PL209425B1 - Pochodne aza-bicykloalkilowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych aza-bicykloalkilowych - Google Patents

Pochodne aza-bicykloalkilowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych aza-bicykloalkilowych

Info

Publication number
PL209425B1
PL209425B1 PL374013A PL37401303A PL209425B1 PL 209425 B1 PL209425 B1 PL 209425B1 PL 374013 A PL374013 A PL 374013A PL 37401303 A PL37401303 A PL 37401303A PL 209425 B1 PL209425 B1 PL 209425B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
aza
phenyl
yloxy
bicyclo
octane
Prior art date
Application number
PL374013A
Other languages
English (en)
Other versions
PL374013A1 (pl
Inventor
Dominik Feuerbach
Konstanze Hurth
Timothy John Ritchie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9943515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL209425(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL374013A1 publication Critical patent/PL374013A1/pl
Publication of PL209425B1 publication Critical patent/PL209425B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedstawiony wynalazek dotyczy nowych pochodnych 1-aza-bicykloalkilowych, kompozycji farmaceutycznych obejmujących takie związki oraz zastosowania pochodnych 1-aza-bicykloalkilowych.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna aza-bicykloalkilowa wybrana z grupy obejmującej (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-fenylo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo-[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3-trifluorometylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-o-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-m-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2,3-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-etylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-4-metylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-5-metylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4,5-dimetylo-2-fluoro-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-etylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-izopropylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2,5-difluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-n-propylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(2-chloro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(5-(4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, oraz (R)-3-(5-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
W korzystnych wariantach wynalazku, pochodną aza-bicykloalkilową stanowi (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-fenylo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2] (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(4,5-dimetylo-2-fluoro-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(2,5-difluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(5-(4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(5-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Przedmiotem wynalazku, jest również pochodna aza-bicykloalkilowa określona powyżej w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
Przedmiotem wynalazku, jest także pochodna aza-bicykloalkilowa określona powyżej w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, stosowana do zapobiegania lub leczenia zaburzeń psychotycznych i neurodegeneracyjnych.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną aza-bicykloalkilową określoną powyżej, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Przedmiotem wynalazku, jest także zastosowanie pochodnej aza-bicykloalkilowej określonej powyżej, w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń psychotycznych i neurodegeneracyjnych.
PL 209 425 B1
Przedmiotem wynalazku, jest również pochodna aza-bicykloalkilowa określona powyżej, w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, stosowana do zapobiegania lub leczenia zaburzeń lub stanów, w których odgrywa rolę lub bierze udział aktywacja receptora α7 nAChR.
Sole addycyjne z kwasami to zwłaszcza farmaceutycznie dopuszczalne sole pochodnych według wynalazku. Do celów izolacji lub oczyszczania można także wykorzystywać sole farmaceutycznie niedopuszczalne, takie jak na przykład pikryniany lub chlorany(VII). Dla zastosowań terapeutycznych wykorzystywane są tylko farmaceutycznie dopuszczalne sole lub wolne związki (jeśli jest to odpowiednie w postaci preparatów farmaceutycznych), tak wiec te związki są korzystne.
Z uwagi na obecność w pochodnych według wynalazku ich solach atomu (atomów) węgla asymetrycznego, związki te mogą występować w formie czynnej optycznie lub w formie mieszaniny izomerów optycznych, np. w postaci mieszanin racemicznych. Wszystkie izomery optyczne i ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne są częścią prezentowanego wynalazku.
Pochodne według wynalazku mogą być otrzymywane sposobem obejmującym reakcję związku o wzorze II z-Y-R (II);
w którym
Y jest grupą o wzorze
R jest grupą fenylową, która w każdym przypadku może być nie podstawiona lub zawierać jeden, dwa lub trzy podstawniki wybrane spośród podstawników takich jak Cl, F, grupa metylowa, etylowa, propylowa i trifluorometylowa, a z jest odszczepianą grupą, np. atomem F, Cl, Br, I lub grupą OSO2CF3, ze związkiem o wzorze III
w którym X jest wiązaniem pojedynczym, i odzyskiwanie z mieszaniny reakcyjnej zwią zku o wzorze I w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Reakcja może być przeprowadzona zgodnie ze standardowymi procedurami, na przykład tak jak przedstawiono to w poniższych Przykładach.
Związki o wzorze II są znane lub mogą być przygotowane z odpowiednich znanych związków, np. tak jak opisano to w Przykładach, np. analogicznie do publikacji Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Związki o wzorze III są znane.
Alternatywnie pochodne według wynalazku zawierające pierścień pirydynowy lub pirymidynowy mogą być sposobem obejmującym etap
PL 209 425 B1 w którym Y', z i X mają znaczenie takie jak określono to powyżej ze związkiem o wzorze V
OH /
R-B
OH (V) w którym R ma znaczenie takie jak okreś lono to powyżej, i odzyskiwania z mieszaniny reakcyjnej pochodnej według wynalazku, w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjnej z kwasem.
Związki o wzorze IV są znane lub mogą być przygotowane z odpowiednich znanych związków, np. tak jak opisano to w Przykładzie 1, np. w wyniku reakcji związku o wzorze III ze związkiem o wzorze II';
z-Y'-OH (II');
a z ma znaczenie takie jak okreś lono to powyż ej.
Związki o wzorze V (np. nie podstawione lub podstawione kwasy fenyloborowe) są znane lub mogą być przygotowane z odpowiednich znanych związków. Na przykład związek o wzorze VI:
R-Br (VI) w którym R ma znaczenie takie jak określono to powyżej, może reagować z trialkiloboranem w rozpuszczalniku oboję tnym takim jak benzen, toluen, tetrahydrofuran lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników po dodaniu butylolitu w temperaturze od około -78°C do około -25°C, np. w temperaturze około -40°C, w czasie około od 1 godziny do 6 godzin, dając związek o wzorze V.
Praca z mieszaninami reakcyjnymi zgodnie z opisanym procesem i oczyszczanie tak otrzymanych związków może być prowadzone zgodnie ze znanymi procedurami.
Sole addycyjne z kwasami mogą być otrzymane z wolnych zasad w znany sposób i vice-versa. Odpowiednie do wykorzystania sole addycyjnej z kwasami zgodne z poniższym wynalazkiem obejmują na przykład chlorowodorki lub mrówczany.
Pochodne według wynalazku w czystej formie optycznie czynnej mogą być otrzymane z odpowiednich mieszanin racemicznych zgodnie z dobrze znanymi procedurami, np. z wykorzystaniem techniki HPLC z matrycą chiralną. Alternatywnie można wykorzystywać jako materiały wyjściowe optycznie czyste formy substancji substratów.
Mieszaniny steroizomerów, np. mieszaniny diasteroizomerów mogą być rozdzielane na odpowiednie izomery w sposób znany z wykorzystaniem odpowiednich sposobów rozdziału. Mieszaniny diastereoizomerów na przykład mogą być rozdzielane na poszczególne diasteroizomery z wykorzystaniem krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii, rozdziału w rozpuszczalnikach, i podobnych procedur. Taki rozdział można przeprowadzić albo na poziomie związków wyjściowych do syntezy albo po otrzymaniu pochodnych według wynalazku. Enancjomery można rozdzielać poprzez tworzenie soli z diastereoizomerami, na przykł ad przez tworzenie soli z czystym enancjomerem chiralnego kwasu lub na drodze chromatograficznej na przykład techniką HPLC wykorzystując podłoża chromatograficzne z chiralnymi ligandami.
W dodatkowych etapach sposobu, przeprowadzanych, je ś li zachodzi taka potrzeba, grupy funkcyjne związków wyjściowych, które nie powinny brać udziału w reakcji, mogą być obecne w formie nie zabezpieczonej lub mogą być zabezpieczone na przykład przez jedną lub więcej grup zabezpieczających wymienionych poniżej. Grupy zabezpieczające są następnie całkowicie lub częściowo usuwane zgodnie z jednym ze sposobów opisanych poniżej.
PL 209 425 B1
Grupy zabezpieczające mogą być obecne już w związkach prekursorach i powinny chronić grupy wrażliwe na działanie odczynników funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami wtórnymi. Cechą charakterystyczną grup zabezpieczających jest to iż ulegają łatwo, tj. bez niepożądanych reakcji wtórnych, procesowi usuwania; zwykle w procesie solwolizy, redukcji, fotolizy lub pod działaniem enzymu na przykład w warunkach analogicznych do warunków fizjologicznych oraz to że nie występują one w produktach koń cowych. Fachowcy w dziedzinie wiedzą , które grupy zabezpieczają ce są odpowiednie dla reakcji opisanych powyżej i poniżej.
