JP5124714B2 - アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα７−ＮＡＣＨＲアゴニストとしての使用 - Google Patents

アザビシクロアルキルエーテルおよびそのα７−ＮＡＣＨＲアゴニストとしての使用 Download PDF

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Description

本発明は新規な１−アザビシクロアルキル誘導体、その製法、その医薬としての使用およびそれを含む医薬組成物に関する。
さらに具体的には本発明は第一の側面では式Ｉ：
Figure 0005124714
 ［式中、
ＸはＣＨ２または結合であり；
Ｙは式：
Figure 0005124714
 で示される基であり；
Ｒは置換もしくは非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリール、Ｎ（Ｒ１）（Ｒ４）またはＮ（Ｒ２）（ＣＨＲ３Ｒ４）であり；ここにＲ１、Ｒ２およびＲ３の各々は独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ４は置換もしくは非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたは置換もしくは非置換のヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリールである］
で示される化合物を遊離塩基または酸付加塩の形で提供する。
本明細書で使用するＣ５〜Ｃ１０アリールおよびヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリールは、特に部分的にまたは完全に不飽和な残基、たとえば芳香族残基を意味し、要すればＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン；ＣＮ；メチル、エチルまたはプロピルのようなＣ１〜Ｃ４アルキル、ビニルのようなＣ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択された置換基１個またはそれ以上、好ましくは３個までで置換されていてもよく、この置換基自体も非置換であるかまたはたとえばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどのハロゲン；非置換またはたとえばトリフルオロメトキシなどハロゲンで置換されることができるＣ１〜Ｃ４アルコキシ；ホルミル、アセチル；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルバモイル；フェニル、フェノキシで置換されていてもよく；またこの置換基は縮合してたとえばベンゾ［１,３］ジオキソールまたは２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシンおよび／または別のヘテロ環とすることもできる。ヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリールはＮ、Ｏ、Ｓから選択したヘテロ原子１個、２個または３個を有する芳香族ヘテロ環系、たとえば５または７員の芳香族ヘテロ環残基などであって、要すれば１個または２個のフェニル環におよび／または別のヘテロ環に縮合していてもよい。前記Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたはヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリール残基の例はフェニル、ナフチル、テトラリニルのようなテトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラニルを含む。
好ましくは、本明細書で使用するＣ５〜Ｃ１０アリールおよびヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリールは部分的にまたは完全に不飽和な残基、たとえば芳香族残基を意味し、要すれば置換基１個またはそれ以上、好ましくは３個までの置換基で置換されていてもよいが、これはたとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Iなどのハロゲン；ＣＮ；メチル、エチルまたはプロピルのようなＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、この残基自体は非置換であるかまたはたとえばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどハロゲンで置換されていてもよく；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシであって、この残基自体は非置換であるかまたはたとえばトリフルオロメトキシなどハロゲンで置換されていてもよく；または各置換基は縮合してたとえばベンゾ［１,３］ジオキソールまたは２,３−ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシンおよび／または別なヘテロ環としてもよい。ヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリールはＮ、Ｏ、Ｓから選択したヘテロ原子１個、２個または３個を含む芳香族ヘテロ環システムであって、たとえば５または７員芳香族ヘテロ環残基などであり、要すればフェニル環１個または２個におよび／または別なヘテロ環などに縮合していてもよい。前記Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたはヘテロ−Ｃ５〜Ｃ１０アリール残基の例はフェニル、ナフチル、インダニル、テトラリニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラニルを含む。
酸付加塩は特に式Ｉで示される化合物の医薬的に許容される塩である。分離または精製の目的のためにはたとえばピクリン酸塩または過塩素酸塩などの医薬的に許容されない塩の使用も可能である。治療用には医薬的に許容される塩又遊離化合物のみが使用され（可能なら医薬製剤の形で）、それ故これらも好適である。
