PL211954B1 - Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej - Google Patents

Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Info

Publication number
PL211954B1
PL211954B1 PL370790A PL37079003A PL211954B1 PL 211954 B1 PL211954 B1 PL 211954B1 PL 370790 A PL370790 A PL 370790A PL 37079003 A PL37079003 A PL 37079003A PL 211954 B1 PL211954 B1 PL 211954B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
pharmacologically acceptable
methyl
acceptable salt
compound
Prior art date
Application number
PL370790A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370790A1 (pl
Inventor
Takahide Nishi
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Shojiro Miyazaki
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of PL370790A1 publication Critical patent/PL370790A1/pl
Publication of PL211954B1 publication Critical patent/PL211954B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek immunosupresyjny, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej.
W szczególności, wynalazek dotyczy pochodnych aminoalkoholowych lub pochodnych kwasu fosfonowego, mających doskonałą czynność immunosupresyjną, farmakologicznie dopuszczalnych soli pochodnych aminoalkoholowych lub pochodnych kwasu fosfonowego, farmakologicznie dopuszczalnych estrów pochodnych aminoalkoholowych lub pochodnych kwasu fosfonowego oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających wymienione związki jako składniki czynne.
Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składniki czynne jeden lub więcej środków immunosupresyjnych i jeden lub więcej związków wybranych z grupy obejmującej pochodne aminoalkoholowe lub pochodne kwasu fosfonowego wykazujące doskonałą czynność immunosupresyjną, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i ich farmakologicznie dopuszczalne estry. Wymienione kompozycje są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub lecznicze w chorobach autoimmunizacyjnych, takich jak odrzucenie transplantowanej tkanki lub komórek, reumatoidalne zapalenie stawów lub innych czynnościowo pokrewnych chorób autoimmunizacyjnych.
W przeszłości środki przeciwzapalne, takie jak steroidy, stosowano w reakcjach zapalnych pojawiających wskutek anormalnej reakcji immunizacyjnej w leczeniu chorób związanych z układem immunologicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i inne choroby autoimmunizacyjne. Jednakże środki te są środkami, które łagodzą objawy, ale nie zapewniają leczenia przyczyn.
Ponadto podawano, że nienormalne działanie systemu immunizacyjnego wpływa na rozwój cukrzycy i zapalenia nerek, jednakże nie opracowano dotychczas środków, które łagodzą te nienormalne działanie.
Z drugiej strony, opracowanie metody hamowania reakcji immunologicznych jest istotne dla zapobiegania odrzuceniu tkanek lub komórek, jak również dla leczenia i zapobiegania rozmaitym chorobom autoimmunizacyjnym.
Jednakże, immunosupresory, takie jak cyklosporyna A (CsA) i takrolimus (TRL), znane w stanie techniki, jak wiadomo, wywołują toksyczność nerkową i wątrobową. Wprawdzie w leczeniu stosuje się zwykle steroidy, aby łagodzić takie niekorzystne reakcje, ale jednak obecnie uważa się, że środki te niekoniecznie prowadzą do zadowalającego efektu immunosupresyjnego bez niekorzystnych efektów ubocznych.
W związku z taką sytuacją podjęto próby mających na celu znalezienie związków o doskonałym działaniu immunosupresyjnym, ale mniej toksycznych.
Znane są następujące związki o działaniu immunosupresyjnym:
(1) Związki o ogólnym wzorze (a) ujawnione w WO 94/08943 (str. 371):
CH2ORX 4 3Rx2RxN............................H........................CH2ORx 5 (a) {w powyższych związkach (a),
Rx oznacza liniowy lub rozgałęziony łańcuch węglowy, który ewentualnie może być podstawiony przez jeden lub więcej podstawników [wymieniony łańcuch może zawierać wiązanie podwójne, wiązanie potrójne, atom tlenu, atom siarki, grupę o wzorze -N(Rx6)- (w którym Rx6 oznacza atom wodoru), grupę arylenową, która ewentualnie może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników, lub grupę heteroarylenową, która ewentualnie może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników i może zawierać na zakończeniu wymienionego łańcucha grupę arylową, która ewentualnie może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników, grupę cykloalkilową, która ewentualnie może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników, lub aromatyczną grupę heterocykliczną, która ewentualnie może być podstawiona przez jeden lub więcej podstawników oraz
Rx2, Rx3, Rx4 i Rx5 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową} są znane jako środki immunosupresyjne.
Powyższe związki (a) według stanu techniki zawierają dwie grupy oksymetylowe (-CH2ORx4 5 i -CH2ORx5) jako grupy niezbędne, zlokalizowane na tym samym atomie węgla. Związki według niniejPL 211 954 B1 3 szego wynalazku jednakże zawierają tylko jedną grupę -CH2OR3 i jedną niższą grupę alkilową jako niezbędne grupy zlokalizowane na tym samym atomie węgla i różnią się od związków (a) tymi podstawnikami.
(2) Związki o ogólnym wzorze (b) ujawnione w WO 96/06068 (str. 271):
[w powyższych związkach (b),
Ry1, Ry2 i Ry3 każdy oznacza atom wodoru itp., W oznacza atom wodoru, grupę alkilową itp., Zy oznacza pojedyncze wiązanie lub grupę alkilenową, Xy oznacza atom wodoru lub grupę alkoksylową i Yy oznacza atom wodoru, grupę alkilową, alkoksylową, acylową, acyloksylową, aminową, acyloaminową itp.] są znane jako środki immunosupresyjne.
Powyższe związki (b) zawierają grupę fenylową jako grupę niezbędną w swej podstawowej strukturze. Związki według niniejszego wynalazku zawierają grupę heterocykliczną, taką jak grupa furylowa, grupa pirolilowa lub grupa pirolilowa posiadająca podstawnik na atomie azotu, zamiast grupy fenylowej w związkach (b) i są różne od związków (b).
Ponadto, związki o strukturze chemicznej podobnej do związków (10) według niniejszego wynalazku nie były uprzednio konkretnie ujawnione w tej publikacji.
(3) Związki o ogólnym wzorze (c) ujawnione w WO 98/45249:
[w powyższych związkach (c),
Rz1, Rz2, Rz3 i Rz4 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę acylową] są znane jako środki immunosupresyjne.
Powyższe związki (c) zawierają dwie grupy oksymetylowe (-CH2ORz3 i -CH2ORz4) jako grupy niezbędne, umieszczone na tym samym atomie węgla. Związki według niniejszego wynalazku jednak3 że zawierają tylko jedną grupę -CH2OR3 i jedną niższą grupę alkilową jako niezbędne grupy zlokalizowane na tym samym atomie węgla, i różnią się od związków (c) tymi podstawnikami.
Ponadto, powyższe związki (c) zawierają grupę fenylową pomiędzy grupą -(CH2)2- i grupą -CO-(CH2)4, jako grupy niezbędne w podstawowej strukturze.
Związki według niniejszego wynalazku zawierają grupę heterocykliczną, taka jak grupa furylowa, grupa pirolilowa lub grupa pirolilowa posiadająca podstawnik na atomie azotu, zamiast grupy fenylowej związku (c) i są różne od związków (c).
Z drugiej strony, związek o wzorze ogólnym (II) według niniejszego wynalazku, przedstawionym poniżej, w którym X oznacza atom siarki, jest ujawniony w WO 02/06268 jako związek, w którym grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową jest resztą estru kwasu fosforowego.
Ponadto, co do zestawień środków immunosupresyjnych, zestawienia środków immunosupresyjnych, takich jak FTY-720 i cyklosporyny A lub FTY-720 i takrolimus, są ujawnione w japońskiej publikacji patentowej (Kokai) nr Hei 11-80026.
W świetle stanu techniki widoczna jest konieczność wynalezienia kompozycji farmaceutycznych o doskonałym działaniu immunosupresyjnym, które są mniej toksyczne.
Twórcy niniejszego wynalazku intensywnie badali nowe związki o doskonałej czynności immunosupresyjne] i o niskiej toksyczności, i odkryli nowe związki, które są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub lecznicze w chorobach autoimmunizacyjnych lub innych chorobach związanych z układem immunologicznym, takich jak odrzucenie w następstwie transplantacji rozmaitych organów lub skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie mięśni szkieletowych, choroba zwyrodnieniowa stawu, zapalenie
PL 211 954 B1 kostno-stawowe, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Behcet'a, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, niedokrwistość aplastyczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, stwardnienie rozsiane, pęcherzyca autoimmunizacyjna, łuszczyca zwykła, zespół zapalenia naczyń, ziarniniak Wegener'a, zapalenie błony naczyniowej oka, zespól Sjogren'a, idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół Goodpasture'a, sarkoidoza, alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, astma oskrzelowa, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, zespół zapalenia aorty, zespół pozawałowy serca, pierwotne nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy z minimalnymi zmianami, nefropatia błonowa, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniasto-rozplemowe, zapalenie kłębuszków twardzinowe, sierpowate zapalenie kłębuszków nerkowych, miastenia, zapalna neuropatia, zapalenie atopowe skóry, przewlekłe zapalenie skóry popromienne, światłowstręt, odleżyny, choroba pląsawicy Sydenham'a, stwardnienie uogólnione, cukrzyca typu późnego, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca młodzieńca, miażdżyca tętnic, zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia IgA, kanalikowe śródmiąższowe zapalenie nerki, marskość wątroby żółciowa pierwotna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pierwotne, gwałtowna niewydolność wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, GVHD, kontaktowe zapalenie skóry i posocznica; choroby infekcyjne wywoływane przez grzyby, mikoplazmy, wirusy i pierwotniaki itp.; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, hipertrofia serca, arytmia, dusznica bolesna, niedokrwienie serca, zator tętnicy, tętniak, żylak, zaburzenia krążenia; choroby mózgu, takie jak choroba Alzheimera, demencja, choroba Parkinsona, udar, zawał mózgu, niedokrwienie mózgu, depresja, choroba maniakalno-depresyjna, schizofrenia, pląsawica Huntington'a, epilepsja, drgawki, zaburzenie deficytu uwagi, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, utrata apetytu i żarłoczność; oraz rozmaite choroby, takie jak chłoniak, leukemia, diureza, częstomocz i retynopatia cukrzycowa (zwłaszcza choroby autoimmuniozacyjne, takie jak odrzucenie w następstwie transplantacji różnych organów i skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i atopowe zapalenie skóry); i dokonali niniejszego wynalazku.
Ponadto, twórcy niniejszego wynalazku intensywnie badali kompozycje farmaceutyczne o czynności immunosupresyjne] i odkryli, że kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierające jako składniki czynne jeden lub więcej środków immunosupresyjnych i jeden lub więcej związków według niniejszego wynalazku, wykazują doskonałą czynność immunosupresyjną przy niskiej toksyczności.
Kompozycje farmaceutyczne zwiększają czynność ponad tą wykazywaną przez indywidualne środki immunosupresyjne i ograniczają reakcje niekorzystne, tak, że są one mniejsze niż dla indywidualnych środków immunosupresyjnych.
W rezultacie kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub lecznicze w chorobach autoimmunizacyjnych lub innych chorobach związanych z układem immunologicznym, takich jak odrzucenie w następstwie transplantacji rozmaitych organów lub skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie mięśni szkieletowych, choroba zwyrodnieniowa stawu, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Behcet'a, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, niedokrwistość aplastyczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, stwardnienie rozsiane, pęcherzyca autoimmunizacyjna, łuszczyca zwykła, zespół zapalenia naczyń, ziarniniak Wegener'a, zapalenie błony naczyniowej oka, zespół Sjogren'a, idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół Goodpasture'a, sarkoidoza, alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, astma oskrzelowa, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, zespół zapalenia aorty, zespół pozawałowy serca, pierwotne nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy z minimalnymi zmianami, nefropatia błonowa, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniasto-rozplemowe, zapalenie kłębuszków twardzinowe, sierpowate zapalenie kłębuszków nerkowych, miastenia, zapalna neuropatia, zapalenie atopowe skóry, przewlekłe zapalenie skóry popromienne, światłowstręt, odleżyny, choroba pląsawicy Sydentiam'a, stwardnienie uogólnione, cukrzyca typu późnego, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca młodzieńca, miażdżyca tętnic, zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia IgA, kanalikowe śródmiąższowe zapalenie nerki, marskość wątroby żółciowa pierwotna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pierwotne, gwałtowna niewydolność wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, GVHD, kontaktowe zapalenie skóry i posocznica; choroby infekcyjne wywoływane przez grzyby, mikoplazmy, wirusy i pierwotniaki itp.; choroby sercowo-naczyniowe, takie jak niewydolność serca, hipertrofia serca, arytmia, dusznica bolesna, niedokrwienie serca, zator tętnicy, tętniak, żylak, zaburzenia krążenia; choroby mózgu, takie
PL 211 954 B1 jak choroba Alzheimera, demencja, choroba Parkinsona, udar, zawał mózgu, niedokrwienie mózgu, depresja, choroba maniakalno-depresyjna, schizofrenia, pląsawica Huntington'a, epilepsja, drgawki, zaburzenie deficytu uwagi, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, utrata apetytu i żarłoczność; oraz rozmaite choroby, takie jak chłoniak, leukemia, diureza, częstomocz i retynopatia cukrzycowa (zwłaszcza choroby autoimmuniozacyjne, takie jak odrzucenie w następstwie transplantacji różnych organów i skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i atopowe zapalenie skóry); i dokonali niniejszego wynalazku.
Według wynalazku, (1) związek immunosupresyjny, stanowi związek o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
3
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fosforanową lub C1-C6 alifatyczną grupę acylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
5
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową, lub grupę C3-C10 cykloalkilową lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(2) Korzystnie, wymieniony związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (la):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
PL 211 954 B1 (3) Korzystnie, wymieniony związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (Ib):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(4) Korzystnie, wymieniony związek o wzorze (I) stanowi farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II):
11 w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(5) Korzystnie, wymieniony farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II) stanowi związek o wzorze (IIa):
lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(6) Korzystnie, wymieniony farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II) stanowi związek o wzorze (llb):
lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Według wynalazku, (7) związek immunosupresyjny, stanowi związek o ogólnym wzorze (III):
PL 211 954 B1 w którym:
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
5
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową, lub grupę C3-C10 cykloalkilową lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
11
R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(8) Korzystnie, wymieniony związek o wzorze (III) stanowi związek o wzorze (IIla):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(9) Korzystnie, wymieniony związek o wzorze (III) stanowi związek o wzorze (lllb):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(10) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (9) stanowi związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, C1-C4 alifatyczną grupę acylową lub C1-C4 grupę alkoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(11) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (9) stanowi związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, C1-C4 alifatyczną grupę acylową lub C1-C2 grupę alkoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(12) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (9) stanowi związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub grupę metoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(13) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (9) stanowi związek, w którym R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL 211 954 B1 3 (14) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (3) i (10) do (13) stanowi związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (15) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (3) i (10) do (13) stanowi związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (16) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (3) i (10) do (13) stanowi związek, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (17) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (3) i (10) do (13) stanowi związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(18) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (17) stanowi związek, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(19) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (17) stanowi związek, w którym R4 oznacza grupę C1-C2 alkilową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(20) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (17) stanowi związek, w którym R4 oznacza grupę metylową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(21) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (20) stanowi związek, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(22) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (20) stanowi związek, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(23) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (22) stanowi związek, w którym X oznacza atom tlenu lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(24) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (22) stanowi związek, w którym X oznacza grupę o wzorze: =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(25) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (22) stanowi związek, w którym X oznacza grupę o wzorze: =N-CH3 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(26) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (25) stanowi związek, w którym Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2-, grupę fenylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(27) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(28) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę C1-C5 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(29) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę etylenową, grupę trimetylenową, grupę tetrametylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(30) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(31) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową, która posiada atom tlenu w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(32) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę o wzorze -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- lub -(CH2)3-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(33) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (26) stanowi związek, w którym Z oznacza grupę o wzorze -CH2-O- lub -(CH2)2-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5 (34) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (33) stanowi związek, w którym R5 oznacza grupę
C5-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub grupę naftylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5 (35) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (33) stanowi związek, w którym R5 oznacza grupę cykloheksylową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(36) Korzystnie, powyższy związek od (1) do (35) stanowi związek, w którym każdy spośród R6 i R7 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
11 (37) Korzystnie, powyższy związek (4) do (13) i (18) do (36) stanowi związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL 211 954 B1
11 (38) Korzystnie, powyższy związek (4) do (13) i (18) do (36) stanowi związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
11 (39) Korzystnie, powyższy związek (4) do (13) i (18) do (36) stanowi związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(40) Korzystnie, powyższy związek (4) do (13) i (18) do (36) stanowi związek, w którym każdy 10 11 spośród R10 i R11 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(41) Korzystnie, wymieniony związek jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)penten-1-ylo]furan-2-ylo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-metoksyfenylo)butanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol oraz
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
(42) Korzystnie, wymieniony związek jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-metylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetyiofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol oraz
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
(43) Korzystnie, wymieniony związek (4) jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu oraz
PL 211 954 B1 monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[(4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu.
(44) Korzystnie, wymieniony związek (4) jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)-pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1 -etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu oraz monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu.
(45) Korzystnie, wymieniony związek (7) jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy oraz kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy.
(46) Korzystnie, wymieniony związek (7) jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylojpirol-2-ilo}pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilojpentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy.
kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy oraz kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy.
(47) Korzystnie, wymieniony powyżej od (1) do (46) związek o ogólnym wzorze (I), jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego farmaceutycznie dopuszczalny ester, ma konfigurację (2R).
(48) Według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jeden środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej: środek o działaniu inhibitującym wewnątrzkomórkową transdukcję sygnałową angażowaną w ekspresji cytokiny komórek T;
środek o działaniu inhibitującym syntezę nukleozydu w komórkach immunicznych, środek o działaniu inhibitującym działanie cytokin na komórki immuniczne i o działaniu przeciwreumatycznym, środek alkilujący powodujący śmierć komórkową przez rozrywanie łańcuchów DNA lub blokowanie syntezy DNA, antagonistę metabolicznego inhibitującego metabolizm kwasów nukleinowych przez blokowanie wytwarzania kwasu foliowego, lek proteinowy o działaniu supresyjnym względem TNF-α,
PL 211 954 B1 steroidowy środek hormonalny, który wiąże się do wewnątrzkomórkowych receptorów steroidowych z wytworzeniem kompleksu, który wiąże się z centrami reakcyjnymi chromosomów, co prowadzi do syntezy protein o działaniu immunosupresyjnym oraz co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej związki o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
3
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fosforanową lub C1-C6 alifatyczną grupę acylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
5
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową, lub grupę C3-C10 cykloalkilową lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(49) Korzystnie, w kompozycji (48) wymieniony związek o ogólnym wzorze (I) odpowiada ogólnemu wzorowi (la) przedstawionemu poniżej:
(50) Korzystnie, w kompozycji (48) wymieniony związek o ogólnym wzorze (I) odpowiada ogólnemu wzorowi (Ib) przedstawionemu poniżej:
PL 211 954 B1 (51) Korzystnie, w kompozycji (48) farmakologicznie dopuszczalny ester związku o wzorze (I) odpowiada wzorowi (II):
11 w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.
(52) Korzystnie, w kompozycji (51) ester związku o wzorze (II) odpowiada wzorowi (Ila):
lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.
(53) Korzystnie, w kompozycji (51) ester związku o wzorze (II) odpowiada wzorowi (llb):
lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli.
(54) Według wynalazku, kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że zawiera co najmniej jeden środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej:
środek o działaniu inhibitującym wewnątrzkomórkową transdukcję sygnałową angażowaną w ekspresji cytokiny komórek T, środek o działaniu inhibitującym syntezę nukleozydu w komórkach immunicznych, środek o działaniu inhibitującym działanie cytokin na komórki immuniczne i o działaniu przeciwreumatycznym, środek alkilujący powodujący śmierć komórkową przez rozrywanie łańcuchów DNA lub blokowanie syntezy DNA, antagonistę metabolicznego inhibitującego metabolizm kwasów nukleinowych przez blokowanie wytwarzania kwasu foliowego, lek proteinowy o działaniu supresyjnym względem TNF-α, steroidowy środek hormonalny, który wiąże się do wewnątrzkomórkowych receptorów steroidowych z wytworzeniem kompleksu, który wiąże się z centrami reakcyjnymi chromosomów, co prowadzi do syntezy protein o działaniu immunosupresyjnym oraz
PL 211 954 B1 co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej związki o ogólnym wzorze (III) przedstawionym poniżej:
w którym 12
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
5
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową lub grupę C3-C10 cykloalkilową, lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
11
R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(55) Korzystnie, w kompozycji (54) związek o wzorze (III) odpowiada wzorowi (lIla):
PL 211 954 B1 (57) Korzystnie, kompozycja (48) do (56) zawiera związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, alifatyczną grupę C1-C4 acylową, lub grupę C1-C4 alkoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(58) Korzystnie, kompozycja (48) do (56) zawiera związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, alifatyczną grupę C1-C2 acylową, lub grupę C1-C2 alkoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(59) Korzystnie, kompozycja (48) do (56) zawiera związek, w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę acetylową lub grupę metoksykarbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(60) Korzystnie, kompozycja (48) do (56) zawiera związek, w którym każdy spośród R1 i R2 oznacza atom wodoru, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (61) Korzystnie, kompozycja (48) do (50) i (57) do (60) zawiera związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (62) Korzystnie, kompozycja (48) do (50) i (57) do (60) zawiera związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (63) Korzystnie, kompozycja (48) do (50) i (57) do (60) zawiera związek, w którym R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
3 (64) Korzystnie, kompozycja (48) do (50) i (57) do (60) zawiera związek, w którym R3 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(65) Korzystnie, kompozycja (48) do (64) zawiera związek, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkilową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(66) Korzystnie, kompozycja (48) do (64) zawiera związek, w którym R4 oznacza grupę C1-C2 alkilową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(67) Korzystnie, kompozycja (48) do (64) zawiera związek, w którym R4 oznacza grupę metylową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(68) Korzystnie, kompozycja (48) do (64) zawiera związek, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2 lub 3 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(69) Korzystnie, kompozycja (48) do (64) zawiera związek, w którym n oznacza liczbę całkowitą 2 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(70) Korzystnie, kompozycja (48) do (69) zawiera związek, w którym X oznacza atom siarki lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(71) Korzystnie, kompozycja (48) do (69) zawiera związek, w którym X oznacza atom tlenu lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(72) Korzystnie, kompozycja (48) do (69) zawiera związek, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(73) Korzystnie, kompozycja (48) do (69) zawiera związek, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-CH3 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(74) Korzystnie, kompozycja (48) do (73) zawiera związek, w którym Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2-, grupę fenylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(75) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(76) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę C1-C5 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(77) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę etylenową, grupę trimetylenową lub grupę tetrametylenową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(78) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(79) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(80) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową, która posiada atom tlenu w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL 211 954 B1 (81) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę o wzorze
-O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- lub -(CH2)3-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(82) Korzystnie, kompozycja (48) do (74) zawiera związek, w którym Z oznacza grupę o wzorze -CH2-O- lub -(CH2)2-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5 (83) Korzystnie, kompozycja (48) do (82) zawiera związek, w którym R5 oznacza grupę C5-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub grupę naftylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5 (84) Korzystnie, kompozycja (48) do (82) zawiera związek, w którym R5 oznacza grupę cykloheksylową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(85) Korzystnie, kompozycja (48) do (85) zawiera związek, w którym każdy spośród R6 i R7 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
11 (86) Korzystnie, kompozycja (51) do (60) i (65) do (85) zawiera związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
11 (87) Korzystnie, kompozycja (51) do (60) i (65) do (85) zawiera związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
11 (88) Korzystnie, kompozycja (51) do (60) i (65) do (85) zawiera związek, w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(89) Korzystnie, kompozycja (51) do (60) i (65) do (85) zawiera związek, w którym każdy spo10 11 śród R10 i R11 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
(90) Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej (48) związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester, jest wybrany z grupy obejmującej związki podane poniżej, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i ich farmakologicznie dopuszczalne estry:
2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol oraz
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
(91) Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej (48) związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester, jest wybrany z grupy obejmującej związki podane poniżej, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i ich farmakologicznie dopuszczalne estry:
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanollo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo-butan-1-ol,
PL 211 954 B1
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trlfluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-metylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol oraz
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
(92) Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej (51) związek o ogólnym wzorze (II) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester, jest wybrany z grupy obejmującej związki podane poniżej, ich farmakologicznie dopuszczalne sole i ich farmakologicznie dopuszczalne estry:
monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu oraz monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[(4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu, (93) Korzystnie, w kompozycji farmaceutycznej (51) związek o ogólnym wzorze (II) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, jest wybrany z grupy obejmującej związki podane poniżej i ich farmakologicznie dopuszczalne sole:
monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanollo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanollo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanollo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu oraz monofosforan 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,5-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu.
(94) Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna (48) do (91) zawiera co najmniej jeden środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej:
środki o działaniu inhibitującym wewnątrzkomórkową transdukcję sygnałową angażowaną w ekspresji cytokiny komórek T, przy czym wymienionymi środkami są cyklosporyna A, takrolimus, rapamycyna, gusperimus, ewerolimus, tresperimus, anisperimus, SDZ-281-240, ABT-281, tigderimus. A-1 19435 lub 17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-[4-(2-fenylohydrazynokarbonyloksy)-3-metoksycykloheksylo]-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]-oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraon, środki o działaniu inhibitującym syntezę nukleozydu w komórkach immunicznych, przy czym wymienionymi środkami są mizorybina, azatiopryna, mykofenolan mofetylu, leflunomid, merimempodyb, HMR-1279, TSK-204, lub SP-100030,
PL 211 954 B1 środki o działaniu inhibitującym działanie cytokin na komórki immuniczne i o działaniu przeciwreumatycznym, przy czym wymienionymi środkami sąT-614, aktaryt, salazosulfapirydyna, lub CDC-801, środki alkilujące powodujący śmierć komórkową przez rozrywanie łańcuchów DNA lub blokowanie syntezy DNA, przy czym wymienionym środkiem alkilującym jest cyklofosfamid, metaboliczne środki antagonistyczne inhibitujące metabolizm kwasów nukleinowych przez blokowanie wytwarzania kwasu foliowego, przy czym wymienionym metabolicznym środkiem antagonistycznym jest metotreksat, leki proteinowe o działaniu supresyjnym względem TNF-α, przy czym wymienionymi lekami proteinowymi są remikad, enbrel, daklizu-mab, basiliksymab, alemtuzumab, omalizumab, BMS-188667, CDP-571, inolimomab, ATM-027 lub BTI-322 oraz steroidowe środki hormonalne, który wiążą się do wewnątrzkomórkowych receptorów steroidowych z wytworzeniem kompleksu, które wiążą się z centrami reakcyjnymi chromosomów, co prowadzi do syntezy protein o działaniu immunosupresyjnym, przy czym wymienionym steroidowym środkiem hormonalnym jest prednizolon.
(95) Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna (48) do (91) zawiera co najmniej jeden środek immunosupresyjny wybrany z grupy obejmującej cyklosporynę A, takrolimus, rapamycynę, leflunomid, metotreksat, remikad i enbrel.
(96) Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera jako składnik czynny powyższy związek (1) do (47), jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
(97) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób autoimmunizacyjnych u ssaka.
(98) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u ssaka.
(99) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia łuszczycy u ssaka.
(100) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia choroby Crohn'a lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy u ssaka.
(101) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia stwardnienia rozsianego u ssaka.
(102) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia atopowego zapalenia skóry u ssaka.
(103) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia cukrzycy insulinozależnej u ssaka.
(104) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zapalenia kłębuszków nerkowych.
(105) Według wynalazku, powyższa kompozycja farmaceutyczna (48) do (96) jest stosowana do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia odrzucenia w następstwie przeszczepienia rozmaitych organów lub skóry u ssaka.
We wzorach (I), (II), (III):
Fragment arylowy „grupy C6-C10 arylowej” lub „grupy C6-C10 arylowej, która jest podstawiona przez od 1 do 3 podstawników” może obejmować, na przykład grupę, taką jak grupa fenylową, indenylowa lub naftylową, korzystnie oznacza grupę fenylenową lub naftylenową, a najbardziej korzystnie grupę fenylenową.
Fragment C1-C10 alkilenowy „grupy C1-C10 alkilenowej” obejmuje grupy alkilenowe o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mające od 1 do 10 atomów węgla i może oznaczać na przykład grupę taką jak: metylen, metylometylen, etylen, propylen, trimetylen, 1-metyloetylen, tetrametylen, 1-metylotrimetylen, 2-metylotrimetylen, 3-metylotrimetylen, 1-metylopropylen, 1,1-dimetyloetylen, pentametylen,
1-metylotetrametylen, 2-metylotetrametylen, 3-metylotetrametylen, 4-metylotetrametylen, 1,1-dimetylotrimetylen, 2,2-dimetylotrimetylen, 3,3-dimetylotrimetylen, heksametylen, 1-metylopentametylen, 2-metylopentametylen, 3-metylopentametylen, 4-metylopentametylen, 5-metylopentametylen, 1,1-dimetylotetrametylen, 2,2-dimetylotetrametylen, 3,3-dimetylotetrametylen, 4,4-dimetylotetrametylen, heptametylen, 1-metyloheksametylen, 2-metyloheksametylen, 5-metyloheksametylen, 3-etylopentametylen, oktametylen, 2-metyloheptametylen, 5-metyloheptametylen, 2-etyloheksametylen, 2-etylo-3-metylopentametylen, 3-etylo-2-metylopentametylen, nonametylen, 2-metylooktametylen, 7-metylooktametylen, 4-etyloheptametylen, 3-etylo-2-metyloheksametylen, 2-etylo-1-metyloheksametylen lub de18
PL 211 954 B1 kametylen, korzystnie oznacza grupę C1-C5 alkilenową, bardziej korzystnie grupę C1-C5 alkilenową, jeszcze bardziej korzystnie grupę etylenową, trimetylenową lub tetrametylenową, a najbardziej korzystnie grupę etylenową lub trimetylenową.
Fragment C1-C10 alkilenowy, który zawiera atom tlenu lub atom siarki w łańcuchu węglowym lub na zakończeniu łańcucha węglowego „grupy C1-C10 alkilenowej, która posiada atom tlenu lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego” oznacza „grupę „C1-C10 alkilenową” określoną powyżej, która zawiera atom tlenu lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego i może oznaczać na przykład grupę -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -O-(CH2)5-, -O-(CH2)6-, -O-(CH2)7, -O-(CH2)8-, -O-(CH2)9-, -O-(CH2)10-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-(CH2)2, -CH2-O-(CH2)3, -CH2-O-(CH2)4-, -(CH2)2-O-CH2-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)4-, -(CH2)3-O-CH2-, -(CH2)3-O-(CH2)2, -(CH2)3-O-(CH2)3-, -(CH2)4-O-CH2-, -(CH2)4-O-(CH2)2-, -(CH2)5-O-CH2-, -CH2-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -(CH2)5-O-, -(CH2)6-O-, -(CH2)7-O-, -(CH2)8-O-, -(CH2)9-O-, -(CH2)10-O-, -S-CH2-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-(CH2)4-, -S-(CH2)5-, -S-(CH2)6-, -S-(CH2)7, -S-(CH2)8-, -S-(CH2)9-, -S-(CH2)10-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -CH2-S-(CH2)4-, -(CH2)2-S-CH2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-S-(CH2)4-, -(CH2)3-S-CH2-, -(CH2)3-S-(CH2)2-, -(CH2)3-S-(CH2)3-, -(CH2)4-S-CH2-, -(CH2)4-S-(CH2)2-, -(CH2)5-S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)2-S-, -(CH2)3-S-, -(CH2)4-S-, -(CH2)5-S-, -(CH2)6-S-, -(CH2)7-S-, -(CH2)8-S-, -(CH2)9-S- lub -(CH2)10-S-, korzystnie oznacza grupę C1-C6 alkilenową, która zawiera atom tlenu w łańcuchu węglowym lub na zakończeniu łańcucha węglowego, bardziej korzystnie grupę -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- lub -(CH2)3-O-, a najbardziej korzystnie grupę -CH2-O- lub -(CH2)2-O-.
Fragment C3-C10 cykloalkilowy „grupy C3-C10 cykloalkilowej” lub „grupy C3-C10 cykloalkilowej pod5 stawionej przez od 1 do 3 podstawników” w definicji R5, może ewentualnie być skondensowany z innymi grupami cyklicznymi i może oznaczać na przykład grupę, taką jak: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl, adamantyl lub indanyl, korzystnie oznacza grupę C3-C6 cykloalkilową, a najbardziej korzystnie grupę cykloheksylową.
„Atom halogenu” w definicji grupy podstawników może stanowić atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, z których korzystny jest atom fluoru lub chloru.
„Grupa alkilowa” w definicji R1, R2, R3, R4 lub grupy podstawników może stanowić na przykład grupę alkilową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla. Wymieniona grupa alkilowa może stanowić na przykład: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, tertbutyl, pentyl, izopentyl, 2-metylobutyl, neopentyl, 1-etylopropyl, heksyl, izoheksyl, 4-metylopentyl, 3-metylopentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl lub 2-etylobutyl, a korzystnie stanowi grupę C1-C4 alkilową, bardziej korzystnie grupę C1-C2 alkilową, a najbardziej korzystnie grupę metylową.
„Halogenowana grupa alkilowa” w definicji grupy podstawników stanowi grupę, w której wymieniona „grupa alkilowa” jest podstawiona przez atom halogenu. Wymieniona halogenowana grupa alkilowa może stanowić na przykład halogenowana grupę C1-C6 alkilową, taką jak: trifluorometyl, trichlorometyl, difluorometyl, dichiorometyl, dibromometyl, fluorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2,2,2-trichloroetyl,
2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2-jodoetyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-jodoheksyl lub 2,2-dibromoetyl, korzystnie stanowi halogenowana grupę C1-C4 alkilową, bardziej korzystnie: trifluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl lub 2,2,2-trichloroetyl, a najbardziej korzystnie grupę trifluorometylową.
„Grupa alkoksylowa” w definicji grupy podstawników stanowi grupę, w której wymieniona „grupa alkilowa” jest dołączona do atomu tlenu.
Wymieniona grupa alkoksylowa może stanowić na przykład grupę alkoksylową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak: metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, s-butoksyl, tertbutoksyl, pentyloksyl, izopentyloksyl, 2-metylobutoksyl, 1-etylopropoksyl, 2-etylopropoksyl, neopentyloksyl, heksyloksyl, 4-metylopentyloksyl, 3-metylopentyloksyl, 2-metylopentyloksyl, 3,3-dimetylobutoksyl, 2,2-dimetylobutoksyl, 1,1-dimetylobutoksyl, 1,2-dimetylobutoksyl, 1,3-dimetylobutoksyl lub 2,3-dimetylobutoksy, korzystnie stanowi grupę C1-C4 alkoksylową, bardziej korzystnie grupę C1-C2 alkoksylową, a najbardziej korzystnie grupę metoksylową.
„Grupa alkilotio” w definicji grupy podstawników stanowi grupę, w której wymieniona grupa alkilowa” jest dołączona do atomu siarki.
Wymieniona grupa alkilotio może być na przykład grupą alkilotio o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak: metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butyPL 211 954 B1 lotio, izobutylotio, s-butylotio, tertbutylotio, pentylotio, izopentylotio, 2-metylobutylotio, neopentylotio, heksylotio, 4-metylopentylotio, 3-metylopentylotio, 2-metylopentylotio, 3,3-dimetylobutylotio, 2,2-dimetylobutylotio, 1,1-dimetylobutylotio, 1,2-dimetylobutylotio, 1,3-dimetylobutylotio lub 2,3-dimetylobutylotio, a korzystnie stanowi grupę C1-C4 alkilotio, bardziej korzystnie grupę C1-C2 alkilotio, a najbardziej korzystnie grupę metylotio.
„Grupa alkoksykarbonylowa” stanowi grupę, w której wymieniona „grupa alkoksylową” jest dołączona do grupy karbonylowej.
Wymieniona grupa alkoksykarbonylowa może być na przykład grupą alkoksykarbonylową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, tertbutoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, izopentyloksykarbonyl, 2-metylobutoksykarbonyl, neopentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, 4-metylopentyloksykarbonyl, 3-metylopentyloksykarbonyl, 2-metylopentyloksykarbonl, 3,3-dimetylobutoksykarbonyl, 2,2-dimetylobutoksykarbonyl,
1,1-dimetylobutoksykarbonyl, 1,2-dimetylobutoksykarbonyl, 1,3-dimetylobutoksykarbonyl, lub 2,3-dimetylobutoksykarbonyl.
Korzystnie stanowi grupę C1-C4 alkoksykarbonylową, bardziej korzystnie grupę C1-C2 alkoksykarbonylową, a najbardziej korzystnie grupę metoksykarbonylową.
„Alifatyczna grupa acylowa” stanowi grupę, w której atom wodoru lub nasycona bądź nienasycona alifatyczna grupa węglowodorowa jest dołączona do grupy karbonylowej.
Wymieniona alifatyczna grupa węglowodorowa może stanowić na przykład alifatyczną grupę acylową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, taką jak: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil, akryloil, metakryloil lub krotonoil, a korzystnie stanowi alifatyczną niższa grupę C1-C4 acylową, bardziej korzystnie grupę acetylową lub propionylową, a najbardziej korzystnie grupę acetylową.