Zabezpieczanie grup funkcyjnych przez grupy zabezpieczające, grupy zabezpieczające jako takie i reakcje prowadzące do usuwania grup zabezpieczających są opisane na przykład w typowych pracach takich jak np. J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, (Grupy zabezpieczające w chemii organicznej) Plenum Press, London i New York 1973, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupy zabezpieczające w syntezie organicznej), Wiley, New York 1981, The Peptides (Peptydy), tom 3 (wydawcy: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), (Metody chemii organicznej) Houben Weyl, 4-te wydanie, tom 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke i H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins) (Aminokwasy, peptydy, proteiny), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach i Basel 1982, i Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives) (Chemia węglowodanów: monosacharydy i pochodne), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Wszystkie etapy sposobu opisane w tym dokumencie mogą być przeprowadzone w znanych warunkach reakcyjnych, korzystnie zwłaszcza w wymienionych warunkach, w nieobecności lub zwykle w obecności rozpuszczalników lub rozcieńczalników, korzystnie takich które są inertne w stosunku do wykorzystywanych reagentów i które są zdolne do rozpuszczania tych reagentów, w nieobecności lub w obecności katalizatorów, substancji powodujących kondesację lub zobojętniających, na przykład wymieniaczy, typowo wymieniaczy kationowych, na przykład w formie zawierającej jony H+ w zależności od typu reakcji i/lub reagentów w zmniejszonej, normalnej lub podwyższonej temperaturze na przykład w zakresie od -100°C do około 190°C, korzystnie od około -80°C do około 150°C, na przykład od -80°C do -60°C, w temperaturze pokojowej, w temperaturze od -20°C do 40°C lub w temperaturze wrzenia wykorzystywanego rozpuszczalnika, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym naczyniu pod odpowiednim podciśnieniem i/lub w atmosferze obojętnej, na przykład w atmosferze argonu lub azotu.
Pochodne według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, nazywane dalej związkami według wynalazku, wykazują cenne właściwości farmakologiczne w badaniach in vitro i w badaniach prowadzonych na zwierzętach, dlatego też są użyteczne jako leki.
W szczególności związki według wyrazku są agonistami nikotynowego receptora acetylocholiny α7 (nAChR).
W analizie funkcjonalnej związki według wynalazku wykazują wysokie powinowactwo do α7 nAChR co wykazano w poniżej wymienionych badaniach:
a) Analiza funkcjonalna powinowactwa do α7 nAChR prowadzona jest z wykorzystaniem linii komórek przysadki mózgowej szczura o stałej ekspresji α7 nAChR. Jako wskaźnik wykorzystywany jest napływ wapnia spowodowany stymulacją receptora. W tym badaniu związki według wynalazku wykazują wartości pEC50 wynoszące od około 5 do około 8.
b) Aby ocenić aktywność związków według wynalazku w stosunku do ludzkich neuronalnych nAChR α4β2, przeprowadzono podobną analizę funkcjonalną wykorzystując linię ludzkich komórek nabłonkowych o stałej ekspresji podtypu α4β2. W tej analizie związki według wynalazku wykazują selektywne oddziaływanie z podtypem α7 nAChR.
c) Aby ocenić aktywność związków według wynalazku w stosunku do podtypu „zwojowego i typu mięśniowego receptora nikotynowego, przeprowadzono podobną analizę funkcjonalną wykorzystując: a) linię ludzkich komórek nabłonkowych o stałej ekspresji ludzkiego podtypu „zwojowego lub linię komórek o endogennej ekspresji ludzkiego typu mięśniowego receptora nikotynowego. W tych analizach związki według wynalazku nie wykazują lub wykazują nieznaczną aktywność w stosunku do typu „zwojowego i mięśniowego podtypu receptora nikotynowego.
W modelu wykorzystują cym myszy wykazują ce deficyt filtrowania sensorycznego (DBA/2-mice) opisanym przez S. Leonard'a i współpracowników w Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996),
PL 209 425 B1 związki według wynalazku w stężeniu od około 10 do około 40 μΜ wywołują znaczne filtrowanie sensoryczne.
Dlatego też związki według wynalazku są użyteczne w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń psychotycznych takich jak schizofrenia, stany pobudzenia maniakalnego, depresja i lęk, i w zapobieganiu i leczeniu chorób neurodegeneracyjnych takich jak otępienie starcze, choroba Alzheimer'a i inne zaburzenia uszkadzające funkcje intelektualne, takie jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD); choroba Parkinsona, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, stwardnienie rozsiane, padaczka, drgawki, syndrom Tourette'a, OCD (depresje i manie prześladowcze), ból neuropatyczny, pooperacyjny i związany ze stanem zapalnym, ból kończyny fantomowej, pojmowanie, zaprzestawanie palenia, zaburzenia i dysfunkcja pamięci, zaburzenia procesu uczenia, zespół paniki (lek napadowy), narkolepsja, nocycepcją, demencją AIDS, otępienie starcze, autyzm, późne dyskinezy, fobia społeczna, otępienie rzekome. Użyteczność anagonisty α7 nAChR w chorobach neurodegeneracyjnych jest udokumentowana w literaturze, np. w pracy Wang i współpracowników, J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
W przypadku powyżej wymienionych wskazań odpowiednia dawka związku według wynalazku oczywiście zależy od, na przykład, danego podmiotu, sposobu podawania i natury, i stopnia zaawansowania stanu chorobowego poddawanego terapii jak również od względnej siły działania stosowanej związku według wynalazku. Na przykład ilość związku według wynalazku może być wyznaczona z wykorzystaniem znanych technik in vitro i in vivo, określając jak długo dane stężenie związku według wynalazku utrzymuje się w osoczu krwi na poziomie akceptowalnym dla uzyskania efektu terapeutycznego. W ogólności zadowalające wyniki, w przypadku zwierząt, uzyskano dla wskazanej dawki dziennej wynoszącej od około 0,01 do około 20,0 mg/kg, podając lek doustnie. W przypadku ludzi wskazana dawka dzienna należy do przedziału od około 0,7 do około 1400 mg/dzień, podając lek doustnie; na przykład od około 50 do 200 mg (dla człowieka o masie 70 kg); podawanych zgodnie z potrzebami w jednej dawce lub w dawkach podzielonych do czterech razy na dzień lub też podawanych w formie leku o przedłużonym, uwalnianiu. Postać dawki podawana doustnie odpowiednio zawiera od około 1,75 lub 2,0 do około 700 lub 1400 mg związku według wynalazku z domieszką odpowiedniego, farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika lub nośnika.
Przykłady kompozycji obejmujących związki według wynalazku, np. stałej dyspersji, roztworu wodnego, np. zawierającego substancję zwiększającą rozpuszczalność, mikroemulsję i zawiesinę na przykład soli - chlorowodorku pochodnej według wynalazku w zakresie od około 0,1 do 1%, na przykład 0,5%. Kompozycja może być buforowana co do wartości pH, w zakresie od 3,5 do 9,5, na przykład do wartości pH wynoszącej 4,5 poprzez wykorzystanie odpowiedniego buforu.
Związki według wynalazku są również użyteczne jako związki chemiczne do badań naukowych.
Dla wykorzystania zgodnie z przedstawionym wynalazkiem, związki według wynalazku mogą być podawane jako pojedyncza substancja aktywna lub w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi powszechnie wykorzystywanymi w leczeniu zaburzeń wymienionych powyżej, w dowolny typowy sposób, np. doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek, drogą pozajelitową na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do wstrzyknięć.