式Ｉで示される化合物およびその塩に存在する不斉炭素原子のために、この化合物は光学的に活性な形でまたはラセミ混合物などの光学異性体混合物の形で存在することもある。光学異性体およびラセミ混合物を含む光学異性体の混合物は本発明の一部をなす。
式Ｉにおいて適用可能ならば次の定義が全体としてまたは組合せまたは下位の組合せのいずれかにおいて独立に好適である：
（ａ）ＸがＣＨ２であり；
（ｂ）Ｙが式：
Figure 0005124714
 で示される；
（ｃ）Ｙが式：
Figure 0005124714
 で示される；
（ｄ）Ｒが１−イソベンゾフラニルまたは非置換または、たとえば２、３または４位に塩素またはフッ素、２または３位にＣＦ３、２位にメトキシ；３位にトリフルオロメトキシ；ベンゾ［１.３］−ジオキソール；２,３−ジヒドロベンゾ［１.４］ジオキシン；シアノ；でモノ置換され；またはたとえば２位および５位、３位および５位にフッ素；または２位に塩素および６位にフッ素でジ置換された置換フェニルである。
好適なものは式Ｉで示されるアザビシクロアルキル誘導体の遊離塩基または酸付加塩形であって、式中、
ＸはＣＨ２または一重結合であり；
Ｙは式：
Figure 0005124714
 で示される基であり；そして
Ｒはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニルおよびイソベンゾフラニルであるが、いずれの場合も非置換であるか、次の各基でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていることができる：
ハロゲン、シアノ、ホルミル、アセチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）カルバモイル、フェニル、フェノキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ；または
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ、但し、この残基自体も非置換であるかまたはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されていることができる。
さらに好適なものは式Ｉで示されるアザビシクロアルキル誘導体であって、式中、
ＸはＣＨ２または一重結合であり；
Ｙは式：
Figure 0005124714
 で示される基であり；そして
Ｒが
（ａ）非置換のフェニルであるかまたは
ハロゲン、シアノ、メチレンジオキシ、
非置換であるかまたはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、または
非置換であるかまたはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルであるか；
（ｂ）ナフチル、インダニル、テトラリニルであるか；または
（ｃ）フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはチエニルであり；
化合物の遊離塩基または酸付加塩形である。
なおさらに好適なものは式Ｉで示されるアザビシクロアルキル誘導体であって、式中、
ＸがＣＨ２または一重結合であり；
Ｙが式：
Figure 0005124714
 で示される基であり；そして
Ｒが
（ａ）非置換フェニルまたはハロゲン、シアノ、メチレンジオキシ、
非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、または
非置換またはハロゲンでモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、
でモノ−、ジ−もしくはトリ置換されたフェニルであるか；
（ｂ）ナフチルであるか；または
（ｃ）フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニルまたはチエニルであり；
化合物の遊離塩基または酸付加塩形である。
前記に加えて本発明は式Ｉで示される化合物の製法も提供するが、この製法は式ＩＩ：
Figure 0005124714
 ［式中、ＹおよびＲは前記定義の通りであり、ｚはたとえばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＳＯ２ＣＦ３などの脱離基である］
で示される化合物と式ＩＩＩ：
Figure 0005124714
 ［式中、Ｘは式Ｉで示される化合物について前に定義した通りである］
で示される化合物とを反応させる工程、および得られる遊離塩基または酸付加塩形にある式Ｉで示される化合物を回収する工程を含む。
この反応は、たとえば実施例記載のような標準的な操作にしたがって実施できる。
式ＩＩで示される化合物は公知であるかまたは対応する公知化合物からたとえば実施例のようにして、たとえばCoates WJ, McKillop A （1992） Synthesis 334-342の記載に類似の方法で製造できる。式ＩＩＩで示される化合物は公知である。
これとは別に、式Ｉ’：
Figure 0005124714
 ［式中、
ＸおよびＲは前記と同意義であり、および
Ｙ’は
Figure 0005124714
 で示される基である］
で示される化合物は
式ＩＶ：
Figure 0005124714
 ［式中、Ｙ’、ｚおよびＸは前記と同意義］
で示される化合物と式Ｖ：
Figure 0005124714
 ［式中、Ｒは式Ｉで示される化合物での定義と同意義］
で示される化合物とを反応させ、生成する式Ｉ’で示される化合物の遊離塩基または酸付加塩形を回収する工程を含む製法によって製造できる。
式ＩＶで示される化合物は公知であるか、または対応する公知化合物から、たとえば実施例１７に記載のように、式ＩＩＩで示される化合物と式ＩＩ’：
Figure 0005124714
 ［式中、
Ｙ’は
Figure 0005124714
 であり、ｚは前記と同意義である］
で示される化合物とを反応させて製造できる。
式Ｖで示される化合物（たとえば非置換のまたは置換されたフェニルボロン酸）は公知であるかまたは対応する公知化合物から製造できる。たとえば、式ＶＩ：
