2011-02-25 | 2017-10-24 | Medtronic, Inc. | Emergency mode switching for non-pacing modes |
| CN110693867A (zh) | 2012-01-06 | 2020-01-17 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 用于治疗代谢性病症的组合物和方法 |
| CN104254325A (zh) | 2012-01-06 | 2014-12-31 | 埃尔舍利克斯治疗公司 | 双胍组合物和治疗代谢性病症的方法 |
| US9456916B2 (en) | 2013-03-12 | 2016-10-04 | Medibotics Llc | Device for selectively reducing absorption of unhealthy food |
| CA2878625A1 (en) | 2012-07-11 | 2014-01-16 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Compositions comprising statins, biguanides and further agents for reducing cardiometabolic risk |
| HK1214966A1 (zh) | 2013-01-05 | 2016-08-12 | Anji Pharmaceuticals Inc. | 包含雙胍的延遲釋放組合物 |
| US9011365B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-04-21 | Medibotics Llc | Adjustable gastrointestinal bifurcation (AGB) for reduced absorption of unhealthy food |
| US9067070B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-06-30 | Medibotics Llc | Dysgeusia-inducing neurostimulation for modifying consumption of a selected nutrient type |
| US20160176914A1 (en) * | 2013-05-29 | 2016-06-23 | Northeastern University | Glycosylated cardiotonic steroids |
| CN103755762B (zh) * | 2014-01-30 | 2016-06-01 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 果同尼皂苷f及其衍生物的中间体、制备方法和用途及果同尼皂苷f衍生物 |
| GB2544416B (en) * | 2015-11-13 | 2017-11-01 | Lykke Res Ltd | A method for producing a medium containing steroidal glycosides from plant cells of the genus Hoodia |
Family Cites Families (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
| FR2348655A1 (fr) | 1976-04-20 | 1977-11-18 | Sopharga Lab | Nouvelle substance alimentaire ou dietetique ayant une structure alveolaire et son procede de preparation |
| US4185116A (en) | 1976-09-28 | 1980-01-22 | Pfizer Inc. | L- and DL- Phenylglycines to treat diseases or conditions attributable to reduced carbohydrate metabolism |
| USPP4199P (en) | 1977-01-18 | 1978-01-24 | B. L. Cobia, Inc. | Milkweed plant family |
| DE2719912C3 (de) * | 1977-05-04 | 1979-12-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| JPS5953920B2 (ja) * | 1977-12-28 | 1984-12-27 | 東洋醸造株式会社 | 新規なアミノ糖化合物およびその製法 |
| IE47592B1 (en) * | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| US4273763A (en) | 1978-01-23 | 1981-06-16 | Efamol Limited | Pharmaceutical and dietary compositions |
| JPS5745185A (en) * | 1980-07-21 | 1982-03-13 | Eisai Co Ltd | Hydantoin derivative and its preparation |
| US4791126A (en) * | 1980-08-22 | 1988-12-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Rhodanine derivatives, process for their preparation, and aldose reductase inhibitor containing the rhodanine derivatives as active ingredients |
| JPS5740478A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative |
| EP0056194B1 (en) * | 1981-01-05 | 1984-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use |
| CA1176269A (en) * | 1981-03-02 | 1984-10-16 | Kazimir Sestanj | N-naphthoylglycine derivatives |
| US4377500A (en) | 1981-07-08 | 1983-03-22 | The Standard Oil Co. | Catalysts |
| US4438272A (en) * | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4436745A (en) * | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| JPS58194818A (ja) | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Iwasaki Shuzo | サボテン中の水溶性多糖及び繊維の取得方法 |
| ES524614A0 (es) | 1982-08-12 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos amino-14 esteroides. |
| AU570439B2 (en) | 1983-03-28 | 1988-03-17 | Compression Labs, Inc. | A combined intraframe and interframe transform coding system |
| HU201675B (en) | 1983-08-26 | 1990-12-28 | Ivan Balkanyi | Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect |
| US5066659A (en) * | 1984-10-30 | 1991-11-19 | Pfizer Inc. | Spiro-heteroazalones for treatment of diabetic complications |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| CA1270837A (en) | 1984-12-21 | 1990-06-26 | Hoffmann-La Roche Limited | Oxetanones |
| US5246960A (en) | 1984-12-21 | 1993-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxetanones |
| IT1207504B (it) | 1985-09-26 | 1989-05-25 | Crinos Industria Farmaco | Composizione moderatrice dell'appetito ed antigastrica. |
| IT1190400B (it) | 1985-10-04 | 1988-02-16 | Istituto Biochimico Italiano | Derivati dell'acido 19,20-bis,nor-prostanoico ad attivita' antiulcera e anoressivca,procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche |
| GB8524663D0 (en) * | 1985-10-07 | 1985-11-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives |
| US4939140A (en) * | 1985-11-07 | 1990-07-03 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| US4757151A (en) | 1985-11-14 | 1988-07-12 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl] |
| US4652553A (en) * | 1985-11-25 | 1987-03-24 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycolipids as host resistance stimulators |
| GB8600489D0 (en) | 1986-01-09 | 1986-02-12 | Erba Farmitalia | Aminoglycoside steroids |
| AU602641B2 (en) * | 1986-04-17 | 1990-10-18 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiolactam-N-acetic acid derivatives, their production and use |
| EP0264586B1 (en) | 1986-08-28 | 1991-04-03 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes |
| ZA883929B (en) | 1987-06-22 | 1990-02-28 | Hoffmann La Roche | Cholecystokinin analogs for controlling appetite |
| US5175154A (en) * | 1987-11-25 | 1992-12-29 | Research Corporation Technologies, Inc. | 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds |
| US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| GB8801037D0 (en) * | 1988-01-18 | 1988-02-17 | Plessey Co Ltd | Improvements relating to fuel supply systems |
| US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| EP0344383A1 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
| DE3836675A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| US4978669A (en) | 1989-06-08 | 1990-12-18 | Neurex Corporation | Method of suppressing appetite by administration of tetrahydro-beta-carboline derivatives |
| JPH03120227A (ja) | 1989-10-02 | 1991-05-22 | Shigeo Ochi | 飲食物消化分解産物吸収抑制剤 |
| US4980357A (en) * | 1990-03-01 | 1990-12-25 | Pfizer Inc. | Azolidinedione derivatives |
| US5037831A (en) * | 1990-05-21 | 1991-08-06 | American Home Products Corporation | Spiro-isoquinoline-pyrrolidines and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors |
| US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
| GB9016978D0 (en) * | 1990-08-02 | 1990-09-19 | Ici Plc | Acetamide derivatives |
| US5091418A (en) * | 1990-09-28 | 1992-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q |
| US5217877A (en) * | 1990-09-28 | 1993-06-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q |
| US6100048A (en) * | 1992-04-10 | 2000-08-08 | Oregon Health Sciences University | Methods and reagents for discovering and using mammalian melanocortin receptor agonists and antagonists to modulate feeding behavior in animals |
| WO1994007867A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| PL172775B1 (pl) | 1992-09-30 | 1997-11-28 | Motorola Inc | Sposób i system dostarczania komunikatów w lacznosci telekomunikacyjnej PL PL PL |
| GB9307833D0 (en) | 1993-04-15 | 1993-06-02 | Glaxo Inc | Modulators of cholecystokinin and gastrin |
| FR2706255B1 (fr) | 1993-06-17 | 1995-10-27 | Univ Rennes | Composition à usage alimentaire et/ou pharmaceutique pauvre en polyamines et applications thérapeutiques. |
| JPH11501281A (ja) | 1993-06-18 | 1999-02-02 | ユニバーシティ オブ シンシナティ | 神経ペプチドｙアンタゴニスト及びアゴニスト |
| US5516516A (en) | 1993-10-19 | 1996-05-14 | Cherksey; Bruce D. | Method of preparing muira puama extract and its use for decreasing body fat percentage and increasing lean muscle mass |
| JPH07184548A (ja) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Meiji Seito Kk | 口腔用組成物 |
| US6309853B1 (en) * | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| US5698199A (en) | 1995-03-10 | 1997-12-16 | Kao Corporation | Lipolysis acceleration method |
| EP0832066B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
| CA2342471C (en) | 1995-06-06 | 2002-10-29 | Judith L. Treadway | Heterocyclecarbonylmethyl amine intermediates |
| JPH08332028A (ja) | 1995-06-12 | 1996-12-17 | Takashi Mizuno | サボテン成分入り冷菓とその製法 |
| US5693327A (en) | 1995-07-12 | 1997-12-02 | Shah; Eladevi | Herbal compositions |
| JP2000515721A (ja) | 1995-10-26 | 2000-11-28 | ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 管腔内コレシストキニン放出因子 |
| US5824668A (en) | 1996-11-07 | 1998-10-20 | Supergen, Inc. | Formulation for administration of steroid compounds |
| TW432073B (en) | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| US5932779A (en) * | 1996-06-10 | 1999-08-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Screening methods for compounds useful in the regulation of body weight |
| US5908609A (en) | 1996-06-10 | 1999-06-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Screening methods for compounds useful in the regulation of body weight |