Kompozycje farmaceutyczne przeznaczone do oddzielnego podawania składników kombinacji i do podawania kombinacji o ustalonym składzie, tj. w postaci jednej kompozycji galenowej obejmującej przynajmniej dwa składniki kombinacji, zgodnie z wynalazkiem mogą być przygotowane w sposób znany per se i są to preparaty odpowiednie do podawania dojelitowego takiego jak podawanie doustne lub doodbytnicze, i do podawania pozajelitowego ssakom, w tym człowiekowi, zawierające skuteczną terapeutycznie dawkę przynajmniej jednego farmakologicznie aktywnego składnika kombinacji pojedynczo lub w połączeniu z jednym, lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, szczególnie odpowiednich dla dojelitowego lub pozajelitowego podawania preparatu.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają na przykład od około 0,1% do około 99,9%, korzystnie od około 20% do około 60% składnika aktywnego. Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do terapii łączonej, dla podawania leku dojelitowego jak i pozajelitowego są na przykład w formie dawek jednostkowych takich jak powlekane cukrem tabletki, tabletki, kapsułki lub czopki, i ponadto ampułki. Jeśli nie ma innych wskazań, wymienione postaci dawek są przygotowywane w sposób znany per se, na przykład wykorzystując typowe sposoby mieszania, granulowania, powlekania cukrem, procesy rozpuszczania lub liofilizacji. Należy zauważyć, że jednostkowa zawartość substancji - składnika kombinacji zawarta w pojedynczej dawce każdej z form dawek nie musi jako taka stanowić efektywnej ilości,
PL 209 425 B1 ponieważ niezbędna ilość efektywna może zostać uzyskana przez podawanie wielokrotności dawki jednostkowej.
W szczególnoś ci skuteczna terapeutycznie ilość każdego ze skł adników kombinacji moż e być podawana równocześnie lub w kolejno lub też w jakimkolwiek innym trybie, i składniki mogą być podawane oddzielnie lub jako kombinacja o ustalonym składzie. Na przykład sposób opóźniania postępu lub leczenia choroby rozrostowej, zgodnie z poniższym wynalazkiem, może obejmować (i) podawanie składnika kombinacji (a) w wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli i (ii) podawanie składnika kombinacji (b) w wolnej postaci lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, równocześnie lub kolejno lub też w jakimkolwiek innym trybie, w łącznie terapeutycznie skutecznych ilościach, korzystnie w ilościach dających efekt synergistyczny, np. w dawkach dziennych odpowiadających ilościom podanym w tym dokumencie. Poszczególne składniki tworzące kombinację mogą być podawane oddzielnie w różnym czasie w okresie terapii lub kolejno w podzielonych lub pojedynczych formach dawki łączonej. Ponadto, określenie „podawanie obejmuje także wykorzystanie pro-leków (prekursorów) składników kombinacji, które ulegają in vivo przemianie w składniki kombinacji. Tak więc wynalazek należy rozumieć jako obejmujący wszystkie takie tryby równoczesnego lub przemiennego leczenia, również określenie „podawanie należy interpretować w ten sposób.
Skuteczna dawka każdego ze składników wykorzystywanej kombinacji może zależeć od danego wykorzystywanego związku lub wykorzystywanej kompozycji farmaceutycznej, jak również od trybu podawania, stanu chorobowego poddawanego leczeniu, natężenia (stopnia zaawansowania) stanu chorobowego poddawanego leczeniu. Tak więc, tryb podawania jest wybierany biorąc pod uwagę wiele różnych czynników, w tym drogę podawania leku, działanie nerek i wątroby pacjenta. Lekarz, klinicysta lub weterynarz o zwykłych zdolnościach może z łatwością ustalić i zapisać skuteczną ilość pojedynczych składników aktywnych wymaganych dla zapobiegania, przeciwdziałania lub zatrzymania postępu stanu chorobowego. Optymalna precyzja w osiąganiu stężenia składników aktywnych w zakresie ilości skutecznych, lecz bez powodowania efektów toksycznych, wymaga trybu podawania leku biorącego pod uwagę kinetykę dostępności składników aktywnych dla docelowych miejsc ich działania.
Zgodnie z powyższym, prezentowany wynalazek może znaleźć zastosowanie do leczenia lub zapobiegania chorobie lub warunkom, w których aktywacja receptora alfa-7 odgrywa rolę lub jest implikowana.
Poniżej podane przykłady ilustrują prezentowany wynalazek.
Skróty wykorzystywane w Przykładach:
AcOEt octan etylu aq. (roztwór) wodny
DEAD dietyloazodikarboksylan
DMF dimetyloformamid
EtOH etanol
FC chromatografia typu „flash h godzina
HV wysoka próżnia
MeOH alkohol metylowy
RP-HPLC wysokosprawna chromatografia cieczowa w układzie faz odwróconych rt temperatura pokojowa rac. racemat soln. roztwór
TFA kwas trójfluorooctowy
THF tetrahydrofuran
P r z y k ł a d 1: Przygotowanie (rac.)-3-[6-(4-fluorofenylo)-pirydazyno-3-yloksy]-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktanu
Roztwór mieszaniny racemicznej (rac.)-3-chinuklidynol (0,007 mola) w bezwodnym THF w atmosferze azotu poddano działaniu wodorku sodu (60% w oleju mineralnym; 1,1 równoważnika). Po upływie jednej godziny w temperaturze pokojowej dodano tetrahydofuranowy (30 ml) roztwór 3-chloro-6-(4-fluoro-fenylo)pirydazyny (1,0 równoważnik), mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odparowano THF, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml) i następnie przemyto wodą (3 x 20 ml), potem zaś roztworem chlorku sodu (20 ml). Octan etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem(VI) magnezu,
PL 209 425 B1 przesączono i pozostawiono do odparowania do sucha; pozostałą frakcję oleistą oczyszczano wykorzystując chromatografię z kolumną wypełnioną żelem krzemionkowym (eluent: octan etylu-metanol-trietyloamina (50:10:2)), otrzymując racemiczny związek (rac.)-3-[6-(4-fluorofenylo)-pirydazyno-3-yloksy]-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan jako bezbarwną substancję stałą. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,00 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,1 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,99-2,83 (m, 5H), 2,32 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 1H).
Poniżej wymienione pochodne według wynalazku o wzorze
w których Y oznacza pierś cień pirydazynowy mogą zostać otrzymane zgodnie z opisem przedstawionym w Przykładzie 1.
Ν=Ν
Przykład Stereo- chemia X R HPLC rt (min) [a]Drt tt. °C (sól) M+H+
2 (3R,4S) wiązanie fenyl 5,7 -23,5° (0,1% MeOH) 143-145 (brak soli) 268
3 (3S,4R) wiązanie fenyl 5,7 -26,5° (0,1% MeOH) 145-147 (brak soli) 268
4 (S) CH2 fenyl 5,2 -32,5° (0,5% MeOH) 128-130 (brak soli) 282,2
5 (R) CH2 4-chloro-fenyl 6,2 +29,0° (0,1% MeOH) 175-177 (brak soli) 316,2
6 (R) CH2 3-chloro-fenyl 6,2 +38,5° (0,1% MeOH) 98-100 (brak soli) 316,2
7 rac. CH2 2-metoksy-fenyl 5,5 nie dotyczy 125-128 (brak soli) 312,4
8 (R) CH2 4-trifluorometylo- fenyl 7,0 +28° (0,1% MeOH) 172-175 (brak soli) 350,5
9 (R) CH2 2-flluoro-fenyl 5,6 +23,5° (0,1% MeOH) 110-113 (brak soli) 300,2
10 (R) CH2 2-chloro-fenyl 5,7 +29,5° (0,1% MeOH) 85-87 (brak soli) 316,2
11 (R) CH2 4-fluoro-fenyl 5,7 +39,5° (0,1% MeOH) 146-149 (brak soli) 300,2
12 (R) CH2 3-flluoro-fenyl 5,5 +31,5° (0,1% MeOH) 118-121 (brak soli) 300,2
13 (R) CH2 3,4-dichloro-fenyl 7,3 +29,5° (0,1% MeOH) 173-175 (brak soli) 350,2
14 (R) CH2 3-triflluorometylo- fenyl 6,9 +23,0° (0,1% MeOH) 112-115 (brak soli) 350,3
15 (R) CH2 3,5-dichloro-fenyl 7,3 +31,0° (0,1% MeOH) 127-130 (brak soli) 350,2
16 (R) CH2 1-izobenzofuranyl 6,8 +29,0 (0,1% MeOH) 193-195° (brak soli) 321,38
PL 209 425 B1
P r z y k ł a d 17: Przygotowanie (rac.)-3-(5-fenylo-pirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo-[2.2.2]oktanu
W tetrahydrofuranie (25 ml) rozpuszczono 5-bromo-2-hydroksy-pirymidynę (400 mg, 2,29 mmol), (rac.)-3-chinuklidynol (432 mg, 3,36 mmol) i trifenylofosfinę (890 mg, 3,40 mmol). Po wymieszaniu przez 10 minut w temperaturze -10°C, dodano kroplami roztwór DEAD (522 gl, 3,36 mmol) w THF (20 ml). Pozwolono, aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Odparowano mieszaninę reakcyjną, pozostałość - pomarańczową substancję pół-stałą (2,50 g), utarto na proszek z AcOEt i przesączono, otrzymując (rac.)-3-(5-bromo-pirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]-oktan jako białą substancję stałą. Przesącz oczyszczono metodą FC (żel krzemionkowy, eluenty: AcOEt/MeOH 9:1, następnie AcOEt/MeOH/NEt3 70:27:3). (rac.)-3-(5-bromo-pirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo-[2.2.2]oktan (150 mg, 0,53 mmol), kwas fenyloborowy (66 mg, 0,54 mmol) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad rozpuszczono w mieszaninie toluen:EtOH 9:1 (15 ml). Na2CO3 (225 mg, 2,12 mmol) rozpuszczono w wodzie (1,5 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą ogrzewano w temperaturze 90°C przez 20 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej przesączono mieszaninę przez celit; warstwę toluenową oddzielono i przemyto solanką. Warstwy wodne poddano reakcji z AcOEt, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono, przesącz odparowano otrzymując jasnożółtą żywicę (195 mg), którą oczyszczono metodą FC (żel krzemionkowy, eluenty: AcOEt/MeOH 9:1, następnie AcOEt/MeOH/NEt3 70:27:3) otrzymując białą substancję stałą, która ciągle zawierała substancję wyjściową. Drugie oczyszczanie przeprowadzono wykorzystując RP-HPLC (kolumna Phenomenex RP18, gradient 0,08% wodny HCOOH/CH3CN 95:5 > CH3CN w czasie 20') otrzymując (rac)-3-(5-fenylo-pirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci soli mrówczanowej; HPLC rt (min): 5,4; tt °C: 108-114; M+H+ 282,2.