Figure 0005124714
 ［式中、Ｒは式Ｉで示される化合物について提供された意義を有する］
で示される化合物とボロン酸トリアルキルとをベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはその混液のような不活性溶媒中、ブチルリチウムを添加して、約−７８℃〜−２５℃、たとえば約−４０℃の温度で、約１〜６時間にわたって反応させて式Ｖで示される化合物を得る。
前記製法で得られる反応混合物の後処理および得られた化合物の精製は公知操作で実施できる。
酸付加塩は遊離塩基から公知方法にしたがって製造でき、逆方向も同様である。本発明による使用のための酸付加塩は、たとえば塩酸塩およびギ酸塩を含む。
光学的に純粋な式Ｉで示される化合物は対応するラセミ体から、たとえばキラルなマトリックスを持つＨＰＬＣなどよく知られている操作法にしたがって製造できる。これとは別に光学的に純粋な出発物質も使用できる。
立体異性体混合物、たとえばジアステレオマー混合物は、それ自体公知の適当な分離法によって対応する各異性体に分離できる。ジアステレオマー混合物はたとえば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分配および同様な操作によって個々のジアステレオマーに分離できる。この分離は出発原料の段階でまたは式Ｉで示される化合物自体の段階のいずれでも実施できる。エナンチオマーはたとえばエナンチオマー的に純粋なキラル酸との塩形成による、またはキラルリガンドを持つクロマト材料を用いるＨＰＬＣのようなクロマトグラフィーによる、ジアステレオマー塩の形成によっても分離できる。
所望により実施される追加工程において、出発化合物の反応に関与すべきでない官能基は非保護型でまたは下記の保護基１個またはそれ以上で保護することもできる。その後、保護基をそこに記載する方法の一つにしたがって完全にまたは部分的に除去する。
保護基は前駆体の段階で存在していてもよく、該当する官能基を望ましくない副反応から保護する。保護基がたとえば典型的には加溶媒分解、還元、光分解またはたとえば生理学的条件に類似の条件下での酵素活性により望ましくない副反応なしに容易に除去できることおよびそれが最終産物に存在しないことが保護基の特性である。専門家はどの保護基が本明細書に指摘する反応に適するかを知っているか、容易に確定できる。
保護基によるそのような官能基の保護、保護基自体およびその除去反応はたとえば次のような標準的な著作に記載されている：J F W McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981; "The Peptides", Volume 3 （editors: E. Gross & J. Meienhofer）, Academic Press, London and New York 1981; "Methoden der organischen Chemie" （有機化学方法論）, Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke, & H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" （アミノ酸、ペプチド、蛋白質）, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach & Basel 1982; Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" （炭水化物化学：単糖類および誘導体）, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974。
本明細書に記載する工程は全て、好ましくは特定的に記載した公知の反応条件下に、好ましくは使用する試薬に不活性で溶解能があるような溶媒または希釈剤の不在または通常は存在下に、触媒、縮合剤または、たとえばイオン交換剤、典型的にはＨ＋型でのカチオン交換剤など中和剤の不在または存在下に、反応および／または反応剤の型に依存して、低温、常温または高温、たとえば−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜１５０℃、たとえば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または封管中、適当ならば圧力下におよび／または、たとえばアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気中で実施できる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩は、本明細書では本発明の薬剤と総称するが、試験管内および動物体内で試験すると有益な薬理学的性質を示し、それ故、医薬として有用である。
殊に、本発明の薬剤はα７−ニコチン酸アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のアゴニストである。
機能検定では本発明の薬剤は次の各検定でα７−ｎＡＣｈＲに高度な親和性を示す：
ａ）α７−ｎＡＣｈＲでの親和性についての機能検定は安定にα７−ｎＡＣｈＲを発現するラット脳下垂体細胞系列を用いて実施する。読み出しには受容体刺激に際してのカルシウム流入を使用する。この検定で、本発明薬剤は約５〜約８のｐＥＣ５０値を示す。
ｂ）本発明薬剤のヒトニューロンのｎＡＣｈＲ・α４β２に対する活性を評価するために、ヒトのα４β２サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞系列を使用して同様な機能検定を行う。この検定では、本発明薬剤はこのα７−ｎＡＣｈＲサブタイプに選択性を示す。
ｃ）本発明化合物のニコチン酸受容体の"ガングリオン・サブタイプ"および筋肉タイプに対する活性を評価するために、ａ）に記載のものと同様な機能検定をヒトのガングリオン・サブタイプを安定に発現するヒト上皮細胞系列またはニコチン酸受容体のヒト筋肉タイプを内因性に発現する細胞系列を用いて行う。この検定では、本発明の薬剤はガングリオン型および筋肉型のニコチン酸受容体サブタイプに対する活性を全くまたは殆ど示さない。