| AU5243798A (en) | 1996-11-06 | 1998-05-29 | Children's Medical Center Corporation | Transgenic animal expressing a syndecan in the regions of hypothalamus |
| EP0946595A2 (en) * | 1996-12-17 | 1999-10-06 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Melanocortins |
| CA2217698A1 (en) | 1996-12-20 | 1998-06-20 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
| US5798101A (en) | 1997-01-22 | 1998-08-25 | Hpf, L.L.C. | Herbal appetite suppressant and weight loss composition |
| JP2002538757A (ja) | 1997-03-26 | 2002-11-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 食欲制御活性を有するポリペプチド |
| AP2003002729A0 (en) * | 1997-04-15 | 2003-06-30 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| FR2771105A1 (fr) | 1997-11-20 | 1999-05-21 | Vitasterol | Utilisation du fusarium monoliforme pour la preparation des derives 7alpha-hydroxyles de la dehydroepiandrosterone et de la pregnenolone |
| GB2355657B (en) | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| GB2363985B (en) * | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
-
1998
- 1998-04-15 AP APAP/P/2003/002729A patent/AP2003002729A0/en unknown
- 1998-04-15 PL PL374521A patent/PL197783B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 ZA ZA9803170A patent/ZA983170B/xx unknown
- 1998-04-15 ID IDW991200A patent/ID22888A/id unknown
- 1998-04-15 TR TR1999/02540T patent/TR199902540T2/xx unknown
- 1998-04-15 KR KR1019997009513A patent/KR100891756B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 BR BR9808593-0A patent/BR9808593A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-15 YU YU52199A patent/YU52199A/sh unknown
- 1998-04-15 EP EP98917372A patent/EP0973534B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 CN CNB988041650A patent/CN100378118C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 AT AT05017768T patent/ATE502041T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 DE DE69840552T patent/DE69840552D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 GE GEAP19985544A patent/GEP20022788B/en unknown
- 1998-04-15 IL IL15846698A patent/IL158466A0/xx unknown
- 1998-04-15 PL PL98336498A patent/PL196015B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 IL IL13165998A patent/IL131659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 PT PT98917372T patent/PT973534E/pt unknown
- 1998-04-15 SK SK1418-99A patent/SK141899A3/sk unknown
- 1998-04-15 ES ES98917372T patent/ES2276460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 EA EA200200392A patent/EA200200392A1/ru unknown
- 1998-04-15 EP EP02004100.0A patent/EP1222927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 NZ NZ525022A patent/NZ525022A/en unknown
- 1998-04-15 ES ES02004101T patent/ES2321162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 EP EP04002070A patent/EP1438965A1/en not_active Withdrawn
- 1998-04-15 CA CA002283564A patent/CA2283564C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 GE GEAP19985030A patent/GEP20022709B/en unknown
- 1998-04-15 TR TR2000/01846T patent/TR200001846T2/xx unknown
- 1998-04-15 ES ES05017768T patent/ES2363230T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 CA CA002584411A patent/CA2584411A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-15 MY MYPI98001667A patent/MY141674A/en unknown
- 1998-04-15 WO PCT/GB1998/001100 patent/WO1998046243A2/en not_active Ceased
- 1998-04-15 GB GB0117041A patent/GB2360520B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 AT AT98917372T patent/ATE344046T1/de active
- 1998-04-15 AU AU70613/98A patent/AU746414B2/en not_active Ceased
- 1998-04-15 CN CNA2008100057269A patent/CN101239090A/zh active Pending
- 1998-04-15 US US09/402,962 patent/US6376657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 DK DK98917372T patent/DK0973534T3/da active
- 1998-04-15 NZ NZ516695A patent/NZ516695A/en unknown
- 1998-04-15 EP EP02004101A patent/EP1213020B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 AP APAP/P/1999/001673A patent/AP1291A/en active
- 1998-04-15 PL PL380957A patent/PL201487B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 EP EP05017768A patent/EP1598054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 AT AT02004101T patent/ATE422359T1/de active
- 1998-04-15 HU HU0000838A patent/HUP0000838A3/hu unknown