P r z y k ł a d 18: Przygotowanie (R)-3-(5-fenylo-pirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktanu
5-Bromo-2-chloro-pirymidyna (400 mg, 2,03 mmol), kwas fenyloborowy (253 mg, 2,07 mmol) i tetrakis(trifenylo-fosfino)pallad (118 mg, 0,102 mmol) rozpuszczono w mieszaninie toluenu/EtOH 9:1 (50 ml). Na2CO3 (861 mg, 8,12 mmol) rozpuszczono w wodzie (4 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 19h, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez celit. Warstwę toluenową oddzielono i przemyto solanką. Warstwy wodne poddano reakcji z AcOEt, połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono. Przesącz odparowano otrzymując żółtą substancję stałą (503 mg), którą oczyszczono wykorzystując metodę FC (żel krzemionkowy, eluenty cykloheksan i AcO -Et/cykloheksan 1:9) otrzymując 2-chloro-5-fenylo-pirymidynę. (R)-3-chinuklidynol (478 mg, 3,76 mmol) dodano do zawiesiny NaH (164 mg 60% dyspersji w oleju mineralnym, 4,09 mmol) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, następnie do mieszaniny dodano 2-chloro-5-fenylo-pirymidynę (177 mg, 0,93 mmol) i ogrzewano mieszaninę przez 3,5 h w temperaturze 90°C. Rozcieńczono mieszaninę reakcyjną toluenem i przemyto 1M wodnym roztworem NaOH i solanką. Warstwy wodne poddano ponownej reakcji z toluenem (3x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując żółtą substancję stałą (310 mg), którą oczyszczono wykorzystując metodę FC (żel krzemionkowy, eluenty: AcOEt, następnie AcOEt/MeOH/NEt3 80:18:2). Kolejne oczyszczanie przeprowadzono metodą RP-HPLC (kolumna Phenomenex RP18, gradient 0,08% wodny HCOOH > 0,08% wodny HCOOH/CH3CN 80:20 w 10', > CH3CN w 15' otrzymując (R)-3-(5-fenylopirymidyno-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]-oktan w postaci soli mrówczanowej, HPLC rt (min): 5,4; tt. °C: 108-110; [a]D rt +8,6 (1,03, MeOH), M+H+ 282,2.
Poniżej wymienione pochodne według wynalazku o wzorze I, w którym -O-Y oznacza
mogą zostać otrzymane analogicznie z opisem przedstawionym w Przykładzie 17 czy 18.
PL 209 425 B1
Przykład Stereo chemia X R HPLC rt (min) [a]Drt tt. °C (sól) M+H+
1 2 3 4 5 6 7 8
19 (S) CH2 fenyl 5,6 -31,0° (0,95% MeOH) 126-129 (brak soli) 282,2
20 rac. CH2 2-fluoro-fenyl 5,9 nie dotyczy 87 - 93 (brak soli) 300,2
21 rac. CH2 3-chloro-fenyl 6,6 nie dotyczy 163 - 165 (brak soli) 316,2
22 rac. CH2 3,4-dichloro-fenyl 3,6 nie dotyczy 182 - 184 (brak soli) 350,1
23 rac. CH2 2,4-dichloro-fenyl 3,7 nie dotyczy nie dotyczy (olej) (brak soli) 350,1
24 rac. CH2 3,5-dichloro-fenyl 3,7 nie dotyczy 183 - 184 (brak soli) 350,1
25 rac. CH2 3-cyjano-fenyl 3,5 nie dotyczy 189 (brak soli) 307,2
26 rac. CH2 3-trifluorometylo-fenyl 3,5 nie dotyczy 158 -159 (brak soli) 350,2
27 rac. CH2 benzo[1,3]dioksol-5-il 3,7 nie dotyczy nie oznaczono (brak soli) 326,2
28 (R) CH2 2-fluoro-fenyl 5,7 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 300,2
29 rac. CH2 3,5-bis-trifluorometylo- fenyl 7,6 nie dotyczy nie oznaczono (brak soli) 418,2
30 (R) CH2 2-chloro-fenyl 3,4 +29,6° (0,50% EtOH) nie oznaczono (brak soli) 316,2
31 (R) CH2 3-chloro-fenyl 3,4 nie oznaczono 160 - 163 (brak soli) 316,2
32 (R) CH2 tiofen-2-yl 5,2 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 288,1
33 (R) CH2 naftalen-1-yl 6,8 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 332,2
34 rac. CH2 4-chloro-fenyl 3,5 nie dotyczy 170 - 173 (brak soli) 316,2
35 (R) CH2 benzofuran-2-yl 6,9 +33,8° (0,97% MeOH) 183 - 186 (brak soli) 322,2
36 (R) CH2 tiofen-3-yl 5,3 +26,2° (0,99% MeOH) 167 - 174 (brak soli) 288,1
37 (R) CH2 naftalen-2-yl 7,0 +27,0° (0,1% MeOH) 170 - 190 (brak soli) 332,2
38 (R) CH2 2,3-dichloro-fenylo 6,9 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 350,1
39 (R) CH2 2,3-difluoro-fenyl 3,3 +33,7° (0,5% MeOH) 135 - 136 (brak soli) 318,2
40 rac. CH2 2-metoksy-fenyl 3,4 nie dotyczy 160 - 163 (brak soli) 312,2
PL 209 425 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8
41 (R) CH2 2,6-dichloro-fenyl 6,8 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 350
42 (R) CH2 3-fluoro-fenyl 6,8 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 300
43 (R) CH2 furan-3-yl nie dotyczy nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 272
44 (R) CH2 furan-3-yl 3,2 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 272,2
45 (R) CH2 2,5-difluoro-fenyl 4,1 +24,7° (0,525% MeOH) nie oznaczono (brak soli) 318,3
46 (R) CH2 2,5-dichloro-fenyl 5,3 + 19,9° (0,525% MeOH) nie oznaczono (brak soli) 350,2
47 (R) CH2 2-trifluorometylo-fenyl 3,5 nie oznaczono 187 - 207 (brak soli) 350,2
48 (R) CH2 o-tolil 4,4 nie oznaczono 85 - 94 (brak soli) 296,2
49 (R) CH2 m-tolil 3,4 +33,1° (0,52% MeOH) 139 - 140 (brak soli) 296,2
50 (R) CH2 p-tolil 4,7 +28,6° (0,54% MeOH) 158 - 164 (brak soli) 296,2
51 (R) CH2 5-fluoro-2-metoksy-fenyl 4,5 +25,5° (0,55% MeOH) 115 - 118 (brak soli) 330,2
52 (R) CH2 5-fluoro-4-metylo-fenyl 4,9 +30,2° (0,54% MeOH) 130 - 132 (brak soli) 314,2
53 (R) CH2 5-fluoro-5-metylo-fenyl 4,8 +30,3° (0,53% MeOH) 135 -145 (brak soli) 314,2
54 (R) CH2 3,4-diimetylo-fenyl 3,5 +31,5° (0,50% MeOH) 154 -156 (brak soli) 310,2
55 (R) CH2 5-chloro-4-metylo-fenyl 3,5 +29,6 (0,52% MeOH) 114 - 116 (brak soli) 330,0
56 (R) wiązanie pojedyncze 5-fluoro-4-metylo-fenyl 3,4 nie oznaczono 126 - 130 (brak soli) 300,2
57 (R) CH2 5-chloro-5-metylo-fenyl 3,5 nie oznaczono nie dotyczy (brak soli) 330,3
P r z y k ł a d 58: Przygotowanie (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyno-3-iloksy)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu Brom (18,0 ml, 353,7 mmol) wolno dodawano do roztworu 2-amino-5-chloropirydyny (15,0 g,