文献に記載された知覚ゲート（sensory gating）欠陥を示すマウスモデル［ＤＢＮ／２−マウス： S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 （1996） ］では、本発明薬剤は約１０〜約４０μＭ濃度で有意な知覚通門を誘発する。
本発明の薬剤はそれ故、たとえば統合不能症、躁病、鬱病および不安症のような精神疾患の予防および処置のためにおよびたとえば老人性痴呆症、アルツハイマー病のような神経変性疾患およびたとえば注意欠陥活動過剰疾患（ＡＤＨＤ）；パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、癲癇、痙攣、トウーレット症候群、ＯＣＤ（脅迫性障害）、神経障害的、術後および炎症性疼痛、幻影肢痛、認知、喫煙停止、記憶障害および記憶機能障害、学習障害、恐慌症、睡眠発作病、痛覚、ＡＩＤＳ痴呆症、老人性痴呆症、自閉症、晩発性運動異常、社会恐怖症、仮性痴呆その他の知能障害疾患の予防および処置のために有用である。神経変性疾患におけるα７−ｎＡＣｈＲアゴニストの有用性は文献たとえばWang et al. J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 （2000）に記載されている。
前記適応症のための本発明薬剤の適当な用量は勿論たとえば対象、投与形態および処置すべき病状の性質および重症度ならびに採用する特定的本発明薬剤の相対的力価などに依存して変動する。たとえば、必要な活性薬剤の量は公知の試験管内および生体内技術に基づいて特定活性薬剤の血中濃度が治療効果を得るために許容される濃度がどの位の期間維持されるか決定してもよい。一般に、動物における満足な結果は日用量約０.０１〜約２０.０ｍｇ／ｋｇの経口投与で得られることが示されている。ヒトでは、処方される日用量は経口投与で約０.７〜約１４００ｍｇ／日の範囲内、たとえば約５０〜２００ｍｇ（７０Ｋｇのヒト）であって、これを適当に毎日１回または毎日４回までの分割投与でまたは維持放出剤型で投与する。したがって経口投与剤型は本発明薬剤約１.７５または２.０〜約７００または１４００ｍｇを適当な医薬的に許容される希釈剤または担体と適宜混合して含む。
本発明の薬剤を含む組成物の例は、たとえば式Ｉで示される化合物の塩酸塩０.１〜１％の範囲、たとえば０.５％を含む固体分散剤、たとえば溶解剤を含む水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液などを包含する。この組成物は適当な緩衝剤でたとえばｐＨ３.５〜９.５の範囲、たとえばｐＨ４.５に緩衝できる。
本発明の薬剤は研究用薬品としても有用である。
本発明による使用のためには、本発明の薬剤を単一活性成分として、または本明細書に指摘する疾患の処置に通常採用される別な薬剤との併用で、いずれかの通常の様式、たとえば、錠剤またはカプセル剤の形で経口的に、またはたとえば注射用液剤または懸濁液の形で非経口的に、投与してもよい。
併用成分の別々な投与のためおよび固定複合剤の投与のため（すなわち、併用成分少なくとも２種を含む単一製剤組成物）の本発明の医薬組成物はそれ自体公知の様式で製造でき、ヒトを含む哺乳類への経口投与または直腸投与のような経腸投与用および非経腸投与に適するものであって、治療的有効量の薬理学的に活性な併用成分少なくとも１種の単独でまたは医薬的に許容され、特に経腸投与または非経腸投与に適する担体１種またはそれ以上とを配合して含む。
医薬組成物はたとえば約０.１％〜約９９.９％、好ましくは約２０％〜約６０％の活性成分を含む。経腸投与または非経腸投与のための併用療法のための医薬製剤は、たとえば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤およびさらにアンプル剤のような用量単位製剤である。別段の記載がない限り、これらはたとえば通常の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥工程によるなどそれ自体公知の方法で製造される。各用量剤型中の個々の用量に含まれる併用成分の単位用量は必要な有効量が用量単位複数の投与によって達成できるのでそれ自体で有効量を構成する必要はないことは理解されよう。
特に、各併用相手の治療的有効量は同時にまたは順次におよび如何なる順序で投与してもよく、各成分は別々にまたは固定された組合せで投与してもよい。たとえば本発明による増殖性疾患の進行遅延または処置法は次を含む：すなわち、（i）遊離または医薬的に許容される塩型における併用成分（ａ）の投与および（ii）同時的またはどの順序でもよいが、併用的治療上の有効量、好ましくは相乗的有効量の逐次的投与、たとえば本明細書に記載する量に対応する日用量投与における遊離または医薬的に許容される塩型における併用成分（ｂ）の投与。個々の併用成分は治療中の異なる時点に別々に投与でき、また分割したまたは単一な組合せ型で同時に投与できる。さらに、投与という用語には生体内で併用成分自体に変換される併用成分のプロドラッグの使用も含む。本発明はそれ故同時的または交互の処置計画は全てを含むと理解すべきであっておよび用語「投与」はそのように理解すべきである。
各併用成分の有効量は使用する特定化合物または医薬組成物、投与形態、処置すべき病状、処置すべき病状の重症度などに依存して変化する。そこで投与計画は投与経路および患者の腎および肝機能を含む様々な因子にしたがって選択される。通常の熟練度を持つ医師、臨床医または獣医師は病状の進行を予防し、逆転させまたは停止させるために必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性なく効果を得る範囲内の活性成分の濃度を達成する最適な的確さは、標的部位への活性成分利用能の動態学に基づくレジメンを必要とする。
前記にしたがって、本発明はまた次項も提供する：
（１）たとえば本明細書に記載した特定の適応のいずれかに使用するα−７受容体アゴニストとしての使用するための本発明の薬剤。
（２）本発明の薬剤を活性成分として医薬的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