Grupa aminowa w związku o wzorze (I), tj. wówczas gdy R1 oraz R2 oznaczają wodory, może być ewentualnie zabezpieczona przez grupę, która jest ogólnie stosowana w dziedzinie syntezy chemicznej i która może stanowić:
„alifatyczną grupę acylową”, na przykład alifatyczną grupę acylową określoną powyżej, halogenowaną alifatyczną grupę acylową, taką jak: chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl lub trifluoroacetyl, lub alifatyczną niższą grupę acylową podstawioną przez niższy alkoksyl, taką jak grupa metoksylowa;
„aromatyczną grupę acylową”, na przykład aromatyczną grupę acylową, taką jak: benzoil, 1-indanokarbonyl, 2-indanokarbonyl lub 1- lub 2-naftoil, lub aromatyczną grupę acylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników, taką jak: 4-chlorobenzoil, 4-fluorobenzoil, 2,4,6-trimetylobenzoil, 4-toluoil, 4-anizoil, 4-nitrobenzoil, 2-nitrobenzoil, 2-(metoksykarbonylo)benzoil lub 4-fenylobenzoil;
„grupę alkoksykarbonylową” na przykład „grupę alkoksykarbonylową” określoną powyżej lub niższą grupę alkoksykarbonylową podstawioną przez jeden lub więcej atomów halogenów, lub przez jedną lub więcej grup triniższych alkilosililowych, taką jak: 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl lub 2-trimetylosililoetoksykarbonyl;
„grupę alkenyloksykarbonylową”, taką jak: winyloksykarbonyl lub alliloksykarbonyl;
„grupę aralkiloksykarbonylową”, na przykład grupę aralkiloksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa lub grupę aralkiloksykarbonylową podstawioną przez 1 do 3 podstawników, taką jak: 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl lub 4-nitrobenzyloksykarbonyl;
„grupę sililową”, na przykład niższą grupę trialkilosililową, taką jak: trimetylosilii, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, tertbutylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi(tertbutylo)silil lub triizopropylosilil, lub grupę sililową podstawioną przez 3 podstawniki wybrane spośród grup arylowych lub grup arylowych i niższych grup alkilowych, taką jak difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil lub fenylodiizopropylosilil;
„grupę aralkilową”, na przykład niższą grupę alkilową podstawioną przez od 1 do 3 grup arylowych, taką jak benzyl, fenetyl, 3-fenylopropyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylornetyl, α-naftylodifenylometyl lub 9-antrylometyl, lub niższą grupę alkilową podstawioną przez od 1 do 3 grup arylowych, która to wymieniona grupa arylową jest podstawiona przez niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową, atom halogenu lub grupę cyjankową, taką jak: 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl,
PL 211 954 B1
2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyjanobenzyl, 4-cyjanobenzylodifenylometyl, bis(2-nitrofenylo)metyl lub piperonyl; lub „podstawioną grupę metylenową tworzącą zasadę Schiffa”, taką jak: N,N-dimetyloaminometylen, benzyliden, 4-metoksybenzyliden, 4-nitrobenzyliden, salicyliden, 5-chlorosalicyliden, difenylometylen lub (5-chloro-2-hydroksyfenylo)fenylometylen.
„Grupa zabezpieczająca grupę aminową” korzystnie stanowi alifatyczną niższą grupę acylową, niższą grupę alkoksykarbonylową, grupę aralkiloksykarbonylową lub grupę aralkiloksykarbonylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników, szczególnie korzystnie grupę acetylową lub tertbutoksykarbonylową.
Grupa hydroksylowa w związku o wzorze (I), tj. wówczas, gdy oznacza wodór, może być ewentualnie zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą, która stanowi „ogólną grupę zabezpieczającą w reakcjach chemicznych”, która może być rozszczepiana w procesie chemicznym, takim jak wodoroliza, hydroliza, elektroliza i fotoliza, lub „grupę zabezpieczającą, która może być rozszczepiana w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo”.
„Ogólną grupą zabezpieczającą w reakcjach chemicznych” może być na przykład:
„alifatyczna grupa acylowa” określona powyżej;
„aromatyczna grupa acylowa” określona powyżej;
„grupa tetrahydropiranylowa lub tetrahydrotiopiranylowa” taka jak: tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydropiran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl lub 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl;
„grupa tetrahydrofuranylowa lub tetrahydrotiofuranylowa” taka jak: tetrahydrofuran-2-yl lub tetrahydrotiofuran-2-yl;
„grupa sililowa” określona powyżej;
„grupa alkoksymetylowa”, na przykład niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak: metoksymetyl,
1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl lub tertbutoksymetyl, niższa alkoksylowana niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak grupa 2-metoksyetoksymetylowa lub halogenowana niższa grupa alkoksymetylowa, taka jak grupa 2,2,2-trichloroetoksymetylowa lub bis(2-chloroetoksy)metylowa;
„podstawiona grupa etylowa”, na przykład niższa alkoksylowana grupa etylowa, taka jak grupa 1-etoksyetylowa lub 1-(izopropoksy)etylowa lub halogenowana grupa etylowa, taka jak grupa 2,2,2-trichloroetylowa;
„grupa aralkilowa” określona powyżej;
„grupa alkoksykarbonylowa” określona powyżej;
„grupa alkenyloksykarbonylową” określona powyżej; lub „grupa aralkiloksykarbonylowa” określona powyżej.
Z kolei, „grupą zabezpieczającą, która może być rozszczepiana w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo” może być na przykład:
„grupa karbonyloksyalkilowa”, na przykład grupa acyloksyalkilowa, taka jak: etylokarbonyloksymetyl, piwaloiloksymetyl, dimetyloaminoacetoksymetyl lub 1-acetoksyetyl; albo grupa 1-(alkoksykarbonyloksy)alkilowa, taka jak: 1-(metoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)etyl, etoksykarbonyloksy metyl, 1-(izopropoksykarbonyloksy)etyl, 1-(tertbutoksykarbonyloksy)etyl, 1-(etoksykarbonyloksy)propyl lub 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etyI;
„grupa ftalidylowa”; lub „grupa oksodioksolenylometylowa”, taka jak: 4-metylooksodioksolenylometyl, 4-fenylooksodioksolenylometyl lub oksodioksolenylometyl;
„alifatyczna grupa acylowa” określona powyżej;
„aromatyczna grupa acylowa” określona powyżej;
„reszta półestru kwasu bursztynowego;
„reszta estru kwasu fosforowego”;
„reszta estru aminokwasu”, itp.;
„grupa karbamoilowa”;
„grupa zabezpieczająca dwie grupy hydroksylowe”, na przykład grupa aralkilidenowa, taka jak grupa benzylidenowa, grupa alkoksyetylidenowa, taka jak grupa metoksyetylidenowa lub etoksyetylidenowa, grupa oksometylenowa lub tioksometylenowa; lub „grupa karbonyloksyalkiloksykarbonylowa”, taka jak grupa piwaloiloksymetyloksykarbonylowa.
PL 211 954 B1
Możliwość zastosowania takiej pochodnej można określić podając ją zwierzęciu doświadczalnemu, takiemu jak szczur lub mysz, drogą iniekcji dożylnej, a następnie badając płyny ustrojowe zwierzęcia, aby wykryć związek macierzysty lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
„Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” jest korzystnie alifatyczną niższą grupą acylową, ewentualnie podstawioną aromatyczną grupą acylową lub grupą sililową, szczególnie korzystnie grupą acetylową lub grupą tertbutylodimetylosililową.
11
Grupa kwasu fosforowego w związku o wzorze (I), tj. wówczas gdy R10 lub R11 oznacza wodór, może być ewentualnie zabezpieczona, na przykład przez takie grupy zabezpieczające jak:
niższa grupa alkilowa, taka jak: metyl, etyl, izopropyl lub butyl, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup cyjankowych, taka jak grupa 2-cyjanoetylowa lub 2-cyjano-1,1-dimetyloetylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup sililowych, która to wymieniona grupa sililowa jest podstawiona przez 3 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższe grupy alkilowe lub grupy arylowe i niższe grupy alkilowe, taka jak grupa 2-(metylodifenylosililo)etylowa lub 2-trimetylosililoetylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup heterocyklilowych, taka jak grupa 2-(2'-pirydylo)etylowa lub 2-(4'-pirydylo)etylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylotio, taka jak grupa: 2-fenylotioetylowa, 2-(4'-nitrofenylotio)etylowa lub 2-(4'-trifenylometylofenylotio)etylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup alkilosulfonylowych, grup arylosulfonylowych lub grup aryloalkilosulfonylowych, taka jak: 2-(tertbutylosulfonylo)etylowa, 2-(fenylosulfonylo)etylowa lub 2-(benzylosulfonylo)etylowa lub halogenowana niższa grupa alkilowa, taka jak grupa: 2,2,2-trichloroetylowa, 2,2,2-trichloroetylo1,1-dimetyloetylowa, 2,2,2-tribromoetylowa, 2,3-dibromopropylowa lub 2,2,2-trifluoroetylowa;
grupa aralkilową, na przykład, niższa grupa alkilowa podstawiona przez od 1 do 3 grup arylowych, taka jak grupa: benzylowa, fenetylowa, 3-fenylopropylowa, α-naftylometylowa, β-naftylometylowa, difenylometylowa, trifenylometylowa, α-naftylodifenylometylowa lub 9-antrylometylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych, w której wymieniony fragment arylowy jest podstawiony przez jedną lub więcej grup nitrowych, atomów halogenów lub alifatycznych niższych grup acylowych, taka jak: o-nitrobenzylowa, 4-nitrobenzylowa, 2,4-dinitrobenzylowa, 4-chlorobenzyllowa, 4-chloro-2-nitrobenzylowa lub 4-acyloksybenzylowa, niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych posiadających jeden lub więcej podstawników, taka jak grupa 2-nitrofenyloetylowa lub niższa grupa alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup fluorenylowych, taka jak grupa 9-fluorenylometylowa;
niższa grupa alkenylowa, taka jak grupa allilowa lub propenylowa;
niższa grupa alkenylowa podstawiona przez jedną lub więcej grup cyjankowych, taka jak grupa 4-cyjano-2-butenylowa;
grupa arylowa, taka jak grupa fenylowa;
grupa arylowa podstawiona przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej niższą grupę alkilową, niższą grupę alkilową podstawioną przez 3 grupy arylowe, niższą grupę alkoksylową, grupę nitrową i atom halogenu, taka jak: 2-metylofenyl, 2,6-dimetylofenyl, 2-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 2,5-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2-bromofenyl, 4-nitrofenyl, 3,5-dinitrofenyl, 4-chioro-2-nitrofenyl lub 2-metoksy-5-nitrofenyl; lub amid, taki jak anilid, 4-trifenylometyloanilid, [N-(2-trityloksy)etylo]anilid, p-(N,N-dimetyloamino)anilid lub 3-(N,N-dietyloaminometylo)anilid.
„Grupa zabezpieczająca kwasu fosforowego” stanowi korzystnie niższą grupę alkilową, niższą grupę alkenylowa lub grupę metylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej grupę fenylową i grupę naftylową, bardziej korzystnie grupę metylową, grupę etylową, grupę allilową lub grupę benzylową, a najbardziej korzystnie grupę metylową lub grupę etylową.
Grupa C3-C10 cykloalkilowa podstawiona przez od 1 do 3 podstawników w definicji może stanowić, na przykład: 2-fluorocyklopropyl, 2-chlorocyklopropyl, 2- lub 3-fluorocyklopentyl, 2- lub 3-chlorocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-fluorocykloheksyl, 2-, 3- lub 4-chlorocykloheksyl, 2-, 3- lub 4-bromocykloheksyl, 2-, 3- lub 4-jodocyklolieksyl, 2-metylocyklopropyl, 2-etylocyklopropyl, 2- lub 3-metylocyklopentyl, 2-lub 3-etylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-metylocykloheksyl, 2-, 3- lub 4-etylocykloheksyl, 2-trifluorometylocyklopropyl, 2- lub 3-trifluorometylocyklobutyl, 2- lub 3-trifluorometylocyklopentyl, 2-,
PL 211 954 B1
3- lub 4-trifluorometylocykloheksyl, 2-metoksycyklopropyl, 2- lub 3-metoksycyklobutyl, 2- lub 3-metoksycyklopentyl, 2-, 3- lub 4-metoksycykloheksyl, 2-, 3- lub 4-etoksycykloheksyl, 2-, 3- lub 4-propoksycykloheksyl, 2-, 3- lub 4-izopropoksycykloheksyl, 2-, 3- lub 4-(1-etylopropoksy)cykloheksyl, 2-, 3- lub
4-(2-etylopropoksy)cykloheksyl, 2-karboksycyklopropyl, 2- lub 3-karboksycyklopentyl, 2-, 3- lub 4-karboksycykloheksyl, 2-metoksykarbonylocyklopropyl, 2- lub 3-metoksykarbonylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonylocykloheksyl, 2-hydroksycyklopropyl, 2- lub 3-hydroksycyklopentyl, 2-, 3- lub 4-hydroksycykloheksyl, 2-formylocyklopropyl, 2- lub 3-formylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-formylocykloheksyl, 2-acetylocyklopropyl, 2- lub 3-acetylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-acetylocykloheksyl, 2-aminocyklopropyl, 2- lub 3-aminocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-aminocykloheksyl, 2-metyloaminocyklopropyl, 2- lub 3-metyloaminocyklobutyl, 2- lub 3-metyloaminocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-metyloaminocykloheksyl, 2-dimetyloaminocyklopropyl, 2- lub 3-dimetyloaminocyklobutyl, 2- lub 3-dimetyloaminocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-dimetyloaminocykloheksyl, 2-cyjanocyklopropyl, 2- lub 3-cyjanocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-cyjanocykloheksyl, 2- lub 3-cykloheksylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-cykloheksylocykloheksyl, 2-fenylocyklopropyl, 2- lub 3-fenylocyklopentyl, 2-, 3- lub 4-fenylocykloheksyl, 3,4-difluorocykloheksyl, 3,4-dichlorocykloheksyl, 2,3-dimetoksycykloheksyl, 3,4-dimetoksycykloheksyl, 3,5-dimetoksycykloheksyl lub 3,4,5-trimetoksycykloheksyl i korzystnie stanowi grupę C3-C10 cykloalkilową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe, halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, niższe grupy alkilotio i alifatyczne niższe grupy acylowe), bardziej korzystnie grupę C3-C10 cykloalkilową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe, halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe i alifatyczne niższe grupy acylowe), jeszcze bardziej korzystnie grupę C3-C10 cykloalkilową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe, halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe i alifatyczne niższe grupy acylowe), a najbardziej korzystnie grupę cykloheksylową podstawioną przez jeden podstawnik (wymieniony podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, grupy; metylową, trifluorometylową, metoksylowi i acetylową).
„Grupa C6-C10 arylowa podstawiona przez od 1 do 3 podstawników w definicji może stanowić, na przykład: 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2-, 3- lub 4-jodofenyl, 2-, 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-etylofenyl, 2-, 3- lub 4-propylofenyl, 2-, 3- lub 4-butylofenyl, 2-, 3- lub 4-pentylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-etoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-propoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-izopropoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-butoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-(1-etylopropoksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-etylopropoksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-metylotiofenyl, 2-, 3- lub 4-etylotiofenyl, 2-, 3- lub 4-karboksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksykarbonylofenyl, 2-, 3- lub 4-etoksykarbonylofenyl, 2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-formylofenyl, 2-, 3- lub 4-acetylofenyl, 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 2-, 3- lub 4-metyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-dimetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-cyjanofenyl, 2-, 3- lub 4-cyklopentylofenyl, 2-, 3- lub 4-cykloheksylofenyl, 2-, 3- lub 4-bifenyl, 2,4-difiuorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 3,4-dibromofenyl, 2,3-dimetylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl, 2,3-dimetoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-fluoro-4-metoksyfenyl, 4-metylo-2-metoksyfenyl, 6-fluoro-4-metylo-2-metoksyfenyl, 5-fluoroinden-3-yl, 5-metyloinden-3-yl, 5-metoksyinden-3-yl, 5-fluoroinden-2-yl, 5-chloroinden-2-yl, 5-metyloinden-2-yl, 5-metoksyinden-2-yl, 5-hydroksyinden-3-yl, 5-nitroinden-3-yl, 5-cykloheksyloinden-3-yl, 5-fenyloinden-3-yl, 5-fenoksyinden-3-yl, 5-benzyloksyinden-3-yl,
5-fenylotioinden-3-yl, 5-hydroksyinden-2-yl, 5-nitroinden-2-yl, 5-cykloheksyloinden-2-yl, 5-fenyloinden-2-yl, 5-fluoronaftalen-2-yl, 5-metylonaftalen-2-yl, 5-metoksynaftalen-2-yl, 5-fluoronaftalen-1-yl, 5-metylonaftalen-1-yl, 5-metoksynaftalen-1-yl, 5-hydroksynaftalen-2-yl, 5-nitronaftalen-2-yl, 5-cykloheksylonaftalen-2-yl, 5-fenylonaftalen-2-yl, 5-fenoksynaftalen-2-yl, 5-benzyloksynaftalen-2-yl, 5-fenylotionaftalen-2-yl, 5-hydroksynaftalen-1-yl, 5-nitronaftalen-1-yl, 5-cykloheksylonaftalen-1-yl lub 5-fenylonaftalen-1-yl i korzystnie stanowi grupę C6-C10 arylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe, halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe, niższe grupy alkilotio i alifatyczne niższe grupy acylowe), bardziej korzystnie grupę C6-C10 arylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe, halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe i alifatyczne niższe grupy acylowe), jeszcze bardziej korzystnie grupę fenylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atomy halogenów, niższe grupy alkilowe,
PL 211 954 B1 halogenowane niższe grupy alkilowe, niższe grupy alkoksylowe i alifatyczne niższe grupy acylowe), szczególnie korzystnie grupę fenylową podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki (wymienione podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, grupy: metylową, trifluorometylową, metoksylową i acetylową; ale w przypadku grupy metoksylowej korzystna jest grupa fenylową podstawiona przez od 1 do 3 grup metoksylowych), a najbardziej korzystnie grupę: 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 3,4-difluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,5-dichlorofenyl, 3-metylofenyl, 4-metylofenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3,5-dimetylofenyl, 3-trifluorometylofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 3,4-ditrifluorometylofenyl, 3,5-ditrifluorometylofenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3,4,5-trimetoksyfenyl, 3-acetylofenyl lub 4-acetylofenyl.
„Farmakologicznie dopuszczalna sól” oznacza sól, która, jeśli związki o ogólnym wzorze (I), (II) lub (III) według niniejszego wynalazku posiadają grupę zasadową, taką jak grupa aminowa, może być otrzymana poprzez poddanie reakcji związków z kwasem, a jeśli związki o ogólnym wzorze (I), (II) lub (III) według niniejszego wynalazku posiadają grupę kwasową, taką jak grupa karboksylową lub grupa fosforanowa, to sól może być otrzymana poprzez poddanie reakcji związków z zasadą.
Sól, jeśli związki o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III) posiadają grupę zasadową, może być solą kwasu nieorganicznego, na przykład solą kwasu halogenowodorowego, taką jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorek; taką jak azotan, nadchloran, siarczan, fosforan itp.; solą kwasu organicznego, na przykład niższego kwasu alkanosulfonowego, taką jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; solą kwasu arylosulfonowego, taką jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian; taką jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, askorbinian, winian, szczawian, maleinian itp.; lub solą aminokwasu, taką jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
Sól, korzystnie jest solą kwasu organicznego (szczególnie fumaran, szczawian lub maleinian) lub solą kwasu halogenowowodorowego (szczególnie chlorowodorek).
Sól, jeśli związki o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III) posiadają grupę kwasową, może być solą metalu, na przykład solą metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, sól potasowa lub sól litowa, solą metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa lub sól magnezowa, solą glinu, solą żelaza itp.; solą aminową, na przykład nieorganiczną solą aminową, taką jak sól amonowa, czy organiczną solą aminową, taką jak sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tris(hydroksymetylo)aminometanu itp.; lub solą aminokwasu, taką jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
Sól, korzystnie jest solą metalu alkalicznego (szczególnie sól sodowa).
Jeśli związki o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III), ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich farmakologicznie dopuszczalne estry według niniejszego wynalazku, pozostawi się na powietrzu lub podda krystalizacji, to mogą one absorbować wodę lub woda może łączyć się z nimi tworząc hydraty. Niniejszy wynalazek obejmuje takie hydraty.
Związki o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub ich farmakologicznie dopuszczalne estry według niniejszego wynalazku, posiadają jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla w swych strukturach i mogą występować jako izomery optyczne wskutek obecności takich asymetrycznych atomów węgla.
W niniejszym wynalazku indywidualny izomer optyczny i mieszanina izomerów optycznych jest przedstawiana jednym wzorem chemicznym, odpowiednio (I), (II) lub (III).
Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno indywidualne izomery optyczne, jak i ich mieszaniny w dowolnych proporcjach.
Korzystne związki o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III) według niniejszego wynalazku posiadają 12 grupę o wzorze -NR1R2 dołączoną do asymetrycznego atomu węgla i korzystną konfiguracją absolutną na tym węglu asymetrycznym jest konfiguracja R.
Określony powyżej „jego/ich ester” dotyczy estru związków o wzorze ogólnym (I), (II) lub (III) według niniejszego wynalazku, które posiadają grupę, którą można zestryfikować.
Ester może stanowić „ester grupy hydroksylowej” lub „ester grupy karboksylowej”.
Każda reszta estrowa należy do „ogólnych grup zabezpieczających w reakcjach chemicznych” lub „grup zabezpieczających, które mogą być rozszczepiane w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo”.
PL 211 954 B1 „Ogólna grupa zabezpieczająca w reakcjach chemicznych” stanowi grupę zabezpieczającą, która może być rozszczepiana w procesie chemicznym, takim jak wodoroliza, hydroliza, elektroliza lub fotoliza.
„Ogólna grupa zabezpieczająca w reakcjach chemicznych” i „grupa zabezpieczająca, która może być rozszczepiana w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo” w przypadku „estru grupy hydroksylowej” ma to samo znaczenie, jak podane powyżej dla „grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową”.
„Ogólna grupa zabezpieczająca w reakcjach chemicznych” w przypadku „estru grupy karboksylowej” korzystnie stanowi „niższą grupę alkilową” określoną powyżej; niższą grupę alkenylową, taką jak grupa: etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 1-metylo-1-propenyl, 2-metylo-1-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etylo-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 1-metylo-1-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl,
1- heksenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl lub 5-heksenyl; niższą grupę alkinylową, taką jak grupa: etynyl, 2-propynyl, 1-metylo-2-propynyl, 2-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 1-etylo-2-butynyl, 3-butynyl, 1-metylo-3-butynyl, 2-metylo-3-butynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-metylo-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-metylo-3-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-4-pentynyl,
2- heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl lub 5-heksynyl; „halogenowana niższą grupę alkilową” określoną powyżej; hydroksylowaną „niższą grupę alkilową”, taką jak grupa: 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, 3,4-dihydroksybutyl lub 4-hydroksybutyl; „alifatyczną niższą acylo””niższą grupę alkilową”, taką jak grupa acetylometylowa; „grupę aralkilową” określoną powyżej; lub „grupę sililową” określoną powyżej.
„Grupa zabezpieczająca, która może być rozszczepiona w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo” w przypadku „estru grupy karboksylowej” stanowi korzystnie „grupę alkoksyalkilową”, taką jak grupa niższa alkoksy-niższa alkilowa, np. metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-metylo-1-metoksyetyl,
1-(izopropoksy)etyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, izopropoksymetyl, n-butoksymetyl lub t-butoksymetyl, niższą alkoksylowana niższą alkoksy-niższą grupę alkilową, np. 2-metoksyetoksymetyl, „aryloksy-”niższą grupę alkilową”, np. fenoksymetyl lub halogenowaną niższą alkoksy-niższą grupę alkilową, np. 2,2,2-trichloroetoksymetyl lub bis-(2-chloroetoksy)metyl; „niższą alkoksy”-karbonylo-”niższą grupę alkilową”, taką jak metoksykarbonylometyl; cyjano-”niższą grupę alkilową”, taką jak cyjanometyl lub 2-cyjanoetyl; grupę „niższą alkilo”-tiometylową, taką jak metylotiometyl lub etylotiometyl; grupę „arylo”-tiometylową, taką jak fenylotiometyl lub naftylotiometyl; „niższą alkilo”sulfonylo-”niższą grupę alkilową”, która może być podstawiona przez jeden lub więcej atomów halogenów, taka jak 2-metano-sulfonyloetyl lub 2-trifluorometanosulfonyloetyl; „arylo”-sulfonylo-”niższą grupę alkilową”, taką jak 2-benzenosulfonyloetyl lub 2-toluenosulfonyloetyl; 1-(acyloksy)”-niższą grupę alkilową” określoną powyżej; „grupę ftalidylowa” określoną powyżej; „grupę arylową” określoną powyżej; „niższą grupę alkilową” określoną powyżej; „grupę karboksyalkilową”, taką jak karboksymetyl; lub „tworzącą amid resztę aminokwasową”, taką jak fenyloalanina.
Bardziej korzystną „ogólną grupą zabezpieczającą w reakcjach chemicznych” i „grupą zabezpieczającą, która może być rozszczepiona w procesie biologicznym, takim jak hydroliza in vivo” w przypadku „estru grupy karboksylowej” określonego powyżej, jest niższa grupa alkilowa lub aralkilowa.
„Środkami immunosupresyjnymi”, które są składnikami czynnymi kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, są środki zapobiegające lub inhibitujące postęp odpowiedzi immunologicznych, jak również związki o czynności immunosupresyjne], które są zaklasyfikowane do następujących grup w zależności od mechanizmu działania:
(1) Środki o działaniu inhibitującym wewnątrzkomórkową transdukcję sygnałową angażowaną w ekspresji cytokiny komórek T, obejmują te blokujące wytwarzanie cytokin, jak również te zapobiegające działaniu sygnału cytokinowego na komórki immuniczne poprzez inhibitowanie wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnałowej.
Środki takie, które wykazują działanie inhibitowania wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnałowej angażowanej w ekspresji cytokiny komórek T, obejmują na przykład:
S7481/F-1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w opisie patentowym USA nr 4 117 118 [korzystnie cyklosporyna A, której nazwa chemiczna brzmi: cyklo[3-hydroksy-4-metylo-2-(metyloamino)-6-oktenoilo]-2-aminobutyrylo-metylo-glicylo-metylo-leucylo-walilo-metylo-leucylo-alanylo-alanylo-metylo-leucylo-metylo-leucylo-metylo-walil],
PL 211 954 B1 związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 184 162 {korzystnie takrolimus, którego nazwa chemiczna brzmi: 17-allilo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakoz-18-eno-2,3,10,16-tetraon}, rapamycynę ujawnioną w opisie patentowym USA nr 3.929.992 [której nazwa chemiczna brzmi 9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-heksadekahydro-9,27-dihydroksy-3-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metyloetylo]-10,21-dimetoksy-6,8,12,14,20,26-heksametylo-23,27-epoksy-3H-pirydo[2,1-c][1,4]oksazacyklohentriakontino-1,5,11,28,29-(4H,6H,31H)pentaon], związek o ogólnym wzorze (II) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 94 632 (japońska publikacja patentowa (Kokai) nr Sho 58-62152) [korzystnie gusperimus, którego nazwa chemiczna brzmi: N-[4-(3-aminopropylo)aminobutylo]karbamoilohydroksymetylo-7-guanidynoheptanamid, a w niniejszym wynalazku gusperimus obejmuje jego farmakologicznie dopuszczalną sól (trichlorowodorek)], związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w opisie patentowym USA nr 5 912 253 {korzystnie ewerolimus, którego nazwa chemiczna brzmi: 9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-heksadekahydro-9,27-dihydroksy-3-[2-[4-hydroksyetoksy-3-metoksycykloheksylo]-1-metyloetylo]-10,21-dimetoksy-6,8,12,14,20,26-heksametylo-23,27epoksy-3H-pirydo[2,1-c][1,4]azacyklohentriakontino-1,5,11,28,29(4H,6H,31 H)pentaon}, związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 600 762 {korzystnie tresperimus, którego nazwa chemiczna brzmi: 2-[4-(3-aminopropyloamino)butylo]aminokarbonyloksy-N-[6-(aminoiminomety-lo)aminoheksylo]-acetamid, a w niniejszym wynalazku tresperimus obejmuje jego farmakologicznie dopuszczalną sól},
LF15-0195 ujawniony w Int. J. Immunopharmacol., wol. 21 (5), 349-358 (1999) {anisperimus, którego nazwa chemiczna brzmi [(6-guanidynoheksylo)karbamoilo]metylo[4-(3-aminobutylo)aminobutylo]karbaminian}, związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 626.385 (japoński opis patentowy, nr 3 076 724 lub opis patentowy USA nr 5 493 019) {korzystnie SDZ-281-240, którego nazwa chemiczna brzmi: 17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraon, a w niniejszym wynalazku SDZ-281-240 obejmuje jego farmakologicznie dopuszczalną sól}, związek o ogólnym wzorze (VII) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 93/04680 (nr publikacji EP 642 516) {korzystnie ABT-281, którego nazwa chemiczna brzmi: 17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-tetrazolilo-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0']oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraon}, związek o ogólnym wzorze (A) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym nr publikacji 414 632 {korzystnie tigderimus, którego nazwa chemiczna brzmi cyklo-[[3-hydroksy-4-metylo-2-(metyloamino)-6-oktenoilo]-L-2-aminobutyrylo-N-metyloglicylo-N-metylo-L-leucylo-L-walilo-N-metylo-L-leucylo-L-alanylo-[3-O-(2-hydroksyetylo)-D-serylo]-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-leucylo-N-metylo-L-walil], związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 97/11080 {korzystnie A-119435, którego nazwa chemiczna brzmi: 17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-[4-(acetyloaminoacetylotio)-3-metoksycykloheksylo]-1-metylowinylo]23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraon} oraz
17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-[4-(2-fenylohydrazynokarbonyloksy)-3-metoksycykloheksylo]-1-metylowinylo]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.04,9]oktakoz-18-en-2,3,10,16-tetraon ujawniony w Bioorg. Med. Chem. Lett., wol. 9 (2), 227-232 (1999).
Płaskie wzory strukturalne typowych związków przedstawiono poniżej.
PL 211 954 B1
PL 211 954 B1
PL 211 954 B1
(2) Środki o działaniu inhibitującym syntezę nukleozydu w komórkach immunicznych, hamującym proliferację limfocytów przez inhibitowanie syntezy nukleozydu w komórkach immunicznych i wykazują niespecyficzną czynność immunosupresyjną. Środki takie, o działaniu inhibitującym syntezę nukleozydu w komórkach immunicznych, obejmują na przykład:
związek o budowie chemicznej ujawnionej w zastrz. 1 opisu patentowego USA nr 3 888 843 (mizorybina, której nazwa chemiczna brzmi: 5-hydroksy-1-e-D-rybofuranozylo-1H-imidazolo-4-karboksyamid), związek o ogólnym wzorze ujawnionym w zastrz. 7 opisu patentowego USA nr 3 056 785 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól [korzystnie azatiopryna, której nazwa chemiczna brzmi: 6-[(1-metylo-4-nitro-1H-imidazol-5-ilo)tio]-1H-puryna, a w niniejszym wynalazku azatiopryna obejmuje jej farmakologicznie dopuszczalną sól (chlorowodorek)], związek o ogólnym wzorze (A) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 281 713 (opis patentowy USA nr 4 753 935) [korzystnie mykofenolan mofetylu, którego nazwa chemiczna brzmi: 6-(1,3-dihydro-4-hydroksy-6-metoksy-7-metylo-3-okso-5-izobenzofuranylo)-4-metylo-(4E)-heksenian 2-(4-morfolinylo)etylu], związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 13 376 (japońska publikacja patentowa (Kokai) nr Sho 62-72614 lub opis patentowy USA nr 4 284 786) [korzystnie leflunomid, którego nazwa chemiczna brzmi: 5-metylo-N-[4-(trifluorometylo)fenylo]-4-izoksazolokarboksyamid], związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 97/40028 {korzystnie merymempodyb, którego nazwa chemiczna brzmi: [[3-[[[[3-metoksy-4-(5-oksazolilo)fenylo]amino]karbonylo]amino]fenylo]metylo]karbaminian (3s)-tetrahydro-3-furanylu}, związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony we francuskim opisie patentowym, nr publikacji 2 727 628 [korzystnie HMR-1279, którego nazwa chemiczna brzmi: a-cyjano-N-(4-cyjanofenylo)-e-oksocyklopropanopropanamid], związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 93/22286 (japoński opis patentowy nr 2 928 385, publikacja EP nr 601 191 lub opis patentowy USA nr 5 371 225) {korzystnie TSK-204, którego nazwa chemiczna brzmi: kwas 6,7-dihydro-10-fluoro-3-(2-fluorofenylo)-5H-benzo[6,7]cyklohepta[1,2-b]chinolino-8-karboksylowy}, oraz
PL 211 954 B1 związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 569 912 (japońska publikacja patentowa (Kokai) nr Hei 6-32784) {korzystnie SP-100030, którego nazwa chemiczna brzmi: 2-chloro-N-[3,5-di(trifluorometylo)fenylo]-4-(trifluorometylo)pirymidyno-5-karboksyamid}.
Płaskie wzory strukturalne typowych związków przedstawiono poniżej.
PL 211 954 B1 (3) Środki o działaniu inhibitującym działanie cytokin na komórki immuniczne i o działaniu przeciwreumatycznym, wykazujące skojarzenie hamowania wytwarzania cytokin, hamowania proliferacji limfocytów i hamowanie wytwarzania immunoglobuliny.
Ponadto, środki obejmują związki o działaniu hamującym proliferację komórek T, hamowanie czynności komórek NK, działanie antagonistyczne względem receptora TNF, itp.
Środki takie, które inhibitują działanie cytokin na komórki immuniczne i wykazują działanie przeciwreumatyczne, obejmują na przykład:
związek o ogólnym wzorze ujawnionym w zastrz. (1) japońskiej publikacji patentowej (Kokai) nr Hei 2-49778 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól (korzystnie T-614, którego nazwa chemiczna brzmi: N-[3-formyloamino-4-okso-6-fenoksy-4H-1-benzopiran-7-ylo]metanosulfonamid), związek o ogólnym wzorze (I) ujawniony w opisie patentowym USA nr 4 720 506 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól [korzystnie aktaryt, którego nazwa chemiczna brzmi kwas 4-(acetyloamino)fenylooctowy], związek o ogólnym wzorze ujawnionym w zastrz. 1 opisu patentowego USA nr 2 396 145 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól {korzystnie salazosulfapirydyna, której nazwa chemiczna brzmi: kwas 5-[[p-(2-pirydylosulfamoilo)fenylo]azo]salicylowy} oraz związek o ogólnym wzorze (I) ujawniony w publikacji WO nr 97/23457 {korzystnie CDC-801, którego nazwa chemiczna brzmi: 3-ftalimido-3-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)propionamid}.
Płaskie wzory strukturalne typowych związków przedstawiono poniżej.
PL 211 954 B1 (4) Środki alkilujące powodujące śmierć komórkową przez rozrywanie łańcuchów DNA lub blokowanie syntezy DNA, obejmują na przykład:
związek o ogólnym wzorze (lIla) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w opisie patentowym USA nr 3 018 302 [korzystnie cyklofosfamid, którego nazwa chemiczna brzmi: 2-tlenek N,N'-bis-(2-chloroetylo)tetrahydro-2H-1,3,2-oksazafosforyn-2-aminy].
(5) Antagonistyczne środki metaboliczne, które inhibitują metabolizm kwasów nukleinowych przez blokowanie wytwarzania kwasu foliowego, wykazują działanie inhibitowania metabolizmu kwasów nukleinowych przez wiązanie do reduktaz dihydrofolianowych, które są niezbędne do syntezy składników kwasów nukleinowych.
Takie antagonistyczne środki metaboliczne, które inhibitują metabolizm kwasów nukleinowych przez blokowanie wytwarzania kwasu foliowego obejmują, na przykład:
związek o ogólnym wzorze ujawnionym w zastrz. 1 opisu patentowego USA nr 2 512 572 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól {korzystnie metotreksat, którego nazwa chemiczna brzmi: kwas N-[4-[[2,4-diamino-6-pterydynylo]metylo]metyloamino]benzoilo-L-glutaminowy}.
(6) Grupa leków proteinowych, które wykazują działanie supresyjne względem TNF-alfa, obejmuje związki, takie jak środki antagonistyczne receptora IL-1, rozpuszczalnych receptorów IL-1 i przeciwciał przeciw-IL-6 receptora, które hamują działanie TNF-alfa przez inhibitowanie neutralizującego działania krążącego TNF-alfa i wewnątrzkomórkowej sygnalizacji TNF-alfa, w której pośredniczy receptor.
Takie leki proteinowe, które wykazują działanie inhibitujące względem TNF-alfa, obejmują na przykład:
remikad (infliksymab) ujawniony w opisie patentowym USA nr 5 656 272 i w Drugs, wol. 59 (6),
1341-1359 (2000), enbrel (etanercept) ujawniony w publikacji WO nr 94/06 476, opisie patentowym USA nr 5 605 690 i w Expert. Opin. Pharmacother., lipiec wol. 2 (7), 1137-1148 (2000), daklizumab ujawniony w publikacji WO nr 92/11 018, opisie patentowym USA nr 5 530 101 i w N. Engl. J. Med., vol. 338 (3), 161-165 (1997),
PL 211 954 B1 basiliksymab ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 449 769 i w Clin. Pharmacol. Ther., vol. 64 (1), 66-72 (1998), alemtuzumab ujawniony w publikacji WO nr 89/07 452, opisie patentowym USA nr 5 846 534 i w J. Clin. Oncol., vol. 15 (4), 1567-1574 (1997), omalizumab ujawniony w opisie patentowym USA nr 5 965 709 i w Drugs, vol. 61 (2), 253-260 (2001),
BMS-188667 ujawniony w europejskim opisie patentowym, nr publikacji 613 944 i w J. Pharm. Sci., vol. 84 (12), 1488-1489 (1995),
CDP-571 ujawniony w Arthritis-Rheum., vol. 37 (9), Suppl., S295 (1994), inolimomab i ATM-027 ujawnione w Transplant., czerwiec, vol. 55, 1320-1327 (1993) oraz
BTI-322 ujawniony w Blood, grudzień/1, vol. 92 (11), 4066-4071 (1998).
(7) Środki, które są steroidowymi środkami hormonalnymi, które wiążą się do wewnątrzkomórkowych receptorów steroidowych z wytworzeniem kompleksu, który wiąże się z centrami reakcyjnymi chromosomów, co prowadzi do syntezy protein o działaniu immunosupresyjnym, obejmują na przykład prednizolon (którego nazwa chemiczna brzmi: 1,4-pregnadieno-3,20-dion-11 e,17a-21-triol).
(8) Środki, które są substancjami hamującymi wytwarzanie prostaglandyny i/lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi antagonizującymi działanie prostaglandyny, obejmują na przykład:
związek o ogólnym wzorze ujawnionym w zastrz. 1 japońskiej publikacji patentowej (Kokoku) nr Sho 58-4699 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól {korzystnie loksoprofen sodowy, którego nazwa chemiczna brzmi: 2-[4-(2-oksocyklopentan-1-ylometylo)fenylo]propionian sodowy}, związek o ogólnym wzorze l(A) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w opisie patentowym USA nr 3 558 690 {korzystnie diklofenak sodowy, którego nazwa chemiczna brzmi: [o-(2,6-dichloroanilino)fenylo]octan sodu}, związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w opisie patentowym USA nr 4 233 299 (publikacja EP nr 0 002 482 lub japońska publikacja patentowa (Kokai) nr Sho 58-92976) [korzystnie meloksykam, którego nazwa chemiczna brzmi: 1,1-ditlenek 4-hydroksy-2-metylo-N-(5-metylo-2-tiazolilo)-2H-1,2-benzotiazyno-3-karboksyamidu], związek o ogólnym wzorze (II) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 95/15316 (opis patentowy USA nr 5 521 207 lub japońska publikacja patentowa (Kokai) nr 2000-109466) {korzystnie celekoksyb, którego nazwa chemiczna brzmi: 4-[5-(4-metylofenylo)-3-(trifluorometylo)pirazol-1-ilo]benzenosulfonamid} oraz związek o ogólnym wzorze (I) lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, ujawniony w publikacji WO nr 95/00501 (opis patentowy USA nr 5 474 995) {korzystnie rofekoksyb, którego nazwa chemiczna brzmi: 4-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-fenylo-2(5H)furanon}.