116,7 mmol) w 47% wodnym roztworze HBr (75,0 ml), w temperaturze -10°C. Wolno dodano wodny roztwór NaNO2 (28,1 g, 407,3 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w temperaturze od 10 do -5°C, następnie przez 1 h w temperaturze 5°C. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono wodnym roztworem 5M NaOH, podczas gdy temperaturę roztworu utrzymywano poniżej 25°C. Wytrącony osad odsączono i przekrystalizowano z pentanu otrzymując 2-bromo-5-chloropirydynę. 2-Bromo-5-chloropirydynę (5,0 g, 26,0 mmol), kwas p-toliloborowy (4,0 g, 29,4 mmol) i tetrakis(trifenylo-fosfino)pallad (1,44 g, 1,2 mmol) rozpuszczono w mieszaninie toluenu i alkoholu etylowego, toluen:EtOH 9:1 (1375 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny 2M roztwór Na2CO3 (62,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 24 h, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez celit. Oddzielono warstwę toluenową, i przemyto ją solanką. Wodne warstwy ekstrahowano AcOEt. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując brązową substancję stałą, którą oczyszczono wykorzystując technikę FC (żel krzemionkowy,
PL 209 425 B1 eluent toluen) otrzymując 5-chloro-2-p-tolilo-pirydinę. (R)-3-chinuklidynol (2,97 g, 23,4 mmol) dodano do zawiesiny NaH (0,96 g 60% dyspersji w oleju mineralnym, 22,8 mmol) w DMF (90 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny dodano 5-chloro-2-p-tolilo-pirydinę (4,00 g, 19,6 mmol) i ogrzewano mieszaninę przez 135 h w temperaturze 135°C. Rozcieńczono mieszaninę reakcyjną toluenem i przemyto 1M wodnym roztworem NaOH i solanką. Warstwy wodne poddano ponownej reakcji z toluenem (3x). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz odparowano otrzymując brązowy olej, który oczyszczano metodą FC (żel krzemionkowy, eluenty: AcOEt, następnie AcOEt/MeOH/NEt3 87:10:3) i rekrystalizowano z CH3CN otrzymując (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyno-3-iloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan; TT. °C: 110-112;
[a]D rt = +21,2° (0,50, MeOH), M+H+ 295,2.
Poniżej wymienione pochodne według wynalazku o wzorze I, w którym -O-Y-R oznacza
mogą zostać otrzymane analogicznie z opisem przedstawionym w Przykładzie 58.
Przy- kład Stereo chemia X -O-Y- R HPLC rt (min) [a]Drt tt. °C (sól) M+H+
1 2 3 4 5 6 7 8 9
59 rac CH2 \ o- fenyl 5,6 nie dotyczy 75 - 80 (brak soli) 281,2
60 (R) CH2 \ 0- fenyl 5,4 +34,6° (1,0% MeOH) 78 - 81 (brak soli) 281,2
61 (R) CH2 \ 0- fenyl 4,2 -19,1 (0,5% MeOH) 226 - 236 (sól HCI) 281,2
62 (R) CH2 \ 0- 3-triflu- oromety- lo-fenyl 3,7 nie oznaczono nie wyznaczano (brak soli) 349,2
63 (R) CH2 \ 0- 2-chloro- fenyl 3,3 -18,7 (0,5% MeOH) nie oznaczono (sól HCI) 315,2
64 (R) CH2 \ 0- tiofen-2-yl 4,3 nie oznaczono 220 - 237 (sól fosforanowa) 287,2
65 (R) CH2 \ 0- <>- o-tolil nie wyzna- czano -22,0 (0,5% MeOH) 200 - 250 (sól HCI) 295,2
66 (R) CH2 \ 0- <>- m-tolil 3,2 -11,2 (0,5% MeOH) 204 - 211 (sól fosforanowa) 295,2
PL 209 425 B1 cd. tabeli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
67 (R) CH2 \ 0— 2,3- dimetylo- fenyl 3,1 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 309,2
68 (R) CH2 \ 0— 4-etylo- fenyl 3,4 nie oznaczono 178 - 200 (sól fosforanowa) 309,3
69 (R) CH2 \ 0— 3,4-dime- tylofenyl 3,3 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 309,2
70 (R) CH2 \ 0— 2-chloro- 4-metylo- fenyl 3,5 +13,0 (0,52% MeOH) 94 -99 (brak soli) 329,0
71 (R) CH2 \ 0— p-tolil 3,0 nie oznaczono 125 - 127 (brak soli) 281,0
72 (R) CH2 \ 0— 1-naftyl 3,4 nie oznaczono 146 - 151 (brak soli) 331,0
73 (R) CH2 \ 0— 2-naftyl 3,5 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 331,0
74 (R) CH2 \ 0— 2-chloro- 5-metylo- fenyl 3,4 nie oznaczono nie oznaczono (brak soli) 329,3
Warunki dla techniki HPLC:
dla przykładów 1 - 21, 27 - 29, 32, 33, 35 - 38, 41- 46, 48-53: kolumna Phenomenex Luna lub
Kingsorb C18, 30 x 4,6 mm, 3 μΜ. Gradient (A {H2O + 0,08% HCOOH} B CH3CN): 0 do 5 min:
A:B 100:0 do 80:20, 5 do 10 min: 80:20 do 0:100, przepływ 3,0 ml/min.
dla przykładów 22 - 26: kolumna Waters Xterra MS C18,50 x 2,1 mm, 2,5 μM. Gradient (A:{H2O+0,02%TFA}, B:{CH3CN+0,02%TFA}): 0 do 2 min: A:B 90:10 do 5:95; 2 do 4 min: 5:95, 4 do
5.5 min 5:95 do 10:90, od 5,5 do 6 min: 10:90 do 90:10, 6 do 7 min: 90:10, przepływ 0,35 ml/min.
dla przykładów 30, 31, 34, 39,40, 47,54 - 74: kolumna Waters Xterra MS C18,150x2,1 mm,
3.5 μΜ. Gradient (A:{H2O+0,02%TFA}, B:{CH3CN+0,02%TFA}): 0 do 3 min: A:B 90:10 do 10:90; 3 do 8 min: 10:90, 8 do 9 min: 10:90 do 90:10, 9 do 15 min: 90:10, przepływ 0,35 ml/min.
P r z y k ł a d 75: Przygotowanie R-3-(6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyno-3-iloksy)-1-azabicyklo[2.2.2]oktanu
Roztwór (R)-(-)-3-chinuklidynol (0,742 g, 5,84 mmol) w bezwodnym DMF (5 ml) wolno dodawano do zawiesiny wodorku sodu (60% w oleju mineralnym, 0,234 g, 5,84 mmol) w DMF (5 ml) i mieszano w temperaturze 50°C przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano roztwór 3-chloro-6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyny (1,05 g, 4,49 mmol) w DMF (10 ml). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 h, zahamowano przebieg reakcji przez dodatek H2O, odparowano roztwór pod wysoką próżnią, otrzymując pomarańczową pozostałość. Do tej pozostałości dodano H2O (100 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 50ml). Połączone ekstrakty organiczne, przemyto H2O (100 ml), wysuszono nad MgSO4 (bezwodnym) i odparowano pod zmniejszonym ci14
PL 209 425 B1 śnieniem otrzymując żółtą substancję stałą, którą oczyszczono chromatograficznie, otrzymując produkt wymieniony w tytule, HPLC rt (min): 4,7; tt °C: 128-130; [a]Drt = +37° (0,1 %, MeOH).