（２’）α７−受容体の活性化が関与するかまたは関連する疾患または病状を処置または予防するための本発明の薬剤および担体を含む医薬組成物。
（３）必要とする対象に本発明薬剤の有効量を投与することを含む本明細書に記載の特定的な適応の何れかを処置する方法。
（３’）本発明の薬剤の治療的有効量を必要とする哺乳類に投与することを含む、α７−受容体活性化が関与するかまたは関連する疾患または病状を処置または予防する方法。
（４）α７−受容体活性化が関与するかまたは関連する疾患または病状を処置または予防する薬剤を製造するための、本発明の薬剤の使用。
（５）α７−アゴニスト、たとえば本発明の薬剤とたとえば本明細書に記載した特定適応のいずれかに使用するための第二薬剤物質との治療的有効量の、たとえば同時的または順次的併用を含む前記方法である。
（６）α７−アゴニスト、たとえば本発明の薬剤とたとえば本明細書に記載の特定的適応のいずれかのため第二の薬剤物質との治療的有効量を含む複合剤。
以下の実施例で本発明を例証する。
実施例で使用する略号は次の通り：
ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル
ａｑ.＝水性
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチルエステル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー
ｈ＝時間
ＨＶ＝高真空
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＲＰ−ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ｒａｃ.＝ラセミ体
ｓｏｌｎ.＝溶液
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
実施例１
（rac.）−３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタンの製造
（rac.）−３−キヌクリジノール（０.００７モル）のＴＨＦ乾燥溶液を窒素気流下に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１.１当量）で処理する。室温で１時間後、３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン（１.０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６時間加熱還流する。室温に冷却後、ＴＨＦを蒸発し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×２０ｍＬ）、続いて塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残留する油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（５０：１０：２））で精製して（rac.）−３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ］−１−アザビシクロ［２,２,２］オクタンを無色固体として得る。
1H-NMR （400MHz, CDCl3）:δ= 8.00 （m, 2H）, 7.75 （d, 1H）, 7.17 （m, 2H）, 7.1 （d, 1H）, 5.35 （m, 1H）, 3.5 （m, 1H）, 2.99-2.83 （m, 5H）, 2.32 （m, 1H）, 1.98 （m, 1H）, 1.76-1.68 （m, 2H）, 1.46 （m, 1H）。
式Ｉ［式中、Ｙは
Figure 0005124714
 である］で示される次の各化合物は実施例１に準じて製造できる。
Figure 0005124714
実施例１７
（rac.）−３−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンの製造
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（４００ｍｇ、２.２９ミリモル）、（rac.）−３−キヌクリジノール（４３２ｍｇ、３.３６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ、３.４０ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解する。−１０℃で１０分間攪拌後、ＤＥＡＤ（５２２μＬ、３.３６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下する。反応混合物室温まで温め、室温で１６時間攪拌する。反応混合物を蒸発して橙色半固体（２.５０ｇ）を得、これをＡｃＯＥｔとかき混ぜ、濾過して（rac.）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンを白色固体として得る。濾液をＦＣ（シリカゲル、溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝７０：２７:３）で精製する。（rac.）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン（１５０ｍｇ、０.５３ミリモル）、フェニルボロン酸（６６ｍｇ、０.５４ミリモル）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムとをトルエン：ＥｔＯＨ＝９：１（１５ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、２.１２ミリモル）を水（１.５ｍＬ）に溶解して反応混合物に加え、混合物を９０℃に２０時間加熱する。室温に冷却後、セライトで濾過し、トルエン層を分離して食塩水で洗浄する。水層はＡｃＯＥｔで再抽出し、有機抽出物を集めてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発して明黄色ゴム状物（１９５ｍｇ）とし、これをＦＣ（シリカゲル、溶離液、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝９：１、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝７０：２７：３）で精製して、未だに出発物質を含有する白色固体を得る。第二の精製はＲＰ−ＨＰＬＣ（Phenomenex RP 18カラム、勾配０.０８％ＨＣＯＯＨ水／ＣＨ３ＣＮ９５：５→ＣＨ３ＣＮ、２０’）によって行い、（rac）−３−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンをギ酸塩として得る。