PL 211 954 B1
Spośród powyższych środków immunosupresyjnych, bardziej korzystne są cyklosporyna A, takrolimus, rapamycyna, leflunomid, metotreksat, remikad i enbrel.
„Farmakologicznie dopuszczalna sól” określona powyżej oznacza sól, w którą mogą być przekształcone powyższe środki immunosupresyjne poprzez poddanie reakcji związku mającego grupę zasadową, taką jak grupa minowa, z kwasem, lub poprzez poddanie reakcji związku mającego grupę kwasową, taka jak grupa karboksylową, z zasadą.
Sole takie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Sól utworzona z grupą zasadową powyższych środków immunosupresyjnych korzystnie jest solą kwasu nieorganicznego, na przykład solą kwasu halogenowodorowego, taką jak fluorowodorek, chlorowodorek, bromowodorek lub jodowodorem, taką jak azotan, nadchloran, siarczan, fosforan itp.; solą kwasu organicznego, na przykład niższego kwasu alkanosulfonowego, taką jak metanosulfonian, trifluorometanosulfonian lub etanosulfonian; solą kwasu arylosulfonowego, taką jak benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian, taką jak octan, jabłczan, fumaran, bursztynian, cytrynian, askorbinian, winian, szczawian, maleinian itp.; lub solą aminokwasu, taką jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
Solą korzystnie jest chlorowodorek, octan, fumaran, bursztynian lub maleinian.
PL 211 954 B1
Sól utworzona z grupą kwasową powyższych środków immunosupresyjnych korzystnie jest solą metalu, na przykład solą metalu alkalicznego, taką jak sól sodowa, sól potasowa lub sól litowa, solą metalu ziem alkalicznych, taką jak sól wapniowa lub sól magnezowa, solą glinu, solą żelaza itp.; solą aminową, na przykład nieorganiczną solą, taką jak sól amonowa, czy organiczną solą, taką jak sól t-oktyloaminy, sól dibenzyloaminy, sól morfoliny, sól glukozoaminy, sól estru alkilowego fenyloglicyny, sól etylenodiaminy, sól N-metyloglukaminy, sól guanidyny, sól dietyloaminy, sól trietyloaminy, sól dicykloheksyloaminy, sól N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sól chloroprokainy, sól prokainy, sól dietanoloaminy, sól N-benzylofenetyloaminy, sól piperazyny, sól tetrametyloamoniowa lub sól tris(hydroksymetylo)aminometanu itp.; lub solą aminokwasu, taką jak sól glicyny, sól lizyny, sól argininy, sól ornityny, sól kwasu glutaminowego lub sól kwasu asparaginowego.
Solą jest korzystnie sól sodowa, sól potasowa, sól wapniowa lub sól glinu.
Jeśli środki immunosupresyjne, składniki czynne kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, pozostawi się na powietrzu lub podda krystalizacji, to mogą one absorbować wodę lub woda może łączyć się z nimi tworząc hydraty.
Niniejszy wynalazek obejmuje takie hydraty.
Jeśli środki immunosupresyjne, składniki czynne kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, posiadają asymetryczne atomy węgla w swych strukturach, to związki te mogą występować jako rozmaite stereoizomery wskutek obecności takich asymetrycznych atomów węgla.
W niniejszym wynalazku związki te są przedstawiane indywidualnie jednym wzorem chemicznym.
Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno indywidualne stereoizomery, jak i mieszaniny dwóch lub większej liczby stereoizomerów w dowolnych proporcjach.
Związki przedstawione w poniższej tablicy 1, tablicy 2, tablicy 3, tablicy 4, tablicy 5 i tablicy 6 są konkretnie zilustrowane jako korzystne związki o ogólnym wzorze (I), (II) lub (III) według niniejszego wynalazku.
Jednakże, związki według niniejszego wynalazku nie są ograniczone tylko do tych związków.
Związki określone przez ten sam numer związku w tablicy 1 i w tablicy 2 obejmują związki, w których X oznacza atom siarki (S), atom tlenu (O) lub grupę o wzorze =N-CH3.
Związki określone przez ten sam numer związku w tablicy 5 i tablicy 6 obejmują sześć rodzajów związków, w których X oznacza atom siarki (S), atom tlenu (O) lub grupę o wzorze =N-CH3, a grupa fosforanowa jest dołączona do atomu tlenu (O) lub grupy -CH2-.
Znaczenia skrótów z poniższych tablic są następujące:
Bu oznacza grupę butylową,
IBu oznacza grupę izobutylową,
Bz oznacza grupę benzylową.
Et oznacza grupę etylową, cHx oznacza grupę cykloheksylową,
Me oznacza grupę metylową,
Np (1) oznacza grupę naftalen-1-ylową,
Np (2) oznacza grupę naftalen-2-ylową,
Ph oznacza grupę fenylową, cPn oznacza grupę cyklopentylową,
Pr oznacza grupę propylową oraz iPr oznacza grupę izopropylową.
PL 211 954 B1
Tablica 1
NR1R2 (Ia-3)
Związek R1 R2 R3 R4 n -Y-Z-R5 R6 R7
1-1 H H H Me 2 -(CH2)3-cHx H H
1-2 H H H Me 2 -iCHjM4-F-cHx) H H
1-3 H H H Me 2 -(CH2)3-{4-Me-cHx) H H
1-4 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-5 H H H Me 2 -(CH2)3-{4-CF3-cHx) H H
1-6 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H
1-7 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-8 H H H Me 2 -{CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-9 H H H Me 2 -{CH2M4-cHx-cHx) H H
1-10 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-Ph-cHx) H H
1-11 H H H Me 2 -<CH2)3-Ph H H
1-12 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-13 H H H Me 2 -(CH^Me-Ph) H H
1-14 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-15 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-16 H H H Me 2 -(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-17 H H H Me 2 -(CH^-^EtO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-18 Η Η Η Me 2 ~(CHz)3-(4-MeS-Ph) H H
1-19 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-{4-cHx-Ph) H H
1-20 Η Η Η Me 2 -(CH^-Ph-Ph) H H
1-21 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-cHx H H
1-22 Η Η υ ΓΊ Me 2 -(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-23 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-24 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-25 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-26 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-27 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-28 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-29 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-30 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ph-cHx} H H
1-31 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-Ph LJ ri H
1-32 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-F-Ph) H H
1-33 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-34 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-35 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-{4-CF3-Ph) H H
1-36 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-37 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-38 Η Η Η Me 2 -(CH^-^-MeS-Ph) H H
1-39 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
140 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-41 Η Η Η Me 2 -(CK2)5-cPn H H
1-42 Η Η Η Me 2 -(CK2)5-cHx H H
143 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-cHx Me H
1-44 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H Me
1-45 Η Η Η Me 2 -{CH2)s-cHx F H
1-46 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H F
1-47 Η Η Η Me 2 -(CHjMS-F-cHk) H H
148 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-49 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^-α-οΗχ) H H
1-50 Η Η Η Me 2 -iCH2)r(4-Br-cHx} H H
1-51 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Me-cHx) H H
1-52 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-53 Η Η Η Me 2 -(CH2M3-Et-cHx) H H
1-54 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^-ΕΜ-Ιχ) H H
1-55 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-cHx) H H
1-56 Η Η Η Me 2 -{CH2M4-Pr-cHx) H H
1-57 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H
1-58 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-(3-Bu-cHx) H H
1-59 Η Η Η Me 2 -(CH2),-(4-Bu-cHx) H H
1-60 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ,νΟ-Ο^-οΗχ) H H
1-61 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-CF3-cHx) H H
1-62 Η Η Η Me 2 -(CH2V(3-MeOcHx) H H
1-63 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-64 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtO-cHx) H H
1-65 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-EtO-cHx) H H
1-66 Η Η Η Me 2 -(CH2)^(3-PrO-cHx) H H
1-67 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4PrO-cHx) H H
1-68 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-iPrO-cHx) H H
1-69 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
1-70 Η Η Η Me 2 -(CH2)r[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-71 Η Η Η Me 2 -(CHJH4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-72 Η Η Η Me 2 -{CHJs-fS-iBuO-cl-k} H H
1-73 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-cHx) H H
1-74 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-{3-MeS-cHx) H H
1-75 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-{4-MeS-cHx) H H
1-76 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(3-EtS-cHx) H H
1-77 Η Η Η Me 2 -(CH^EtS-cl-fc) H H
1-78 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-cHx) H H
1-79 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-80 Η Η Η Me 2 -(CH2V{3-iPrS-cHx) H H
1-81 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-iPrS-cHx) H H
1-82 Η Η Η Me 2 -(CH2V[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-83 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS>cHx] H H
1-84 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-cHx) H H
1-85 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-cHx) H H
1-86 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{3-cHx-cHx) H H
1-87 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-88 Η Η Η Me 2 -{CH2)6-{3-Ph-cHx) H H
1-89 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-Ph-cHx) H H
1-90 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx) H H
1-91 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx) H H
1-92 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-cHx) H H
1-93 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph H H
1-94 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-95 H Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H Me
1-96 Η Η Η Me 2 “(CH2)g-Ph F H
1-97 Η Η Η Me 2 -(CH2)S-Ph H F
1-98 Η Η Η Me 2 -(CH^S-F-Ph) H H
1-99 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-100 Η Η Η Me 2 -(CH2V(4-a-Ph) H H
1-101 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H
1-102 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-Me-Ph) L3 ΓΊ li ΓΊ
1-103 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-104 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Et-Ph) H H
1-105 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-106 Η Η Η Me 2 -(CHz)r(3-Pr-Ph) H H
1-107 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Pr-Ph) H H
1-108 Η Η Η Me 2 -(CHaHS-iPr-Ph) H H
1-109 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-iPr-Ph) H H
1-110 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(3-Bu-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-111 Η Η Η Me 2 -(CH^-ł-Bu-Ph) H I H
1-112 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-CF3-Ph) H H
1-113 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-CF3-Ph) H H
1-114 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeO-Ph) H H
1-115 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4~MeO-Ph) H H
1-116 Η Η Η Me 2 -(CHzH3-EtO-Ph) H H
1-117 Η Η Η Me 2 -<CH2)s-(4-EtQ-Ph) H H
1-118 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-Ph) H H
1-119 Η Η Η Me 2 -(CH2)B-(4-PrO-Ph) H H
1-120 Η Η Η Me 2 -(CH^S-iPrO-Ph) H H
1-121 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-{4-iPiO-Ph) H H
1-122 Η Η Η Me 2 -(CH^[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-123 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-124 Η Η Η Me 2 -(CH?)5-(3-iBuO-Ph) H H
1-125 Η Η Η Me 2 -(CH2)ii-(4-iBuO-Ph) H H
1-126 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
1-127 Η Η Η Me 2 -(CH^)5-{4-MeS-Ph) H H
1-128 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-EtS-Ph) H H
1-129 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-(4-EtS-Ph) H H
1-130 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-PrS-Ph) H H
1-131 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrS-Ph) H H
1-132 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-Ph) H H
1-133 Η Η Η Me 2 <CH2)5-(4-iPrS-Ph) H H
1-134 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-135 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-136 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iBuS-Ph) H H
1-137 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuS-Ph) H H
1-138 Η Η Η Me 2 -(CHjMS-cHK-Ph) H H
1-139 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-cHx-Ph) H H
1-140 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Ph-Ph) H H
1-141 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-(4-Ph-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-142 Η Η Η Me 2 -(CH^AdiMe-Ph) H H
1-143 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-{3,4-dtMe-Ph) H H
1-144 Η Η Η Me 2 -(CH^S-diMe-Ph) LI ri H
1-145 Η Η Η Me 2 -(CH2VNp(1) H H
1-146 Η Η Η Me 2 -(CH2)Ł-Np<2) H H
1-147 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cPn H H
1-148 Η Η Η Me 2 -(CHA-cHk H H
1-149 Η Η Η Me 2 -(CH^-cHk Me H
1-150 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H Me
1-151 Η Η Η Me 2 -<CH2VcHx F H
1-152 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-cHx H F
1-153 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-F-cHx) H H
1-154 Η Η Η Me 2 -tCH2M4-F-cHx) H H
1-155 Η Η Η Me 2 ^CH^-H-CI-chk) H H
1-156 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Br-cHx) H H
1-157 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Me-cHx) H H
1-158 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-159 H Η Η Me 2 -(ΟΗ^-Ο-Εί-οΗχ) H H
1-160 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Et-cHx) H H
1-161 Η Η Η Me 2 -(CH2)G-(3-Pr-cHx) H H
1-162 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{4-Pr-cHx) H H
1-163 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-iPr-cHx) H H
1-164 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-{3-Bu-cHx) H H
1-165 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ2)θ-{4-Βυ-οΗχ) H H
1-166 Η Η Η Me 2 4CH2)5-(3-CF3-cHx) H H
1-167 Η Η Η Me 2 -(CH2U4-CF3-cHx) H H
1-168 Η Η Η Me 2 -{ΟΗ^-β-ΜβΟ-οΗχ) H H
1-169 Η Η Η Me 2 -{CH2V(4-MeO-cHx) H H
1-170 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtO-cHx) H H
1-171 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(44EtO-cHx) H H
1-172 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-{3-PrO~cHx) H H
PL 211 954 B1
1-173 Η Η Η Me 2 -(CHj)fe-(4-PrO-cHx) H H
1-174 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-iPrO-cHx) H H
1-175 Η Η Η Me 2 -(CH2)e~(4-iPrO-cHx) H H
1-176 Η Η Η Me 2 -iCH2)r[3-(2^-PrO)-cHx] H H
1-177 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-178 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-iBuO-cHx) H H
1-179 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-iBuO-cHx) H H
1-180 Η Η Η Me 2 -{CH2)e-(3-MeS-cHx) H H
1-181 Η Η Η Me 2 -{CH2)6-{4-MeS-cHx) H H
1-182 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^δ-Είβ-οΗχ) H H
1-183 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-EtS-cHx) H H
1-184 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrS-cHx) H H
1-185 Η Η Η Me 2 -(CH^^PrS^Fte) H H
1-186 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-iPrS-cHx) H H
1-187 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-{4-!PrS-cHx) H H
1-188 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-189 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-[4-(2-Et-PrS}-cHx] H H
1-190 Η Η Η Me 2 -(CH2)u-(3-iBuS-cHx) H H
1-191 Η Η Η Me 2 -{CH2V(4-iBuS-cHx) H H
1-192 Η Η Η Me 2 -(CH2)a-(3-cHx-cHx) H H
1-193 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-cHx-cHx) H H
1-194 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Ph-cHx) H H
1-195 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-Ph-cHx) H H
1-196 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H
1-197 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx} H H
1-198 Η Η Η Me 2 -(CH?)s-(3,5-diMe-cHx) H H
1-199 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-Ph H H
1-200 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph Me H
1-201 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph H Me
1-202 Η Η Η Me 2 -(CH2)S-Ph F H
1-203 Η Η Η Me 2 -(CH^-Ph H F
PL 211 954 B1
1-204 Η Η Η Me 2 -{CH^-O-F-Ph) H H
1-205 Η Η Η Me 2 -{CH2V(4-F-Ph) H H
1-206 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-CI-Ph) H H
1-207 Η Η Η Me 2 -(CI-ye-^-Br-Ph) H H
1-208 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Me-Ph) H H
1-209 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Me-Ph) H H
1-210 Η Η Η Me 2 -(CHjJg-fS-Et-Ph) H H
1-211 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-212 Η Η Η Me 2 -{CH2)e-(3-Pr-Ph) H H
1-213 Η Η Η Me 2 -(CH2H4-Pr-Ph) H H
1-214 Η Η Η Me 2 -(CH2V(3-iPr-Ph) H H
1-215 Η Η Η Me 2 -(CH2V(4-iPr-Ph) H H
1-216 Μ Π υ γΊ Η Me 2 -(CH^-O-Bu-Ph) H H
1-217 Η Η Η Me 2 -(CHA-(4-Bu-Ph) H H
1-218 Η Η Η Me 2 -(CH2V(3-CF3-Ph) H H
1-219 Η Η Η Me 2 -(CH2V(4-CF3-Ph) H H
1-220 Η Η Η Me 2 -(CH2)0-(3-MeO-Ph) H H
1-221 Η Η Η Me 2 -(CH^-MeO-Ph) H H
1-222 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtO-Ph) H H
1-223 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-EtO-Ph) H H
1-224 Η Η Η Me 2 -(CH^S-PrO-Ph) H H
1-225 Η Η Η Me 2 -(CH^-^PrO-Ph) H H
1-226 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(3~iPrO-Ph) H H
1-227 Η Η Η Me 2 -(CH^PrO-Ph) H H
1-228 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-[3-(2-Et-PtO)-Ph] H H
1-229 Η Η Η Me 2 -{CHzV[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-230 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-(3-iBuO-Ph) H H
1-231 Η Η Η Me 2 -{CH2)e-(4-iBuO-Ph) H H
1-232 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H
1-233 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-MeS-Ph) H H
1-234 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-235 Η Η Η Me 2 -{CH2)e,-(4-EtS-Ph) H H
1-236 Η Η Η Me 2 -(CH2V(3-PrS-Ph) H H
1-237 Η Η Η Me 2 -{CHaV(4-PrS-Ph) H H
1-238 Η Η Η Me 2 ~(CH2)6-(3-iPrS-Ph) H H
1-239 Η Η Η Me 2 -{CH^iPrS-Ph) H H
1-240 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-[3-(2-Et-PrS}-Rhl H H
1-241 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-[4-(2-Et-PrS)-Phl H H
1-242 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{3-iBuS-Ph) LJ ΓΊ H
1-243 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-Ph) H H
1-244 Η Η Η Me 2 -{ΟΗ2)β-(3-οΗχ-Ρή) H H
1-245 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{4-cHx-Ph) H H
1-246 Η Η Η Me 2 -(CH2V(3-Ph-Ph) H H
1-247 Η Η Η Me 2 -{CH2k(4-Ph-Ph) H H
1-248 Η Η Η Me 2 •(CH2)6~(2,4-diMe-Ph) H H
1-249 Η Η Η Me 2 -(CH^^Me-Ph) H H
1-250 Η Η Η Me 2 -(CH2V{3,5-diMe-Ph) H H
1-251 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-Np(1) H H
1-252 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-Np(2) H H
1-253 Η Η Η Me 2 -(CH2)rcHx H H
1-254 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-F-cHx) H H
1-255 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Me-cHx) H H
1-256 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-Et-cHx) H H
1-257 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-CF3-cHx) H H
1-258 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-MeO-cHx) H H
1-259 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-{4-EtO-cHx) H H
1-260 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-MeS-cHx) H H
1-261 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-cHx) H H
1-262 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-Ph-cHx) H H
1-263 Η Η Η Me 2 -(CH2)rPh H H
1-264 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-F-Ph) H H
1-265 Η Η Η Me 2 -(CH2M4-Me-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-266 Η Η Η Me 2 -(CH^-Et-Ph) H H
1-267 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-CF3-Ph) H H
1-268 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeO-Ph) H H
1-269 Η Η Η Me 2 -(CHórH-EtO-Ph) H H
1-270 Η Η Η Me 2 -(CH2)r(4-MeS-Ph) H H
1-271 Η Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-cHx-Ph} H H
1-272 Η Η Η Me 2 -(CHlrC^Ph-Ph) H H
1-273 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^-Ο-οΗχ H H
1-274 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-cHx) H H
1-275 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H
1-276 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H
1-277 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-278 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeQ-cHx) H H
1-279 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H
1-280 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H
1-281 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-282 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
1-283 Η Η Η Me 2 -(CH^-O-Ph H H
1-284 Η Η Η Me 2 -(CH2VO-(4-F-Ph) H H
1-285 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H
1-286 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{4-Et-Ph) H H
1-287 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-Ph) H H
1-288 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeO-Ph) H H
1-289 Η Η Η Me 2 -(CH^-O-^EtO-Ph) H H
1-290 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeS-Ph) H H
1-291 Η Η Η Me 2 -<CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H
1-292 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H
1-293 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cPn H H
1-294 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-cHx H H
1-295 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx Me H
1-296 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-cHx H Me
PL 211 954 B1
1-297 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx F H
1-298 Η Η Η Me 2 -<CH2)4-O-cHx H F
1-299 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-F-cHx) H H
1-300 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-F-cHx) H H
1-301 Η Η Η Me 2 -<CH2)4-O-<4-ei-cHx) H H
1-302 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Br-cHx) H H
1-303 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Me-cHx) H H
1-304 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Me-cHx) H H
1-305 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Et-cHx) H H
1-306 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-cHx) H H
1-307 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-cHx) H H
1-308 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-cHx) H H
1-309 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(4-iPr-cHx) H H
1-310 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-cHx) H H
1-311 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-cHx) H H
1-312 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-CF3-cHx) H H
1-313 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF3-cHx) H H
1-314 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-MeO-cHx) H H
1-315 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-cHx) H H
1-316 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-cHx) H H
1-317 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et0-cHx) H H
1-318 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-cHx) H H
1-319 Η Η Η Me 2 -(CH2)4~O-(4-PrO-cHx) H H
1-320 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrO-cHx) H H
1-321 Η Η Η Me 2 -(CH8)4-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-322 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-323 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO}-cHx] H H
1-324 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-łBuO-cHx) H H
1-325 Η Η Η Me 2 -iCHi)4-O-(4-iBuO<Hx) H H
1-326 Η Η Η Me 2 -(CH^-O-iS-MeS-chfc) H H
1-327 Η ŁJ ΓΊ Η Me 2 -(CH2)4-O-{4~MeS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-328 H H H Me 2 -(ΟΗ^-Ο-^Είβ-οΗχ) H H
1-329 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtS-cHx) H H
1-330 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-cHx) H H
1-331 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrS-cHx) H H
1-332 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-cHx) H H
1-333 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-334 H H H Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-cHx3 H H
1-335 H H H Me 2 -{CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-cHx3 H H
1-336 H H H Me 2 -(CH2)z-O-(3-iBuS-cHx) H H
1-337 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-cHx) H H
1-338 H H H Me 2 -(ΟΗ^-Ο-^-οΗχ-ύΗχ) H H
1-339 H H H Me 2 -{CH2)4-O-(4-cHx-cHx) H H
1-340 H H H Me 2 -(CH2}4-O-(3-Ph-cHx) H H
1-341 H H H Me 2 -(CH2}4-O-{4-Ph-cHx) H H
1-342 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-343 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-cHx) K H
4-^44 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-cHx) H H
1-345 H H H Me 2 -{CH2)4-O-Ph H H
1-346 H H H Me 2 -{CH2)4-O-Ph Me H
1-347 H H H Me 2 -(CH2)4-O-Ph H Me
1-348 H H H Me 2 -(CH2)4-O-Ph F H
1-349 H H H Me 2 -(CH2)4-O-Pb H F
1-350 H H H Me 2 -<CH2)4-O-(3-F-Ph) H H
1-351 H H H Me 2 -{CH2)4-O-(4-F-Ph) H H
1-352 H H H Me 2 -(Cl-U^^Cł-Ph) H H
1-353 H H H Me 2 -(CH^-O^Br-Ph) H H
1-354 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3-Me-Ph) H H
1-355 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(4-Me-Ph) H H
1-356 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3-Et-Ph) H H
1-357 H H H Me 2 -(CH^-O^Et-Ph) H H
1-358 H H H Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-359 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-Ph) H H
1-360 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPr-Ph) H H
1-361 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPr-Ph) H H
1-362 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-Ph) H H
1-363 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-Ph) H H
1-364 Η Η Η Me 2 -(CH2)4O-(3-CF3-Ph) H H
1-365 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CF3-Ph) H H
1-366 Η Η Η Me 2 -(CH^-O-iS-MeO-Ph) H H
1-367 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(4-MeO-Ph) H H
1-368 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtQ-Ph) H Ul ΓΊ
1-369 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-Ph) H H
1-370 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-Ph) H LJ ΓΊ
I 1-371 Η Η Η Me 2 ~(CH2)4-O-(4-PrO-Ph) H H
I 1-372 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrO-Ph) H H
I 1-373 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-Ph) H H
I 1-374 Η Η Η Me 2 -{CHz)4-0-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-375 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)~Ph] H H
1-376 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-Ph) H H
1-377 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-Ph) H H
1-378 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-MeS-Ph) H H
i 1-379 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{4-MeS-Ph) H H
1-380 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-Ph) H H
1-381 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(4-EtS-Ph) H H
I 1-382 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(8-PrS-Ph) H H
1-383 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(4-PrS-Ph) H H
I 1-384 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-Ph) H H
1-385 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-Ph) H H
1-386 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
| 1-387 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
I 1-388 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-Ph) H H
1-389 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-390 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-cHx-Płi) H H
1-391 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{4-cHx-Pb) H H
1-392 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ph-Ph) H H
1-393 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ph-Ph) H H
1-394 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(2,4-<iiMe-Ph) H H
1-395 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-<JiMe-Ph) H H
1-396 Η Η Η Me 2 -(CH2)4O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-397 Η Η Η Me 2 -(CH^s-O-cHk H H
1-398 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-O-Ph H H
1-399 Η Η Η Me 2 -{CH2)e-O-cHx H H
1-400 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-O-Ph H H
1-401 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-OCH2-cHx H H
1402 Η Η Η Me 2 (CH2)3-OCH2”(4-FcHx) H H
1403 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1404 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1405 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CFs-cHx) H H
1406 Η Η Η Me 2 -{CH^-OCH^MeO-cl-fc) H H
1407 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^EtO^Fk) H H
1408 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1409 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1410 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1411 Η Η Η Me 2 -iChU-OCHrPh H H
1412 Η Η Η Me 2 -{CH^-OCH^F-Ph) H H
1413 Η Η Η Me 2 -(CH2>rOCH2-(4-Me4’h) H H
1414 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-{4-Et-Ph) H H
1415 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1416 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1417 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^-EtO-Ph) H H
1418 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-{4-MeS-Ph) H H
1419 Η Η Η Me 2 -<CH2)sOCH2-(4-cHx-Ph) H H
1420 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Pb-Pb) H H
PL 211 954 B1
1-421 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cPn H H
1-422 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-423 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx Me H
1-424 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H Me
1425 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx F H
1-426 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^-cFte H F
1-427 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-428 Η Η Η Me 2 -{CH^-OCH^-F-cHk) H H
1-429 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CI-cHx) H H
1-430 Η Η Η Me 2 -(CH2)rOCH2-(4-Br-cHx) H H
1431 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCHr(3-Me-cHx) H H
1432 Η Η Η Me 2 -(CH2}4-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1433 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1434 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1435 Η Η H Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1436 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1437 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1438 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1439 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1440 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx) H H
1441 Η Η Η Me 2 -(CHz)4OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1442 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1443 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH^4-MeO-cHx) H H
1444 Η Η Η Me 2 -(CH2)4OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1445 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1446 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-cHx) H H
1447 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-cHx) H H
1448 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-iPrO-cHx) H H
1449 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4-iPrO-cHx) H H
1450 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-{2-Ei-PrO)-cHx] H H
1451 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Ei-PrO)-cHx] H H
PL 211 954 B1
1-452 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-453 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1454 Η Η Η Me 2 -iCH^-OCH^-MeS-chto) H H
1455 Η Η Η Me 2 -(CH2}4-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-456 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCHs-(3-EtS-cHx) H H
1-457 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-458 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-cHx) H H
1-459 Η Η Η Me 2 -(CH2)irOCHH4-PrS-cHx) H H
1460 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1461 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(44PrS-cHx) H H
1462 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1463 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS>cHx] H H
1464 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1465 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H
1466 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1467 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1468 Η H Η Me 2 -(ΟΗ^-ΟΟΗ^δ-Ρή-οΗχ) H H
1469 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCHr(4-Ph~cHx) H H
1470 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H H
1471 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-cHx) H H
1472 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^S,5-diMe-cHx) H H
1473 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHrPh H H
1474 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHj-Ph Me H
1475 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H Me
1476 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHrPh F H
1477 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H F
1478 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^S-F-Ph) H H
1479 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-F-Ph) H H
1480 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4-CI-Ph) H H
1481 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1482 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-483 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me~Ph) H H
1-484 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-485 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-486 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-487 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1488 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1489 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1490 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(3-Bu-Ph) H H
1491 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1492 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
1493 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1494 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1495 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1496 Η Η Li ΓΊ Me 2 -(CHzJrOCH^S-EtO-Ph) H H
1497 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1498 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHHS-PrO-Ph) H H
1499 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-500 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-iPrO-Ph) H H
1-501 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-502 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-503 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-{2-Et-PrO)-Ph} H H
1-504 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-Ph) H H
1-505 Η Η H Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph} H H
1-506 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-507 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-508 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCFWS-EtS-Ph) H H
1-509 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4~E1S-Ph) H H
1-510 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-511 Η Η Η Me 2 ~(CH2)4-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-512 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H
1-513 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-514 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-515 Η Η Η Me 2 -(CHa)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-516 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-517 Η Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-518 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-519 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-520 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-521 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCH^Ph-Ph) H H
1-522 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H
1-523 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3,4-cliMe-Ph) H H
1-524 Η Η Η Me 2 -(CH^-OCHHS.S-diMe-Ph) H H
1-525 Η Η Η Me 2 H H
1-526 Η Η Η Me 2 -{CH2);i-OCH2-Ph H H
1-527 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-cHx H H
1-528 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-OCH2-Ph H H
1-529 Η Η Η Me 2 ~C^C-cHx H H
1-530 Η Η Η Me 2 -C^C-(4-F-cHx) H H
1-531 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Me-cHx) H H
1-532 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Et-cHx) H H
1-533 Η Η Η Me 2 -C-C-(4-CF,-cHx) H H
1-534 Η Η Η Me 2 -OC-(4-MeO-cHx) H H
1-535 Η Η Η Me 2 -OC-(4-EtO-cHx) H H
1-536 Η Η Η Me 2 -CsC-(4-MeS-cHx) H H
1-537 Η Η Η Me 2 -C=C~(4-cHx-cHx) H H
1-538 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Ph-cHx) H H
1-539 Η Η Η Me 2 -G=C-Ph H H
1-540 Η Η Η Me 2 -OC-(4-F-Ph) H H
1-541 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Me-Ph) H H
1-542 Η Η Η Me 2 -OC-(4-Pr-Ph) H H
1-543 Η Η Η Me 2 -&C-(4-Bu-Ph) H H
1-544 Η Η Η Me 2 -OC-(4-MeO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-545 Η Η Η Me 2 -OC-(4-EtO-Ph) H H
1-546 Η Η Η Me 2 -CfeC-(4-PrO-Ph) H H
1-547 Η Η Η Me 2 -CO(4-cHx-Ph) H H
1-548 Η Η Η Me 2 -C=C-(4-Ph-Ph) H H
1-549 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-cHx H H
1-550 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-F-cHx) H H
1-551 Η Η Η Me 2 -Ο^ΟΗ^-^Μβ-οΗχ) H H
1-552 Η Η Η Me 2 -C^(CH2)2~(4~Et~cHx) H H
1-553 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(4-CF3-cHx) H H
1-554 Η Η Η Me 2 -C^KCHJs-H-MeO-chte) H H
1-555 Η Η Η Me 2 -C^(CH2)X4-EtO-cHx) H H
1-556 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2M4-MeS-cHx) H H
1-557 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)2-(4-cHx-cHx) H H
1-558 Η Η Η Me 2 -C<>(CH2M4-Ph-cHx) H H
1-559 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^Ph H H
1-560 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)2-{4-F-Ph) H H
1-561 Η Η Η Me 2 -C=C-{CHj2-{4-Me-Ph) H H
1-562 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-(4-Et-Ph) H H
1-563 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)2-(4-CF3-Ph) H H
1-564 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-MeO-Ph) H H
1-565 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H
1-566 Η Η Η Me 2 -C^3-(CH2)2-(4-MeS-Ph) H H
1-567 Η Η Η Me 2 -feC-(CH2)2-(4-cHx-Ph) H H
1-568 Η Η Η Me 2 -CU>(CH2)2-(4-Ph-Ph) H H
1-569 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-cPn H H
1-570 Η Η Η Me 2 -C^CH^-el-fr H H
1-571 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-cHx Me H
1-572 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H Me
1-573 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx F H
1-574 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H F
1-575 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-F-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-576 Η Η Η Me 2 -C=O(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-577 Η Π Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-CI-cHx) H H
1-578 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H
1-579 υ ΓΊ Η Η Me 2 -CfeC-{CH2)3-(3-Me-cHx) H H
1-580 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-581 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-Et-cHx) H H
1-582 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
1-583 Η Η Η Me 2 -CsCHCH^O-Pr-cHK) H H
1-584 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH?)3-(4-Pr-cHx) H H
1-585 Η Η Η Me 2 -C^CH^-iPr-cFk) H H
1-586 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-Bu-cHx) H H
1-587 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2V(4-Bli-cHx) H H
1-588 Η Η Η Me 2 -C=C-iCH^-(3-CF3-CHx) H H
1-589 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-{4-CF3-cHx} H H
1-590 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)3-(3-MeO-cHx) H H
1-591 Η Η Η Me 2 -CU>(CH2)3~(4-MeO-cHx) H H
1-592 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-EtO-cHx) H H
1-593 Η Η Η Me 2 -Q=C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-594 Η Η Η Me 2 -CO{CH2)3-(3-PrO-cHx) H H
1-595 Η Η Η Me 2 -C^>(CH2)3-{4-PrO-cHx) H H
1-596 Η Η Η Me 2 -O=C-(CH2)3-(3-iPrO-cHx) H H
1-597 Η Η Η Me 2 -C=C-{CHa)3-(4-iPrO-cHx) H H
1-598 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-599 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-[4-(2-Et-PfO)-cHx] H H
1-600 Η Η Η Me 2 -Cs=C-(CH2)3-(3-iBuO-cHx) H H
1-601 Η Η Η Me 2 -OC-(CH?)?j-(4-iBuO-cHx) H H
1-602 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2>r(3-MeS-cHx) H H
1-603 Η Η Η Me 2 -CXC-{CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
1-604 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(3-EtS-cHx) H H
1-605 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-(4-EtS-cHx) H H
1-606 Η Η Η Me 2 -<XC-(CH2)3-(3-PrS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-607 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-PrS-cHx) H H
1-608 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2V(3-iPrS-cHx) H H