Krok 75.1: Przygotowanie kwasu 2-fluoro-4-metylobenzenoborowego
Do mieszaniny toluenu (160 ml) i THF (40 ml) dodano triizopropyloboran (13,56 ml, 58,42 mmole) i 3-fluoro-4-bromotoluen (10,0 g, 48,69 mmole). Mieszaninę ochłodzono do temperatury -40°C i dodano wolno w ciągu 1 godziny n-butylolit (2,5 M w heksanie) (23,4 ml, 58,42 mmol), mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkową godzinę utrzymując temperaturę wynoszącą -40°C. Usunięto łaźnię zawierającą aceton i suchy lód, i pozwolono aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury -20°C przed dodaniem roztworu 2,5M HCI (20 ml). Kiedy mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową, warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3x50 ml), połączono ekstrakty organiczne, wysuszono nad MgSO4 (bezwodnym) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółtą substancję stałą, którą rekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując produkt wymieniony w tytule.
Krok 75.2: Przygotowanie 3-chloro-6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyny.
Do roztworu 3,6-dichloropirydazyny (2,0 g, 13,42 mmole) w 1,4-dioksanie (20 ml) dodano Pd2(dba)3 (0,21 g, 0,2 mmole), P(tBu)3 (0,122 g, 0,6 mmole) w 1,4-dioksanie (1 ml), KF (2,57 g, 44,3 mmole) i kwas 2-fluoro-4-metylobenzeneborowy (krok 31,1, 2,68 g, 17,45 mmole). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 120°C przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przemyto EtOAc. Przesącz przemyto H2O, wysuszono nad MgSO4 (bezwodnym) i odparowano pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując brązową substancję stałą, którą oczyszczono chromatograficznie, otrzymując produkt końcowy.
Poniżej wymienione pochodne według wynalazku o wzorze I, w których Y oznacza
mogą zostać otrzymane analogicznie z opisem przedstawionym w Przykładzie 75.
Przykład Stereo chemia X R HPLC rt (min) [a]Drt tt. °C (sól) M+H+
76 (R) CH2 4,5-dimetylo-2-fluoro- -fenyl 5,5 +36° (0,1% MeOH) 108-110 328,3
77 (R) CH2 4-etylofenyl 5,7 +25° (0,1% MeOH) 148-150 310,2
78 (R) CH2 2-fluoro-5-trifluorometylo- -fenyl 6,9 +37° (0,5% MeOH) 138-140 368,2
79 (R) CH2 3,4-OCH2O-fenyl 5,6 +49° (0,1% MeOH) 180-182 326,2
80 (R) CH2 3-metoksy-fenyl 5,8 +36° (0,1% MeOH) 142-144 312,2
81 (R) CH2 2-fluoro-4-metoksy-fenyl 4,4 +28° (0,1% MeOH) 118-120 330,3
82 (R) CH2 4-difluorometoksy-fenyl 4,8 +27° (0,1% MeOH) 153-155 348,3
83 (R) CH2 4-metoksy-fenyl 5,8 +58° (0,1% MeOH) 154-156 312,2
84 (R) CH2 4-izopropylo-fenyl 5,7 +53° (0,1% MeOH) 164-166 324,29
P r z y k ł a d 85:
Poniżej wymienione pochodne według wynalazku o wzorze I, w których Y oznacza
N=N
mogą zostać otrzymane analogicznie z opisem przedstawionym w Przykładzie 75.
PL 209 425 B1
Przykład stereochemia X R
85a (R) CH2 3,4-dimetylo-fenyl
85b (R) CH2 4-metylo-fenyl
85c (R) CH2 3-metylo-fenyl
85d (R) CH2 2,5-difluoro-4-metylo-fenyl
85e (R) CH2 2-fl u o ro-5-mety l o-fe ny l
85f (R) CH2 3-trifluorometoksy-fenyl
85g (3R, 4S) wiązanie 2-fl u o ro-4-mety l o-fe ny l
85h (3S,4R) wiązanie 2-fl u o ro-4-mety l o-fe ny l
85i (R) CH2 2,5-difluoro-fenyl
85j (R) CH2 4-n-propylo-fenyl
85k (R) CH2 2-chloro-4-metylo-fenyl
85l (R) CH2 indan-5-yl
85m (R) CH2 2-tienyl
85n (R) CH2 6-tetralinyl
85o (R) CH2 2-naftyl
85p (R) CH2 2-benzotienyl
85q (R) CH2 3-tienyl
85r (R) CH2 1-naftyl
P r z y k ł a d 86: Miękkie kapsułki
5000 miękkich żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 0,05 g aktywnego składnika jednego ze związków według wynalazku, wymienionych w poprzedzających przykładach przygotowano w następujący sposób:
Skład
Składnik aktywny 250 g
Lauroglycol 2 litry
Sposób przygotowywania:
Przygotowano zawiesinę sproszkowanego związku aktywnego w Lauroglykol® (laurylan glikolu etylenowego, Gattefosse S.A., Saint Priest, Francja) i zmielono zwilżony proszek otrzymując wielkość drobin od około 1 do 3 μm. Następnie porcje mieszaniny o masie 0,419 g wprowadzano do miękkich kapsułek żelatynowych wykorzystując urządzenie do napełniania kapsułek.

Claims (17)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna aza-bicykloalkilowa wybrana z grupy obejmującej (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-fenylo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3-trifluorometylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-o-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-m-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2,3-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-etylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-4-metylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2-chloro-5-metylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan,
    PL 209 425 B1 (R)-3-(6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4,5-dimetylo-2-fluoro-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-etylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-izopropylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(2,5-difluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(6-(4-n-propylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan (R)-3-(6-(2-chloro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(5-(4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, oraz (R)-3-(5-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan, w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  2. 2. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-p-tolilo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  3. 3. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-fenylo-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  4. 4. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  5. 5. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(4,5-dimetylo-2-fluoro-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  6. 6. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  7. 7. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  8. 8. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  9. 9. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(6-(2,5-difluoro-4-metylo-fenylo)-pirydazyn-3-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  10. 10. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(5-(4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  11. 11. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(5-(2-fluoro-4-metylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  12. 12. Pochodna aza-bicykloalkilowa według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją (R)-3-(5-(3,4-dimetylo-fenylo)-pirymidyn-2-yloksy)-1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnej z kwasem.
  13. 13. Pochodna aza-bicykloalkilowa określona w dowolnym z zastrzeżeń od 1 do 12 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, do zastosowania jako środek farmaceutyczny.
  14. 14. Pochodna aza-bicykloalkilowa określona w dowolnym z zastrzeżeń od 1 do 12 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, stosowana do zapobiegania lub leczenia zaburzeń psychotycznych i neurodegeneracyjnych.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną aza-bicykloalkilową określoną w którymkolwiek z zastrzeżeń od 1 do 12 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, razem z farmaceutycznym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
    PL 209 425 B1
  16. 16. Zastosowanie pochodnej aza-bicykloalkilowej określonej w dowolnym z zastrzeżeń od 1 do 12 w postaci wolnej zasady lub dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zaburzeń psychotycznych i neurodegeneracyjnych.
  17. 17. Pochodna aza-bicykloalkilowa określona w dowolnym z zastrzeżeń od 1 do 12 w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, stosowana do zapobiegania lub leczenia zaburzeń lub stanów, w których odgrywa rolę lub bierze udział aktywacja receptora.