HPLC rt （分）： 5.4。mp ℃：108〜114。 M+H+： 282.2。
実施例１８
（Ｒ）−３−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンの製造
５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４００ｍｇ、２.０３ミリモル）、フェニルボロン酸（２５３ｍｇ、２.０７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ、０.１０２ミリモル）をトルエン／ＥｔＯＨ＝９：１（５０ｍＬ）に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３（８６１ｍｇ、８.１２ミリモル）を水（4ｍＬ）に溶解し、反応混合物に加える。混合物を９０℃で１９時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過する。トルエン層を分離し、食塩水で洗浄する。水層をＡｃＯＥｔで再抽出し、有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発して黄色固体（５０３ｍｇ）を得、これをＦＣ（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン−ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン＝１：９）で精製して２−クロロ−５−フェニルピリミジンを得る。（Ｒ）−３−キヌクリジノール（４７８ｍｇ、３.７６ミリモル）をＮａＨ（１６４ｍｇ、６０％鉱油分散液、４.０９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に加える。混合物を室温で１時間攪拌する。２−クロロ−５−フェニルピリミジン（１７７ｍｇ、０.９３ミリモル）を加え、混合物を３.５時間９０℃に加熱する。反応混合物をトルエンで希釈し、１Ｍ−ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄する。水層はトルエン（３×）で再抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発して黄色固体（３１０ｍｇ）を得、これをＦＣ（シリカゲル、溶離液：ＡｃＯＥｔ次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝８０：１８：２）で精製する。第二の精製はＲＰ−ＨＰＬＣ（Phenomenex RP18 カラム, 勾配０.０８％ギ酸水→０.０８％ＨＣＯＯＨ水／ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０、１０'→ＣＨ３ＣＮ、１５'）で行い、（Ｒ）−３−（５−フェニルピリミジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンをそのギ酸塩として得る。
HPLC rt （分）: 5.4。mp ℃: 108-110。 ［α］D rt ＋8.6 （1.03, MeOH）。 M+H+: 282.2。
式Ｉ［式中、−Ｏ−Ｙ−は
Figure 0005124714
 である］
で示される次の各化合物は実施例１７または１８に準じて製造できる：
Figure 0005124714
Figure 0005124714
実施例５８
（Ｒ）−３−（６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンの製造
臭素（１８.０ｍＬ、３５３.７ミリモル）を２−アミノ−５−クロロピリジン（１５.０ｇ、１１６.７ミリモル）の４７％ＨＢｒ水（７５.０ｍＬ）溶液に−１０℃で徐々に加える。これにＮａＮＯ２（２８.１ｇ、４０７.３ミリモル）の水溶液を徐々に加える。混合物を−１０〜−５℃で１時間、次に５℃で１時間攪拌する。温度を２５℃以下に維持しながら混合物を５Ｍ−ＮａＯＨ水溶液で中和する。沈殿を濾取、ペンタンから再結晶して２−ブロモ−５−クロロピリジンを得る。２−ブロモ−５−クロロピリジン（５.０ｇ、２６.０ミリモル）、ｐ−トルイルボロン酸（４.０ｇ、２９.４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.４４ｇ、１.２ミリモル）をトルエン：ＥｔＯＨ＝９：１（１３７５ｍＬ）に溶解する。２Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６２.５ｍＬ）を反応混合物に加える。混合物を９０℃で２４時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトで濾過する。トルエン層を分離し、食塩水で洗浄する。水層をＡｃＯＥｔで抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過する。濾液を蒸発して褐色の固体を得、これをＦＣ（シリカゲル、溶離液：トルエン）で精製して５−クロロ−２−ｐ−トルイルピリジンを得る。（Ｒ）−３−キヌクリジノール（２.９７ｇ、２３.４ミリモル）をＮａＨ（０.９６ｇ、鉱油中６０％分散液、２２.８ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）懸濁液に加える。混合物を室温で１時間攪拌する。５−クロロ−２−ｐ−トルイルピリジン（４.００ｇ、１９.６ミリモル）を混合物に加え、１３５℃に１３５時間加熱する。反応混合物をトルエンで希釈し、１Ｍ−ＮａＯＨ水と食塩水で洗浄する。水層をトルエンで再抽出（３×）する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発して褐色油状物を得、これをＦＣ（シリカゲル、溶離液ＡｃＯＥｔ、次にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３＝８７：１０：３）で精製し、ＣＨ３ＣＮから再結晶して（Ｒ）−３−（６−ｐ−トルイルピリジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンを得る。