1-609 Η ŁJ ΓΊ Η Me 2 -ΟΟίΟΗ^^ΐΡιΰ-εΗχ) H H
1-610 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-611 Η Η Η Me 2 -OC-(CHa)3-[4-{2-Et-PrS>-cHx] H H
1-612 Η Η Η Me 2 -CO(CI-y3-(3-iBuS-cHx) H H
1-613 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iBuS-cHx) H H
1-614 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(3-cHx-cHx) H H
1-615 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-cKx-cHx) H H
1-616 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗζΜβ-ΡίχΉχ) H H
1-617 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4~Ph~cHx) H H
1-618 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
1-619 Η Η Η Me 2 -00(0^3-(3,4-diMe-cHx) H H
1-620 Η Η Η Me 2 -00(04^-(3, 5-diMe-cHx) H H
1-621 Η Η Η Me 2 -CO(CHz)3~Ph H H
1-622 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph Me H
1-623 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph H Me
1-624 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph F H
1-625 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph H F
1-626 Η Η Η Me 2 -CO(CH2M3-F-Ph) H H
1-627 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-F-Ph) H H
1-628 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-CI-Ph) H H
1-629 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-Br-Ph) H H
1-630 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H
1-631 Η Η Η Me 2 -CO(CH2}3-(4-Me-Ph) H H
1-632 Η Η Η Me 2 -COtChUKS-Et-Ph) H H
1-633 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-634 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(3-Pr-Ph) H H
1-635 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H
1-636 Η Η Η Me 2 -CO(CHz)3-(3-iPr-Ph) H H
1-637 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-638 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2V(3-Bu-Ph) H H
1-639 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H
1-640 Η Η Η Me 2 -CC-CCH^-O-CFa-Ph) H H
1-641 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-642 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H
1-643 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-644 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-EtO-Ph) . H H
1-645 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
1-646 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-PrO-Ph) H H
1-647 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
1-648 Η Η Η Me 2 -CM>(CK2)3-(3-iPrO-Ph) H H
1-649 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-{4-iPrO-Ph) H H
1-650 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-651 Η Η Η Me 2 -OC-<CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-Phj H H
1-652 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)3-(3-iBuO-Ph) H H
1-653 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-iBuO-Ph) H H
1-654 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
1-655 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-656 Η Η Η Me 2 -C^-{CH2)3-(3-EtS-Ph) H H
1-657 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-(4-EtS-Ph) H H
1-658 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2M3-PrS-Ph) H H
1-659 Η Η ΓΊ Η Me 2 -feC-(CH2)3-(4-PrS-Ph) H H
1-660 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-iPrS-Ph) H H
1-661 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-{4-iPrS-Ph) H H
1-662 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-663 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-^-Et-PrSbPh] H H
1-664 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-iBuS-Ph) H H
1-665 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iBuS-Ph) H H
1-666 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2V(3-cHx-Ph) H H
1-667 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-(4-cHx-Ph) H H
1-668 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)3-(3-Ph-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-669 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)3-{4-Ph-Ph) H H
1-670 Η Η H Me 2 -OC-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
1-671 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-672 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-673 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Np(1) H H
1-674 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Np{2) H H
1-675 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cPn H H
1-676 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
1-677 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx Me H
1-678 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H Me
1-679 Η Η Η Me 2 -O-=C~(CH2)a-cHx F H
1-680 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)4-cHx H F
1-681 Η Η Η Me 2 -C=O(CH2)4-{3-F<Hx) H H
1-682 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-683 Η Η Η Me 2 -OCHCH^-Ci-cHK) H H
1-684 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
1-685 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(3-Me-cHx) H H
1-686 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-687 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Et-cHx) —,— H H
1-688 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-{4-Et-cHx) H H
1-689 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-ΡΓ-οΗχ) H H
1-690 Η Η Η Me 2 -CsCKCH^^Pt-cHk) H H
1-691 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-692 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-Bu-cHx) H H
1-693 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
1-694 Η Η Η Me 2 -C^(CFU4-(3-CF3-cHx) H H
1-695 Η Η Η Me 2 -C-=C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-696 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-MeO-cHx) H H
1-697 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-698 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(3-EtO-cHx) H H
1-699 Η Η Η Me 2 -O=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-700 Η Η Η Me 2 -feC-iCHjjHS-PrO-cHK) H H
1-701 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-cHx} H H
1-702 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2}4-(3-iPrO-cHx) H H
1-703 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)4-{4-iPrO-cHx) H H
1-704 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO>cHx] H H
1-705 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-706 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-iBuO-cHx) H H
1-707 Η Η Η Me 2 -feC-(CH2)H4-iBuO-cHx) H H
1-708 Η Η Η Me 2 ’CsC-(CH2}4-(3’MeS-cHx) H H
1-709 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2}4-{4-MeS-cHx) H H
1-710 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-EtS-cHx) H H
1-711 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtS-cHx) H H
1-712 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-PrS-cHx) H H
1-713 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-PrS-cHx) H H
1-714 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-lPrS-cHx) H H
1-715 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPrS-cHx) H H
1-716 Η Η Η Me 2 -<^>{CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-cHxj H H
1-717 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-718 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iBuS-cHx) H H
1-719 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)4-(4-iBuS-cHx) H H
1-720 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-cHx-cHx) H H
1-721 Η Η Η Me 2 -C=A>(CH2}4-(4-cHx-cHx) H H
1-722 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-{3-Ph-cHx) H H
1-723 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-724 Η Η Η Me 2 -C^CHj)4-(2,4-diMe-cHx) H H
1-725 Η Η Η Me 2 -CO-CCH^-fS^-diMe-cHK) H H
1-726 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
1-727 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph H H
1-728 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-Ph Me H
1-729 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-Ph H Me
1-730 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph F H
PL 211 954 B1
1-731 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)4-Ph H F
1-732 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-F-Ph) H H
1-733 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)„-(4-F-Ph) H H
1-734 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CI-Ph) H H
1-735 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
1-736 Η Η Η Me 2 -C^CH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-737 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-738 Η Η Η Me 2 -OC-CCHjMS-Et-Ph) H H
1-739 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-740 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Pr-Ph) H H
1-741 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-Pr-Ph) H H
1-742 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iPr-Ph) H H
1-743 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
1-744 Η Η Η Me 2 O;^(CH2M3-Bu-Ph) H H
1-745 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H
1-746 i...................... Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2M3-CF3-Ph) H H
1-747 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-748 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-749 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-750 Η Η Η Me 2 -OCHCłDHS-EtO-Ph) H H
1-751 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-752 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-PrO-Ph) H H
1-753 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H
1-754 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iPrO-Ph) H H
1-755 Η υ ΓΊ Μ ΓΊ Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H
1-756 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-757 Η Η Η Me 2 -CC-(CH?}4-[4-{2-Ei-PrO)-Ph] H H
1-758 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH2)4-(3-iBuO-Ph) H H
1-759 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iBuO-Ph) H H
1-760 Η Η Η Me 2 -C=C-<CH2)4-{3-MeS-Ph) H H
1-761 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-762 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-O-EIS-Ph) H H
1-763 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)4-(4-EtS-Ph) H H
1-764 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(3-PrS-Ph) H H
1-765 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrS-Ph) LJ Π H
1-766 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)4-(3-iPrS-Ph) H H
1-767 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-iPrS-Ph) H H
1-768 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)X3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-769 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-t4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-770 Η Η Η Me 2 -OC-iCHJHWBuS-Ph) H H
1-771 Η Η Η Me 2 -OOiCHJ^BuS-Ph) H H
1-772 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-cHx-Ph) H H
1-773 Η Η Η Me 2 -CLC-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-774 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)4-(3-Ph-Ph) H H
1-775 Η Η Η Me 2 -OC-{CHŁ.).,-(4-Ph-Ph) H H
1-776 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(2,4-d iMe-Ph) H H
1-777 Η Η Η Me 2 -€bC-(CH2)4-(3,4-d iMe-Ph) H H
1-778 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3,5-d iMe-Ph) H H
1-779 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Np(1) H H
1-780 Η Η Η Me 2 -GsC-(CH~)4-Np(2) H H
1-781 Η Η Η Me 2 -CfeC-{CH2)6-cHx H H
1-782 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH,)s-(4-F-cHx) H H
1-783 Η Η Η Me 2 -C^C4CH2)5’’(4-Me-cHx) H H
1-784 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H
1-785 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-{4-CF3-cHx) H H
1-786 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-{4-MeO-cHx) H H
1-787 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)^(4-EtO-cHx) H H
1-788 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)g-(4-MeS-cHx) H H
1-789 Η Η Η Me 2 -C^3-(CH2)s-(4-cHx-cHx) H H
1-790 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-791 Η Η Η Me 2 -CsC-fCHjjg-Ph H H
1-792 Η Η Η Me 2 _ H H
PL 211 954 B1
1-793 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-Me-Ph) H H
1-794 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2M4-Et-Ph) H H
1-795 Η Η Η Me 2 -C^CCH^-CFs-Ph) H H
1-796 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)s-{4-MeO-Ph) H H
1-797 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2V(4-EtO-Ph) H H
1-798 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)s-{4-MeS-Ph) H H
1-799 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-800 Η Η Η Me 2 -CssG4CH2M4-Ph-Ph) H H
1-601 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2),-cHx H H
1-802 Η Η Η Me 2 -OC-CCH^-F-cHk) H H
1-803 Η Η Η Me 2 -O6-(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
1-804 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH?)r(4-Et-cHx) H H
1-805 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2M4-CF3-cHx) H H
1-806 Η Η Η Me 2 “CLcC~(CH2)g'~{4~r^ eOcHx) H H
1-807 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-E1O-cHx) H H
1-808 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2V(4-MeS-cHx) H H
1-809 Η Η Η Me 2 -C^(CH^4-cHx-cHx) H H
1-810 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)s-(4-Ph-cHx) H H
1-811 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2VPh H H
1-812 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)e-(4-F-Ph) H H
1-813 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Me-Ph) H H
1-814 Η Η Η Me 2 -(XXCH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-815 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-816 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)e-(4-MeO-Ph) H H
1-817 Η Η Η Me 2 -CsC-iCH^^EtOPh) H H
1-818 Η Η Η Me 2 -C^3-{CH2)e-(4-MeS-Ph) H H
1-819 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)6-{4-cHx-Ph) H H
1-820 Η Η Η Me 2 -C^3-(CH2)e-(4-Ph-Ph) H H
1-821 Η Η Η Me 2 -CX>CH2-0-cHx H H
1-822 Η Η Η Me 2 -CX>CH2-O-(4-F-cHx) H H
1-823 Η Η Η Me 2 -0=C-CH2-0-(4-Me-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-824 Η Η Η Me 2 H H
1-825 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-{4-CF5-cHx) H H
1-826 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-MeO-cHx) H H
1-827 Η Η Η Me 2 -COCH?-0-(4-EtO-cHx) H H
1-828 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-MeS-cHx) H H
1-829 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-cHx-cHx) H H
1-830 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-Ph-cHx) H H
1-831 Η Η Η Me 2 -<^OCH2OPh H H
1-832 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-F-Ph) H H
1-833 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-Me-Ph) H H
1-834 Η Η Η Me 2 -CfeC-CHrO-(4-Et-Ph) H H
1-835 Η Η Η Me 2 -CO-CH,-0-(4-CF,-Ph) H H
1-836 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-MeO-Ph) H H
1-837 Η Η Η Me 2 -C^sC-CH2-O-(4-EtO-Ph) H H
1-838 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-MeS-Ph) H H
1-839 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-cHx-Ph) H H
1-840 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-Ph-Ph) H H
1-841 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cPn H H
1-842 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-cHx H H
1-843 Η Η Η Me 2 -CO{CH2)2Q<Hx Me H
1-844 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)zO-cHx H Me
1-845 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-cHx F H
1-846 Η Η Η Me 2 -GO{CH2)20-cHx H F
1-847 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(3-F-cHx) H H
1-848 Η Η Η Me 2 -CO(CK2)20-(4-F-cHx) H H
1-849 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-CI-cHx) H H
1-850 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-Br-cHx) H H
1-851 Η Η Η Me 2 -COCCHJ^ia-Me-chk) H H
1-852 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
1-853 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(3-Et-cHx) H H
1-854 Η Η Η Me 2 -CO<CH2)20-(4-Et-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-855 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-{3-Pr-cHx) H H
1-856 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Pr<Hx) H H
1-857 Η Η Η Me 2 (^^Λ*(0Η2)2θ{4ΐΡί’ΐ-Ηχ) H H
1-858 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(3-Bu-cHx) H H
1-859 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
1-860 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-{3-CF3-cHx) H H
1-861 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-CF;!-cHx) H H
1-862 Η Η Η Me 2 -(^-(ΟΗ^Ο-ίβ-ΜβΟ-οΗχ) H H
1-863 Η Η Η Me 2 -C^CH^O-^MeO-cHz) H H
1-864 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)2O-{3-EtO-cHx) H H
1-865 Η Η Η Me 2 -OaC-(CH2)2O-{4-EtO-cHx) H H
1-866 Η Η Η Me 2 -C=-C-(CH2)2O-(3-PrO-cHx) H H
1-867 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH^i>{4-PrCFcHx) H H
1-868 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iPrO-cHx) H H
1-869 Η Η Η Me 2 -C4>(CHj)?O-(4-iPrO-cHx) H H
1-870 Η Η Η Me 2 -OCHCFt^OW-Et-PrO)-^] H H
1-871 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H
1-872 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuO-cHx) H H
1-873 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2),0-(4-iBuO-cHx) H H
1-874 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H
1-875 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx) H H
1-876 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-EtS-cHx) H H
1-877 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtS-cHx) H H
1-878 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3-PrS-cHx) H H
1-879 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(4-PrS-cHx) H H
1-880 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΘΗ^Ο-ίθ-ΐΡΓδ-εΗχ) H H
1-881 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)20-(4-iPrS-cHx) H H
1-882 Η Η Η Me 2 -COiCH^O-^-Et-PrS)^] H H
1-883 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H
1-884 Η Η Η Me 2 <^>(CH^O-(3-iBuS-cź1x) H H
1-885 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2>2O-(4-iBuS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-886 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^Ο-ΙΒ-οΗχ-οΗχ) H H
1-887 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-cHx-cHx) H H
1-888 Η Η Η Me 2 -C^CH^S-Ph-cFk) H H
1-889 Η Η Η Me 2 -OClCH^^Ph-cHK) H H
1-890 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(2,4-diMe-cHx) H H
1-891 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-892 Η Η Η Me 2 -00{CH2)20-(3,5-diMe-cHx) H H
1-893 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2O-Pb H H
1-894 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph Me H
1-895 Η Η Η Me 2 -OC-iCHafeO-Ph H Me
1-896 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph F H
1-897 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H F
1-898 Η Η Η Me 2 -C^CH^CHS-F-Ph) H H
1-899 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(4-F-Ph) H H
1-900 Η Η Η Me 2 -C4>(Cł-y2O-(4-CI-Ph) H H
1-901 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Br-Ph) H H
1-902 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(3-Me-Ph) H H
1-903 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H
1-904 Η Η Η Me 2 -C^CH^O-ia-Et-Ph) H H
1-905 Η Η Η Me 2 -Crf-(CH2)2O-(4-Et-Ph) H H
1-906 Η Η Η Me 2 ’0=C'’(CH2)20(3-Pr-’Ph) H H
1-907 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Pr-Ph) H H
1-908 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-iPr-Ph) H H
1-909 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-{4-iPr-Ph) H H
1-910 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-tS-Bu-Ph) H H
1-911 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-{4-Bu-Ph) H H
1-912 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-CF3-Pb) H H
1-913 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-CF3-Ph) H H
1-914 Η Η Η Me 2 -C^CHACKS-MeO-Ph) H H
1-915 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-MeO-Płi) H H
1-916 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2O-(3-EtO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-917 Η Η Η Me 2 -CsC-{CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
1-918 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-PrO-Ph) H H
1-919 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
1-920 Η Η Η Me 2 -CX-(CHj2O-(3-iPrO-Ph) H H
1-921 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-{4-iPrO-Ph) H H
1-922 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^O-^-Et-PrOJ-Ph] H H
1-923 Η Η Η Me 2 -CC-{CH2)20-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-924 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuO-Ph) H H
1-925 Η Η Η Me 2 -OC-tCH^O^BuO-Ph) H H
1-926 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(3-MeS-Ph) H H
1-927 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H
1-928 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(3-EtS-Ph) H H
1-929 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-EtS-Ph) H H
1-930 Η Η Η Me 2 -G=C-(CH2)2O-(3-PrS-Ph} H H
1-931 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(4-PrS-Ph) H H
1-932 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)iO-(34PrS-Ph) H H
1-933 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(4-iPrS-Ph) H H j
1-934 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-[3-(2-Et-PrS>Ph] H h i
1-935 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-936 Η Η Η Me 2 -C==C-(CH2)2O-(3-iBuS-Ph) H H
1-937 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-iBuS-Ph) H H
1-938 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-cHx-Ph} H H
1-939 Η Η Η Me 2 -(ΧΧΟΗ^^-εΗχ-Ρή) H H
1-940 Η Η Η Me 2 -C=G-{CH2)2O-(3-Ph-Ph) H H
1-941 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2}20-(4-Ph-Ph) H lj Pi
1-942 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(2,4-diMe-Ph) H H
1-943 Η Η Η Me 2 -C43-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H
1-944 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3,54iMe-Ph) H H
1-945 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)30-cHx H H
1-946 Η Η Η Me 2 -OC-iCHgAPh H H
1-947 Η Η Η Me 2 -O=C-(CH2)40-cHx H H
PL 211 954 B1
1-948 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)4O-Ph H H
1-949 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-cHx H H
1-950 Η Η Η Me 2 -C=C-CHj-OCH2-(4-F-cHx) H H
1-951 Η Η Η Me 2 -OOCHrOCHz^-Me-dtc) H H
1-952 Η Η Η Me 2 -feC-CH2-OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-953 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-(4-CF--cHx) H H
1-954 Η Η Η Me 2 -C^C-GH2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-955 Η Η Η Me 2 -C=C-CH,-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-956 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH3-(4-MeS-cHx) H H
1-957 Η Η Η Me 2 -G=C-CH2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-958 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH;r(443h-cHx) H H
1-959 Η Η Η Me 2 <^CXJHrOCHrPh H H
1-960 Η Η Η Me 2 -COCH2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-961 Η Η Η Me 2 -C==C-CH2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-962 Η Η Η Me 2 -COCH2-OCH2-{4-Et-Ph) H H
1-963 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-964 Η Η Η Me 2 -C=OCH2OCHr(4-MeO-Ph) H H
1-965 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-966 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H
1-967 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-968 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-969 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2OCH2-cPn H H
1-970 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-cHx H H
1-971 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-cHx Me H
1-972 Η Η Η Me 2 -C^CH^-OCHrCFk H Me
1-973 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-cHx F H
1-974 Η Η Η Me 2 H F
1-975 Η Η Η Me 2 -C^C-fCHjl-OCH^-F-cHK) H H
1-976 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)rOCH2-(4-F-cHx) H H
1-977 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-^Η^ΌΟΗ^α-οΗχ) H H
1-978 Η Η Η Me 2 -CX>{CH2)2-OCH2-(4-Br-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-979 Η Η Η Me 2 -CC-(CK,)2-OCH2-(3-Me-cHx) H H
1-980 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-OCH2-{4-Me-cHx) H H
1-981 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)j-OCH2-(3-Et-el-lx) H H
1-982 Η Η Η Me 2 -C^(CH2)2OCH2-(4-Et-cHx) H H
1-983 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-cHx) H H
1-984 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-985 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-OCH2-(4-iPr-cHx) H H
1-986 Η Η Η Me 2 -C^C-iCHztOCHriS-Bu-eHK) H H
1-987 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-Bli-cHx) H H
1-988 Η Η Η Me 2 -CfeC-iC^rOCHrfS^Fs-cHc) H H
1-989 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-990 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-991 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)rOCH2-(4-MeO-cHx) H H
1-992 Η Η Η Me 2 -OC-iCHaJrOCHi-iS-EtO-d^) H H
1-993 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-994 Η Η Η Me 2 -<Χ>(ΟΗ2)2ΌΟΗΗ3-ΡγΟ-οΗχ) H H
1-995 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCHr{4-PrO-cHx) H H
1-996 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-997 Η Η Η Me 2 -C^CH2)rOCHr{4HPrO-cHx) H H
1-998 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-999 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1000 Η Η Η Me 2 -OC-CCH^-OCH^CS-iBuO-cH^ H H
1-1001 Η Η Η Me 2 -&=C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1-1002 Η Η Η Me 2 -C^C~(CH2)2-OCH2-{3~MeS-cHx) H H
1-1003 Η Η Η Me 2 -C^CH^CHr^MeS-chbc) H H
1-1004 Η Η Η Me 2 -C^iCH^-OCH^S-EtS-cFfc) H H
1-1005 Η Η Η Me 2 Χ^Οί^^ΟΟΗ^ΕίΒ-εΗχ) H H
1-1006 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-eHx) H H
1-1007 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-cHx) H H
1-1008 Η Η Η Me 2 -C^-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H
1-1009 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1010 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1011 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1012 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1-1013 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)!rOCKr(4-iBu&<Hx) H H
1-1014 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-1015 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2-OCHr(4-cHx-cHx) H H
1-1016 Η Η Η Me 2 -C^C-iCHJ^OCHrO-PłKjHK) H H
1-1017 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1018 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-(2,4-diMe-cHx} H H
1-1019 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3.4-dlMe-cHx) H H
1-1020 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H
1-1021 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1022 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-Ph Me H
1-1023 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph H Me
1-1024 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-Ph F H
1-1025 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph H F
1-1026 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-1027 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1028 Η Η Η Me 2 -OC-fCKil-OCH^CI-Ph) H H
1-1029 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)2-OCH?-(4-Br-Ph) H H
1-1030 Η Η Η Me 2 -C^CH^-OCH^O-Me-Ph) H H
1-1031 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1032 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-OCH2-(3-Et-Ph) H H
1-1033 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)rOCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1034 Η Η Η Me 2 -OC^CH^rOCHrCS-Pr-Ph) H H
1-1035 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-1036 Η Η Η Me 2 -(^C-iCHzJrOCHrCS-iPr-Ph) H H
1-1037 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-1038 Η Η Η Me 2 -COCCH^OCH^S-Bu-Ph) H H
1-1039 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-Ph) H H
1-1040 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1041 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1042 Η Η Η Me 2 -feC-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1-1043 Η Η Η Me 2 -OC-fCH^-OCFt^MeO-Ph) H H
1-1044 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
1-1045 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1046 Η Η Η Me 2 -CaC-iCH^OCH^S-PrCEPh) H H
1-1047 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-Ph) H H
1-1048 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-1049 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-1050 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)Ph] H H
1-1051 Η Η Η Me 2 -C=-C-(CH2)2-OCH2-[4-{2-Et-PrO)Ph] H H
1-1052 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)2-OCH2-{34BuO-Ph) H H
1-1053 Η Η Η Me 2 -OC-tCH^yOCH^iBuO-Ph) H H
1-1054 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-Ph) H H
1-1055 Η Η Η Me 2 -CO-CCHjJyOCH^-MeS-Ph) H H
1-1056 Η Η Η Me 2 -CbC-iCH^OCIMS-EtS-Ph) H H
1-1057 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)2-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-1058 Η Η Η Me 2 OC-iCHaJyOCH^S-PrS-Ph) H H
1-1059 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2>2-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-1060 Η Η Η Me 2 -C^C-iCH^-OCH^S-iPrS-Ph) H H
1-1061 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^rOCH^iPrS-Ph) H H
1-1062 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)yOCH2-i3-(2-Et-PrS}Ph] H H
1-1063 Η Η Η Me 2 'CeC-(CH2)2-OCH2-[4~(2-Ei-PrS}Ph] H H
1-1064 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-1065 Η Η Η Me 2 -OOiCFyyOCH^-iBuS-Ph) H H
1-1066 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-1067 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1068 Η Η Η Me 2 -C^C-CCH^-OCHyiS-Ph-Ph) H H
1-1069 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2-OCH2-{4-Ph-Ph) H H
1-1070 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-{2,4-diMe-Ph) H H
1-1071 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCK2-{3,4-diMe-Rh) H H
PL 211 954 B1
1-1072 Η Η Η Me 2 -C4>(CH2)2-OCK2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1073 Η Η Η Me 2 -O3C-{CH2}3-0CH2“CHx H H
1-1074 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2):-OCH2-Ph H H
1-1075 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1076 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-1077 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1078 Η Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1079 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-οΗχ H H
1-1080 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-Ph H H
1-1081 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-1082 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H ŁJ ri
1-1083 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-cHx H H
1-1084 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1085 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1086 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1087 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1088 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-(4~MeO-cHx) H H
1-1089 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1090 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1091 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-1092 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-1093 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1094 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^^F-Ph) H H
1-1095 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1096 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-1097 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-1098 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-1099 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-1100 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-1101 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H
1-1102 H Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1103 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-cHx H H
1-1104 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-F-cHx) H H
1-1105 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-Me-cHx) H H
1-1106 Η Η Η Me 2 -GO-{CH2)5-{4-Et-cHx) H H
1-1107 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H
1-1108 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-MeO-cHx) H H
1-1109 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-{4^tO-cHx) H H
1-1110 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H
1-1111 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1112 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-(4-Ph-cHx) H H
1-1113 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-Ph H H
1-1114 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)g-(4-F-Ph) H H
1-1115 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2H4-Me-Ph) H H
1-1116 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1117 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
1-1118 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-MeO-Ph) H H
1-1119 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1120 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2}5-(4-MeS-Ph) H H
1-1121 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1122 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-Ph-Ph) H H
1-1123 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-cHx H H
1-1124 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)e-Ph H H
1-1125 Η Η Η Me 2 H H
1-1126 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rPh H H
1-1127 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H
1-1128 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-cHx) H H
1-1129 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-cHx) H H
1-1130 Η Η Η Me 2 -CO-fCH^-O^-Et-cHK) H H
1-1131 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-{4-CF,-cHx) H H
1-1132 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)2-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1133 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1134 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-cHx) H H
1-1135 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1136 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx) H H
1-1137 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H
1-1138 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-Ph) H H
1-1139 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2}rO-(4-Me-Ph) H H
1-1140 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-0-(4-Et-Ph) H H
1-1141 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-Ph) H H
1-1142 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-{4-MeO-Ph) H H
1-1143 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)2-O-(4-EtO-Ph) H H
1-1144 Η Η Η Me 2 <3040Η2)2θ-{4»Μβ&-ΡΚ) H H
1-1145 Η H Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-Ph) H H
1-1146 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4“Ph-Ph) H H
1-1147 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cPn H H
1-1148 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H
1-1149 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx Me H
1-1150 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-cHx H Me
1-1151 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-cHx F H
1-1152 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H F
1-1153 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-(3-F-cHx) H H
1-1154 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^ΧΗ^-οΗχ) H H
1-1155 Η H Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Cl-cHx) H H
1-1156 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-cHx) H H
1-1157 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Me-cHx) H H
1-1158 Η Η Η Me 2 -CO-(CHzVO-(4-Me-cHx) H H
1-1159 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Et-cHx) H H
1-1160 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H
1-1161 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Pr-cHx) H H
1-1162 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-cHx) H H
1-1163 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-cHx) H H
1-1164 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-Bu-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1165 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-cHx) H H
1-1166 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-cHx) H H
1-1167 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H
1-1168 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-cHx) H H
1-1169 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-cHx) H H
1-1170 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-cHx) H H
1-1171 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H
1-1172 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-cHx) H H
1-1173 Η Η Η Me 2 -CO-(CHz)3-0-(4-PrO-cHx) H H
1-1174 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)s-O-(3-iPrO-cHx) H H
1-1175 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-cHx) H H
1-1176 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rO-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1177 Η Η Η Me 2 -C<><CH2)3-O-{4-(2-Et-PrO)cHxJ H H
1-1178 Η Η Η Me 2 <O4CH2)3~O43dBuO~cHx) H H
1-1179 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(4-iBuO-cHx) H H
1-1180 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeS-cHx) H H
1-1181 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H
1-1182 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{3-EtS-cHx) H H
1-1183 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-cHx) H H
1-1184 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrS-cHx) H H
1-1185 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-cHx) H H
1-1186 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)rO-(3-iPrS-cHx) H H
1-1187 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrS-cHx) H H
1-1188 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1189 Η Η Η Me 2 -CCKCH^-O-^-Et-PrSJcHK] H H
1-1190 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3~O~(3-iBuS~cHx) H H
1-1191 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-cHx) H H
1-1192 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-cHx) H H
1-1193 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H
1-1194 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-Ο-β-ΡΐΊ-οΗχ) H H
1-1195 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1196 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1197 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1198 Η Η Η Me 2 ~00-(ΟΗ2)3-0-(3,5-εΙίΜθ-οΗχ) H H
1-1199 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H
1-1200 Η Η Η Me 2 -CCHCH^-O-Rh Me H
1-1201 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-Ph H Me
1-1202 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph F H
1-1203 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H F
1-1204 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-F-Ph) H H
1-1205 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H
1-1206 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{4-CI-Ph) H H
1-1207 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-Ph) H H
1-1208 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-Me-Pb) H H
1-1209 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H
1-1210 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-O-(3-Et-Ph) H H
1-1211 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Et-Ph) H H
1-1212 Η Η Η Me 2 -CO-^CH^-O-CS-Pr-Ph) H H
1-1213 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-Ph) H H
1-1214 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPr-Ph) H H
1-1215 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-iPr-Ph) H H
1-1216 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-Ph) H H
1-1217 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{4-Bu-Ph) H H
1-1218 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-O-{3-CF3-Ph) H H
1-1219 Η Η Η Me 2 -CO-m^-O^-CFg-Ph) H H
1-1220 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-0-{3-MeO-Ph) H H
1-1221 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-O-{4-MeO-Ph) H H
1-1222 Η Η Η Me 2 -CO-fCK^O-O-EtO-Ph) H H
1-1223 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-{4-Et0-Ph) H H
1-1224 Η Η Η Me 2 -CO-iCHaJg-O-iS-PrO-Ph) H H
1-1225 Η Η Η Me 2 -CO-fCH2)3-0-(4-PrO-Ph) H H
1-1226 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-iPrC-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1227 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-(4-iPrO-Ph) H H
1-1228 Η Η Μ ΓΙ Me 2 -CO-(CH2)3-0-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1229 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H
1-1230 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(3-i BuO-Ph} H H
1-1231 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-i BuO-Ph) H H
1-1232 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeS-Ph) H H
1-1233 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(4-MeS-Ph) H H
1-1234 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtS-Ph) H H
1-1235 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-Ph) H H
1-1236 Η Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(3-PrS-Ph) H H
1-1237 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-Ph) H H
1-1238 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrS-Ph) H H