PL374013A 2002-09-04 2003-09-03 Pochodne aza-bicykloalkilowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych aza-bicykloalkilowych PL209425B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0220581A GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-09-04 Organic Compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL374013A1 PL374013A1 (pl) 2005-09-19
PL209425B1 true PL209425B1 (pl) 2011-08-31

Family

ID=9943515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL374013A PL209425B1 (pl) 2002-09-04 2003-09-03 Pochodne aza-bicykloalkilowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych aza-bicykloalkilowych

Country Status (25)

Country Link
US (8) US20060167002A1 (pl)
EP (3) EP2100893A1 (pl)
JP (2) JP4348422B2 (pl)
KR (2) KR20070058027A (pl)
CN (1) CN1325493C (pl)
AT (1) ATE448225T1 (pl)
AU (1) AU2003260486C1 (pl)
BR (2) BRPI0314325B8 (pl)
CA (1) CA2495685C (pl)
CY (1) CY1109765T1 (pl)
DE (1) DE60330015D1 (pl)
DK (1) DK1537104T3 (pl)
EC (1) ECSP055621A (pl)
ES (1) ES2336099T3 (pl)
GB (1) GB0220581D0 (pl)
IL (2) IL166918A (pl)
MX (1) MXPA05002546A (pl)
NO (1) NO331556B1 (pl)
NZ (1) NZ538534A (pl)
PL (1) PL209425B1 (pl)
PT (1) PT1537104E (pl)
RU (1) RU2352569C2 (pl)
SI (1) SI1537104T1 (pl)
WO (1) WO2004022556A1 (pl)
ZA (1) ZA200500816B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6262265A (ja) * 1985-09-13 1987-03-18 Hitachi Ltd 復水器自動検査補修システム
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
WO2005016923A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their pharmaceutical use
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7655657B2 (en) 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2006065233A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7160876B2 (en) 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050137217A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji Spirocyclic quinuclidinic ether derivatives
US7309699B2 (en) 2003-12-22 2007-12-18 Abbott Laboratories 3-Quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
US20050245531A1 (en) * 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
AR049401A1 (es) 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2007003332A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
BRPI0515500A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados piridazina para inibição de estearoil-coa-desaturase
BRPI0515482A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e seus usos como agentes terapêuticos
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1987032A1 (en) 2006-02-14 2008-11-05 NeuroSearch A/S 3, 9-diazabicyclo(3.3.1)non-3-yl-aryl methanone derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP1987029B1 (en) * 2006-02-16 2010-01-13 Neurosearch A/S Enantiopure quinuclidinyloxy pyridazines and their use as nicotinic acetylcholine receptor ligands
ES2528797T3 (es) 2006-08-21 2015-02-12 Genentech, Inc. Compuestos de aza-benzotiofenilo y métodos de uso
RU2476220C2 (ru) * 2007-08-02 2013-02-27 Таргасепт, Инк. (2s,3r)-n-(2-((3-пиридинил)метил)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)бензофуран-2-карбоксамид, новые солевые формы и способы их применения
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
ES2426096T3 (es) 2008-07-01 2013-10-21 Genentech, Inc. Derivados de isoindolona como inhibidores de la quinasa MEK y métodos de utilización
US8841462B2 (en) 2008-07-01 2014-09-23 Robert A. Heald Bicyclic heterocycles as MEK kinase inhibitors
LT2889033T (lt) * 2008-11-19 2018-07-10 Forum Pharmaceuticals Inc. Šizofrenijos negatyvių simptomų gydymas (r)-7-chlor-n-(chinuklidin-3-il)benzo[b]tiofen-2-karboksamidu ir jo farmaciniu požiūriu priimtinomis druskomis
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
EP2959902A1 (en) * 2009-07-23 2015-12-30 Novartis AG Use of azabicycloalkyl derivatives for the treatment or prevention of ataxia
JO3250B1 (ar) * 2009-09-22 2018-09-16 Novartis Ag إستعمال منشطات مستقبل نيكوتينيك أسيتيل كولين ألفا 7
US8841289B2 (en) 2009-10-13 2014-09-23 Merck Sharp & Dohme B.V. Heterocyclic derivatives
PE20170923A1 (es) 2010-05-17 2017-07-12 Forum Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado
WO2012101060A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Novartis Ag Use of nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 activators
AU2012232711B2 (en) 2011-03-18 2016-04-28 Novartis Ag Combinations of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor activators and mGluR5 antagonists for use in dopamine induced dyskinesia in Parkinson's Disease
JP6263469B2 (ja) 2011-07-15 2018-01-17 ノバルティス アーゲー アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩およびその製造方法またはその前駆体の製造方法
ES2776996T3 (es) * 2011-10-20 2020-08-03 Novartis Ag Biomarcadores predictivos de la sensibilidad al tratamiento por el activador del receptor de la acetilcolina nicotínico alfa 7
EP3461481A1 (en) 2012-05-08 2019-04-03 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
CN104837499B (zh) 2012-12-11 2018-02-23 诺华有限公司 预测对α7烟碱型乙酰胆碱受体激活剂治疗响应性的生物标志物
EP2742940B1 (en) * 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
MX362819B (es) * 2013-01-15 2019-02-18 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7 para el tratamiento de la narcolepsia.
KR101879919B1 (ko) * 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도
JP6338223B2 (ja) * 2013-01-15 2018-06-06 ノバルティス アーゲー アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストの使用
US20150313884A1 (en) 2013-01-15 2015-11-05 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
GB201301626D0 (en) 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
US20210315851A1 (en) 2020-04-03 2021-10-14 Afimmune Limited Compositions comprising 15-hepe and methods of treating or preventing hematologic disorders, and/or related diseases
JP2023553354A (ja) * 2020-11-25 2023-12-21 バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルファ－７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストを用いた、スピーチ不安の治療
CN116761604A (zh) * 2020-11-25 2023-09-15 万达制药公司 用α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂治疗当众讲话焦虑
WO2023213740A1 (en) * 2022-05-05 2023-11-09 Philip Morris Products S.A. Nicotinic acetylcholine receptor ligands
UY40374A (es) 2022-08-03 2024-02-15 Novartis Ag Inhibidores de inflamasoma nlrp3
WO2025188847A1 (en) * 2024-03-07 2025-09-12 The Texas A&M University System Method for treating epilepsy

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB809574A (en) 1956-01-26 1959-02-25 Gasaccumulator Svenska Ab Improvements in or relating to electrical signal light systems
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
DE2139107A1 (de) 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
ZA848275B (en) 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4605652A (en) 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE3687980T2 (de) 1986-01-07 1993-06-17 Beecham Group Plc Indolderivate mit einer azabicyclischen seitenkette, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und pharmazeutische zusammensetzungen.
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
AU614513B2 (en) 1987-04-15 1991-09-05 Beecham Group Plc 1-azabicyclic compounds
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE8817121U1 (de) 1988-11-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 55218 Ingelheim Neue Quinuclidine
GB8829079D0 (en) 1988-12-13 1989-01-25 Beecham Group Plc Novel compounds
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
YU84791A (sh) 1990-05-19 1994-06-10 Boehringer Ingelheim Kg. Biciklicni 1-aza-cikloalkalni
DE4116582A1 (de) 1990-05-19 1991-11-21 Boehringer Ingelheim Kg Bicyclische 1-aza-cycloalkane
KR930702312A (ko) 1990-08-31 1993-09-08 아만 히데아키 피리미딘 유도체 및 의약
JP3087763B2 (ja) 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5260303A (en) * 1991-03-07 1993-11-09 G. D. Searle & Co. Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists
US5385912A (en) * 1991-03-08 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthase inhibitors
AU1752792A (en) 1991-03-08 1992-10-06 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
UA27776C2 (uk) * 1991-05-31 2000-10-16 Пфайзер Інк. Похідні хінуклідину та їх фармацевтично прийнятні солі, що є антагоністами речовини р у ссавців, фармацевтична композиція, що має антагоністичну дію на речовину р у ссавців
JPH05310732A (ja) 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
AU3901393A (en) * 1992-04-10 1993-11-18 Zeneca Limited Biphenylylquinuclidine derivatives as squalene synthase inhibitors
IL107184A (en) 1992-10-09 1997-08-14 Abbott Lab Heterocyclic ether compounds that enhance cognitive function
AU7394394A (en) 1992-10-13 1995-12-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. 3-hydroxyquinuclidin-3-ylphenylquinolines as squalene synthase inhibitors
AU6010594A (en) 1993-02-12 1994-08-29 Sankyo Company Limited Isoxazoleoxy derivative
JPH06293768A (ja) 1993-02-12 1994-10-21 Sankyo Co Ltd イソオキサゾールオキシ誘導体
JP3235913B2 (ja) 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5998404A (en) 1994-10-24 1999-12-07 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds and their use
JPH11512443A (ja) 1995-09-22 1999-10-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規な置換アザ環式またはアザ二環式化合物
SE9600683D0 (sv) 1996-02-23 1996-02-23 Astra Ab Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
WO1998054189A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Neurosearch A/S Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use
AR013184A1 (es) 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6432975B1 (en) * 1998-12-11 2002-08-13 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for use
US6953855B2 (en) 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
ES2313900T3 (es) 1999-07-28 2009-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nicotina en angiogenesis y vasculogenesis terapeutica.