- 1998-04-15 DE DE69842189T patent/DE69842189D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 JP JP54363398A patent/JP3553086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 DE DE69836321T patent/DE69836321T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 GB GB9919797A patent/GB2338235B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 NZ NZ337422A patent/NZ337422A/en unknown
- 1998-04-15 CN CNA2008100057254A patent/CN101239089A/zh active Pending
- 1998-04-15 NZ NZ525021A patent/NZ525021A/en unknown
- 1998-04-15 EA EA199900932A patent/EA002885B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 AP APAP/P/2003/002730A patent/AP2003002730A0/en unknown
- 1998-04-15 SG SG200106269A patent/SG120054A1/en unknown
- 1998-04-15 GB GB0117039A patent/GB2360519B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 UA UA99116170A patent/UA72439C2/uk unknown
- 1998-04-15 PT PT02004101T patent/PT1213020E/pt unknown
- 1998-04-15 NZ NZ516696A patent/NZ516696A/en unknown
- 1998-04-15 EE EEP199900497A patent/EE9900497A/xx unknown
- 1998-04-15 KR KR10-2003-7005297A patent/KR100510614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 IL IL15846598A patent/IL158465A0/xx unknown
- 1998-06-02 TW TW091137165A patent/TW589187B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 TW TW087108667A patent/TW539551B/zh active
- 1998-06-02 TW TW091137164A patent/TWI253932B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 GT GT199800076BL patent/GT199800076BA/es unknown
- 1998-06-09 GT GT199800076A patent/GT199800076A/es unknown
- 1998-06-09 GT GT199800076AK patent/GT199800076AA/es unknown
- 1998-06-09 PE PE1998000485A patent/PE85699A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-06 SA SA98190501A patent/SA98190501B1/ar unknown
-
1999
- 1999-09-24 IS IS5196A patent/IS5196A/is unknown
- 1999-10-08 OA OA9900225A patent/OA11166A/en unknown
- 1999-10-11 BG BG103795A patent/BG103795A/xx unknown
- 1999-10-14 NO NO994992A patent/NO994992L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-10 JP JP2002003897A patent/JP2002205997A/ja active Pending
- 2002-02-13 US US10/073,357 patent/US20020168427A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-14 US US10/170,750 patent/US20030086984A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-25 JP JP2002184593A patent/JP2003026591A/ja active Pending
-
2004
- 2004-06-22 US US10/872,463 patent/US20040234634A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-22 US US10/872,567 patent/US7166611B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-02-28 US US11/363,057 patent/US20060205931A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196015B1 (pl) | Zastosowanie ekstraktu roślinnego i nieterapeutyczny sposób hamowania łaknienia | |
| US20110236510A1 (en) | Pregnane glycoside compositions and caralluma extract products and uses thereof | |
| WO2007119837A1 (ja) | リパーゼ阻害剤 | |
| US20040202731A1 (en) | Rosmarinic acid composition | |
| WO2009104248A1 (ja) | アドレノメデュリン産生増強剤 | |
| JP2010530841A (ja) | 選択的セロトニン再取り込み阻害組成物およびその方法 | |
| EP4043012A1 (en) | Drug for treating artery-related diseases, and use thereof | |
| JP2007513150A (ja) | ウリ科植物の抽出物またはウリ科植物の抽出物から単離した精製抽出物から構成される抗脂肪生成および抗肥満活性を有する組成物 | |
| ASMEI | Effects of crystal derived from Stevia rebaudiana leaves on Alloxan induced type-1 diabetic mice | |
| Wadood et al. | Effect of Ficus relegiosa on blood glucose and total lipid levels of normal and alloxan diabetic rabbits | |
| KR100390766B1 (ko) | 필발로부터 얻은 지방산 생합성 효소 저해용 활성분획조성물 | |
| EP2714051B1 (en) | A method of managing hypercortisolemia, headache disorders, neuropathic pain and related disorders | |
| JP2007515407A (ja) | ウリ科植物の抽出物から単離した抗脂肪生成および抗肥満活性を有するアルコール化合物から構成される組成物 | |
| Albayrak et al. | Hepatoprotective potential of solvent-derived artichoke leaf extracts against cyclophosphamide-induced liver injury in rat model | |
| PT1508334E (pt) | Extracto solúvel em água a partir de planta do género solanum e o seu processo de preparação, e composição farmacêutica contendo o extracto solúvel em água | |
| MXPA99009443A (en) | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity | |
| CZ359999A3 (cs) | Farmaceutická kompozice snižující chuť k jídlu | |
| JP2006022018A (ja) | 発癌予防剤 | |
| HRP980456A2 (en) | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity | |
| JP2004256430A (ja) | アルドース還元酵素阻害剤 | |
| HK1124243A (en) | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity | |
| HK1026373B (en) | Pharmaceutical compositions having appaetite suppressant activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110415 |