1-1239 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-tPrS-Ph) H H
1-1240 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H
1-1241 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et~PrS)-Ph] H H
1-1242 Η Η H Me 2 -CO-(CH2}3-O-(3-iBuS-Ph) H H
1-1243 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-Ph) H H
1-1244 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-Ph) H H
1-1245 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O“{4-cHx-Ph) H H
1-1246 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-Ph) H H
1-1247 Η H Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H
1-1248 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1249 Η Η Η Me 2 -00-(04^-0-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1250 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1251 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-cHx H H
1-1252 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-Ph H H
1-1253 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-cHx H H
1-1254 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-O-Ph H H
1-1255 Η Η Η Me 2 -ΟΟ^ΟΗ^-ΟΟΗ,-όΗχ H H
1-1256 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)rOCHi-{4-F-cHx) H H
1-1257 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx} H H
PL 211 954 B1
1-1258 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-{4-Et-cHx) H H
1-1259 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H
1-1260 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCH^-MeO-cHK) H H
1-1261 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCHr(4-EtO-cHx) H H
1-1262 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx) H H
1-1263 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1264 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx) H H
1-1265 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H
1-1266 Η Η Η Me 2 -CC5-(CH2)2-CX3H2-(4-F-Ph) H H
1-1267 Η Η Η Me 2 -COlCH^-OCH^Me-Ph) H H
1-1268 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) H H
1-1269 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H
1-1270 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1271 Η Η Η Me 2 -CO-(<X2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1272 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-{4-MeS-Ph) H H
1-1273 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1274 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1275 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-CH2<Pn H H
1-1276 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H
1-1277 Η Η Η Me 2 -00-{0^-ΟΟΗ^€Ηχ Me H
1-1278 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-ΟΟ^-οΗχ H Me
1-1279 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-cHx F H
1-1280 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-cHx H F
1-1281 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-F-cHx) H H
1-1282 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-{4-F-cHx) H H
1-1283 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(4-CI-cHx) H H
1-1284 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^ΌΟΗ,-ί-Φ-ΒΓ-οΗχ) H H
1-1285 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-{3-Me-cHx) H H
1-1286 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H
1-1287 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-OCH2-(3-Et-cHx) H H
1-1288 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1289 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCHz-(3-Pr-cHx) H H
1-1290 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-cHx) H H
1-1291 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-i4-iPr-cHx) H H
1-1292 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Bu-cHx) H H
1-1293 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-cHx) H H
1-1294 Η Η Η Me 2 -CO-iCHaJsOCHriS-CFs-cHK) H H
1-1295 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)rOCH2-{4-CF3-cHx) H H
1-1296 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-MeO-cHx) H H
1-1297 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2~{4~MeO-cHx) H H
1-1298 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-EtO-cHx) H H
1-1299 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx) H H
1-1300 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCHr(3-PrO-cHx) H H
1-1301 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(4-PfO-cHx) H H
1-1302 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H
1-1303 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-jPrO-cHx) H H
1-1304 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1305 Η Η Η Me 2 -GO-{CH2)3-OCH2-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1-1306 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuO-cHx) H H
1-1307 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H
1-1308 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeS-cHx) H H
1-1309 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-MeS-cHx) H H
1-1310 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-EtS-cHx) H H
1-1311 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-cHx) H H
1-1312 Η Η Η Me 2 -CG“(CH253-OCH2-(3-PfSCHx) H H
1-1313 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-cHx) H H
1-1314 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-OCH243-iPrS-cHx) H H
1-1315 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-(4-iPrS-cHx) H H
1-1316 Η Η Η Me 2 -CO4CH2)jOCH2-p3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1317 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-t4-(2-Et-PrS)cHx] H H
1-1318 Η Η Η Me 2 -CO4CH2)3-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H
1-1319 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-iBuS-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1320 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-cHx-cHx) H H
1-1321 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCH2-(4-cHx-cHx) H H
1-1322 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-cHx) H H
1-1323 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)a-OCH2-(4-Ph-cHx} H H
1-1324 Η Η Η Me 2 -CO-iCHjJs-OCH^^iMe-cHK) H H
1-1325 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1326 Η Η Η Me 2 -CO-iCH2VOCH5r(3,5-dłMe-cHx) H H
1-1327 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H
1-1328 Η Η Η Me 2 -CCHCH^-OCH^Ph Me H
1-1329 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H Me
1-1330 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph F H
1-1331 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-Ph H F
1-1332 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-Ph) H H
1-1333 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H
1-1334 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-CI-Ph) H H
1-1335 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Br-Ph) H H
1-1336 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Me-Ph) H H
1-1337 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H
1-1338 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCHr/S-Et-Ph) H H
1-1339 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCH^Et-Ph) H H
1-1340 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-Pr-Ph) H H
1-1341 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-Ph) H H
1-1342 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-iPr-Ph) H H
1-1343 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(4-iPr-Ph) H H
1-1344 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCHr/S-Bu-Ph) H H
1-1345 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCH^Bu-Ph) H H
1-1346 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{3-CF3-Ph) H H
1-1347 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCK£-(4-CF3-Ph) H H
1-1348 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-MeO-Ph) H H
1-1349 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H
1-1350 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-EtO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1351 Η Η Η Me 2 -CXO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H
1-1352 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-PrO-Ph) H H
1-1353 Η Η Η Me 2 -CX)-(CH2}3~OCH2~(4-PrO-Ph) H H
1-1354 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H
1-1355 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrO-Ph) H H
1-1356 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-Et-PrO)Ph] H H
1-1357 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-E4-(2-Et-PrO)Ph] H H
1-1358 Η Η Η Me 2 -CCHCHa^OCHs-iS-iBuO-Ph) H H
1-1359 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-iBuO-Ph) H H
1-1360 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-MeS~Ph) H H
1-1361 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-MeS-Ph) H H
1-1362 Η Η Η Me 2 -CCHCH2)3-OCH2-(3-EtS-Ph) H H
1-1363 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-Ph) H H
1-1364 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-PrS-Ph) H H
1-1365 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-Ph) H H
1-1366 Η Η Η Me 2 -CO-iCH^-OCH^S-iPrS-Ph) H H
1-1367 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH^-(4-iPrS-Ph) H H
1-1368 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-[3-(2-Et-PrS)Ph] H H
1-1369 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et-PrS)Ph] H H
1-1370 Η Η Η Me 2 -CO-iCH2)3-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H
1-1371 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H
1-1372 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-cHx-Ph) H H
1-1373 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H
1-1374 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-Ph) H H
1-1375 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H
1-1376 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1377 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)iOCH2-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1378 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3<)CH2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1379 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-cHx H H
1-1380 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-Ph H H
1-1381 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-cHx H H
PL 211 954 B1
1-1382 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-Ph H H
1-1383 Η Η Η Me 2 -CH{OH)-CH2-cHx H H
1-1384 Η Η Η Me 2 -CH(OH)CH2-Ph H H
1-1385 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-cHx H H
1-1386 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-Ph H H
1-1387 Η Η Η Me 2 -CH(OHMCH2)3-cHx H H
1-1388 Η Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)3-Ph H H
1-1389 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CHz)4-cHx H H
1-1390 Η Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1391 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-Me-cHx) H H
1-1392 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2V(4-Et-cHx) H H
1-1393 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-CF3-cHx) H H
1-1394 Η Η Η Me 2 -CH(OH>(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
1-1395 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1396 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1397 Η Η Η Me 2 -CH{OHHCH2)4-(4-cHx-cHx) H H
1-1398 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-Ph-cHx) H H
1-1399 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1400 Η Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)4-{4-F-Ph) H H
1-1401 Η Η Η Me 2 -CHiOHHCH^^Me-Ph) H H
1-1402 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-1403 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-1404 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-MeO-Ph) H H
1-1405 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-1406 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
1-1407 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2M4-cHx-Ph) H H
1-1408 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H
1-1409 Η Η Η Me 2 -CHiOHHCHk-cFk H H
1-1410 Η Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)e-(4-F-cHx) H H
1-1411 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)s-(4-Me-cHx) H H
1-1412 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)B-(4-Et-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1413 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)5-{4-CF3-cHx) H H
1-1414 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)9-(4-MeO-cHx} H H
1-1415 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
1-1416 Η Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)s-(4-MeS-cHx) H H
1-1417 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H
1-1418 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2M4-Ph-cHx) H H
1-1419 Η Η Η Me 2 -CHiOHHCHaJrPh H H
1-1420 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)5-(4-F-Ph) H H
1-1421 Η Η Η Me 2 -CH(OH}-(CH2M4-Me-Ph) H H
1-1422 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H
1-1423 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)5-{4-CF3-Ph) H H
1-1424 Η Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)5-{4-MeO-Ph) H H
1-1425 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
1-1426 Η Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)s-(4-MeS-Ph) H H
1-1427 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)5-(4-cHx-Ph) H H
1-1428 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)5-(4-Ph-Ph) H H
1-1429 Η Η Η Me 2 -CHfOHHCH^-cFk H H
1-1430 Η Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)6-Ph H H
1-1431 Η Η Η Me 2 -ΟΗίΟΗΗΟΗΧοΗχ H H
1-1432 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)rPh H H
1-1433 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1434 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CHzO)-2-F-Ph U n H
1-1435 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-F-Ph H H
1-1436 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2,3-diF-Ph H H
1-1437 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-CFPh H H
1-1438 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-a-Ph H H
1-1439 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-OH20)-2,3-diCI-Ph H H
1-1440 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-Me-Ph H H
1-1441 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-Me-Ph H H
1-1442 Η Η Η Me 2 ^-(cHx-CH2O)-2,3<!iMe-Ph H H
1-1443 Η Η Η Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
PL 211 954 B1
1-1444 Η Η Η Me 2 -S-icHz-iCH^OjPh H H
1-1445 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) LJ rl H
1-1446 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
1-1447 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H
1-1448 Η Η Η Me 2 -(4-BzO~2,3-diF-Ph) H H
1-1449 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-CI-Ph) H H
1-1450 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-CI-Ph) H H
1-1451 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diCt-Ph) H H
1-1452 Η Η Η Me 2 -{4-BzO-2-Me-Ph) H H
1-1453 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H
1-1454 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
1-1455 Η Η Η Me 2 ^-[PMCH2)2O]-Ph H H
1-1456 Η Η Η Me 2 -4-(Ph-(CH2)3O]-Ph H H
1-1457 Η Η Η Et 2 -(CH2)3-cHx H H
1-1458 Η Η Η Et 2 -(CH^-Ph H H
1-1459 Η Η Η Et 2 -(CH2)4-cHx H H
1-1460 Η Η Η Et 2 -(CH^-Ph H H
1-1461 Η Η Η Et 2 -(CH-l-cPn H H
1-1462 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
1-1463 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx Me H
1-1464 Η Η Η Et 2 -{CH2)5-cHx H Me
1-1465 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx F H
1-1466 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-cHx H F
1-1467 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
1-1468 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-{4-CI-cHx) H H
1-1469 Η Η Η Et 2 -{CH2)5-(4-Br-cHx) H H
1-1470 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Me-cHx) H H
1-1471 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-{4-Et-cHx) H H
1-1472 Η Η Η Et 2 -{CH2)s-(4-Pr-cHx) H H
1-1473 Η Η Η Et 2 -{CH2)6-{4-iPr-cHx) H H
1-1474 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-(4-CF3-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1475 Η Η Η Β 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H
1-1476 Η Η Η Et 2 -(CFI^^EtO-cFk) H H
1-1477 Η Η Η Et 2 -(CH^(4-PrO-cHx) H H
1-1478 Η Η Η Et 2 -(CH2H4-iPrO-cHx) H H
1-1479 Η Η Η Et 2 -(CH^S-MeS-chft) H H
1-1480 Η Η Η Et 2 ~(CH2)r(4-MeS-cHx) H H
1-1481 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1482 Η Η Η Et 2 -(01^5-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1483 Η Η Η Et 2 -{CH2)s-{3,5-diMe-cHx) H H
1-1484 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H H
1-1485 H Η Η Et 2 -(CH2)g-Ph Me H
1-1486 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H Me
1-1487 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph F H
1-1488 Η Η Η Et 2 -(CH^Ph H F
1-1489 Η Η Η Et 2 -(CH^F-Ph) H H
1-1490 Η Η Η Et 2 -(CH2)r(4-CI-Ph) H H
1-1491 Η Η Η Et 2 -(CH^-Br-Ph) H H
1-1492 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Me-Ph) H H
1-1493 Η Η Η Et 2 -<CH2)s-(4-Et-Ph) H H
1-1494 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Pr-Ph) H H
1-1495 Η Η Η Et 2 -(CH2)g-{4-iPr-Ph) H H
1-1496 Η Η Η Et 2 -fCH2)5-(4-Bu-Ph) H H
1-1497 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-CF3-Ph) H H
1-1498 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-MeO-Ph) H H
1-1499 Η Η Η Et 2 -(CH^AEtO-Ph) H H
1-1500 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-PrO-Ph) H H
1-1501 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPrO~Ph) H H
1-1502 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(3-MeS-Ph) H H
1-1503 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H
1-1504 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1505 Η Η Η Et 2 -(CH2)s-(3,4-diMe-Ph) H H
PL 211 954 B1
PL 211 954 B1
1-1537 Η Η Η Et 2 4CH2)g-{4-a-Ph) H H
1-1538 Η Η Η Et 2 -(CHje-<4-Br-Ph} H H
1-1539 Η Η Η Et 2 -(CH2M4-Me-Ph) H H
1-1540 Η Η Η Et 2 -(CH^Et-Ph) H H
1-1541 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-(4-Pr-Ph) H H
1-1542 Η Η Η Et 2 -(CH2)a-(4-iPr-Ph) H H
1-1543 Η Η Η Et 2 -iCH2)e-(4-BiJ-Ph) H H
1-1544 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-CF3-Ph) H H
1-1545 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H
1-1546 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-EtO-Ph) H H
1-1547 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-{4-PrO-Ph) H H
1-1548 Η Η Η Et 2 -(CH2M4-iPrO-Ph) H H
1-1549 Η Η Η Et 2 -(CH2)g-(3-MeS-Ph) H H
1-1550 Η Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H
1-1551 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-(2,4-dfMe-Ph) H H
1-1552 Η Η Η Et 2 -(CH2)fi-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1553 Η Η Η Et 2 -{CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1554 Η Η Η Et 2 -{CHaJrCHK H H
1-1555 Η Η Η Et 2 -{CHLP-Ph H H
1-1556 Η Η Η Et 2 -OC-CH2-cHx H H
1-1557 Η Η Η Et 2 -C=C-CH2-Ph H H
1-1558 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
1-1559 Η Η Η Et 2 -OC-(CK2)2-Ph H H
1-1560 Η Η Η Et 2 ~C^I-{CH2}3-cPn H H
1-1561 Η Η Η Et 2 ~CeeC~(CH 2)3~cHx H H
1-1562 Η Η Η Et 2 -C4>(CH2)3-cHx Me H
1-1563 Η Η Η Et 2 -CX>(CH2)3-cHx H Me
1-1564 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-cHx F H
1-1565 Η Η Η Et 2 -CAC-(CH2)3-cHx H F
1-1566 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
1-1567 Η Η Η Et 2 -&C-(CH2M4-Cl-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1568 LJ ΓΊ Η Η Et 2 -C^>{CH2M4-Br-cHx) H H
1-1569 Η Η Η Et 2 -CbC-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
1-1570 Η Η Η Et 2 -G=C-(CH2)J-(4-Et-cHx) H H
1-1571 Η Η Η Et 2 -Crf>{CH2>3-(4-Pr-cHx) H H
1-1572 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(44Pr-cHx) H H
1-1573 Η Η Η Et 2 *OC*{CH2)3-{4-BU“CHx) H H
1-1574 Η Η Η Et 2 -CM>(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
1-1575 Η Η Η Et 2 -C^(CHj3-(4-MeO<Hx) H H
1-1576 Η Η Η Et 2 -C-C-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
1-1577 Η Η Η Et 2 -C^(>ł2M4-PiO-cHx) H H
1-1578 Η Η Η Et 2 -C^3-(CH2)3-<4-iPrO-cHx) H H
1-1579 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH-)3-(3-MeS-cHx) H H
1-1580 Η Η Η Et 2 -CO(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H
I 1-1581 i............................................................... Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1582 Η Η Η Et 2 -C^CH^^-diMed-te) H H
1-1583 Η Η Η Et 2 -00-(04^3,5<liMecHx) H H
1-1584 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
i 1-1585 Η Η Η Et 2 O3-{CH2)3-Ph Me H
1-1586 Η Η Η Et 2 -OC-CCHjkPh H Me
1-1587 Η Η Η Et 2 F H
1-1588 Η Η Η Et 2 OC-(CH2)3-Rh H F
1-1589 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2M4-F-Ph) H H
1-1590 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(4-CI-Ph) H H
1-1591 Η Η Η Et 2 -C^CH^-^Br-Ph) H H
1-1592 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
1-1593 Η Η Η Et 2 -C=C-{CH2)3-{4-Et-Ph) H H
1-1594 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H
1-1595 Η Η Η Et 2 -CC-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H
1-1596 Η Η Η Et 2 OC-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H
1-1597 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-1598 Η Η Η Et 2 -CX>(CH2k(4-MeO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1599 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2V(4-EtO-Ph) H H
1-1600 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-{4-PrO-Ph) H H
1-1601 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph) H H
1-1602 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
1-1603 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-1604 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1605 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1606 Η Η Η Et 2 -COfCH^-O.S-diMe-Ph) H H
1-1607 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)„<Pn H H
1-1608 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH,),-cHx H H
1-1609 Η Η Η Et 2 -CEC-(CH2)4-cHx Me H
1-1610 Η Η Η Et 2 -C^CH^-chk H Me
1-1611 Η Η Η Et 2 -Cse-iCH^-cEbc F H
1-1612 Η H Η Et 2 O^-(CH3)4-cHx H F
1-1613 Η Η Η Et 2 -C^-{CH2)4-(4-F-cHx) H H
1-1614 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-CI-cHx) H H
1-1615 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
1-1616 Η Η Η Et 2 -feC-{CH?E-(4-Me-cHx) H H
1-1617 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H
1-1618 Η H Η Et 2 -OC-(CH2)s-(4-Pr-cHx) H H
1-1619 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-iPr-cHx) H H
1-1620 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Bu-cHx) H H
1-1621 Η Η Η Et 2 -CX>(CH2)4-{4-CF3-cHx) H H
1-1622 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)4-{4-MeO-cHx) H H
1-1623 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H
1-1624 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
1-1625 Η Η Η Et 2 -CO(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H
1-1626 Η Η Η Et 2 -CO(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H
1-1627 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2}4-(2,4-diMe-cHx) H H
1-1628 Η Η Η Et 2 -CO(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H
1-1629 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
PL 211 954 B1
1-1630 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph H H
1-1631 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-Ph Me H
1-1632 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H Me
1-1633 Η Η Η Et 2 -CfeCKCH^-Ph F H
1-1634 Η Η Η Et 2 -CWHCH^-Ph H F
1-1635 Η Η Η Et 2 -OC-(CH7)4-(4-F-Ph) H H
1-1636 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)4-(4-CI-Ph) H H
1-1637 Η Η Η Et 2 -CX>(CH2)4-{4-Br-Ph) H H
1-1638 Η Η Η Et 2 -CC-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
1-1639 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
1-1640 Η Η Η Et 2 -O=C-(CH2)4-{4-Pr-Ph) H H
1-1641 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)H4-iPr-Ph) H H
1-1642 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2H4-Bu-Ph) H H
1-1643 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
1-1644 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-{4-MeO-Ph) H H
1-1645 Η Η Η Et 2 -CC-{CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
1-1646 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)a-{4-PrO-Ph) H H
1-1647 Η Η Η Et 2 -OC-iCH^^iPrO-Ph) H H
1-1648 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(3-MeS-Ph) H H H
1-1649 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2),-{4-MeS-Ph) H
1-1650 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(2,4-<l!Me-Ph) H H
1-1651 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(3,4-d!Me-Ph) H H
1-1652 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1653 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)6-cHx H H
1-1654 Η Η Η Et 2 -OCXCH2)rPh H H
1-1655 Η Η Η Et 2 -CC-CCH^-cHk H H
1-1656 Η Η Η Et 2 -(MHCH^Ph H H
1-1657 Η Η Η Et 2 -OC-CH2OcHx H H
1-1658 Η Η Η Et 2 -C=C-CH2O-Ph H H
1-1659 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)20-cPn H H
1-1660 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
PL 211 954 B1
1-1661 Η Η Η Et 2 -C=C-{CH2)2O-cHx Me H
1-1662 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H Me
1-1663 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-cHx F H
1-1664 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H F
1-1665 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-F-cHx) H H
1-1666 Η Η Η Et 2 4^>(CHz)2O-(4-CFcHx) H H
1-1667 Η Η Η Et 2 -C=C-{CH2)2O-(4-Br-cHx) H H
1-1668 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H
1-1669 Η Η Η Et 2 <^3-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H
1-1670 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-Pr-ddx) H H
1-1671 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-{4-iPr-cHx) H H
1-1672 Η Η Η Et 2 -CsC-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
1-1673 Η Η H Et 2 -OC-(CH2)?0-(4-CF3-cHx) H H
1-1674 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx) H H
1-1675 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-EtO-cHx) H H
1-1676 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H
1-1677 Η Η Η Et 2 -CXXCH2)iO-(44PrO<Hx) H H
1-1678 Η Η Η Et 2 -CaC-(CH2)2O-{3-MeS-cHx) H H
1-1679 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-MeS-cHx) H H
1-1680 Η Η Η Et 2 -0^0-(0^0-(2, 4-diMe-cHx) H H
1-1681 Η Η Η Et 2 -C^Cn)2Q<3,4-diMe-cHx) H H
1-1682 Η Η Η Et 2 -(ΧχΟΗΑΟ-φ 5-diMe-cHx) H H
1-1683 Η Η Η Et 2 -CC-(CH2)2O-Ph H H
1-1684 Η Η Η Et 2 -G=C-(CH2)2O-Ph Me H
1-1685 Η Η Η Et 2 -OC-iCH^O-Ph H Me
1-1686 Η Η Η Et 2 -COfCH^O-Ph F H
1-1687 Η Η Η Et 2 -OC-iCH^O-Ph H F
1-1688 Η Η Η Et 2 -C^C-{CH2)2O’(4-F-Ph} H H
1-1689 Η Η Η Et 2 -CbC-(CH2)2O-(4-CI-Ph) H H
1-1690 Η Η Η Et 2 -C<F(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H
1-1691 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-Me-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1692 Η Η Η Et 2 -CbC-iCHalO^-Et-Ph) H H
1-1693 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-Pr-Ph) LJ ΓΊ H
1-1694 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
1-1695 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2}2O-(4-Bu-Ph) H H
1-1696 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)20-(4-CF3-Ph) H H
1-1697 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) H H
1-1698 Η Η Η Et 2 -C^>(CH2)20-(4-EtO-Ph} H H
1-1699 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
1-1700 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH^O-(4-iPrO-Ph) H H
1-1701 Η Η Η Et 2 -CfeC-(CH2)2O-(4~MeS-Ph) H H
1-1702 Η Η Η Et 2 -0^(0^0-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1703 Η Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(3,4-cliMe-Ph) H H
1-1704 Η Η Η Et 2 -C=C-(CH?)2O-{3,5-dtMe-Ph) H H
1-1705 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
1-1706 Η Η Η B 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
1-1707 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
1-1708 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
1-1709 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)s-cHx H H
1-1710 Η Η Η Et 2 -CO-(CH2)s-Ph H H
1-1711 Η Η Η Et 2 -CH(OHKCH2)4-cHx H H
1-1712 Η Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
1-1713 Η Η Η Et 2 -CH(OHKCH2)5<Hx H H
1-1714 Η Η Η Et 2 -CH(OH>(CH2)S-Ph H H
1-1715 Η Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
1-1716 Η Η Η Et 2 -4-[cHx-(CH2)201Ph H H
1-1717 Η Η Η Et 2 -4-[cHx-(CH2)3O]Ph H H
1-1718 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
1-1719 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
1-1720 Η Η Η Et 2 -<4-BzO-3-F-Ph) H H
1-1721 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) H H
1-1722 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-2-CI-Ph) H H
PL 211 954 B1
PL 211 954 B1
1-1754 Η Η Η Me 2 -<CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-1755 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1756 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-1757 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1753 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-1759 Η Η Η Me 2 -(0^4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1760 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-1761 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ao-Ph) H H
1-1762 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(314-diF-Ph) H H
1-1763 Η Η Η Me 2 -(CH^O^iF-Ph) H H
1-1764 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-Cl-Ph} H H
1-1765 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1766 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCI-Ph) H H
1-1767 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4<16F3-Ph) H H
1-1768 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1769 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1770 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-{3,5-diMeO-Ph) H H
1-1771 Η Η Η Me 2 -(0^(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1772 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Ac-Ph) H H
1-1773 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ac-Ph) H H
1-1774 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-F-Ph) H H
1-1775 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^-αφ4-diF-Ph) H H
1-1776 Η Η Η Me 2 -(0Η2)3-Ο-(3,5<ϋΡ-ΡΚ) H H
1-1777 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{3-Me-Ph) H H
1-1778 Η Η Η Me 2 (C 3,4-όί Μθ P h) H H
1-1779 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1780 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-{3-CF3-Ph) H H
1-1781 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-1782 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1783 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) H H
1-1784 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1785 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{3,5-diMeO-Ph) H H
1-1786 Η Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(3,4,5-tr!MeO-Ph5 H H
1-1787 Η Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Ac-Ph) H H
1-1788 Η Η Η Me 2 ’(CH2)3-O»(4-ACPh) H H
1-1789 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diF-Ph) H H
1-1790 Η Η Η Me 2 -{O-l2)4-0-{3,5-diF-Ph) H H
1-1791 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1792 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-1793 Η Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4,5-tiiMeO-Ph) H H
1-1794 Η Η Η Me 2 -(CH^-O-fS-Ac-Ph) H H
1-1795 Η Η Η Me 2 -(CH^-O^-Ao-Ph) H H
1-1796 Η Η Η Me 2 -COiCI-y2-(3-F-Ph) H H
1-1797 Η Η Η Me 2 -00(CH2)2-(3,44iF-Ph) H H
1-1798 Η Η Η Me 2 -00(0-)^-(3, 5-diF-Ph) H H
1-1799 Η Η Η Me 2 -00{CH2)2-(3-CI-Ph) H H
1-1800 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(4-CI-Ph) H H
1-1801 Η Η Η Me 2 -<X>(CHi-(3,4-diGF-Ph) H H
1-1802 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3.5-diCI-Ph) H H
1-1803 Η Η Η Me 2 -00(CH2)2-(3-Me-Ph) H H
1-1804 Η Η Η Me 2 -00(^^-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1805 Η Η Η Me 2 -O£-(Oi2)2-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1806 Η Η Η Me 2 -00{CH2)2-(3-CF3-Ph) H H
1-1807 Η Η Η Me 2 -00(CH2)2-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-1808 Η Η Η Me 2 -OC-iCHjMS.&diCFrPh) H H
1-1809 Η Η Η Me 2 -OC-iCH^-O-MeO-Ph) H H
1-1810 Η Η Η Me 2 -0=0(0^)^3,4diMeO-Ph) H H
1-1811 Η Η Η Me 2 -00(0-^-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-1812 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1813 Η Η Η Me 2 -O0(CH2)2-(3-Ae-Ph) H H
1-1814 Η Η Η Me 2 -00(CH2)2-(4-Ac-Ph) · H H
1-1815 Η Η Η Me 2 -00(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1816 πι Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
1-1817 Η Η Η Me 2 -CC-(CHz)3-(3-a-Ph) H H
1-1818 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diCFPh) H H
1-1819 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(3,5-diCl-Ph) H H
1-1820 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3,4-diCF3-Ph) ) H H
1-1821 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(3, 5-diCF3-Ph) H H
1-1822 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1823 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3(5-diMeO-Ph) H H f
1-1824 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-{3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1825 Η Η Η Me 2 OC-(CH2)3-{3-Ac-Ph) H H
1-1826 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-1827 Η Η Η Me 2 OC-CH2-0-(3-F-Ph) H H
1-1828 Η Η Η Me 2 -CC-CHs-O-(3,4-diF-Ph) H H
1-1829 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(3,5-diF-Ph) H H
1-1830 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3-C!-Ph) H H
1-1831 Η Η Η Me 2 -CC-CH2-O-(4-CI-Ph) H H
1-1832 Η Η Η Me 2 -COCH2~0-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1833 Η Η Η Me 2 -CX>CH2-O-(3,5-diCFPh) H H
1-1834 Η Η Η Me 2 -C=C-CHrO-(3-Me-Ph) H H
1-1835 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(2,4-diMe-Ph) H H
1-1836 Η Η Η Me 2 OG-CH2-0-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1837 Η Η Η Me 2 OC-CH2-0-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1838 Η Η Η Me 2 ~C=C-CH2-O-(3-CF3-Ph) H H
1-1839 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2O-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-1840 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1841 Η Η Η Me 2 -COCH2-0-(3-MeO-Ph) H H
1-1842 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1843 Η Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3,5-diMe0-Ph) H H
1-1844 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1845 Η Η Η Me 2 -C=C-CHrO-(3-Ac-Ph) H H
1-1846 Η Η Η Me 2 OC-CH2-0-(4-Ac-Ph) H H
PL 211 954 B1
Μ 847 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-CO2H-Ph) H H
1-1848 Η Η Η Me 2 -C=C“(CH2)2O-(3,4-diF-Ph) H H
1-1849 υ ΓΊ Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-0-(3,5-ctiF-Ph} H H
1-1850 Η Η Η Me 2 -O=C-(CH2)2-O-(3-CI-Ph) H H
1-1851 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1852 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2-O-(3,5-diCI-Ph) H H
1-1853 Η Η Η Me 2 OCHCHW,4-diCF3-Ph) H H
1-1854 Η Η Η Me 2 -OC-fCHJ^S,5-diCFrPh) H H
1-1855 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)2-0-(3,4-diMeO-Ph) H H
1-1856 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-O(3,5-diMe0-Ph) H H
1-1857 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1858 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-O-(3-Ac-Ph) H H
1-1859 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-O-(4-Ac-Ph) H H
1-1860 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-F-Ph) H H
1-1861 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4“F-Ph) H H
1-1862 Η Η Η Me 2 -00-(0^43,4-diF-Ph) H H
1-1863 Η Η Η Me 2 -00-(0^-(3,5-diF-Ph) H H
1-1864 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-CI-Ph) H H
1-1865 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3~(4-CI-Ph) H H
1-1866 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1867 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diCI-Ph) H H
1-1868 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H
1-1869 Η Η Η Me 2 -CO-fCHj^-fA-Me-Ph) H H
1-1870 Η Η Η Me 2 -0040^3,4-diMe-Ph) H H
1-1871 Η Η Η Me 2 -CO4CH2)343,5-diMe-Ph) H H
1-1872 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Et-Ph) H H
1-1873 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-1874 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-1875 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-1876 Η Η Η Me 2 -0040^43,4-diCFs-Ph) H H
1-1877 Η Η Η Me 2 -00-(0^3-(3,5-diCFę-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1878 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(3-MeO-Ph) H H
1-1879 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeOPh) H H
1-1880 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-{3,4-diMeO-Ph) H H
1-1881 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-1882 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4.5-tnMeO-Ph) H H
1-1883 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H
1-1884 Η Η Η Me 2 -CO-<CH2M3-Ac-Ph) H H
1-1885 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-{4-Ac-Ph) H H
1-1886 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-{3-F-Ph) H H
1-1887 Η Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-{3,4-diF-Ph) H H
1-1888 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3,5-diF-Ph) H H
1-1889 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3-CI-Ph) H H
1-1890 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CI-Ph) H H
1-1891 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diCi-Ph) H H
1-1892 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCi-Ph) H H
1-1893 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3-Me-Ph) H H
1-1894 Η Η Η Me 2 -COTCH^-^-diMe-Ph) H H
1-1895 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4~(3,5-<jiMe-Ph) H H
1-1896 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-1897 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,44iCF3-Ph) H H
1-1898 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1899 Η Η Η Me 2 -CO-(CFUr(3-MeO-Ph) H H
1-1900 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3,4-diMeO-Ph) H H
1-1901 Η Η Η Me 2 -CO~(CH2)4-{3,5-diMeO-Ph) H H
1-1902 Η Η Η Me 2 -00-(0^,-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1903 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-1904 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H
1-1905 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3-F-Ph) H H
1-1906 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)3-(4-F-Ph) H H
1-1907 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,4-diF-Ph) H H
1-1908 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,5-diF-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1909 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3-Ci-Ph) H H
1-1910 Η Η H Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-CI-Ph) H H
1-1911 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1912 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,5-diCI-Pb) H H
1-1913 Η Η Η Me 2 -CHiOHHCH^-CS-Me-Ph) H H
1-1914 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)r(4-Me-Ph) H H
1-1915 Η Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
1-1916 Η Η Η Me 2 -CH{OHHCH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H
1-1917 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3-Et-Ph) H H
1-1918 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-Et-Ph) H H
1-1919 Η Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H
1-1920 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-CF3-Ph) H H
1-1921 Η Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)3-(3,4-diCF3-Ph) H H
1-1922 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)X3,5-diCF3-Ph) H H
1-1923 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3-MeO-Ph) H H
1-1924 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-MeO-Ph) H H
1-1925 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-{3,4-diMeO-Ph) H H
1-1926 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H
1-1927 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,4,5-triMeO-Ph) H H
1-1928 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3~(4-MeS-Ph) H H
1-1929 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3-Ac-Ph) H H
1-1930 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-Ac-Ph) H H
1-1931 Η Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)r(3-F-Ph) H H
1-1932 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3,4-diF-Ph) H H
1-1933 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3,5-diF-Ph) H H
1-1934 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-{3-CI-Ph) H H
1-1935 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-CI-Ph) H H
1-1936 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3,4-diCI-Ph) H H
1-1937 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3,5-diCI-Ph) H H
1-1938 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3-Me-Ph) H H
1-1939 Η Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-{3,4-diMe-Ph) H H
PL 211 954 B1
1-1940 H H H Me 2 -CH(OHHCH2)4-{3,5-diMe-Ph) H H
1-1941 H H H Me 2 -CH(OHHCH2)4-(3-CF3-Ph) H H