mp ℃: 110-112。［α］D rt = +21.2°（0.50, MeOH）。 M+H+: 295.2。
式Ｉ
［式中、−Ｏ−Ｙ−Ｒは
Figure 0005124714
 である］
で示される次の各化合物は実施例５８に準じて製造できる:
Figure 0005124714
ＨＰＬＣの条件
実施例１〜２１、２７〜２９、３２、３３、３５〜３８、４１〜４６、４８〜５３用：
カラム：Phenomenex LunaまたはKingsorb C18, 30×4.6mm, 3μM。勾配：（Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.０８％ＨＣＯＯＨ。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ。）：０〜５分／Ａ：Ｂ＝１００：０〜８０：２０。５〜１０分／Ａ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００。流速３.０ｍＬ/分。
実施例２２〜２６用：
カラム：Waters Xterra MS C18, 50×2.1mm, 2.5μM。勾配：（Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.０２％ＴＦＡ。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.０２％ＴＦＡ。）：０〜２分／Ａ：Ｂ＝９０：１０〜５：９５。２〜４分／Ａ：Ｂ＝５：９５。４〜５.５分／Ａ：Ｂ＝５：９５〜１０：９０。５.５〜６分／Ａ：Ｂ＝１０：９０〜９０：１０。６〜７分／Ａ：Ｂ＝９０：１０。流速０.３５ｍＬ／分。
実施例３０、３１、３４、３９、４０、４７、５４〜７４用:
カラム：Waters Xterra MS C18, 150×2.1 mm, 3.5μM。
勾配：（Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０.０２％ＴＦＡ。Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０.０２％ＴＦＡ。）：０〜３分／Ａ：Ｂ＝９０：１０〜１０：９０。３〜８分／Ａ：Ｂ＝１０：９０。８〜９分／Ａ：Ｂ＝１０：９０〜９０：１０。９〜１５分／Ａ：Ｂ＝９０：１０。流速０.３５ｍＬ／分。
実施例７５
Ｒ−３−（６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンの製造
（Ｒ）−（−）−３−キヌクリジノール（０.７４２ｇ、５.８４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０.２３４ｇ、５.８４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に徐々に加え、５０℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、３−クロロ−６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン（1.０５ｇ、４.４９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加える。得られる反応混合物を２４時間攪拌し、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、高真空で蒸発させて橙色残渣を得る。この残渣にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を集め、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥し、減圧濃縮して黄色固体を得、これをクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得る。
HPLC rt （分）：4.7。mp ℃：128〜130。［α］D rt＝＋37°（0.1％、MeOH）。
工程７５.１：２−フルオロ−４−メチルベンゼンボロン酸の製造
トルエン（１６０ｍＬ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物にホウ酸トリイソプロピル（１３.５６ｍＬ、５８.４２ミリモル）と３−フルオロ−４−ブロモトルエン（１０.０ｇ、４８.６９ミリモル）とを加える。この混合物を−４０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ−ヘキサン中）（２３.４ｍＬ、５８.４２ミリモル）を１時間にわたって徐々に加え、温度を−４０℃に保ちながら混合物をさらに１時間攪拌する。アセトン／ドライアイス浴を去り、反応混合物を−２０℃まで温めた後、２.５Ｍ−ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加える。混合物が室温に達した時、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を集めＭｇＳＯ４（無水）で乾燥し、減圧濃縮して黄色固体を得、これをアセトニトリルから再結晶して標記生成物を得る。
工程７５.２：３−クロロ−６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジンの製造