SE9903760D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab New compounds
SE9904176D0 (sv) 1999-11-18 1999-11-18 Astra Ab New use
SE0000540D0 (sv) * 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
AU2001241056A1 (en) 2000-03-09 2001-09-17 Mitsubishi Pharma Corporation Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs
GB0010955D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
JP4616971B2 (ja) 2000-07-18 2011-01-19 田辺三菱製薬株式会社 １−アザビシクロアルカン化合物およびその医薬用途
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6599916B2 (en) 2000-08-21 2003-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0021885D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
AR036040A1 (es) 2001-06-12 2004-08-04 Upjohn Co Compuestos de heteroarilo multiciclicos sustituidos con quinuclidinas y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP2005511574A (ja) 2001-10-26 2005-04-28 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド
DE10156719A1 (de) 2001-11-19 2003-05-28 Bayer Ag Heteroarylcarbonsäureamide
DE10162375A1 (de) 2001-12-19 2003-07-10 Bayer Ag Bicyclische N-Aryl-amide
WO2003072578A1 (en) 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
DE10211416A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Essig- und Propionsäureamide
DE10211415A1 (de) * 2002-03-15 2003-09-25 Bayer Ag Bicyclische N-Biarylamide
DE10234424A1 (de) * 2002-07-29 2004-02-12 Bayer Ag Benzothiophen-, Benzofuran- und Indolharnstoffe
WO2004016608A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Neurosearch A/S Novel quinuclidine derivatives and their use
GB0220581D0 (en) * 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
MXPA05003317A (es) 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
AU2003284898A1 (en) 2002-10-29 2004-05-25 Micro, Inc. Combinative nicotinic/d1 agonism therapy for the treatment of alzheimer's disease
AU2003269413A1 (en) 2002-11-01 2004-05-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Nicotinic acetylcholine agonists in the treatment of glaucoma and retinal neuropathy
WO2004039815A2 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds having both alpha7 nachr agonist and 5ht antagonist activity for treatment of cns diseases
AU2003280309A1 (en) 2002-11-11 2004-06-03 Neurosearch A/S 1,4-diazabicyclo (3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
PL377777A1 (pl) * 2002-12-11 2006-02-20 Pharmacia & Upjohn Company Llc Leczenie chorób połączeniami agonistów receptora alfa 7-nikotynowego i innych związków
EP1587511A2 (en) 2003-01-22 2005-10-26 Pharmacia & Upjohn Company LLC Treatment of diseases with alpha-7 nach receptor full agonists
WO2005013910A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 University Of South Florida Cholinergic modulation of microglial activation via alpha-7 nicotinic receptors
JP4226981B2 (ja) 2003-09-24 2009-02-18 三井金属鉱業株式会社 プリント配線板の製造方法及びその製造方法で得られたプリント配線板
US7655657B2 (en) * 2003-12-22 2010-02-02 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US7241773B2 (en) * 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US20070060588A1 (en) * 2003-12-22 2007-03-15 Jianguo Ji Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137204A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137398A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7160876B2 (en) * 2003-12-22 2007-01-09 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
WO2006065233A1 (en) 2004-12-10 2006-06-22 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050245531A1 (en) 2003-12-22 2005-11-03 Abbott Laboratories Fused bicycloheterocycle substituted quinuclidine derivatives
US20050137203A1 (en) * 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-quinuclidinyl amino-substituted biaryl derivatives
WO2005063296A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Therapeutic combination for cognition enhancement and psychotic disorders
EP1718306A2 (en) 2004-02-20 2006-11-08 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
AU2005233642A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
US7514450B2 (en) 2004-05-19 2009-04-07 Neurosearch A/S Azabicyclic aryl derivatives
AR049401A1 (es) * 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) * 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
DE602005025902D1 (de) 2004-10-15 2011-02-24 Neurosearch As Neue azabizyklische arylderivate und medizinische verwendung damit
GB0424564D0 (en) 2004-11-05 2004-12-08 Novartis Ag Organic compounds
EP1866314B1 (en) * 2005-02-16 2010-09-15 NeuroSearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
EP1863485A2 (en) * 2005-03-18 2007-12-12 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
JP2008536932A (ja) * 2005-04-18 2008-09-11 サイード・アール・カーン チューブリン重合阻害剤：ボンゾイルフェニル尿素（ｂｐｕ）硫黄類似体の設計及び合成
FR2884822B1 (fr) * 2005-04-22 2007-06-29 Aventis Pharma Sa Derives de triazines, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
PE20070135A1 (es) * 2005-06-14 2007-03-09 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de aspartil proteasas
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
TW200813067A (en) 2006-05-17 2008-03-16 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
CN1678611A (zh) 2005-10-05
ECSP055621A (es) 2005-04-18
US20180078536A1 (en) 2018-03-22
KR100808324B1 (ko) 2008-02-27
US9567343B2 (en) 2017-02-14
KR20070058027A (ko) 2007-06-07
US20060167002A1 (en) 2006-07-27
NO20051626L (no) 2005-05-27
HK1078868A1 (en) 2006-03-24
IL166918A (en) 2013-04-30
US20070249617A1 (en) 2007-10-25
BR0314325A (pt) 2005-07-05
EP1537104A1 (en) 2005-06-08
CA2495685A1 (en) 2004-03-18
JP5124714B2 (ja) 2013-01-23
EP2308876A1 (en) 2011-04-13
KR20050057126A (ko) 2005-06-16
AU2003260486C1 (en) 2009-03-26
US20170112814A1 (en) 2017-04-27
JP4348422B2 (ja) 2009-10-21
EP1537104B1 (en) 2009-11-11
NO331556B1 (no) 2012-01-23
RU2352569C2 (ru) 2009-04-20
US20090054446A1 (en) 2009-02-26
MXPA05002546A (es) 2005-05-27
NZ538534A (en) 2006-03-31
AU2003260486B2 (en) 2007-07-05
CY1109765T1 (el) 2014-09-10
WO2004022556A1 (en) 2004-03-18
PT1537104E (pt) 2010-01-28
AU2003260486A1 (en) 2004-03-29
DK1537104T3 (da) 2010-03-29
BR122014026685B1 (pt) 2019-07-09
US20190083474A1 (en) 2019-03-21
US9849117B2 (en) 2017-12-26
ZA200500816B (en) 2006-07-26
EP2100893A1 (en) 2009-09-16
CN1325493C (zh) 2007-07-11
ATE448225T1 (de) 2009-11-15
IL225002A (en) 2015-07-30
US7579362B2 (en) 2009-08-25
JP2009143956A (ja) 2009-07-02
CA2495685C (en) 2012-11-06
US9012451B2 (en) 2015-04-21
RU2005109913A (ru) 2006-01-10
GB0220581D0 (en) 2002-10-09
BRPI0314325B1 (pt) 2018-04-17
SI1537104T1 (sl) 2010-03-31
ES2336099T3 (es) 2010-04-08
JP2005539057A (ja) 2005-12-22
DE60330015D1 (de) 2009-12-24
US20150183794A1 (en) 2015-07-02
BRPI0314325B8 (pt) 2021-07-27
US8236803B2 (en) 2012-08-07
US20120220599A1 (en) 2012-08-30
HK1077822A1 (en) 2006-02-24
PL374013A1 (pl) 2005-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL209425B1 (pl) Pochodne aza-bicykloalkilowe, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie pochodnych aza-bicykloalkilowych
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
EP0665843A1 (en) Substituted quinuclidines as substance p antagonists
KR20040111445A (ko) 신경퇴행성 질환 치료용 ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제억제제로서의 ７─아자인돌
US6117889A (en) 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
TW202003496A (zh) 一種新穎磷酸肌醇3 - 激酶抑制劑及其製備方法和用途
TW201902900A (zh) 用於誘發軟骨生成之化合物及組合物
HK1077822B (en) Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonist
HK1078868B (en) Aza-bicycloalkyl ethers and their use as alpha7-nachr agonists