1-1942 H H H Me 2 -CH{OH)-(CH2)4-{3)4-diCF3-Ph) H H
1-1943 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H
1-1944 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H
1-1945 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,4-clfMeO-Ph) H H
1-1946 H H H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-dtMeO-Ph) H H
1-1947 H H H Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3AStflMeO~Ph) H H
1-1948 H H H Me 2 -CH{OHXCH2)4-(3-Ac-Ph) H H
1-1949 H H H Me 2 -CH{OHXCH2)4-(4-Ac-Ph) H H
Tablica 2
Rb Y_z_Rs
(CH2)n
r3o ~<CH2)n-
NR1R2
NR1R2 .// W 'N >7 CH3 lub (Ib-1) (Ib-2) r3o
Y -Z -R a
NR1R2 (ib-3)
Związek R1 R2 R3 R4 n -Y-Z-R5 R6 R7
2-1 H H H Me 2 -(CH2)3-cHx H H
2-2 H H H Me 2 -(CH^-Ph H H
2-3 H H H Me 2 -(CH2)4-cHx H H
2-4 H H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
2-5 H H H Me 2 -(CHjJs-cPn H H
PL 211 954 B1
2-6 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H H
2-7 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx Me H
2-8 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H Me
2-9 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx F H
2-10 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-cHx H F
2-11 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H
2-12 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CI-cHx) H H
2-13 Η Η Η Me 2 -{CH2)5-(4-Br-cHx) H H
2-14 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Me-cHx) H H
2-15 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-Et-cHx) H H
2-16 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^-Ργ-οΗχ) H H
2-17 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-{4-iPr-cHx) H H
2-18 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4~CF3-cHx) H H
2-19 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^^ΜβΟ-οΗχ) H H
2-20 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H
2-21 Η Η Η Me 2 -(CH2V{4-PrO-cHx) H H
2-22 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrO-cHx) H H
2-23 Η Η Η Me 2 -(CHJrO-MeS-cHK) H H
2-24 Η Η Η Me 2 -(CH?)5-(4-MeS-cHx) H H
2-25 Η Η Η Me 2 -(CH^,4-diMe-cHx) H H
2-26 Η Η Η Me 2 -(01-1^(3,4-dlMe-cHx) H H
2-27 Η Η Η Me 2 <CH2H3,5-diMe-cHx) H H
2-28 Η Η Η Me 2 -(CH2}5-Ph H H
2-2S Η Η Η Me 2 -(CH^Ph Me H
2-30 Η Η Η Me 2 -(CH^Ph H Me
2-31 Η Η Η Me 2 -(CH^Ph F H
2-32 Η Η Η Me 2 -(CH^Ph H F
2-33 Η Η Η Me 2 -(CH^-F-Ph) H H
2-34 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CI-Ph) H H
2-35 Η Η Η Me 2 -(CH^-^Br-Ph) H H
2-36 Η Η j Η Me 2 -(CH2)H4-Me-Ph) H H
100
PL 211 954 B1
2-37 Η Η Η Me 2 -<CH2)s-(4-Et-Ph) H H
2-38 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Pr~Ph) H H
2-39 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{44Pr-Ph) H H
240 Η Η Η Me 2 -(CH2)£-(4-Bu-Ph) H H
241 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3-Ph) H H
242 Η Η Η Me 2 -(CHg^MeO-Ph) H H
243 Η Η Η Me 2 4CH2)5-(4-EtO-Ph) H H
244 Η Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H
245 Η Η Η Me 2 -{CH2)s-{4-iPrO-Ph} H H
246 Η Η U ΓΊ Me 2 -(CH2)5-(3-MeS-Ph) H H
247 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-MeS-Ph) H H
248 Η Η Η Me 2 -{CH2)g-(2,4-diMe-Ph) H H
2-49 Η Η Η Me 2 -{CH^-fS/WiMe-Ph) H H
2-50 Η Η Η Me 2 -{CH2)s-(3,5-diMe-Ph) H H
2-51 Η Η Η Me 2 -{CH2)6-cPn H H
2-52 Η Η Η Me 2 -(CH2)(3-cHx H H
2-53 Η Η Η Me 2 -{CH2)6-cHx Me H
2-54 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H Me
2-55 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx F H
2-56 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-cHx H F
2-57 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-F-cHx) H H
2-58 Η Η Η Me 2 -iCH2)s-(4-CI-cHx) H H
2-59 Η Η Η Me 2 -(CH2)B-(4-Br-cHx) H H
2-60 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Me-cHx) H H
2-61 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^^Εί-οΗχ) H H
2-62 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-cHx) H H
2-63 Η Η Η Me 2 -(CH2V{4-iPr-cHx) H H
2-64 Η Η Η Me z -(CH2)e-(4-Bu-cHx) H H
2-65 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-CF3-cHx) H H
2-66 Η Η Η Me 2 -{CH2)6-(4-MeO-cKx) H H
2-67 Η Η Η Me 2 -((ΗΜ^ΕΚλοΗχ) H H
PL 211 954 B1
101
2-68 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H
2-69 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H
2-70 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-cHx) H H
2-71 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-d4x) H H
2-72 Η Η Η Me 2 -(04^2,4-diMe-cHx) H (4
2-73 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H
2-74 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ^,ΜίΜθ-οΗχ) H H
2-75 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-Ph H H
2-76 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-Ph Me H
2-77 Η Η Η Me 2 -<CH2)e-Ph H Me
2-78 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph F H
2-79 Η 11 ΓΊ ŁJ ΓΊ Me 2 -(CH2)6-Ph H F
2-80 Η Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-F-Ph) H H
2-81 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-CI-Ph) H H
2-82 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-Br-Ph) H H
2-83 Η Η Η Me 2 -(CH^-^Me-Ph) H (4
2-84 Η Η Η Me 2 4CH2V(4-Et-Ph) H (4
2-85 Η Η Η Me 2 -(CH^Pr-Ph) H H
2-86 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-iPr-Ph) H H
2-87 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Bu-Ph) H H
2-88 Η Η Η Me 2 -(CH^CFa-Ph) H H
2-89 Η Η Η Me 2 -{CH2V(4-MeO-Ph) H H
2-90 Η Η Η Me 2 -(CH2V(4-EtO-Ph) H H
2-91 Η Η Η Me 2 -(CH2Xr(4-PrO-Ph) H H
2-92 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-iPrO-Ph) H H
2-93 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-{3-MeS-Ph) H H
2-94 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-MeS-Ph) H H
2-95 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(2,4-diMe~Ph) H H
2-96 Η Η Η Me 2 -(CH2)s-(3,4-diMe-Ph) H H
2-97 Η Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H
2-98 Η Η Η Me 2 -(ΟΗ2)κΉχ H H
102
PL 211 954 B1
2-99 Η Η Η Me 2 -(CH^Ph H H
2-100 Η Η Η Me 2 -(CH2)e-cHx H H
2-101 Η Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H
2-102 Η Η Η Me 2 -C=C-CH2-cHx H H
2-103 Η Η Η Me 2 -OC-CHrPh H H
2-104 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)ycHx H H
2-105 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
2-106 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cPn H H
2-107 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H
2-108 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-cHx Me H
2-109 Η Η Η Me 2 <^>{CH2)3-cHx H Me
2-110 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-cHx F H
2-111 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ξΟΗ^-οΗχ H F
2-112 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-F-cHx) H H
2-113 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Ci-cHx) H H
2-114 Η Η Η Me 2 -CfeC-iCH2)3-{4-Br-eHx) H H
2-115 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H
2-116 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H
2-117 Η Η Η Me 2 -C^>(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H
2-118 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H
2-119 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-(4-Bu-cHx) H H
2-120 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H
2-121 Η Η Η Me 2 -OC-(CHj)3-(4-MeO-cHx) H H
2-122 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H
2-123 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H
2-124 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H
2-125 Η Η Η Me 2 -ζΧΧΟΗ^-ίβ-Μββ-οΗχ) H H
2-126 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2),-{4-MeS-cHx) H H
2-127 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(2,4-cliMe-cHx) H H
2-128 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)3-(3,4-diMe-cHx) H H
2-129 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3T5-diMe-cHx) H H
PL 211 954 B1
103
2-130 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph H H
2-131 Η Η Η Me 2 -GO(CH2)3-Ph Me H
2-132 Η Η Η Me 2 -C-=zC-(CH2}3~Ph H Me
2-133 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph F H
2-134 Η Η Η Me 2 -Q=C-(CH2)3-Ph H F
2-135 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-F-Ph) H H
2-136 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-CI-Ph) H H
2-137 Η Η Η Me 2 -CsC-{CH2)3-(4-Br-Ph) H H
2-138 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H
2-139 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H
2-140 Η Η H Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Pr-Ph) H H
2-141 Η Η Η Me 2 -OC-<CH2)3-(4-tPr-Ph) H H
2-142 Η Η Η Me 2 -O=C-(CH2)3-{4-Bu-Ph) H H
2-143 Η Η Η Me 2 -OC-{CH2)3-{4-CR-Ph) H H
2-144 Η Η Η Me 2 -C=C4CH2)3-(4-MeO-Ph) H H
2-145 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H
2-146 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H
2-147 Η Η Η Me 2 -teC-(CH2)3-(4-tPrO-Ph) H H
2-148 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-MeS-Ph) H H
2-149 Η Η Η Me 2 -CO^H^-MeS-Ph) H H
2-150 Η Η Η Me 2 -OC-(CH253-{2,4-diMe-Ph) H H
2-151 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H
2-152 Η Η Η Me 2 -C^C-iCHjMS.S-diMe-Ph) H H
2-153 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cPn H H
2-154 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H
2-155 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx Me H
2-156 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)„-cHx H Me
2-157 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx F H
2-158 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-cHx H F
2-159 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-{4-F-cHx) H H
2-160 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-CI-cHx) H H
104
PL 211 954 B1
2-161 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H
2-162 Η Η Η Me 2 -OC-(CH?)4-(4-Me-cHx) H H
2-163 Η Η Η Me 2 -C-C-(CH;)r(4-Et-cHx) H H
2-164 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-{4-Pr-cHx) H H
2-165 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2}4-(4-iPr-cHx) H H
2-166 Η Η Η Me 2 -C^C_(OH2)4_(44Bu_dHx) H H
2-167 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-CF5-cHx) H H
2-168 Η Η Η Me 2 -C=C-{CH2)4-(4-MeO-cHx) H H
2-169 Η Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)4-(4-EtO-cHx} H H
2-170 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-cHx) H H
2-171 Η Η Η Me 2 -CeC-(CH2)4-(4-iPrO-cHx) H H
2-172 Η Η Η Me 2 -Ο^ΧΟΗ^-Μθ&οΗχ) H H
2-173 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx) H H
2-174 Η Η Η Me 2 -CeC-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H
2-175 Η Η Η Me 2 -OO(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H
2-176 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-Ph H H
2-177 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph Me H
2-178 Η Η Η Me 2 ~G=C-(CH2)4-Ph H Me
2-179 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph F H
2-180 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-Ph H F
2-181 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH?)4-(4-F-Ph) H H
2-182 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-Ci-Ph) H H
2-183 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H
2-184 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-Me-Ph) H H
2-185 Η Η Η Me 2 -00(CH2)4-(4-Et-Ph) H H
2-186 Η Η Η Me 2 -CM>(CH2M4-Pr-Ph} H H
2-187 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-iPr-Ph) H H
2-188 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H
2-189 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H
2-190 Η Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H
2-191 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H
PL 211 954 B1
105
2-192 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H
2-193 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H
2-194 Η Η Η Me 2 -CX>(CH2)4-(3-MeS-Ph) H H
2-195 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H
2-196 Η Η Η Me 2 -00(0-^-(2,4-diMe-Ph) H H
2-197 Η Η Η Me 2 ,4--d i M 6-Ph) H H
2-198 Η Η Η Me 2 -00(CH2)4-{3,5-diMe-Ph) H H
2-199 Η Η Η Me 2 -OO(CH2)5-cHx H H
2-200 Η Η Η Me 2 -00(CH2)5-Ph H H
2-201 Η Η Η Me 2 <M>(CH2)6’CHx H H
2-202 Η Η Η Me 2 -OO-(CK2)6-Ph H H
2-203 Η Η Η Me 2 -COCH20-cHx H H
2-204 Η Η Η Me 2 -OOCH20-Ph H H
2-205 Η Η Η Me 2 H H
2-206 Η Η Η Me 2 -00(CH2)20-cHx H H
2-207 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-cHx Me H
2-208 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-cHx H Me
2-209 Η Η Η Me 2 -ΟΟζΟΗ^Ο-οΗχ F H
2-210 Η Η Η Me 2 -COCCH^O-cl-k H F
2-211 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-F-cHx) H H
2-212 Η Η Η Me 2 -ΟΟ^Η^Ο-ίΦΟ-οΗχ) H H
2-213 Η Η Η Me 2 -00-(CH2)20--(4-Br-cHx) H H
2-214 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-Me-cHx) H H
2-215 Η Η Η Me 2 -ΟΟίΟΗ^Ο-^ΕΙ-αΗχ) H H
2-216 Η Η Η Me 2 -OO(CH2),0-(4-Pr-cHx) H H
2-217 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-iPr-cHx) H H
2-218 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H
2-219 Η Η Η Me 2 -CaO(CH2)20-(4-CF3-cHx) H H
2-220 Η Η Η Me 2 ’Ό^(^{ΟΗ2)2θ(4'ΜθΟ,οΗχ) H H
2-221 Η Η Η Me 2 -00(CH2)20-(4-EK>-cHx) H H
2-222 Η Η Η Me 2 -00(ΟΗ2)20-(4-ΡγΟ-οΗχ) H H
106
PL 211 954 B1
2-223 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)20-(4-!PrO-cHx) H H
2-224 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-{3-MeS-cHx) H H
2-225 Η Η Η Me 2 -feC-{CH2)sO-(4-MeS-cHx) H H
2-226 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H
2-227 Η Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^^^ίΜβ-οΗχ) H H
2-228 Η Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(3,5-diMe-cHx) H H
2-229 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H
2-230 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph Me H
2-231 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H Me
2-232 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph F H
2-233 Η Η Η Me 2 -feC-(CH2)2O-Ph H F
2-234 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-F-Ph) H H
2-235 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Cf-Ph) H H
2-236 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Br-Ph) H H
2-237 Η Η Η Me 2 ~C=C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H
2-238 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-{4-Et-Rh) H H
2-239 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H
2-240 Η Η Η Me 2 -CbC-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H
2-241 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Bu-Ph) H H
2-242 Η Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(4-CF3-Ph) H H
2-243 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-MeO-Ph) H H
2-244 Η Η Η Me 2 -C^-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H
2-245 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph) H H
2-246 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-łPrO-Ph) H H
2-247 Η Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph) H H
2-248 Η Η Η Me 2 -CC-{CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H H
2-249 Η Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H
2-250 Η Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3,5-diMe-Ph) H H
2-251 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
2-252 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
2-253 Η Η Η Me 2 -CCHCH^-cFbc H H
PL 211 954 B1
107
2-254 Η Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H
2-255 Η Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-cHx H H
2-256 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H
2-257 Η Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H
2-258 Η Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)5-Ph H H
2-259 Η Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-260 Η Η Η Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H
2-261 Η Η Η Me 2 4-[cHx-{CH2)gO]Ph H H
2-262 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-263 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H
2-264 Η Η Η Me 2 ~(4-BzO-3-F~Ph) H H
2-265 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) U ΓΊ H
2-266 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-CI-Ph) H H
2-267 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-CI-Ph) H H
2-268 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diCi-Ph) H H
2-269 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H
2-270 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me’Ph) H H
2-271 Η Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diMe-Ph) H H
2-272 Η Η Η Me 2 -«-{Ph-tCH^OJ-Ph H H
2-273 Η Η Η Me 2 -3-(cHx-(CH2)2O]-Ph H H
2-274 Η Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H
2-275 Η Η Η Et 2 -(CH2)e-cHx H H
2-276 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)3-cHx H H
Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)4-cHx H H
2-278 Η Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H
2-279 Η Η Η Et 2 -(4-BzO-Ph) H H
2-280 Η Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-cHx H H
2-281 Η Η Η Et 2 -OC-{CH2)20-Ph H H
2-282 Η Η Η Pr 2 -(CH2VcHx H H
2-283 Η Η Η Pr 2 -(CH2)e-cHx H H
2-284 Η Η Η Pr 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H
108
PL 211 954 B1
Związek R1 R2 R3 R4 n R® R7
3-1 H H H Me 2 -(CH2)4-cHx H H
3-2 H H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
3-3 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
3-4 H H H Me 2 -(CH2)S-Ph H H
3-5 H H H Me 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H
3-6 H H H Me 2 -CMHCH^-Ph H H
3-7 H H H Me 2 -OC-{CH2)3-cHx H H
3-8 H H H Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H
3-9 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
3-10 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
3-11 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
3-12 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
PL 211 954 B1
109
Związek R1 R2 R3 R4 n -Y-2-R5 rS R7
4-1 H H H Me 2 -(CH2)4-cHx H LJ Π
4-2 H H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H
4-3 H H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H
4-4 H H H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H
4-5 H H H Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H
4-6 H H H Me 2 -OC-(CH2)2-Ph H H
4-7 H H H Me 2 -CsC-(CH2)3-cHx H H
4-8 H H H Me 2 -CsC-(CH2)3-Ph H H
4-9 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H
4-10 H H H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H
4-11 H H H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H
4-12 I H H H : Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H
110
PL 211 954 B1
PL 211 954 B1
111
5-15 Η Η Me 1 -OC-CHzO-cHx H H H H
5-16 Η Η Me 1 H H H H
5-17 Η Η Me 1 -C=C-CH2O-Ph H H H H
5-18 Η Η Me 1 -C=€-(CH2)2O-Ph H H H H
5-19 Η Η Me 2 -(ΟΗ^-όΗχ H H H H
5-20 Η Me Me 2 -(CH2)2-cHx H H H H
5-21 CO2Me Η Me 2 -(CH,)2-cHx H H H H
5-22 Η Me 2 -<CH2)2-cHx H H H H
5-23 Η Η Me 2 4CH2H4-F-CHK) H H H H
5-24 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Me-cHx) H H H H
5-25 Η Η Me 2 -(ΟΗ^-^ΕΙ-οΗχ) H H H H
5-26 Η Η Me 2 W{4CFi<Hx) H H H H
5-27 Η Η Me 2 -(ΟΗ^^ΜθΟ-οΗχ) H H H H
5-28 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-29 Η Η Me 2 -(CH2H4-MeS-cHx) H H H H
5-30 Η Η Me 2 -{CH2V(4-cHx-cHx) H H H H
5-31 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Ph-cHx) H H H H
5-32 Η Η Me 2 -(CH^Ph H H H H
5-33 Η Me Me 2 -{CHA-Ph H H H H
5-34 CQ>Me Η Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-35 CO-Et Η Me 2 -(CH^Ph H H H H
5-36 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-F-Ph) H H H H
5-37 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-Me-Ph) H H H H
5-38 Η Η Me 2 -<CH2)j-{4-Et-Ph) H H H H
j 5-39 Η Η Me 2 -{CH2)2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-40 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-MeO-Ph) H H H H
5-41 Η Η Me 2 -(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H H H
5-42 Η Η Me 2 -(CH2)j-(4-MeS-Ph) H H H H
543 Η Η Me 2 -iCH2M4-cHx-Ph) H H H H
5-44 Ϊ·'Γ Η Η Me 2 -(CH^-^Ph-Ph) H H H H
545 Η Η Me 2 -(ΟΗ^-οΗχ H H H H
112
PL 211 954 B1
vTv H Me Me 2 -{CH^dk H H H H
5-47 COaMe H Me 2 -{CH2)3-cHx H H H H
5-48 COjEt H Me 2 -(CH2)3-cHx H H H H
549 H H Me 2 -<CH2)3-(4-F-cHx} H H H H
5-50 H H Me 2 -(CH^-^Medk) H H H H
551 H H Me 2 -(CH2)3-(4-Et-cHx) H H H H
552 H H Me 2 -{CHsk-C^Fs-cl-k) H H H H
5-53 H H Me 2 -{CH2}3-{4-MeO-cHx) H H H H
554 H H Me 2 -(CH^EtOddK) H H H H
555 H H Me 2 -{CH^^MeSdk) H H H H
556 H H Me 2 -(CH2)X4dkdk) H H H H
557 H H Me 2 -(CH^3-(4-Ph-cHx} H H H H
558 H H Me 2 <CH2)3-Ph H H H H
559 H Me Me 2 -(CH^-Ph H H H H
560 COJMe H Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-61 CO2Et H Me 2 -(CH^-Ph H H H H
562 H H Me 2 -(CH^F-Ph) H H H H
5-63 H H Me 2 *(CH2)3-(4-Me-Ph) H H H H
564 H H Me 2 -(CH^Et-Ph) H H H H
5-65 H H Me 2 -(CH^CFa-Ph) H H H H
5-66 H H Me 2 -(CH2H4-MeO-Ph) H H H H
567 H H Me 2 -(CH^EtO-Ph) H H H H
568 H H Me 2 -(CH2M4-MeS-Ph) H H H H
569 H H Me 2 -{CH2>X4^x-Ph) H H H H
570 H H Me 2 -(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H H H
571 H H Me 2 -(CH^dk H H H H
572 H Me Me 2 -(CH^dk H H H H
573 COjMe H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
574 C0,H H Me 2 -(CH^dk H H H H
575 H H Me 2 -(CH2)4-(4-F-cHx) H H H H
576 H H Me 2 -{CH2)4-(4-Medk) H H H H
PL 211 954 B1
113
5-77 Η Η Me 2 -{CH^-^Et-d-fc) H H H H
5-78 Η Η Me 2 -(CH^^Fa-chk) H H H H
5-79 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H H H
5-80 Η Η Me 2 -(ΟΗ^^ΕΟ-οΗχ) H H H H
5-81 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
5-82 Η Η Me 2 -<CH2)4-(4-cHx-cHx) H H H H
5-83 Η Η Me 2 -(CH2)ł-(4-Ph-cHx) H H H H
5-84 Η Η Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-85 Η Me Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-86 COaMe Η Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-87 CCTEt Η Me 2 -{CH^-Ph H H H H
5-88 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-89 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Me-Ph) H H H H
5-90 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
5-91 Η Η Me 2 -<CH2)4-<4-CF3-Ph) H H H H
5-92 Η Η Me 2 -(CHJ4-(4-MeO-Ph) H H H H
5-93 Η Η Me 2 -(CHA-C^EtO-Ph) H H H H
5-94 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H H H
5-95 Η Η Me 2 -(CH2)4~(4~cHx-Ph) H H H H
5-96 Η Η Me 2 -(CH^Ph-Pb) H H H H
5-97 Η Η Me 2 -<CH2VcPn H H H H
5-98 Η Η Me 2 TCH2VcHx H H H H
5-99 Η Η Me 2 -(CH2VcHx Me H H H
5-100 Η Η Me 2 1CH2)5-cHx H Me H H
5-101 Η Η Me 2 -(CH2VcHx F H H H
5-102 Η Η Me 2 -{CH2)s-cHx H F H H
5-103 Η Me Me 2 -{CH^s-cHk H H H H
5-104 CO2Me Η Me 2 -{ΟΗ^ίΌΗχ H H H H
5-105 CO2Et Η Me 2 -<CH2kcHx H H H H
5-106 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-F-cHx) H H H H
5-107 Η Η Me 2 -(ΟΗ^^ΡόΗχ) H H H H
114
PL 211 954 B1
5-108 Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-Q~cHx) H H H H
5-109 Η Η Me 2 -(CH2)s-{4-Br-cHx) H H H H
5-110 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Me-cHx) H H H H
5-111 Η Η Me 2 -(ΟΗ^^Μβ-οΗχ) H H H H
5-112 Η Η Me 2 -iCH2^(3-Et-cHx) H H H H
5-113 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Et-cHx) H H H H
5-114 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Pr-cHx) H H H H
5-115 Η Η Me 2 -(CH2)X4-Pr<Hx) H H H H
5-116 Η Η Me 2 -{CH2)g-(4-iPr-cHx) H H H H
5-117 Η Η Me 2 -(CH2)fe-(3-Bu-cHx) H H H H
5-118 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4~Bu-cHx) H H H H
5-119 Η Η Me 2 -(CH^S-CFa-d^) H H H H
5-120 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-CF3<Hx) H H H H
5-121 Η Η Me 2 -(CH2)r(3-MeO-cHx) H H H H
5-122 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H H H
5-123 Η Η Me 2 -(CH^S-EtOcHK) H H H H
5-124 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H H H
5-125 Η υ ΓΊ Me 2 -(CH^S-PfO-cHz) H H H H
5-126 Η Η Me 2 -(CH2)X4-PfO-cHx) H H H H
5-127 Η Η Me 2 -CCH2)a3-iPrO-cHx) H H H H
5-128 Η Η Me 2 -(ΟΗ^ΦίΡιΟ-οΗχ) H H H H
5-129 Η Η Me 2 -(CH2)g-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H H Ul ΓΊ
5-130 Η Η Me 2 -(ΟΗ,ΜΦ^-ΕΙ-ΡϊΌΚΗχ] H H H H
5-131 Η Η Me 2 -(CH2}5-(3-iBuO-cHx) H H H H
5-132 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iBuO-cHx) H H H H
5-133 Η Η Me 2 -(CH2)X3-MeS-cHx) H H H H
5-134 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H K H H
5-135 Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-EtS-cHx) H H H H
5-136 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-EtS<Hx) H H H UJ Π
5-137 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrS<Hx) H H H UJ ΓΊ
5-138 Η Η Me 2 1 -(CH2X(4-PrS-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
115
5-139 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-iPrS-cHx) H H H H
5-140 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-iPrS-cHx.) H H H H
5-141 Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-142 Η Η Me 2 -(CH^^-Et-PrSychfc] H H H H
5-143 Η Η Me 2 -(CHDs-tS-iBuS-cHz) H H H H
5-144 Η Η Me 2 4CH2M4-iBiiS-cHx) H H H H
5-145 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-cHx-cHx) H H H H
5-146 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-cHx) H H H H
5-147 Η Η Me 2 -{CH^S-Pbafec) H H H H
5-148 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Ph-cHx) H H H H
5-149 Η Η Me 2 -(0^5-(2,4~diMe-cHx) H H H H
5-150 Η Η Me 2 -(CH^O^iMe-cFk) H H H H
5-151 Η Η Me 2 (CH2)5-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-152 Η Η Me 2 -(CH^Ph H H H H
5-153 Η Η Me 2 -(CH2)5-Ph Me H H H
5-154 Η Η Me 2 -(CH^h H Me H H
5-155 Η Η Me 2 -(CH^h F H H H
5-156 Η Η Me 2 -(ChUrPh H F H H
5-157 Η Me Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
5-158 COjMe Η Me 2 -(CH2)c-Ph H H H H
5-159 CO^t Η Me 2 -(CH2)g-Ph H H H H
5-160 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-F-Ph) H H H H
5-161 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-F-Ph) LJ ΓΊ H H H
5-162 Η Η Me 2 -(CH^Ci-Ph) H H H H
5-163 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H H H
5-164 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-Me-Ph) H H H H
5-165 Η Η Me 2 -(CH2)i-(4-Me-Ph) H H H H
5-166 Η Η Me 2 -(CH2)r{3-Et-Ph) H H H H
5-167 Η Η Me 2 -(CH^-Et-Ph) H H H H
5-168 Η Η Me 2 -{CH2)g-(3-Pr-Ph) H H H H
5-169 Η Η Me 2 -(CH2V(4-Pr-Ph) H H H H
116
PL 211 954 B1
5-170 Η Η Me 2 -(CH^CS-iPr-Ph) H H H H
5-171 Η Η Me 2 -{CH^iPr-Ph) H H H H
5-172 Η Η Me 2 -(CW^Bu-Ph) H H H H
5-173 Η Η Me 2 -(CHjM^-Bu-Ph) H H H H
5-174 Η Η Me 2 -(CH2)g-(3-CF3-Ph) H H H H
5-175 Η Η Me 2 -(CH^ACRfPh) H H H H
5-176 Η Η Me 2 -(CH^S-MeO-Ph) H H H H
5-177 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H H H
5-178 Η Η Me 2 -(CH^S-EtO-Ph) H H H H
5-179 Η Η Me 2 -(CH^^EtO-Ph) H H H H
5-180 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3-PrO-Ph) H H H H
5-181 Η Η Me 2 -iCH2M4-PrO-Ph) H H H H
5-182 Η Η Me 2 -(CH2)^(3dPrO-Ph) H H H H
5-183 Η Η Me 2 -(CH2H44PrO-Ph) H H H H
5-184 Η Η Me 2 -{CH^S-^-EtPrOj-Ph] H H H H
5-185 Η Η Me 2 -(CH2)s-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5-186 Η Η Me 2 -<CH2)5-(3-iBuO-Ph) H H H H
5-187 H Η Me 2 -(CH^-WBuO-Ph) H H H H
5-188 Η Η Me 2 -{CH2M3-MeS-Ph) H H H H
5-189 Η Η Me 2 -(CH^i^MeS-Ph) H H H H
5-190 Η Η Me 2 -(CH2)j-(3-EtS-Pb) H H H H
5-191 Η Η Me 2 -(CH2)5-{4-EtS-Ph) H H H H
5-192 Η Η Me 2 -(CH^S-PrS-Ph) H H H H
5-193 Η Η Me 2 -<CH2)5-(4-PrS-Ph) H H H H
5-194 Η Η Me 2 XCH2)s~(3-iPrS-Ph) H H H H
5-195 Η Η Me 2 -(CH^PrS-Ph) H H H H
5-196 Η Η Me 2 -(CHzM3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-197 Η Η Me 2 -(CH2M4-{2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-198 Η Η Me 2 -(CHjJs-fS-iBuS-Ph) H H H H
5-199 Η Η Me 2 -{CH2)s-(4-iBuS-Ph) H H H H
5-200 Η Η Me 2 -(CH2)g-(3<Hx-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
117
5-201 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H H H
5-202 Η Η Me 2 -(CH^S-Ph-Ph) H H H H
5-203 Η Η Me 2 -CCH2V(4-Ph-Ph) H H H H
5-204 Η Η Me 2 -(0^-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-205 Η Η Me 2 -(CFtHWiMe-Ph) H H H H
5-206 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3f5-diMe-Ph) H H H H
5-207 Η Η Me 2 -(CHakNpCI) H H H H
5-208 Μ Π Η Me 2 -(ΟΗ^ρ(2) H H H H
5-209 Η Η Me 2 -(CPU-cPn H H H H
5-210 Η Η Me 2 -(CH2)g-cHx H H H H
5-211 ŁJ Π Η Me 2 -{ΟΗ^-^Ηχ Me H H H
5-212 Η ‘ Η Me 2 -(CH2)e<Hx H Me H H
5-213 Η Η Me 2 -(ΟΗ^αΉχ F H H H
5-214 υ ΓΊ Η Me 2 -(CH^-cHy H F H H
5-215 Η Me Me 2 -{CH2)k-cHx H H H H
5-216 COsMe Η Me 2 -(<HkcHx H H H H
5-217 COjH Η Me 2 -CCFUcHk H H H H
5-218 Η Η Me 2 -CCHaV(3-F-cHx) H H H H
5-219 Η Η Me 2 -(CH2X(4-F-cHx) H H H H
5-220 Η Η Me 2 -(CH^-^-CI-cFfc) H H H H
5-221 Η Η Me 2 -(CH,)e-(4-Br~cHx) H H H H
5-222 Η Η Me 2 -{CH2)s-{3-Me-cHx) H H H H
5-223 Η Η Me 2 -{CH2)s-{4~Me-cHx} ŁJ ΓΊ H H H
5-224 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-cHx) H H H H
5-225 Η Η Me 2 -CCH2H4-EFcHx) H H H H
5-226 Η Η Me 2 -(CH^-(3-Pr-cHx) H H H H
5-227 Η Η Me 2 -(CH2)X4-Pf-cHx} H H H H
5-228 Η Η Me 2 -(CH^-(4-iPr<Hx) H H H H
5-229 Η Η Me 2 -(CH2M3-Bu-cH*) H H H H
5-230 ŁJ Π Η Me 2 -(CH2M4-Bu-cHx) H H H H
5-231 Η Η Me 2 -ΐΟΗ^-(30Ρ3-θΗχ5 H H H H
118
PL 211 954 B1
5-232 i Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-CF3-cHx) H H H I H
5-233 Η Η Me 2 MgO^cH x) H H H H
5-234 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeO-cHx) H H H H
5-235 Η LJ γΊ Me 2 -{CH2V(3-BO-cHx) H H H H
5-236 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-EtO-cHx) H H H i H |
5-237 ί Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-PrO-cHx) H H H H j
5-238 Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-PrO-cHx) H H H H
5-239 Η Η Me 2 -(CH2)9-(3-iPrO-cHx) H U n LJ Π H
5-240 Η ut π Me 2 -{CHz)e-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-241 Η Η Me 2 -(CH2)9-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H i
5-242 Η Η Me 2 -(CH2)g-[4-(2-Et-RiO)-cKx] H H H H
5-243 Η Η Me 2 -(CH2)e-{3-iBuO-cHx) H H H H
5-244 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuO-cHx) H H H H
5-245 Η Η Me 2 -(CHz)s-(3-MeS-cHx) H H H H i
5-246 Η Η Me 2 -(CH2V(4-MeS-cHx) H H H H
5-247 Η Η Me 2 -(CH2V(3-EtS-cHx) H H H H
5-248 Η Η Me 2 -{ΟΗ^-Εΐε-οΗχ) H H H H
5-249 Η Η Me 2 -(CH2)g-(3-PrS-cHx) H H H H
5-250 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrS-cHx) H H H H
5-251 Η Η Me 2 -(CH2)6-{3-iPrS-cHxj H H H H
5-252 Η Η Me 2 -(CHz)s-(4-iPrS-cHx) H H H H
5-253 Η Η Me 2 -(CH2)5-[3-(2-Ei-PrS}-cHx] H H H H
5-254 Η Η Me 2 -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-cHx] i H H H H
5-255 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-iBuS-cHx) H H H H
5-256 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iBuS-cHx) H H H H
5-257 Η Η Me 2 -(CHj).--{3-cHx-cHx) H H LJ Π H
5-258 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-cHx~cHx) H H H H
5-259 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Ph-cHx) H H H H
5-260 Η Η Me 2 -(CH2)0-(4-Ph-cHx) H H H H
5-261 ' Η Η Me 2 -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx) H H H H
5-262 Η Η j Me 2 -(CH2)6-(3,4-dtMe-d4x) H H H H
PL 211 954 B1
119
5-263 Η Η Me 2 -(CH2)s-(3,5-diMe“cHx) H H H H
5-264 Η Η Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-265 Η Η Me 2 -(CHA-Ph Me H H LJ Π
5-266 Η Η Me 2 -(CH2)e-Ph H Me H H
5-267 Η Η Me 2 -(CH2)6-Ph F H H H
5-268 Η Η Me 2 -(CH2VPh H F H H
5-269 Η Me Me 2 *(CH2)6~Ph H H H H
5-270 COjMe Η Me 2 -(CH2)6-Ph H H H H
5-271 CO2Et Η Me 2 -(CH2)S-Ph H H H H
5-272 Η Η Me 2 -(CH2)6-{3-F-Ph) H H H H
5-273 Η Η Me 2 -(CH^F-Ph) H H H H
5-274 Η Η Me 2 -(CH2)@-(4-CI-Ph) H H H H
5-275 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-Br-Ph) H H H H
5-276 Η Η Me 2 -(CH2)e-f3-Me-Ph) H H H H
5-277 Η Η Me 2 ~(CH2)6-(4-Me-Ph) H H H H
5-278 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Et-Ph) H H H H
5-279 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H H H
5-280 Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Pr-Ph) H H H H
5-281 Η Η Me 2 -(CH2)6~(4-Pr-Ph) H H H H
5-282 Η Η Me 2 -(CH2)0-(3-iPr-Ph) H H H H
5-283 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-iPr-Ph) H H H H
5-284 Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Bu-Ph) H H H H
5-285 Η Η Me 2 -(CH2H4-Bu-Ph) H H H H
5-286 Η Η Me 2 -(CH2)s-{3-CF3-Ph) H H H H
5-287 μ.......... Η Η Me 2 -(CHJ,-(4-CF:!-Ph) H H H H
5-288 Η Η Me 2 -{CHz)B-{3-MeO-Ph) H H H H
5-289 Η Η Me 2 -(CH2)e-{4-MeO-Ph) H H H H
5-290 Η Η Me 2 -(Chy^io-ph) H H H H
5-291 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-EtO-Ph) H H H H
5-292 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-PrO-Ph) H H H H
5-293 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H H H
120
PL 211 954 B1
5-294 Η Η Me 2 -(CHz)g-(3-iPiO-Ph) H H H H
5-295 Η Η Me 2 -(CH^(4-iPrO-Ph) H H H H
5-296 Η Η Me 2 -(CH2)e-[3-(2-Et-PiO)-Ph] H H H H
5-297 Η Η Me 2 -<CH2)44-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5-298 Η Η Me 2 -(CH2)e-{3-iBuO-Ph) H H H H
5-299 Η Η Me 2 -{CH2)6-{4-iBuO-Ph) H H H H
5-300 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-MeS-Ph) H H H H
5-301 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-MeS-Ph) H H H H
5-302 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-EtS-Ph) H H H H
5-303 Η Η Me 2 -{CH2)e-i4-EtS-Ph) H H H H
5-304 Η Η Me 2 -(CH2)e-{3-PrS-Ph) H H H H
5-305 Η Η Me 2 -(CH2)6-{4-PrS-Ph) H H H H
5-306 Η Η Me 2 -{CH2)s-(3-iPrS-Ph) H H H H
5-307 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-308 Η Η Me 2 -(CH2)e-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-309 Η Η Me 2 -(CH2)e-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-310 Η Η Me 2 -{CH2)s-(3-iBuS-Ph} H H H H
5-311 Η Η Me 2 {CHzM4-iBuS-Ph} H H H H
5-312 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-cHx-Ph) H H H H
5-313 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-cHx-Ph) H H H H
5-314 Η Η Me 2 -(CH2)e-(3-Ph-Ph) H H LJ ΓΊ H
5-315 Η Η Me 2 -(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H H H
5-316 Η Η Me 2 -{CH2)e-{2,4-diMe~Ph) H H LJ Π H
5-317 Η Η Me 2 -{CH2)6-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-318 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-319 Η Η Me ........2....... 2 -(CH21-Np(1) H H H H
5-320 Η Η Me 2 -(CH2VNp(2) H H H H
5-321 Η Η Me 2 -(CH2)7-cHx H H H H
5-322 Η Η Me 2 -(CH2}t-cHx H H H H
5-323 CO,Me Η Me 2 -(CH^dk H H H H
5-324 CChEt Η Me 2 -(CH2)rcHx H H H H
PL 211 954 B1
121
5-325 ŁJ ΓΊ Η Me 2 -(CH2)r(4-F-cHx) H H H H
5-326 Η Η Me 2 -(CH2b-(4-Me-cHx) H H H H
5-327 Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Et~cHx) H H H H
5-328 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-CF3-cHx) H H H H
5-329 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-MeO-cHx) H H H H
5-330 Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-EtO-cHx) H H H H
5-331 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-MeS~cHx) H H H H
5-332 Η Η Me 2 -{CH2)r(4-cHx-cHx) H H H H
5-333 Η Η Me 2 -{CH2)r(4-Ph-cHx) H H H H
5-334 Η Η Me 2 -(CH2)rPh H H H H
5-335 Η Me Me 2 -(CH2)rPh H H H H
5-336 CO2Me ŁJ ΓΊ Me 2 -(CH2)rPh H H H H
5-337 CO?Et Η Me 2 -(CH2yph H H H H
5-338 Η U ΓΊ Me 2 -(CH2H4-F-Ph) H H H H
5-339 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-Me-Ph) H H H H
5-340 Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-Et-Ph) H H H H
5-341 Η Η Me 2 -(CH2M4-CF3-Ph) H H H H
5-342 Η Η Me 2 •<CH2)r(4-MeO-Ph) H H H H
5-343 Η Η Me 2 -(CH2)H4-EtO-Ph) H H H H
5-344 Η Η Me 2 -(CH2)7-(4-MeS-Ph) H H H H
5-345 Η Η Me 2 -(CH^-cFk-Ph) H H H H
5-346 Η Η Me 2 -(CH2)r(4-Ph-Ph) H H H H
5-347 Η Η Me 2 -{CH2)8-cHx H H H H
5-348 Η Me Me 2 -{CH,}8-cHx T H H H
5-349 COjMe Η Me 2 -(CH2)s-cHx H H H H
5-350 CO2Et Η Me 2 -{CH2)8-cHx H H H H
5-351 Η Η Me 2 -(CH2}8-{4~F-cHx) H H H H
5-352 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Me-cHx) H H H H
5-353 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Et-cHx) H H H H
5-354 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-CF3-cHx) H H H H
5-355 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-MeO-cHx) H H H H
122
PL 211 954 B1
5-356 Η Η Me 2 -(CH2)a-(4-EtO-cHx) H H H H
5-357 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4-MeS-cHx) H H H H s
5-358 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-cHx-cHx) H H H H ś
5-359 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-Ph-cHx) H H H K
5-360 Η Η Me 2 -(CH2)8-Ph H H H H
5-361 Η Me Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-362 CO2Me Η Me 2 -(CH2)S-Ph H H H H
5-363 CCTEt Η Me 2 -{CH2)8-Ph H H H H
5-364 Η Η Me 2 -(CH^-(4-F-Ph) H H H H
5-365 Η Η Me 2 ~(CH2)8-{4-Me-Ph) H H H H
5-366 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Et-Ph) H H H H
5-367 Η Η Me 2 -(CH2)e-(4~CF3-Ph) H H H H
5-368 Η Η Me 2 -(CH2)a-(4-MeO-Ph) H H H H
5-369 Η Η Me 2 -(CH2)8-(4-EtO-Ph) H H H H
5-370 Η Η Me 2 -(CH2)a-(4-MeS-Ph) H H H H
5-371 Η Η Me 2 -(CH2)g-(4-cHx-Ph) H H H H
5-372 Η Η Me 2 -(CH2)s-{4-Ph-Ph) H H H H
5-373 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H H H
5-374 Η Me Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H H H
5-375 CO2Me Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H H H
5-376 CO2Et Η Me 2 -(CH2)3-O-cHx H H H H
5-377 Η Η Me 2 -{CH2)3-O-(4-F-cHx) H H H H
5-378 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H H H
5-379 ŁJ Π Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Et-cHx) H H H H
5-3«) Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H H H
5-381 Η Η Me 2 -(CH^-O-(4-MeO-cHx} H H H H
5-382 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{4-EtO-cHx) H H H H
5-383 Η Η Me 2 -(CH2)3~O-{4-MeS-cHx) H H H H
5-384 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H H H
5-385 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{4-Ph-cHx) H H H H
5-386 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H H H
PL 211 954 B1
123
5-387 Η Me Me 2 ~(CH2)3~O-Ph H H H H
5-388 CO2Me Η Me 2 -(CH2)3-O-Ph H H H H
5-389 COjEt Η Me 2 -(CH3)3~O-Ph H H H H '
5-390 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-F-Ph) H H H H
5-391 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H H H H
5-392 Η Η Me 2 -<CH3)3-O-(4-Et-Ph) H H H H
5-393 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-CF3-Ph) H H H H
5-394 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-MeO-Ph) H H H H
5-395 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-EtO-Ph) H H H H
5-396 Η Η Me 2 _ -(CH2)3-O-{4-MeS-Ph) H H H H
5-397 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H H H
5-398 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H H H
5-399 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cPn H H H H
5-400 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H H H
5-401 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx Me H H H
5402 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H Me H H
5-403 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx p H H H
5-404 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H p H H
5-405 Η Me Me 2 ~(CH2)4-O-cHx H H H H
5-406 CO,Me Η Me 2 -(CH2)4-O-cHx H H H H
5-407 CO2Et Η Me 2 -<CH2)4-O-cHx H H H H
5-408 Η Η Me 2 -{CH;>}4-C}-(3-F-cHx) H H H H
5-409 Η Η Me 2 -(CH-.)4-O-(4-F-cHx) H H H H
5-410 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4~CI-cHx) H H H H
5-411 Η Η Me 2 (CH2}4-O-(4-Br-cHx) H H H H
5-412 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Me~cHx) H H H H
5-413 Η Η Me 2 ~(CHA-O-(4-Me-cHx) H H H H
5-414 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-Et-cHx) H H H H
5415 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-cHx) H H H H
5-416 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Pr-cHx) H H H H
5417 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-cHx) H H H H
124
PL 211 954 B1
5-418 Η Η Me 2 ~(CH2)4-O-(4-iPr-cHx) H H H H
5-419 Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(3-Bu-cHx) H H H H
5-420 Η Η Mc 2 -(CH2)4-O-(4-Bu-cHx) H H H H
5-421 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-CF3-cHx) H H H H
5-422 Η Η Me 2 -(CH2)4~O-(4-CF3-cHx) H H H H
5423 Η Η Me 2 -(CH-)4-O-(3-MeO-cHx) H H H H
5-424 Η Η Me 2 -,(CH2)4-O-(4-MeO-cHx) H H H H
5-425 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-EtO-cHx) H H H H
5-426 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-E1O-cHx) H H H H
5-427 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrO-cHx) H H H H
5-428 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-PrO-cHx) H H H H
5429 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-iPrO-cHx) H H H H
5430 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-cHx) H H H H
5431 Η Η Me 2 -(CH2}4-O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H
5432 Η Η Me 2 -(CH 4-O-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H H H
5433 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-cHx) H H H H
5434 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-cHx) H H H H
5435 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-MeS-cHx) H H H H
5436 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{4~MeS-cHx) H H H H
5437 Η Η Me 2 -(CH2),rO-(3-EtS-cHx) H H H H
5438 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EiS-cHx) H H H H
5439 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-cHx) LI ri H H H
5440 Η Η Me 2 -(CHz^-O-(4-PrS-dHx) H H H H
5441 Η Η Me 2 -fCH2)4-O-(3-iPrS-cHx) H U ri H H
5442 Η Η Me 2 -(CH2)4O-(4-iPrS-cHx) H H H H
5443 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5444 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5445 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-cHx) H H H H