３,６−ジクロロピリダジン（２.０ｇ、１３.４２ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＰＤ２（ｄｂａ）３（０.２１ｇ、０.２ミリモル）、Ｐ（ｔＢｕ）３（０.１２２ｇ、０.６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液、ＫＦ（２.５７ｇ、４４.３ミリモル）および２−フルオロ−４−メチルベンゼンボロン酸（工程３１.１、２.６８ｇ、１７.４５ミリモル）を加える。得られる混合物を１２０℃に４８時間加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、濾床をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液をＨ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４（無水）で乾燥し、減圧濃縮して褐色固体を得、これをクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得る。
式Ｉ［式中、Ｙは
Figure 0005124714
 である］で示される次の各化合物は実施例７５に準じて製造できる:
Figure 0005124714
実施例８５
式Ｉ［式中、Ｙは
Figure 0005124714
 である］で示される次の各化合物は実施例７５に準じて製造できる：
Figure 0005124714
実施例８６
ソフトカプセル
活性成分として前記実施例に記載の式Iで示される化合物０.０５ｇを含むソフトゼラチンカプセル５０００個を次のようにして製造する：
組成物
活性成分 ２５０ｇ
ラウログリコール ２リットル
製造法：粉砕した活性成分をラウログリコール（登録商標）（プロピレングリコール・ラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France）に懸濁し、湿式粉砕機で摩砕して粒径を約１〜３μｍとする。この混合物０.４１９ｇを各ソフトゼラチンカプセルにカプセル充填機で注入する。

Claims (11)

  1. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、
    Ｒ−３−（６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（４，５−ジメチル−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（４−エチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（４−イソプロピルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（２，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（４−ｎ−プロピルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    Ｒ−３−（６−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    （３Ｒ，４Ｓ）−３−（６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］ヘプタン、および
    （３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    から選択される、アザビシクロアルキル誘導体。
  2. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、Ｒ−３−（６−（４，５−ジメチル−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  3. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、Ｒ−３−（６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  4. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、Ｒ−３−（６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  5. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、Ｒ−３−（６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  6. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、Ｒ−３−（６−（２，５−ジフルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン
    である、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  7. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］ヘプタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  8. 遊離塩基またはその酸付加塩形の、（３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）ピリダジン−３−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２.２.２］オクタンである、請求項１に記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  9. 医薬として使用するための遊離塩基形または医薬的に許容される酸付加塩形にある請求項１〜８のいずれかに記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  10. 精神疾患および神経変性疾患の予防および処置に使用するための、遊離塩基形または医薬的に許容される酸付加塩形にある請求項１〜８のいずれかに記載のアザビシクロアルキル誘導体。
  11. 遊離塩基形または医薬的に許容される酸付加塩形にある請求項１〜８のいずれかに記載のアザビシクロアルキル誘導体を医薬的担体または希釈剤と共に含む医薬組成物。
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