5446 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS-cHx) H H H H
5447 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-cHx) H H H H
5448 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
125
5-449 Η I Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Ph-cHx) H H H H
5-450 Η Η Me 2 -(CH2)4-0-(4-Ph-cHx) H H H H
5-451 Η Η Me 2 •(CH;)z-O-(24-diMe-cHx) H H H H
5452 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5453 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5454 Η Η Me 2 -(CH^-O-Ph H H H H
5455 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph Me H H H
5456 Η Η Me 2 -(CHjl-O-Ph H Me H H
5457 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph F H H H
5458 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H F H H
5459 Η Me Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H H Li ΓΊ
5460 CO,Me Η Me 2 -(CH2)4-O-Ph H H H H
5461 CO2Et Η Me 2 -iCHj,.-O-Ph H H H H
5462 U ΓΊ Η Me 2 -{CH2)4-O-(3~F-Fh) H H H H
5463 Η Η Me 2 -(CH2)4-O14-F-Ph) H H H H
5464 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-CI-Ph) H H H H
5465 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Br-Ph) H H H H
5466 Η Η Me 2 ~(CH2)4~O-{3-Me-Ph) H H H H
5467 Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(4-Me-Ph) H H H K
5468 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{3-Et-Ph) H H H H
5469 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Et-Ph) H H H H
5470 Η Η Me 2 -(CH2)4-O(3-Pr-Ph) H H H H
5471 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Pr-Ph) H H H H
5472 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPr-Ph) H H H K
5473 Η Η Me 2 -(CHs)4-O~{4-iPr-Ph) H H H H
5474 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-Bu-Ph) I h H H H
5475 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-{4-Bu-Ph) H H H H
5476 Η Η Me 2 -iCH2)4-O-(3-CF3-Ph) H H H H
5477 Η Η Me 2 -(CH2)4-Q-(4-Cr,-Ph) H H H H
5478 Η Η Me 2 -(CFU-O-^-MeO-Ph) H H H H
5479 Η ΐ Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeO-Ph) H H H H
126
PL 211 954 B1
5-480 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtO-Ph) H H H H
5-481 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-EtO-Ph) H H H : H
5-482 Η Η Me 2 -(CH2)4-0~(3-Pr0-Ph) H H H H
5-483 Η Η Me 2 -(CII--)4-O-(4-PrO-Ph) H H H H
5-484 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3~iPiO-Ph) H H H H
5-485 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-486 Η Η Me 2 -{CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-PhJ H H H H
5487 Η Η Me 2 -(CHJ4-O-[4-<2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5-488 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuO-Ph) H H H H
5-489 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuO-Ph) H H II H
5490 ί Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-MeS-Ph) H H H H
5491 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-MeS-Ph) H H H H
5492 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-EtS-Ph) H H H H
5493 Η Η Me 2 -(CH2}4-O-(4-EtS-Ph) - H H H H
5494 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-PrS-Ph) H H H H
5495 Η Η Me 2 -(CH,),;-O-(4-PrS-Ph) H H H H
5496 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iPrS-Ph) H H H H
5497 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iPrS-Ph) H H H H
5498 Η Η Me 2 -(CH2)4O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5499 Η Η Me 2 -{CH2}4-O-[4-(2~Et-PrS)-Ph] H H H H
5-500 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-iBuS-Ph) H H H H
j 5-501 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-iBuS~Ph) H H H H
5-502 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-cHx-Ph) H H H H
5-503 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-cHx-Ph) H H H H
5-504 LJ ri υ ΓΊ Me 2 -(CH2)4O-(3-Ph-Ph) H H H H
5-505 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(4-Ph-Ph) H H H H
5-506 Η Η Me 2 -(CHj)4O-(24-diMe-Ph) H H H H
5-507 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-508 Η Η Me 2 -i(CH2).,-O-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-509 Η Η Me 2 H H H H
5-510 Η Η Me 2 -(CH2)5-O-Ph H H H H
PL 211 954 B1
127
5-511 Η Η Me 2 -(CH2)g-O-cHx H H H H
5-512 Η Η Me 2 -(CHZ)5-O-Ph LJ ri H H H
5-513 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-514 Η Me Me 2 (CH,)rOCH:?cHx H H H H
5-515 CO2Me Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-516 ΟΟ,Εί Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-517 Η Η Me 2 -(CH2)?OCH:r(4-F-cHx) H H H H
5-518 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH?-(4-Me-cHx) H H H H
5-519 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-520 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx) H H H H
5-521 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-cHx) H H H H
5-522 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-523 Η Η Me 2 -{CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx) H H H H
5-524 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx) H H H H
5-525 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx) H H H H
5-526 Η Η Me 2 -{CH2)S-OCH2-Ph H H H H
i 5-527 Η Me Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-528 CO2Me Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-529 cąa Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-530 Η Η Me 2 -(CHT-OCH2-(4-F-Ph) H H H H
5-531 Η Η Me 2 ~(CH2)3~OCH2-(4-Me-Ph) H H H H
5-532 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-{4-Et-Ph) H H H H
5-533 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-534 Η Η Me 2 -iCHj3-OCH2-(4-MeOPh) H H H H
5-535 Η Η Me 2 -iCH2i3-OCH2-(4-EtO-Ph} H H LJ Π H
5-536 Η Η Me 2 -(CH2)rOCH2-(4-MeS-Ph) H H H H
5-537 Η Η Me 2 -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph) H H H H
5-538 Η Η Me 2 -(CH;.)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H H H
5-539 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cPn H H H H
5-540 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H H H
5-541 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx Me H H H
128
PL 211 954 B1
5-542 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H Me H H
5-543 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx F H H H
5-544 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H F ŁJ π H
5-545 Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H H H ;
5-546 CO2Me Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H H H
5-547 co;Et Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-cHx H H H h i
5-548 Η Η Me 2 -(ΟΗ^-ΟΟΗ^-Ρ-οΗχ) H H H h j
5-549 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4-F-cHx) H H H H
5-550 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CI-cHx) H H H H
5-551 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-cHx) H H H H
5-552 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Me-cHx) H H H H
5-553 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Me-cHx) H H H Η I
5-554 Η Η Me 2 -(CH2)4~OCH2-{3-Et-cHx) H H H H
5-555 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-556 Η Η Me 2 -(CH.,i4-OCH2-(3-Pr-cHx) H H H H
5-557 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4-Pr-cHx) H H H H
5-558 Η Η Me 2 <CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx) H H H H
5-559 Η Η Me 2 -(CHA-OCH2-{3-Bu-cHx) H H H H
5-560 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCHr{4-Bu-cHx) H H H H
5-561 Η Η Me 2 -<CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx) H H H H
5-562 Η Η Μθ 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-cHx) H H H H
5-563 II ΓΊ Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx) H H H H
5-564 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-cHx) H H H H
5-565 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-cHx) H H H H
5-566 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-567 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-PfO-cHx) H H H H
5-568 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-cHx) H H H H
5-569 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H H H
5-570 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4-tPrO-cHx) H H H H
5-571 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et~PrO)-cHx] H H H H
5-572 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H
PL 211 954 B1
129
5-573 Η Η Me 2 -(CH--i.i-OCH2-(3-iBL)O-cEx) H H H H
5-574 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H i H H
5-575 Η Μ ί Π Me 2 ~(CH2)4-OCH2-(3-Me&-cHx) H H H H
5-576 Η Η Me 2 -(CH2)4OCHir{4~MeS-cHx) H H H H
5-577 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-cHx) H H H H
5-578 Η U π Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx) H H H H
5-579 Η Η Me 2 -(CH2).-OCH,-(3-PrS-cHx) H H H H
5-580 Η Η Me 2 -(CU,)4-OCH,-(4-PrS-cHx) H H H H
: 5-581 Η Η Me 2 -!CH2)4-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H H H
5-582 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H H H
5-583 Η Η Me 2 -(CH,)4-OCK2-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
ί 5-584 i Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-t4-{2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-585 Η Η Me 2 -(CHa)4-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H H H
5-586 Η Η Me 2 -(CHz)4-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H H H
5-587 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-cHx-cHx) H H H H
5-588 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{4-cHx-cHx) H H H H ;
5-589 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-cHx) H H H H
5-590 Η Η Me 2 -(CH2).-OCH2-(4-Ph-cHx) H H H H
5-591 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCHa-(2,4-diMe-cHx} H H H H
5-5S2 Η Η Me 2 -{CH2)4OCH2-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5-593 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-594 I Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H H H
5-595 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph Me H H H
5-596 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H Me H H
5-597 Η Η Me 2 -(CHa)4-OCH2-Ph F H H H
5-598 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H F H H
5-599 Η Me Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H H ! H
5-600 CO,.Me U Π Me 2 -(CH2)4~OCH2-Ph H H H H
5-601 CO2Et Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-Ph H H H H
5-602 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-F-Ph) H H H H
5-603 Η Η Me 2 -(CH^-OCH^-F-Ph) ! H I H H H
130
PL 211 954 B1
5-604 Η Η Me 2 -(CH4-OCH2-(4-Ci-Ph) H H H H
5-605 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph) U ΓΊ H H K
5-606 Η Η Me ί 2 -(CHj).,-OCH--(3-Me-Ph) H H H H
5-607 Η Η Me 2 -{CH2}4-OCH2~(4~Me~Ph) H H H H
5-608 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-Et-Ph) H H H H
5-609 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Et-Ph} H H H H
5-610 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-Pr-Ph) H H H H
5-611 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph) H H H H
5-612 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph) H H H H
5-613 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph) H H H H
5-614 LJ π Η Me 2 -(CH^-OCHHS-Bu-Ph) H H H H
5-615 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-Pb) H H U ΓΊ H
5-616 υ ΓΊ Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-Pb) H H LI Π H
5-617 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-618 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph) H H H H
5-619 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph) H H H H
5-620 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCHs-(3-EtO-Ph) H H H H
5-621 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph) H H H H
5-622 Η Η Me 2 -(CH;>)4-OCH2-(3-PrO-Ph) H H H H
5-623 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph) H H H H
5-624 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H H H
5625 Η Η Me 2 -fCH2)4-OCH2~(4~iPrO-Ph) H H H H
5626 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5627 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5628 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-iBuO-Ph) H H H H
5629 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph) H H H H
5630 Η Η Me 2 -(CHz)4-OCH2-(3-MeS-Ph) H H H H
5631 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph) H H H H
5632 Η Η Me -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-Ph) H H H H
5633 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4~EtS-Ph) H H H H
5634 Η Η Me 2 -(CH2}4-OCH2-(3-PrS-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
131
5-635 Η Η Me 2 -(CH2)4OCH2-{4-PrS-Ph) H H H H
5-636 Η Η Me 2 -(CH,)4-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H H H
5-637 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-638 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS>Pb] H H H H
5-639 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5640 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H H H
5641 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(4-i8uS~Ph) H H H H
5642 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph) H H H H
5643 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-cHX'Ph) H H H H
5644 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-{3-Ph-Ph) H H H H
5645 Η Η Me 2 -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-Pb) H H H H
5646 Η Η Me 2 -(CH;,).-OCH2-(2,4-diMe-Pb) H H H H
5647 Η Η Me 2 -{CH2)4-OCH2-(3,46iMe-Ph) H H H H
5648 Η Η Me 2 4CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5649 Η Η Me 2 -(CH2)XXH2-cHx H H H H
5650 Η Η Me 2 -(CH2)5-OCH2-Ph H H H H
5651 Η Η Me 2 -(CH2)6-OCH2-cHx H H H H
5652 Η Η Me 2 -(CH2)0-OCH,-Ph H H H H
5653 Η L........................................ Η Me 2 -CH=CH-cHx H H H H
5654 Η X--- Η Me 2 -CH=CH-Pb H H H H
5655 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)2-cHx H H H H
5656 H Η Me 2 -CH=CH-(CH2)2-Ph H H H H
5657 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5658 Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5659 COjMe Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H -- H
5660 CO2Et Η Me 2 -CH-CH-(CH,)-cHx H H H H
5661 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-cHx} H H H H
5662 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2}3-{4-Me-cHx) H H H |_|
5663 Η Η Me 2 -CFi=CH-{CH2)3-(4-Et-cHx) H H H H
5664 Η Η Me 2 -CFECH(CH2);-(4-CF3-cHx) H H H H
5665 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H H H
132
PL 211 954 B1
5-666 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-EtO-cHx) H H H H
5-667 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)u-(4'MeS-cHx) H H H H
5-668 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H H H
5-669 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH;);s-(4-Ph-cHx) H H H H
5-670 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH?!:jPh H H H K
5-671 Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H
5-672 COjMe Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H
5-673 CO;,Et Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H
5-674 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-F-Ph) H H H H i
5-675 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H H H
5-676 Η Η Me 2 -CH=CH-{CH2)3-{4-Et-Ph) H H H H
5-677 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)j-(4-CF;i-Ph) H H H H
5-678 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H H LJ ΓΊ
5-679 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H H H
5-680 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-MeS-Ph) H H H H
i 5-681 Η Η Me 2 -CH=CH-iCHi-(4-cHx-Phj H H H H
5-682 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)3-(4-Ph-Ph) H H H H
5-683 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH;,),,-cHx H H H H
5-684 Η Me Me 2 -CK=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-685 COjMe Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-686 CO2Et Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
j 5-687 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-{4-F-cHx} H H H H
5-688 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H H H
5-689 Η Η Me 2 -CH=CH-(CHz)4-(4-Et-cHx) H H H H
: 5-690 Η Η Me 2 ś -CH=CH-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H H H
5-691 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-{4-MeO-cHx) H H H H
I 5-692 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H H H
5-693 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
5-694 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H H H
5-695 Η Η Me 2 -CH~CH-f CH2)4-{4-Ph-cHx) H H H H
5-696 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph b H i H H
PL 211 954 B1
133
5-697 Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)rPb H H I H H
5-698 CO2Me Η Me 2 -CH=CH~(CH2)4-Ph H H H H
5-699 CO2Et Η ί ί Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H H H
5-700 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-701 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-{4-Me-Ph) H H H H
5-702 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
I 5-703 ί Η Η Me 2 -CH=CH-(CHz)4-(4-CF3-Ph) H H H H i
5-704 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H H H
5-705 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H H H
5-706 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2}4-(4-MeS-Ph) H H H H
5-707 Η Η Me 2 -CH-CH-{CH2),-(4-cKx-Ph) H H H H
5-708 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H H H
5-709 Η Η Me 2 -CH=CH-(GHj);-cHx H H H H
5-710 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)5-Ph H H H H
5-711 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)e-cHx H H H H
5-712 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)6~Ph H H H H
5-713 Η Η Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H H H
5-714 Η Η Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H H H
5-715 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
5-716 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
5-717 Η Η Me 2 -C=C-cHx H H H H
5-718 Η Me Me 2 -C=C~cHx H H H H
5-719 COjMe Η Me 2 -C-C-cHx H H H H
5-720 CO2Et Η Me 2 -C=C-cHx H H H H
5-721 Η Η Me 2 -OC-(4-F-cHx) H H H H
5-722 Η Η Me 2 -CO(4-Me-cHx) H H H H
5-723 Η Η Me 2 -OC-(4-Et-cHx) H H H H
5-724 Η Η Me 2 -CsC-{4-CF3-cHx) H H H H
5-725 Η Η Me 2 -C=C-(4-MeO-cHx) H H H , H
5-726 Η Η Me 2 -C=C-(4-EtO-cHx) H H H H
I 5-727 Η Η Me 2 -C=C-(4-MeS-cHx) H H H H
134
PL 211 954 B1
5-728 Η Η Me 2 -C=C-(4-cH.x-cHx) H H H | H
5-729 Η Η Me 2 -C-;C-(4-Ph-cHx) H H H H
5-730 Η Η Me 2 -C=C-Ph H H H H
5-731 Η Me Me 2 C-€-Ph H H H H
5-732 CO,Me Η Me 2 -OC-Ph H H H H
5-733 CO,Et Η Me 2 -C=C-Ph H H H H
5-734 Η Η Me 2 -CsC-(4-F-Ph) H H H H
5-735 Η Η Me 2 -C^C«(4-Me*Ph) r H H H
5-736 Η Η Me 2 -OC-(4-Pr-Ph) H H H H
5-737 Η Η Me 2 -C=C-(4-Bu~Ph) H H H H
5-738 Η Η Me 2 <X>(4-MeO-Ph) H H H H
5-739 Η Η Me 2 -CO(4-EtO-Ph) H H H H
j 5-740 Η Η Me 2 -C~C-(4-PrO-Ph) H H H H
' 5-741 Η Η Me 2 -OC-{4-cHx-Ph) H H H H
5-742 Η Η Me 2 -CsC-(4-Ph-Ph) H K H H
5-743 Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-οΗχ H K H H
5-744 Η Me Me 2 -C-C-(CHj,-cHx H H H H
5-745 COjMc Η Me 2 -C-C-(CH,)2-cHx H H H H
5-746 CO2Et Η Me 2 -CsC-(CH2)2-cHx H H H H
5-747 Η Η Me 2 -GsC~(CH2)2-(4-F-cHx) H H H H
5-748 Η Η Me 2 ••C.:.C-(CH2)2-(4-Me-cHx) H H H H
5-749 Η Η Me 2 -OsC-(CHa)2-(4-Et-cHx) H H H H
5-750 U Γί Η Me 2 -&C-{CH2)2-(4-CF3-cHx) H H H H
5-751 Η Η Me 2 -OC-(CH2V(4-MeOcHx) H H H H
5-752 Η Η Me 2 -C=C-(CH2>2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-753 Η Γη Me 2 -CC-fCH^-MeS-cHy) H H H H
5-754 Η Η Me 2 -OC-{CH2)2-(4-cHx-cHx) H H H H
5-755 Η Η Me 2 -C==C-(CH2)2-(4-Ph-cHx) H H H H
5-756 Η Η Me 2 -CO-lCH^-Ph H H H H
5-757 Η Me Me 2 -C^C-(CK-)--Ph H l H H H
5-758 CO2Me Η Me 2 -CC-(CH2)2-Ph H H H H
PL 211 954 B1
135
5-759 CCtjEt j H Me 2 -CM>(CH2)2-Ph H H H H
5-760 H H Me 2 -CfeC-(CH2M4-F-Ph} H H H H
5-761 H H Me 2 -CsC-(CH2)2-(4-Me-Ph) H H H H
5-762 H H Me 2 -OC-(CH2)2-{4-Et-Ph) H H H H '
5-763 H H Me 2 -C^C-fCH^-CF^-Ph) H H H H
5-764 H W Π Me 2 -C-C-(CH;,);,-(4-MeO-Ph) H H H H
5-765 H H Me 2 -CC-(CH2)2-(4-EtO-Ph) H H H H
5-766 H H Me 2 -C=C-(CH2)2-{4-MeS-Ph) H H H H
5-767 H H Me 2 -C-O-(CH2)u-{4-cHx-Ph) H H H H
5-768 H H Me 2 -C=d>(CH2)j.-(4-Ph-Rh) H H H H
5-769 H H Me 2 -C-C-iCI-Ub-cPn H H H H
5-770 H H Me 2 -OC-(CH2)3-d8x H H H H
5-771 H H Me 2 -C-C-(CH2)3-cHx Me H H H
5-772 H H Me 2 -C-€4CH2b-cHx H Me H H
5-773 H H Me 2 -CtC-(CH,),-cHx p H H H
5-774 H H Me 2 -OC-(CH2}3-cHx H F H H S
5-775 H Me Me 2 -C-C-(CH?b-cHx H H H H
5-776 CO2Me H Me 2 -C=C-(CH-)3-cHx H H H H
5-777 CO,Et H Me 2 -CX>(CH2)3-cHx H H H H
5-778 H H Me 2 -CsC-(CH2)3-{3-F-cHx) H H H H
5-779 H H Ms 2 -CC-(CH2)3-(4-F-cHx) H H H H
5-780 H H Me I 2 -OC-(CH2)3-(4-Ci-cHx) H H H H
5-781 H H Me ; 2 -C-C(CH2K-(4-Br-cHx) H H H H
5-782 H H Me ! 2 -C=C-(CH2V(3-Me-cHx) i H H H H
5-783 H H j Me 2 -CC-(CH2)3-(4-Me-cHx) H H H H
5-784 H H Me 2 -CC-iCH^S-Et-cHK) H H H H
5-785 H H Me 2 -CX>(CH2M4-Et-cHx) H H H H
5-786 H H Me 2 -C=C-(CH2)3-{3-Pr-cHx) H H H H
5-787 H H Me 2 -C-C-(CH2),-(4-Pr-cHx) H H H H
5-788 H i H Me 2 -OC-(CH2)j-(4-iPr-cHX) H H H H
5-789 H H Me 2 -C4>(CH2)3-(3-Bu-cHX) H H H H
136
PL 211 954 B1
5-790 Η Η Me 2 -C=C-{CH2}3-(4-Bu-cHx) H H H H
5-791 Η Η Me 2 -C^CH^-CF^cHk) H H H H
5-792 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H H H
5-793 Η Η Me 2 -QsC-(CH2)3-(3-MeO-cHx) H H H H
5-794 Η Η Me 2 -C-C-(CHj:f(4-MeO-cHx) H H H H
5-795 Η Η Me 2 -C=C-(CHj)5-(3-EtO-cHx) H H H H
5-796 Η Η Me 2 -G6;-(CH2V(4-EtO-cHx) H H H H
5-797 Η Η Me 2 -C~C-(CH2)43-PrO-cHx) H H H H
5-798 Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H H H
5-799 Η Η Me 2 -C=C-(CH,j;!-(3-iPrO-cHx) H H H H
5-800 Η Η Me 2 -C43-(CHjf(4-iPrO-cHx) H H H H
5-801 Η Η Me 2 643-(CH2)H3-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H
5-802 Η Η Me 2 -C42-(CH.:):H4-(2-Et-PrO)-cHxl H H H H
5-803 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3~(3-iBuO-cHx} H H H H
5-804 Η Η Me 2 -C;C-(CH,)2-(4-iBuO-cHx) H H H H
5-805 Η Η Me 2 -C==C-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H H H
5-806 Η Η Me 2 -C~C-iCH,}.-s-(4-MeS-cHx) H H H H
5-807 Η Η Me 2 -OC-(CHj3-(3-EtS-cHx) H H H H
5-808 Η Η Me 2 -CC-(CH2)3-(4-EtS-cHx) H H H H
5-809 Η Η Me 2 -G=C-(CH2)3-(3-PrS-cHx) H H H H
5-810 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-PrS-cHx) H H H H
5-811 Η Η Me 2 -C-C-(CH?);-(3-iPrS-cHx) H H H H
5-812 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-{4-iPrS-cHx) H H H H
5-813 Η Η Me 2 -C=C-(CH2);i-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-814 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-[4-{2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-815 Η Η Me 2 -C“C-!CH,)3-(3-iBuS-cHx) H H H H
5-816 Η Η Me 2 -CO(CH2)3-(4-iBuS-cHx) H H H H
5-817 Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-(3-cHx-cHx) H H H H
5-818 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-cHx-cHx) H H H H
5-819 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-Ph-cHx) H H H H
5-820 Η Η Me 2 -C-C-(CU,)3-(4-Ph-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
137
5-821 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)3-{2.4<jiMe-cHx) H H H H
5-822 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5-823 Η Η Me 2 -COiCHDalS, 5-d i Me-cHx} ŁJ Π H H H
5-824 Η Η Me 2 -CO(CH2)3-Ph H H H H
5-825 Η Η Me 2 -C--C-(CH:,),-Ph Me H H H !
5-826 Η Η Me 2 -C=C-{CH2)3-Ph H Me H H
5-827 Η Η Me 2 -C-C-('CH7),-Ph F H H H
5-828 Η Η Me 2 -C--C-(CH-,):-Ph H F H H
5-829 Η Me Me 2 -C=C-{CH2)3-Ph H H H H
5-830 OO2Me Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H H H H
5-831 CO2Et Η Me 2 -C-C-(CHj.t-Ph H H H H
5-832 Η Η Me 2 -CO(CH2)r{3-F-Ph) H H H H
5-833 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-F-Ph) H H H H
5-834 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-CI-Ph) H H H H
5-835 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H H H
5-836 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H H H
5-837 Η Η Me 2 -C=C-iCH?),-(4'Me-Ph) H H H H
5-838 Η Η Me 2 -C^C-{CH2)3-{3-Et-Ph) H H H H
5-839 Η Η Me 2 -C=C-{CH?):,-{4-Ei-Phi H H H H
5-840 Η Η Me 2 -O€-(CH2)3-(3-Pr-Ph) H H H H
5-841 Η Η Me 2 -CC-(CH,)r(4-Pr-Ph) H H H H
5-842 Η Η Me 2 -C=C-(CH83-i3iPr-Ph) H H H H
5-843 Η Η Me 2 -C-C-(CH-)3-{4-iPr-Ph) H H H H
5-844 Η Η Me 2 -C=C-(CH2),-(3-Bu-Ph) H H H H
5-845 Η Η Me 2 -CsC-(CHj)3-(4-Bu-Ph) H H H H
5-846 Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)3-(3-CF3-Ph) H H H H
5-847 Η Η Me 2 -C-C-(CHj3-(4-CF,-Phj H H H H
5-848 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H H H
5-849 Η Η Me 2 -C=C-(CH?),-(4-MeO-Ph} H H H H
5-850 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-EtO-Ph) H H H H
5-851 Η Η Me 2 -C-O-(CH2)3-(4-EtO-Ph) H H H H
138
PL 211 954 B1
5-852 Η Η Me 2 -C-:C-<CHj,-(3-PrO-Ph) H H H H
5-853 Η Η Me 2 -CO{CHa)3-(4-P(O-Ph) H H H : H
5-854 Η Η Me 2 -C=C-(CH2),-(3-iPrO-Ph) H H H H
5-855 Η Η Me 2 -Cu3-(CHX-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-856 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5-857 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-[4-(2-Ei-PfO)-Ph] H H H H
5-858 Η Η Me 2 -C4>(CH2)3-(3-iBuO-Pb) H H H H
5-859 Η Η Me 2 -C=C-(CH..)--(4-BuO-Ph} H H H H
5-860 Η Η Me 2 -C=C-(CH,)3-(3-MeS-Ph) H H H H
5-861 Η Η Me 2 -C=C-(CH,);1-(4-MeS-Ph) H H H H
5-862 Η Η Me 2 -(M>(CH2)3-(3-EtS-Ph) H H H H
5-863 Η Η Me 2 -C43-(CHj;;-(4-EtS-Ph) H H H H
5-864 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3-PrS-Ph) H H H H
i 5-865 Η Η Me 2 -CO(CH2),-(4-PrS-Ph) H H H H
5-866 Η Η Me 2 -G^HCH^S-iPrS-Ph) H H H H
5-867 Η Η Me 2 -CC-(CH2)3-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-868 Η Η Me 2 -OC-(CH2M3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H j
5-869 Η Η Me 2 -CC-(CH2M4-(2-Et-PrS)-Ph] H H H Η 1
5-870 Η Η Me 2 -C4>(CH,)j-(3-iBuS-Pń) H H H ΐ H !
5-871 Η Η Me 2 -C^-(CH2)3-{4-iBtiS~Ph) H H H H i
5-872 Η Η Me 2 -C=C-(CH;}.-(3-cHx-Ph) H H H H i i
5-873 Η Η Me 2 -C^CH2)3-(4-cHx-Ph) H H H .........- -- 1 H !
5-874 Η Η Me 2 -CE=C-(CH2)3-(3-Ph-Ph) H H H H
5-875 Η Η Me 2 -OC-fCH^-^Pb-Ph) H hi H H
5-876 Η Η Me 2 -C-C-fCH3i:j-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-877 Η Η Me 2 -C=O(CH2)3-{3,4<JiMe-Ph) H H H H
5-878 Η Η Me i 2 -C-C-(CH., )^-(3,5-dsMe-Ph) H H H H
5-879 Η Η Me I 2 -C~C-(CH2)--Np(1) H H H H
5-880 Η Η Me 2 -CX>(CH2>Np(2) H H H H
5-881 Η Η Me 2 -CO(CH2)4-cPn i H H H H
5-882 Η Η Me 2 H H H i H
PL 211 954 B1
139
5-883 Η Η Me | 2 | -C==C-(CH2)4-cHx Me H H H
5-884 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx K Me H H
5-885 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx F H H H
5-886 Η Κ Me 2 -CO(CH2)4-cHx H F H H
5-887 Η Me Me 2 -G=C-(CH2)4-cHx H H H H
5-888 COjMe Η Me 2 -C=C-(CHz).rcHx H H H H
5-889 CO2Et Η Me 2 ~C=C-(CH2).,-cHx H H H H
5-890 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-F-cHx) H H H H
5-891 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-F-cHx) H H H H
5-892 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-CI-cHx) H H H H
5-893 Η Η Me 2 -CC^CH^-Br-cHK) H H H H
5894 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(5Me-cHx) H H H H
5895 Η Η Me 2 -C+C-{CH2)4-(4-Me-cHx) H H H H
5896 Η Η Me 2 -C4>(CH2)4-(3-Et-cHx) H H H H
5897 Η Η Me 2 -CC-(CH;.).-(4-Et-cHx) H H H H
i 5-898 Η Η Me 2 -C45(CH2)4-(3-Pr-cHx) H H H H
5899 Η Η Me 2 -C4>(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H H H
5900 Η Η Me 2 -C-:C-(CH,).-{4-iPr-cHx) H H H H
5901 Η Η Me 2 -ΟΟ^Η^Χδ-ΒικΗχ) H H H H <
5902 Η Η Me 2 -CO(CH2)4-{4~Bu-cHx) H K H H
5-903 Η Η Me 2 -QC-(CH2)4-(3-CF3-cHx) H H H H
5-904 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H H H
5-905 Η Κ Me 2 -C~C-{OH2)4-(3-MeO-cHx) H H K H
5-906 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H H H
5-907 ! η Η Me 2 -CO(CH2)4-(5EKO-cHx) H H H H
5-908 Η Η Me 2 -CO(CHj)4-(4-etO-cHx) H i H H H
5-909 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-{5PrO-cHx) H 5 H H H
5910 Η Η Me 2 -C=C-(CH2).-(4-PrO-cHx) H H H H
5911 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)4-(34PO-cHx) H H H H
5912 Η Η Me 2 -C-.C-(CH2)4-(4-iPrO-f»x) H H H H
5-913 Η Η Me 2 -C4>iCH,)4-[3-{2-Et-PrO>cHx] H H H ‘ H
140
PL 211 954 B1
5-914 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H
5-915 Η Η Me 2 C=C-iCH-)4-(3-iBuO-cHx) H H H H
5-916 Η Η Me 2 -G=C-(CH2)4-(4-i BuO-cHx) H H H H
5-917 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)..-(3-MeS-cHx) H H H H
5-918 Η Η Me 2 -C~G(CH2)4-(4-MeS-cHx|i H H H H
5-919 Η Η Me 2 -Cd>(CH2)4-(3-EtS-cHx) H H H H
5-920 Η Η Me 2 -feC-(CH2)4-(4-EtS-cHx) H H H H
5-921 Η Η Me 2 -C-C-(CHj,-(3-PrS-cHx) H H H H
5-922 Η Η Me 2 -C=C-(CH2h-(4-PrS-cHx) H H H H
5-923 Η Η Me 2 C-C-(CH2)4-{3-iPrS-cHx) H H H H
5-924 Η Η Me 2 C~C-(CH?)4-i4-iPrS-cHx) H H H H
5-925 Η Η Me 2 -C46-{CH2)H3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H ------—J H
5-926 Η Η Me 2 -O:sC-(CH2)4-j4-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-927 Η Η Me 2 -GsC-(CH2}4'(3-iBuS-cHx) H H H H
5-928 H Η Me 2 -G=C-(CH,)4-(4-iBuS-cHxi H H H H
5-929 Η Η Me 2 -C:C-(CH2}...-(3-cHx-cHx) H H H H
5-930 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H H H
5-931 Η Η Me 2 -C-G-(CH2)4-(3-Ph-cHx) H H H H
5-932 Η Η Me 2 -CsG-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H H H
5-933 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(2,4-dfMe-cHx) H H H H
5-934 Η Η Me 2 -GO(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5-935 Η Η Me 2 -C=G-(CH,)4-(3,5-ciiMe-cHx) H H H H
5-936 Η Η Me 2 -CO(CH2)4-Ph H H H H
5-937 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph Me H H H
5-938 Η Η Me 2 -C-C-(CH,)4-Ph H Me H H
5-939 Η Η Me 2 -C-G-(CH,VPh F H H H
5-940 Η Η Me 2 <X>(CH2}4-Ph H F H H
5-S41 Η Me Me 2 -C=C-{CHj,.-Ph H H H H
5-942 COjMs Η Me 2 -C-C-{CHP),-Ph H H H H
5-943 Η Me 2 -CfeC-{CH2)4-Ph H H H H
5-944 Η Η Me 2 -C-C-(BH2M3-F-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
141
5-945 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-946 Η ŁJ ΪΊ Me 2 -CO(CH2)4-{4-CI-Ph) H H H H
5-947 Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)4-(4-Br-Ph) H H H H
5-948 Η Η Me 2 -C4>(CH2)4-(3-Me-Ph) H H H H
5-949 Η Η Me 2 -C^(CH2)4-(4-Me-Ph) H H H H
5-950 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-Et-Ph) H H H H
5-951 Η Η Me 2 -G=C-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
5-952 Η Η Me 2 -C^CH2)4-{3-Pr-Ph) H H H H
5-953 Η Η Me 2 -G=C-(CH,)4-i4-Pr-Ph) H H H H
5-954 Η Η Me 2 -C=C-(CH;,)4-{3-iPr-Ph) H H H H
5-955 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-iPr-Phi H H H H
5-956 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-Bu-Ph) H H H H
5-957 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H H H
5-958 Η Η Me 2 -C^C-CCHA-iS-CFs-Ph) H H H H
5-959 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H H H
5-960 Η Η Me 2 -CC-(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H H H
5-961 Η Η Me 2 -CC-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H H H
5-962 Η Η Me 2 -CA3 (CH2)4-(3-EtO-Ph) H H H K
5-963 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-EIO-Ph) H H H H
5-964 Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)4-(3-PrO-Ph) H H H H
5-965 Η Η Me 2 -CC-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H H H
5-966 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)4-(3-iPrO-Ph) H H H H
5-967 Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-968 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-[3-(2-Et-PfO)-Ph] H H H H
5-969 Η Η Me 2 -C^C-(CH2Vt4-(2-Ei-PrOpPh] H H H H
5-970 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-(3-iBuO-Ph) H H H H
5-971 Η Η Me 2 -CO{CH2)4-(4-iBuO-Ph) H H H H
5-972 Η Η Me 2 -CC-iCH2b-(3-MeS-Ph) H H H H
5-973 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H H H
5-974 Η Η Me 2 -feCHCFyHS-EtS-Ph) H H H H
5-975 Η Η Me 2 -CO(CHj)4-(4-EtS-Ph) H H K H
142
PL 211 954 B1
5-976 Η Η Me 2 -C=C-(CHJ4-(3-PrS-Ph) H H H i H
5-977 Η Η Me 2 -a>C-(CH,X-i4-PrS-Ph) H H H H
5-978 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-iPrS-Ph) H H H H
5-979 Η Η Me 2 -OC-(CHA-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-980 Η Η Me 2 -C=C-(CH,)4-|3-(2-Et-PrS)-Ph3 H H H H
5-981 Η Η Me 2 -feC-(CHz)4-[4-(2-Et-PrS>Ph] H H H H
5-982 Η Η Me 2 -Cs=C-(CH2)4-(3-!BuS-Ph) H H H H
5-983 Η Η Me 2 -OC-(CHz)4-(4-iBuS-Ph) H H H H
5-984 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)4-(3-cHx-Ph) H H H H
5-985 Η Η Me 2 -C=C3CHjr(4-cHx-Ph) H H H H
5-986 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-(3-Ph-Ph) H H H H
5-987 Η Η Me 2 -C<HCH2)4-{4-Ph-Ph) H H H H
5-988 Η Η Me 2 -C=C-(CH2).r(2,4-d!Me-Ph) H H H H
5-989 Η Η Me 2 -CO(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-990 Η Η Me 2 -CA3-(CH2}4-(3.5-dfMe-Ph) H H H H
5-991 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-Np(1) H H H H
5-992 Η Η Me 2 -C~C-(CH;;),-Np(2) H H H H
5-993 Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-eHx H H H H
5-994 Η Me Me 2 -CO(CH2)5-cHx H H H H
5-995 ccyyie Η Me 2 -C=C-(CH2)5-cHx H H H H
5-996 COjEt Η Me 2 -C^C-(CH2)s-cHx H H LJ Π H
5-997 Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-(4-F-cHx) H H H r“ ---- H
5-998 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)5-(4-Me-cHx) H H H H
5-999 Η Η Me 2 -C=C-iCH2)6-(4-Et-cHx) H H H H
5-1000 Η Η Me 2 -C=C-(CH:)5-i4-CF:rcHx) H H H H
5-1001 Η Η Me 2 -OC-{CHA-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1002 Η Η Me 2 -C:C-(CH2)s-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1003 Η Η Me 2 -C=C-(CHJ5-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1004 Η Η Me 2 -feC-(CH2)H4-cHx-cHx) H H H H
5-1005 Η Η Me 2 -CC-(CH2)s-(4-Ph-cHx) H H H H
5-1006 Η Η Me 2 -OC-CCH^-Ph H H H H
PL 211 954 B1
143
5-1007 Η Me Me 2 -COiCH^-Ph H H H H
5-1008 CO2Me Η Me 2 -GsC-(CH2)5-Ph H H H H
5-1009 CO2Et Η Me 2 -C=C-(CH2)5-Ph H H H i H
5-1010 Η Η Me 2 -00-{CH2M4-F-Ph) H H H H
5-1011 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)g-(4-Me-Ph) H H H H
5-1012 Η Η Me 2 -OC-(CH2)5-{4-Et-Ph) H H H H
5-1013 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)5-(4-CF3-Ph! H H H H j
5-1014 Η Η Me 2 -C=C-iCH2)s-(4-MeO-Pb) H H H H
5-1015 Η Η Me 2 -C43-(CH?)5-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1016 Η Η Me 2 -C~C-(CH,)=-(4-MeS-Ph) H H H H
ί 5-1017 Η Η Me 2 -CC-(CH2V{4-cHx-Ph) H H H H
5-1018 Η Η Me 2 -CaC-CCKJ^-Ph-Ph) H H H H
5-1019 Η Η Me 2 -OC-CCH^-cHk H H H H
5-1020 Η Me Me 2 -COCCH^-d-k H H H H
5-1021 CO-Me Η Me 2 -C4>{CH2}e-cHx H H H H
5-1022 co:e Η Me 2 H H H H
5-1023 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-F-cHx'; H H H H
5-1024 Η Η Me 2 -C..C-(CU20(4-Me-cHx) H H H H j
5-1025 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)s-(4-Et-cHx) H H H H
5-1026 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)e-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1027 Η Η Me 2 -CC-(CH;,W4-MeO-d4xj H H H H
5-1028 Η Η Me 2 -CX>(CH2V(4-EtO-cHx) H H H H
5-1029 i Η Η Me 2 -C-C-(CH2)a-(4-MeS-c;Hx) H H H H
' 5-1030 Η Η Me 2 -CC-{CH2)e-(4-cHx-cHx) H H H H
ι 5-1031 Η Η Me 2 -CO(CH2)e-(4-Ph-cHx5 H H H H
5-1032 Η Η Me 2 -OC-fCHA-Ph H H H H
5-1033 Η Me Me 2 -CsC-(CH2)6-Ph H H H H
5-1034 CO-Me Η Me 2 -C=C-(CH,)G-Ph H H H H
5-1035 CO£t Η Me 2 -CA>{CH,fe-Ph H H H H
5-1036 Η Η Me 2 -C=C-(CH-)44-F-Pb) H H H H
: 5-1037 Η Η Me 2 -OC-(CH2)6-(4-Me-Ph) H H H H
144
PL 211 954 B1
5-1038 Η Η Me 2 -C^CH^-Et-Ph) H H H H
5-1039 Η Η Me 2 -CO(CH2V(4-CF3-Ph) H H H H
5-1040 Η Η Me 2 -OC-iCH^^MeO-Ph) H H H H
5-1041 Η Η Me 2 -OC-(CH2)s-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1042 j Η Η Me 2 -<M>(CH2)g-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1043 Η Η Me 2 -C::C-(CH3)fi-(4-cHx-Ph) H H j H H
5-1044 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)6-(4-Ph-Ph) H H H H i
5-1045 Η Η Me 2 -CsC-CH2-O-cHx H H H H
5-1046 Η Me Me 2 -CC-CH2-O-cHx H H H H
5-1047 CO2Me Η Me 2 -CC-CH,-0-cHx H H H H
5-1048 CO2Et Η Me 2 -CC-CH;,O-cHx H H H H
5-1049 Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-F-cHx) H H H H
5-1050 Η Η Me 2 -C^C-CH,-O-(4-Me-cHx; H H H H
5-1051 ŁJ Γί Η Me 2 -C—C-CH2-O-i4-Et-cHx) H H H H
5-1052 Η Η Me 2 -CC-CH.2-O-(4-CFrcHx) H H H H
5-1053 Η Η Me 2 -C.X-CH;.-O-i4-MeOcHx) H H H H
5-1054 Η Η Me 2 -CC-CH2-O-(4-EiO-cHx) H H H H i
5-1055 Η Η Me 2 -CfeC-CHyO-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1056 Η Η Me 2 -C-C-CHrO-{4-cHx-cHxj H H H H
5-1057 Η Η Me 2 -COCH2-0-(4-Ph-cHx) H H H H i
5-1058 Η Η Me 2 H H H H
5-1059 Η Me Me 2 -C-C-CHa-G-Pt' H H H H
5-1060 COjMe Η Me 2 -COCH2-G-Ph H H H H
5-1061 CO2Ei Η Me 2 -C~C-CH;.-O~Ph H H H H
5-1062 Η Η Me 2 -OC-CH;-0-(4-F-Ph) H H H | H
5-1063 Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(4-Me-Ph) H H H H
5-1064 Η Η Me 2 -OG-CH2-0-(4-Et-Ph) H j H H H
5-1065 Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1066 Η Η Me 2 -C-C-CH.,-O-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1067 Η Η Me 2 -C-C-CH2-O-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1068 Η Η Me 2 -C=C-CH:-O-(4-MeS-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
145
5-1069 Η Η Me 2 -Cs=C-CH2-O-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1070 — Η Η Μθ 2 -C=C CH2-Q-(4-Ph~Ph) H H H H
5-1071 Η Η Me 2 ~C4>(CH2)2O-cPn H H H H
5-1072 Η Η Me 2 -GsC-(CH2)jO-cHx H H H H
5-1073 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-cHx Me H H H
5-1074 Η Η Me 2 -C=C-(CH,-j2O-cHx H Me H H
5-1075 Η Η Me 2 -C-C-(CH-),O-cHx F H —......... H H
5-1076 Η Η Me 2 -C-C4CH-;i,O<Hx H F — H H
5-1077 Η Me Me 2 -C-C-(CH.j,O-cHx H H H H
5-1078 CO2Me Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
5-1079 CO2Et Η Me 2 -CO(CH2)20-cHx H H H H
5-1080 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(3-F-cHx) H H H H
5-1081 Η Η Me 2 -C-C-(CHs)2O-(4-F-cHx) H H H H
5-1082 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-C!-cHx) H H H H
5-1083 Η Η Me 2 ___ -CC-CCHJaO^-Br-cHK) H H H H
5-1084 Η Η Me 2 -C;.C-(CH2),O-(3-Me-cHx) H H H H
5-1085 Η Η Me 2 -C43-(CHz)2O-(4-Me-d-lx) H H H H
5-1086 Η Η Me 2 -C^CHz)p-(3-Et-cHx) H H H H
5-1087 Η Η Me 2 -C=-C-(CHj?O-(4-Et-cHx) H H H H
5-1088 Η Η Me 2 -^-(ΌΙ-ϋ,Ο-^-ΡΓ-εΗχ) H H H H
5-1089 Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1090 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx) H H H H
5-1091 Η Η Me 2 -CC-(CH2)jO-(3-Bu-cHx) H H H H
5-1092 Η Η Me 2 -C=C-(CH2);O-(4-Bli-cHx) H H H H
5-1003 Η Η Me 2 -C^CF^^O-O-CFs-cFk) H H H H
5-1094 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-CE3-cHx) H H H H
5-1095 Η Η Me 2 -OC-{CH2^0-{3-Me06Hx) H H H H
5-1096 Η Η Me 2 -OC-(CK2)20-(4-MeOcHx) H H H H
5-1097 Η Η Me 2 -C-sC-(CH-):,O-(3-EtO-cHx) H H H H
5-1098 Η Η Me 2 -C~C-(CHs),O-(4-EtO-cHxi H H H H
5-1099 Η Η Me 2 -C=.C-(CH,)2O-(3-PrO-cHxl H H H H
146
PL 211 954 B1
5-1100 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx) H H H H
5-1101 Η Η Me 2 -CX1-(CH2)P-(3-iPrO-cHx) H K H H
5-1102 Η Η Me 2 -CLC-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-1103 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H H H H
5-1104 Η Η Me 2 -C-C-(CH?)2O-[4-(2-Et-P’O)-cHx] H H H H
5-1105 Η Η Me 2 -00(CK2)20-(3-iBuO-cHx) H H H H
5-1106 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2O-(4-iB<jO-cHx) H H H H
5-1107 Η Η Me 2 -CC-iCH2),O-i3-MeS-cHx) H H H H
5-1108 Η Η Me 2 -O=C-(CH2)20-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1109 Η Η Me 2 -CsC-{CH2)2O-(3-EtS-cHx) H H H H
5-1110 Η Η Me 2 -C<F(CH2)2O~(4-EtS-cHx) H H H H
5-1111 LJ ΓΊ Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3-PrS-cHx) H H H H
5-1112 Η Η Me 2 C-C-(CH;);.O-(4-PrS-cHx) H H H H
5-1113 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(3-iPrS-cHx) H H H H
5-1114 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-iPrS-cHx) H H H -[ H
5-1115 Η Η Me 2 -C4>(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-1116 Η Η Me 2 -C=C-(CH2),O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H H H H
5-1117 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-iBuS-cHx) H H H H
5-1118 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(4-iBuS-cHx) H H H -, H
5-1119 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-cHx-cHx) H H H H
5-1120 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1121 Η Η Me 2 -C=C-(CH2}2O-(3-Ph-cHx) K H H H
5-1122 Η Η Me 2 -C=C-(CH-),O-(4-Ph-cHx) H H H H
5-1123 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H H H
5-1124 Η Η Me 2 C=C-(CH2)2O-(3,4-<JiMe-cHx) H H H H
5-1125 Η Η Me 2 -C43-(CH2>2O-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1126 Η Η Me 2 -GX-(CH2)2O-Ph H H H H
5-1127 Η Η Me 2 -C;C-(CH2)2O-Ph Me H H H
5-1128 Η Η Me 2 -GC-(CH2)2O-Ph H Me H H
5-1129 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph F H H H
5-1130 Η Η Me 2 -C=C-(CH,)2O-Ph H F H .........
PL 211 954 B1
147
5-1131 Η Me Me 2 -C-C-{CH,),O-Ph H H H H
5-1132 CO2Me Η Me 2 -C^C-(CH,)?O-Ph H H H H
5-1133 COS Η Me 2 -CsG-fCH.y.O-Ph H H H H
5-1134 Η Η Me 2 -C4C-{CHjO-(3-F-Ph) H H H H
5-1135 Η Η Me 2 -C-C-(CH2j2O-(4-F-Ph) H H H H
5-1136 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-CI-Ph) H H H H
5-1137 Η Η Me 2 -C=C-(CHAO-(4-Br-Pb) H H H H I
5-1138 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2O-(3-Me-Ph) H H H H {
5-1139 Η Η Me 2 -OC-(CHj)20-(4-Me-Ph) H H H H |
5-1140 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-Ei-Ph) H H H Η ί !
5-1141 Η Η Me 2 -CPC-iCH2)2O-(4-Ei-Ph) H H H H i
5-1142 Η Η Me 2 -OC-iCHlACS-Pr-Ph) H H H Η I
5-1143 Η Η Me 2 -GC-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H H H
5-1144 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2O-(3-iPr-Ph) H H H H
5-1145 Η Η Me 2 -CeC-(CH2)2O-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1146 Η Η Me 2 -C=C-(CH,}2O-(3-Bu-Ph) H H H H
5-1147 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Bu-Phi H H H H
: 5-1148 Η Η Me 2 -CC-{CH2)2O-(3-CF3-Ph) H H H H
5-1149 Η Η Me 2 -00(CH2)20-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1150 Η Η Me 2 -C=G-{CH2)2O-(3-MeO-Ph) H H H H
5-1151 Η Η Me 2 -C=C-(CH-.)2O-{4MeO-Ph) H H H H
5-1152 Η Η Me 2 -G,C-(CH2)-O-f3-EtO-Ph) H H H H
5-1153 Η H Me 2 -C=C-(CH,)2O-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1154 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3-PrO-Ph) H H H H
ί 5-1155 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(4-PrQ-Ph) H H H H
5-1156 Η Η Me 2 -C=C(CH2}2O-(3-iPrO-Ph) H H H H
5-1157 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)20-(4-iPrO-Ph) H H H H
' 5-1158 Η Η Me 2 -Cd3-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO>-Ph] H H H H
5-1159 Η Η Me 2 -CzC-{CH2lO-[4-(2-Et-PrOFPh] H H H H
5-1160 Η Η Me 2 -C=C(CHAO-''3-iBuO-Ph) H H H H
, 5-1161 Η Η Me 2 -CMlCCH^O-H-iBuO-Ph} H H H H
148
PL 211 954 B1
5-1162 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-MeS-Pti) H H H H
5-1163 Η Η Me 2 -C-C-(CHi):O-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1164 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(3-EtS-Ph) H H H H |
5-1165 Η Η Me 2 -CfeC-iCH^O^EtS-Ph) H H H H
5-1166 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(3-PrS-Ph) H H H H
5-1167 Η Η Me 2 -C=C-(CH2),O-(4-PrS-Phi H H H H
5-1168 Η Η Me 2 -C~C-(CH?),O-f3-iPrS-Phj H H H H
5-1169 Η Η Me 2 -C<P(CH2)2O-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-1170 Η Η Me 2 -C2=C-(CH2}2O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-1171 Η Η Me 2 -CO(CH2)20-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
5-1172 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-{3-iBuS-Ph; H H H H
5-1173 Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-iBuS-Ph) H H H H
5-1174 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3-cHx-Ph) H H H H
5-1175 Η Η Me 2 -ΟξξΟ(ΟΗ2)20-(4-οΗχ-ΡΜ} H H H H
5-1176 Η Η Me 2 -OC-CCH^-CS-Ph-Ph) H H H H
5-1177 Η Η Me 2 -OC-(CH2)20-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1178 Η Η Me 2 -G=C-(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H K H H
5-1179 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-1180 Η Η Me 2 -C-C-)'CH;,),0-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1181 Η Η Me 2 -C=C-(CH2),O-cHx H H H H
5-1182 Η Η Me 2 -OC-{CH,):iO-Ph H H H H
5-1183 Η Η Me 2 -C-C-(CH;;),0-CHX H H H H
5-1184 Η Η Me 2 -CA>{CH2),O-Ph H H H H
5-1185 Η Η Me 2 -C;'C-CH,-OCH,-cHx H H H H
5-1186 Η Me Me 2 -O=C-CH.,-0CH,-cHx H H H H
5-1187 CO-Me Η Me 2 -ChC-CH2-OCH2-cHx H H H H
5-1188 CO,Et Η Me 2 -C=C-CH2-OCH,-cHx H H H H
5-1189 Η Η Me 2 -CC-CH,-OCH2-(4-F-cHx) H H H H
5-1190 Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-Me-cHx) H H H H
5-1191 Η Η Me 2 -C=CC H2-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-1192 Η Η Me 2 -CC-CH2-OCH2-(4-CF3-cHx) H H H
PL 211 954 B1
149
5-1193 Η Η Me 2 -C^C-CH,-OCH,-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1194 Η II ΓΊ Me 2 -C=C-CH;.-OCH2-(4-E(O-cHx) H H H H
5-1195 Η Η Me 2 -O=C-CH2-0CHj-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1196 Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1197 Η Η Me 2 -C=C-CH,-OCH2-(4-Ph-cHx) H H H H
5-1198 Η Η Me 2 -C=C-CH2-OCH2-Ph H H H H
5-1199 Η Me Me 2 -C^C-CHj-OCHj-Ph H H H H
5-1200 Η Me 2 -CG-CH:-OCH:.-Ph H H H H
5-1201 CO?Et Η Me 2 -CsC-CHj-OCH2-Ph H H H H
5-1202 Η Η Me 2 -C=CCH?-OCH?-(4-F-Ph) H H H H
5-1203 Η Η Me 2 -CC-CHrOCH2-(4-Me-Ph) H H H H
5-1204 Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-Et-Ph) H H H H
5-1205 Η Η Me 2 -CC-CH2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1206 Η Η Me 2 C-G-CH,-OCH,-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1207 Η Η Me 2 -CC-CH--OCH2-(4-EtO-Ph; H H H H
5-1208 Η Η Me 2 -C=G-CH2-OCH2-<4-MeS-Ph) H H H H
5-1209 Η Η Me 2 -C^C-CH2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1210 Η Η Me 2 -CeC-CH2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1211 Η Η Me 2 -C=C-(CHz)2-OCH2-cPn H H H H
5-1212 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)z-OCH2-cHx H H H H
5-1213 Η Η Me 2 -C^C-(CHz)z-OCH2-cHx Me H H H
5-1214 Η Η Me 2 -C=C(CH2)2-OCH2-cHx H Me H H
5-1215 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-OCH2-cHx F H H H
5-1216 Η Η Me 2 -C=.G-(CH2)j-OCH2-cHx H F H H
5-1217 Η Me Me 2 -OC-iCH^-OCH-CHidk H H H H
5-1218 GO2Me Η Me 2 -CfeC-(CH2)2-OCH2-cHx H Fi H H
5-1219 CO,Et Η Me 2 -C-X>(CH;i-OCH,-cHx H H H H
5-1220 Η Η Me 2 -C=C-(CHz)2-OCH,-f3-F-cHx} H H H H
5-1221 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)z-OCH2-(4-F-cHx) H H H H
5-1222 Η Η Me 2 -C-C-(CH:)2-OCH;;-(4-CI-cHx) H H H H
5-1223 Η Η Me 2 -C^CH^-OCH^Br-cHK) H H H H
150
PL 211 954 B1
5-1224 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-{3-Me-cHx) H H H H
5-1225 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) H H H H
5-1226 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-eHx} H H H H
5-1227 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-1228 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-cHx) H H H H
5-1229 Η Η Me 2 -C~C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1230 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2{4-iPr-cHx) H H H H
5-1231 Η Η Me 2 -C-C-(CH,)2-OCH,-(3-Bu-cHxj H H H H
5-1232 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-cHx} H H H H
5-1233 Η Η Me 2 -C49-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-cHx) H H H H
5-1234 Η Η Me 2 -ChC-(CH2)2OCH3-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1235 Η Η Me 2 -C-C-iCH2)2-OCH2(3-MeO-cHx) H H H H
5-1236 Η Η Me 2 -C=C{CH J2-OCH2-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1237 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH;,-(3-EtO-cHx) H H H H
5-1238 Η Η Me 2 -C=C-(CU2),-OCH2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1239 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-cHx) H H H H
5-1240 Η Η Me 2 -C=C-(CHi-OCH2-4PrO-cHx) H H H H
5-1241 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-cHx) H H H H
5-1242 Η Η Me 2 CC-(CH?)--OCH2-i4-iPrO-cHx) H H H H
5-1243 Η Η Me 2 -C.C-(CH2);-OCH2-[3-(2-Et- PrO)cHx] H H H H
5-1244 Η Η Me 2 -C;C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et- PrO)cHx] H H H H
5-1245 Η Η Me 2 -G^^CH^-OCH^S-iBuO-cHz) H H H H
5-1246 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H H H
5-1247 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-cHx) H H H H
5-1248 Η Η Me 2 -C=C-(CH?)2-OCH2-(4-MeS-cHx) H — H H H
5-1249 Η Η Me 2 -C.-C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-cHx) H H H H
5-1250 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH,-{4-EtS-cHx) H H H H
5-1251 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-cHx) H t—...... H H H
5-1252 Η Η Me 2 -C^-(CH2)2-OCHH4-PrS-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
151
5-1253 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-cHx) H H H H
5-1254 Η Η Me 2 -C5C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-cHx) H H H H
5-1255 Η Η Me 2 -C-C-(CHj)2-OCH2-[3-(2-Et- PrS)cHx] H H H H
5-1256 Η Η Me 2 -C^C-{CH2)2-OCHy[4-(2-Et- PrS)cHx] H H H H
5-1257 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-cHx) H H H H
51258 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-cHx) H H H H
51259 Η Η Me 2 -C^O(CH2)rGCH2-(3-cHx-cHx) H H H H
51260 Η Η Me 2 -C-C-fCH2),-OCH,-(4-cHx-cHx'i H H H H
51261 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(5Ph-cHx) H H H H
51262 Η Η Me 2 -CC-(CH2|2-OCHr(4-Ph-cHx) H H H H
51263 Η Η Me 2 -C-C-{CH2)2-OCH,-(2,4-diMe-cHx) H H H H
51264 Η Η Me 2. -C=C-(CH2)2-OCH,-(3,4-diMe-cHx) H H H H
51265 Η Η Me 2 -C;C-'CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H H H
51266 Η Η Me 2 -C-C-(CH,)2-OCH2-Ph H H H H
51267 Η Η Me 2 -C-C-iCH2)2-OCH2-Ph Me H H H
5-1268 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2OCH2-Ph H Me H H
51269 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-Ph F H H H
51270 Η Η Me 2 -a^C-fCH^OCHyPh H F H H
51271 Η Me Me 2 -C=€-i'CH2)2-OCH2-CH2-Ph H H H H
51272 CO2Me Η Me 2 -C-C-{CH2)2-OCH2-Ph H H H H
51273 CQ2Et Η Me 2 -C-.C-(CH2)2-OCH2-Ph H ŁJ ΓΊ H H
51274 Η Η Me 2 -CzC-(CH2)2-OCH2-(3-F-Ph) H H H H
51275 Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2-OCH2-(4~F-Ph) H H H H
51276 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-OCH2-(4-CI-Phj H H H H
5-1277 Η Η Me 2 C~C-(CH?),OCH2-{4-Br-Ph) H H H H
5-1278 Η Η Me 2 -CzC-fCH^-OCHyO-Me-Ph) H H H H
51279 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H H H
51280 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-Ph) H H H H
51281 Η Η Me 2 -C=C-{CH2)2-OCH2~(4-Et-Ph) H H H H
152
PL 211 954 B1
5-1282 Η Η Me 2 -C-=C-(CH2)2-OCH,-(3-Pr-Ph) H H H H
5-1283 Η Η Me 2 -C4>(CH^-OCH2-(4-Pr-Ph) H H H H
5-1284 Η Η Me 2 -C4>(CH2),-OCHz-{3-iPrPh) H H H H
5-1285 Η Η Me 2 -C-C-(CH?)?-OCH:-{4-iPr-Ph) H H H H
5-1286 Η Η Me 2 -CfeC-(CH2)2-OCH2-(3-Bt!-Ph) H H H H
5-1287 Η Η Me 2 -C^-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-Ph) H H H H
5-1288 Η Η Me 2 -C'C-(CH2)2-OCHŁ-(3-CF?;-Ph) H H H H
5-1289 Η Η Me 2 -CO(CH2)rOCH2-(4-CF3-Ph} H H H H
5-1290 Η Η Me 2 -C4>(CH2)2OCH2-(3-MeO-Ph) H H H H
5-1291 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1292 Η Η Me 2 -CC-iCH^-OCHs-tS-EtO-Ph) H H H H
5-1293 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH,-(4-EtO-Phj H H H H
5-1294 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-Ph) H H H H
5-1295 υ ΓΊ Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-{4-PrO-Ph) H H H H
5-1296 Η Η Me 2 -C-C-(CH2>,-OCH2-(3-iPrO-Ph) H H H H
5-1297 Η Η Me 2 -GsC-(CH2)2-OCH2-{4-iPrO-Ph) H H H H
5-1298 Η Η Me 2 -C^C-(CH;,j--OCH:-[3-(2-Et-PrO)Ph] H H H H
5-1299 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-OCH;-[4-(2-Et-PrO)Ph] H H H H
5-1300 Η Η Me 2 -CP=C-(CH2)2-OCH2r(3-iBuO-Ph) H H H H
5-1301 Η Η Me 2 -C-C-(CH;)2-OCHr(4-iBuO-Ph) H H H H
5-1302 Η Η Me 2 -C-C-(CH;,)z-OCH,-(3-MeS-Ph) H H H H
5-1303 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1304 Η Η Me 2 -O-C-(CH,)2-0CH2-(3-EtS-Ph) H H H H
5-1305 Η Η Me 2 -CfeC-ęCH^CH^-EtS-Ph) H H H H
5-1306 Η Η Me 2 -CC-(CH;,)-/OCH--(3-PrS-Ph) H H H H
5-1307 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-Ph) H H H H
5-1308 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-Ph) H H H H
5-1309 Η Η Me 2 -C-,C-(CH2)2-OCH,-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-1310 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)Pb] H H H H
5-1311 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-[4-(2-EPPrS)Ph] H H H H
5-1312 Η Η Me 2 -OC-(CH2)z-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
153
5-1313 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-Ph) H H H H
5-1314 Η Η Me 2 -C=C-(CH2')2-OCH,-(3cHx-Ph) H H H H
5-1315 Η Κ Me 2 -C=C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1316 |Ί ΓΊ Η Me 2 C=C-(CH?),-OCHr(3-Ph-Ph) H H H H
5-1317 Η Η Me 2 -C,C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1318 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-1319 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2-OCH2-(3,4-cliMe-Ph) H H H H
5-1320 Η Η Me 2 O=C-iCH2)2-OCH?-(3,5-dlMe-Pb) H H H H
5-1321 Η Η Me 2 -C=C-{CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-1322 Η Η Me 2 -C-C-(CH2),-OCH;-Ph H H H H
5-1323 Η Η Me 2 -CC-(CH2)4-OCH2-cHx H H H H
5-1324 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)4-OCH2-Ph H H H H
5-1325 Η Η Me 2 -CO-CH2-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1326 Η Η Me 2 -CO-CH2-{4-Ph-Ph} H H H H
5-1327 Η Η Me 2 -CO~(CH2)2-cHx H H H H
5-1328 Η Η Me 2 -CO~(CH2)2-Ph H H H H
5-1329 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-1330 Η Η Me 2 -CO-CCH^-Ph H H H H
5-1331 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-1332 Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-cHx — H H H H
5-1333 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)„-cHx H H H H
5-1334 COjEt Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-1335 Η Η Me 2 -C0-{CH2)4-(4-F-cHx) H H H H
5-1336 Η Η Me 2 -C0-(CH2)4-(4-Me-cHx) H H H H
5-1337 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-cHx) H H H H
5-1338 Η Η Me 2 -C0-{CH2)4-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1339 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1340 Η Η Me 2 -CO-(CHj)4-(4-EtO-c(1x) H H H H
5-1341 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1342 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1343 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Ph-cHx) H H H H
154
PL 211 954 B1
5-1344 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-1345 Η Me Me 2 -CO-(CH2)...-Ph H H H H
5-1346 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-1347 CO^Et Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-1348 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-1349 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H H H
5-1350 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
5-1351 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1352 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1353 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1354 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1355 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1356 Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1357 Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-cHx H H H H
5-1358 Η Me Me 2 -CO-{CH2)s-cHx H H H H
5-1359 CO2Me Η Me 2 -CO-{CH2)5-cHx H H H H
5-1360 CO;,Et Η Me 2 -CO-[CH2).,-cHx H H H H
5-1361 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-F-cHx) H H H H
5-1362 Η Η Me 2 -CO-(CH;,)s-(4Me-cHx'i H H H H
5-1363 Η Η Me 2 -C0-(CH2)5-(4-Et-cHx) H H H H
5-1364 Η Η Me 2 -CO-(CH2M4-CF3-cHx) H H H H
5-1365 Η Η Me 2 -0Ο·(0Η^-(4-Μθ0^Ηχ) H H H H
5-1366 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-{4-EtO-cHx) H H H H
5-1367 Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1368 Η Η Me 2 -C0-(CH2)a4-cHx-cHx) H H H H
5-1369 Η Η Me 2 -CO-(CH2V(4-Ph-cHx) H H H H
5-1370 Η Η Me 2 -CO-iCH^Ph H H H H
5-1371 Η Me Me 2 -CO-(CH2)s-Ph H H H H
5-1372 COzMe Η Me 2 -CO-iCH^Ph H H H H
5-1373 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-1374 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-F-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
155
5-1375 Η Η Me 2 -CO-(CH2)g-(4-Me-Ph) H H H H
5-1376 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H H H
5-1377 Η Η Me 2 -CO-(CH2V(4-CF3-Ph) H H H H
5-1378 Η Η Me 2 -CO-(CH2V(4-MeO-Ph) H H H H
5-1379 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1380 Η Η Me 2 -CO-iCHzM^MeS-Ph) H H H H
5-1381 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1382 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1383 Η Η Me 2 -CO-(CH2)g-cHx H H H H
5-1384 Η Η Me 2 -CO-(CH2b-Ph H H H H
5-1385 Η Η Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^οΗχ H H H H
5-1386 Η Η Me 2 -CO-{CHz)rPh H H H H
5-1387 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H H H
5-1388 ŁJ ΓΊ Me Me 2 -CO-(CH2)2-O-cHx H H H H
5-1389 CO2Me Η Me 2 -CO-{CH2)2-O-cHx H H H H
5-1390 CO,Et Η Me 2 -CG-(CH2)2~O~cHx H H H H
5-1391 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-F-cHx) H H H H
5-1392 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4~Me-cHx) H H H H
5-1393 Η Η Me 2 -COlCH^-G-^-Et-chM H H H H
5-1394 Η Η Me 2 -GO-(CH2)2-O-{4-CF3-cHx) H H H H
5-1395 Η Η Me 2 -C0-(CH2)2-O-(4-Me0-cHx) H H H H
5-1396 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4~EtO-cHx) H H LJ FI H
5-1397 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1398 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-cHx~cHx) H H H H
5-1399 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx) H H H H
5-1400 Η Η Me 2 -CO-(CH2)^O-Ph H H H H
5-1401 Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H H H
5-1402 COjMg Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H H H
5-1403 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-Ph H H H H
5-1404 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-{4-F-Ph) H H H H
5-1405 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-Me-Ph) H H H H
156
PL 211 954 B1
5-1406 Η Η Me 2 -OO-(CH2)2-O-(4-Et-Ph) H H H H
5-1407 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1408 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1409 Η LJ ΓΊ Me 2 -CO-(CH2}?-O-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1410 Η Η Me 2 -CO-(CH2l-O-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1411 Η Η Me 2 -CO-{CH2)2-O-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1412 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-C-{4-Ph-Ph) H H H H
5-1413 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-cPn H H H H
5-1414 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-cHx H H H H
5-1415 Η Η Me 2 -CO-(CH2)-O-cHx Me H H H
5-1416 Η Η Me 2 -CO-{CH2),-OcHx H Me H H
5-1417 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx F H H H
5-1418 Η Η Me 2 -CO-{CH2),-O-cHx H F H H
5-1419 Η Me Me 2 -CO-iCH2)3-OcHx H H H H
5-1420 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H H H
5-1421 CO.Et Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-cHx H H H H
5-1422 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3~O-(3-F-cHx) H H H H
5-1423 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-F-cHx) H H H H
5-1424 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-O-(4-CI-cHx) H H H H
5-1425 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3O-(4~Br-cHx) H H H H
5-1426 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Me-cHx) H H H H
5-1427 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Me-cHx) H H H H
5-1428 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Et-cHx) H H H H
5-1429 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-O-(4-Et-cHx) H H H H
5-1430 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Pr-cHx) H H H H
5-1431 Η Η Me 2 -CO-iCH;)3-O-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1432 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-cHx) H H H H
5-1433 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{3-Bu-cHx) H H H H
5-1434 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-cHx) H H H H
5-1435 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{3-CF3-cHx) H H H H
5-1436 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
157
5-1437 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-cHx) H H H H
5-1438 Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-O-(4-MeO-cHx5 H H H H
5-1439 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-cHx) H H H H
5-1440 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1441 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-cHx) H H H II
5-1442 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-cHx) H H H H
5-1443 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-cHx) H H H H
5-1444 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-1445 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-{2-Et-PiO)cHx] H H H H
5-1446 Η Η Me 2 -CO-(CHi,).,O-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H H H i
5-1447 Η Η Me 2 -CO-(CH2^0-(3-iBuO-dłx) H H H H
5-1448 Η Η Me 2 -CO-(Oł2VO-{4-iBuO-dłx) H H H H
5-1449 Η Η Me 2 -CO-(CHj),-O-{3-MeS-cHx) H H H H
5-1450 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1451 Η Η Me 2 CO-(CHj,-O-(3-EłS-cHx) H H H H
5-1452 Η Η Me 2 -CO-(CH,)3-O-(4-EtS-cHxj H H H H
5-1453 Η Η Me 2 -00-{ΟΗ2)3-0-(3-Ργ&-οΗχ) H H H H
5-1454 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-PrS-cHx) H H H H
5-1455 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O~(3-iPrS-cHx) H H H H
5-1456 Η Η Me 2 -CO-(CH?),-O-(4-iPrS-cHx) H H H H
5-1457 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H H H
5-1458 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H H H
5-1459 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iBuS-cHx) H H H H
5-1460 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBLiS-cHx) H H H H
5-1461 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-cHx) H H H H
5-1462 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1463 Η Η Me 2 -CO-iCH2)3-O-{3-Ph-dHx) H H H H
5-1464 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-cHx) H H H H
5-1465 Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(2>4-diMe-cHx) H H H H
5-1466 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(34-diMe-cHx) H H H H
5-1467 Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(3,5-diMe-cHx) H H H H
158
PL 211 954 B1
5-1468 Η Η Me 2 -C0-(CH2).-O-Ph H H H H
5-1469 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph Me H H H
5-1470 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H Me H H
5-1471 Η Η Me 2 -CO-{CH,)--O-Ph F LJ ΓΊ H H
5-1472 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-Ph H F H H
5-1473 Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H H H
5-1474 CO?Me Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H H H
5-1475 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-Ph H H H H
5-1476 LJ ΓΊ Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-F-Ph) H H H H
5-1477 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-F-Ph) LJ ΓΊ H H H
5-1478 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-CI-Ph) H H H H
5-1479 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Br-Ph) H H H H
5-1480 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Me-Ph) H H H H
5-1481 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Me-Ph) H LJ ΓΊ H H
5-1482 Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-O-(3-Et-Ph} H H H H
5-1483 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-O-(4-Ei-Ph) H H H H
5-1484 Η Η Me 2 -CO-{CH2}3-O-(3-Pr-Ph) H H H H
5-1485 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-Ph) H H H H
5-1486 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-iPr-Ph) H H H H
5-1487 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1488 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{3-Bts-Ph) H H H H
5-1489 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-Ph) LJ Π H H H
5-1490 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-(3-CF3-Ph) H H H H
5-1491 Η Η Me 2 -CO-(CH,VO-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1492 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-Ph) H H H H
5-1493 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1494 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-EtO-Ph) H H H H
5-1495 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-EtO-Ph} H H H H
5-1496 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-0-(3-PrO~Ph) H H H H
5-1497 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-Ph) H H H H
5-1498 Η Η Me _ 2 -CO-(CH2)3~O-{3-iPrO-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
159
5-1499 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-1500 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H H H H
5-1501 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrO)-Phj H H H H
5-1502 Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(3-iBu0-Ph) H H H H
5-1503 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-iBuO-Ph) H H H H
5-1504 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-MeS-Ph) H H H H
5-1505 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1506 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-EtS-Ph) H H H H
5-1507 Η Η Me _ 2 -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-Ph) H H H H
5-1508 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-PrS-Ph) H H H H
5-1509 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-Ph) H H H H
5-1510 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-O-{3-iPrS-Ph) H H H H
5-1511 Η Η Me 2 -C0-(CH2)3-O-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-1512 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H H H H
I 5-1513 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-[4-<2-Et-PrS)-Phj H H H H
j 5-1514 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(3-iBuS-Ph) H H H H
| 5-1515 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-iBuS-Ph) H H H H
5-1516 Η Η Me 2 -CO(CH:,VO-(3-cHx-Ph) H H H H
5-1517 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-O-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1518 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-Ph) H H H H
5-1519 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1520 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{2,4-diMe-Ph) H H H H
5-1521 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-1522 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-O-{3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1523 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-cHx H H H H
5-1524 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-O-Ph H H H H
5-1525 Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-O-cHx H H H H
5-1526 Η Η Me 2 -CO-(CH2)6-O-Ph H H H H
5-1527 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-cHx H H H H
5-1528 Η Me Me 2 -CO-{CH2>2-OCH2-cHx H H H H
5-1529 COrMs Η Me 2 -CO-{CH2)2-OCH2-cHx H H H H
160
PL 211 954 B1
5-1530 CO,Et Η Me 2 -CO-(CH2);-OCH2-cHx H H H H
5-1531 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH;,-(4-F-cHx) H H H H
5-1532 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx) LJ Π H H H
5-1533 Η LJ ΓΊ Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-1534 Η Η Me 2 -CO-(CH2VOCHH4-CFrcHx) H H H H
5-1535 Η Η Me 2 -CO-(CH?VOCH2-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1536 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1537 Η Η Me 2 -CO-CCH^-OCH^-MeS-cH^ H H H H
5-1538 Η Η Me 2 -ΟΟ-ιΟΗ^-ΟΟΗ^^-οΗχ-οΗχ) H H H H
5-1539 Η Η Me 2 -CO-(CH,)rOCH2-(4-Ph-cHxl H H H H
5-1540 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H H H
5-1541 Η Me Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H H H
5-1542 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H H H
5-1543 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-Ph H H H H
5-1544 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph) H H H H
5-1545 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph) H H H H
5-1546 Η Η Me 2 -CO-{CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph) H H H H
5-1547 Η Η Me 2 -CO-{CH2}2-OCH2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1548 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1549 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1550 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1551 Η Η Me 2 -CO-(CH2),OCH2-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1552 Η Η Me 2 -CO-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1553 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-CH2-cPn H H H H
5-1554 Η Η Me 2 -CO-(CH;}3-OCH:-cHx H H H H
5-1555 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx Me H H H
5-1556 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H Me H H
5-1557 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2~cHx F H H H
5-1558 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-cHx H F H H
5-1559 Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-1560 COMe Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
PL 211 954 B1
161
5-1561 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-cHx H H H H
5-1562 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-cHx) H H H H
5-1563 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-F-cHx) H H H H
5-1564 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ci-cHx) H H H H
5-1565 Η Η Me 2 -CO-(CH?).rOCH;,-(4-Br-cHx) H H H H
5-1566 Η Η Me 2 -CO-(CHj),-OCH,-i3-Me-cHx) H H H H
5-1567 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx) H H H H
5-1568 Η Η Me 2 -CO-(CH?)vOCH2-(3-Et-cHx) H H H H
5-156S Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx) H H H H
5-1570 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Pr-cHx) H H H H
5-1571 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1572 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPr-cHx) H H H H
5-1573 Η Η Me 2 -CO-{CB13-OCH2-(3-Bii-cHx) H H H H
5-1574 1 -1 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu'C'Hx) H H H H
5-1575 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-cHx) H H H H
5-1576 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1577 Η Η Me 2 -CCHCH^OCH^S-MsO-cHk) H H H H
5-1578 Η Η Me 2 -CO-{CH2),OCH2-<4-MeO-cHx) H H H H
5-1579 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{3-EtO-cHx) H H H H
5-1580 Η Η Me 2 -CO-(CH,)3-OCH2-(4-EtO-cHx) LJ ΓΊ H H H
5-1581 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-PrO-cHx) H H H H
5-1582 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrO~cHx) H H H H
5-1583 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-tPrO-cHx) H H H H
5-1584 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-1585 Η Η Me 2 •CO-(CH2)3-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H H H
5-1586 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-(2-Et-PrO)cHx] H H H H
5-1587 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3OCH2-(3-iBuO-cHxj H H H H
5-1588 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iBuO-cHx) H H H H
5-1589 Η Η Me 2 -CO-{CH2}3-OCH2-(3-MeS-cHx) H H H H
5-1590 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-<XH2-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1591 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtS-cHx) H H H K
162
PL 211 954 B1
5-1592 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-cHx) H H H H
5-1593 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCH2-(3-PrS-eHx) H H H ŁJ Fi
5-1594 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-cHx) H H H H
5-1595 Η Η Me 2 -CO-(CHj.)3-OCH2-{3-iPrS-eHx) H H H H
5-1596 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-iPrS-cHx) H H H H
5-1597 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-E3-(2-Et-PrS)cHx] H H
5-1598 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H
5-1599 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-iBuS-eHx) H H H H
5-1600 Η Η Me 2 -CO-(CH-)3OCHr(4-i8uS-cHx) H H H H
5-1601 Η Η Me 2 -CO-(CH-.)j-OCH2-(3-cHx-cHx) H H H H
5-1602 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCH;;-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1603 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Ph-cHx) H H H H
5-1604 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCII2-(4-Ph-cHx} H H H H
5-1605 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2,4-diMe-eHx) H H H H
5-1606 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{3,4-diMe-cHx) H H H H
5-1607 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1608 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH,-Ph H H H H
5-1609 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph Me H H H
5-1610 Η Η Me 2 -CO-(CH2),-OCH2-Ph H Me H H
5-1611 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph F H H H
5-1612 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H F H H
5-1613 Η Me Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-1614 COjMe Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-1615 CO,Me Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-Ph H H H H
5-1616 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-F-Ph) H H H H
5-1617 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph) H H H H
5-1618 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-C!-Ph) H H H H
5-1619 Η Η Me 2 -CO-(CH2).-OCH2-(4-Br-Ph) H H H H
5-1620 Η Η Me 2 -CO-(CH2b-OCH2-(3-Me-Ph) H H H H
5-1621 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph) H H H H
5-1622 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-Et-Ph} H H H H
PL 211 954 B1
163
5-1623 ! Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph) H H H H
5-1624 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(3-Pr-Ph) H H H H
5-1625 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Pr~Ph) H H H H
5-1626 Η Η Me 2 -CO-CCHalrOCH^S-iPr-Ph) H H H H
5-1627 Η Η Me 2 -CO~(CH2)3-OCH2-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1628 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{3-Bu-Ph) H H H H
5-1629 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Bu-Ph) H H H H
5-1630 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-CF3-Ph) H Η i H H
5-1631 Η Η Me 2 -CG~(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1632 Η Η Me 2 -CO-(CH2}3-OCH2-(3-MeO-Ph) H H H H
5-1633 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1634 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-EtO-Ph) H H H H
5-1635 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph) H H H U Π
5-1636 Η Η Me 2 -CO-(CH2)j-OCH2-(3-PrO-Ph) H H H H
5-1637 Η Η Me 2 -CO-iCFy,-OCH2-(4-PrO-Ph) H H H H
5-1638 Η Η Me 2 -CO-(CHz)-OCH,-i3-iPrO-Ph) H H H H
5-1639 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPiO-Ph) H H H H
5-1640 Η Η Me 2 -CO-(CH2)1-OCH--[3-(2-Et-PrO)PhJ H H H H
5-1641 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH244-(2-Et-PrO)Ph] H H H H
5-1642 Η Η Me 2 -CO-(Cf1,):-OCH;-(3-BuO-Ph} H H H H
5-1643 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-OCH2-(4-iBuO-Pb) H H H H
5-1644 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCHr(3-MeS-Ph) H H H H
5-1645 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1646 Η Η Me 2 -CO-(CH2);j-OCH2-(3-EtS-Ph) H H H H
5-1647 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-EtS-Ph) H H H H
5-1648 Η Η Me 2 -CO-(CFy,-OCH?-t3-PrS~Ph) H H H H
5-1649 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-PrS-Ph) H H H H
5-1650 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{3-iPrS-Ph) H H H H
5-1651 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-iPrS-Ph) H H H H
5-1652 ί Η Η Me 2 -CO-(CHy3-CK3H2-{3-(2-Et-PrS)Ph] H H H H
5-1653 ί Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-[4-(2-Et-PrS)Phl H H H H
164
PL 211 954 B1
5-1654 Η Η Me 2 •CO4CH-)3-OCH2-(3-iBuS-Ph) H H H H
5-1655 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-{4-BuS-Ph) H H H H
5-1656 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3-cHx-Ph) H H H H
5-1657 Η LJ ΓΊ Me 2 -ΟΟ-ίΟΗ^-ΟΘΗΗΦοΗχ-ΡΚ) H H H H
5-1658 Η Η Me 2 -CO~(CH2)3-OCH2-(3-Ph-Ph) H H H H
5-1659 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1660 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-1661 Η Η Me 2 -CO-CCH^-OCHrCSA-diMe-Ph) H H H H
5-1662 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1663 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4OCH2-cHx H H H H
5-1664 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-OCH2-Ph H H H H
5-1665 Η Η Me 2 -CO-(CH2)5-OCH2-cHx H H H H
5-1666 Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-OCH2-Ph H H H H
5-1667 Η LJ ΓΊ Me 2 -CH{OH)-CH2-cHx H H H H
5-1668 Η Η Me 2 -CH(OHECH2-Ph H H H H
5-1669 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)2-cHx H H H H
5-1670 Η Η Me 2 -CHCOHKCH^-Ph H H H H
5-1671 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CHa)3-cHx H H H H
5-1672 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-Ph H H H H
5-1673 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-1674 Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-1675 CO,Me Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-1676 CO2Et Η Me 2 -CH(OH)-(CHz)4-cHx H H H H
5-1677 Η Η Me 2 -CHiOHHCH^-F-cHz) H H H H
5-1678 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-{4-Me-cHx) H H H H
5-1679 Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)4-(4-Et-cHx) H H H H
5-1680 Η Η Me 2 OI(OHHCH2)4-(4-CF3-oHx) H H H H
5-1681 Η Η Me 2 -CH(OHXCHz)4-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1682 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(4-EtO-eHx) H H H H
5-1683 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1684 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-cHx-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
165
5-1685 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-{4-Ph-cHx) H H H H
5-1686 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2i4-Ph H H H H
5-1687 Η Me Me 2 -CH(OH>(CH2)4-Ph H H H H
5-1688 CO-Me Η Me 2 -CH(OH)-(CH,),-Ph H H H H
5-1689 CO-Et Η Me 2 -CH(OH>(CH2)4-Ph H H H H
5-1690 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-1691 Η Η Me 2 -CHęOHKCHD^Me-Ph) H H H H
5-1692 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
5-1693 Η Η Me 2 -CH(OH}-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1694 Η Η Me 2 -CH(OHKCH2)4-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1695 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1696 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4~(4-MeS-Ph) LJ rl H H H
5-1697 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-{4-cHx~Ph) H H H H
5-1698 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(4-Ph-Ph) H H H H
5-1699 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H H H
5-1700 Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-cHx H H H H
5-1701 CO2Me Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H H H
5-1702 CO;£t Η Me 2 -CH(OHKCH2)5-cHx H H H H
5-1703 Η Η Me 2 -CH(OH>(CH2)s-(4-F-cHx) H H H H
5-1704 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Me-cHx} H H H H
5-1705 Η Η Me 2 -ΟΗίΟΗχΟΗ^-Εΐ-εΗχ) H H H H
5-1706 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1707 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1708 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1709 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)5-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1710 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-(4-cHx-cHx) H H H H
5-1711 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2^(4-Ph-cHx) H H H H
5-1712 Η Η Me 2 -CHfOH)-(CH2),-Ph H H H H
5-1713 Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-Ph H H H H
5-1714 CO2Me Η Me 2 -CH(OH>(CH2)E-Ph H H H H
5-1715 CO2Et Η Me 2 -CH(OH>(CH2)s-Ph H H H H
166
PL 211 954 B1
5-1716 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-F-Ph) H H H H
5-1717 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)s-(4-Me-Ph) H H H H
5-1718 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)5-(4-Et-Ph) H H H H
5-1719 Η Η Me 2 -CH(OHMCHs)5-{4-CF3-Ph) H H H H
5-1720 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1721 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1722 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)gl4-MeS-Ph) H H H H
5-1723 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-cHx-Ph) H H H H
5-1724 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-(4-Ph-Ph) H H ΊΓ H
5-1725 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)6-cHx H H H H
5-1726 Η Η Me 2 -CH(OH}-{CH2)6-Ph H H H H
5-1727 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2XcHx H H H H
5-1728 Η LJ ΓΊ Me 2 -ΟΗ<ΟΗχθΗ2νΡΟ H H H H
5-1729 Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
5-1730 Η Me Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
5-1731 CO2Me Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Pb H H H H
5-1732 CO2Et Η Me 2 4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
5-1733 Η Η Me 2 •4-(cHx-CH2O)-2-F-Ph H H H H
5-1734 Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-F-Ph H H H H
5-1735 Η Η Me 2 •4-(cHx-CH2O)-2,3-diF-Ph H H H H
5-1736 Η Η Me 2 6-{cHx-CH,O)-2-CI-Ph H H H H
5-1737 Η Η Me 2 6-<cHx-CH2O)-3-CI-Ph H H H H
5-1738 Η Η Me 2 6-(cHx-CH2O)-2.3-diCI-Ph H H H H
5-1739 Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2-Me-Ph H H H H
5-1740 Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-3-Me-Ph H H H H
5-1741 Η Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)-2,3-diMe-Ph H H H H
5-1742 Η Η Me 2 4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H H H
5-1743 Η Η Me 2 ^-[cFbc-iCH^Ph H H H H
5-1744 Η Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
5-1745 Η Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
5-1746 CCuMe Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
167
5-1747 CO?Et Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
5-1748 Η Η Me 2 -(4~BzO-2~F-Ph) H H H H
5-1749 Η Η Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H H H
5-1750 Η Η Me 2 -(4-BzO-2,3-diF-Ph) H H H H
5-1751 Η Η Me 2 -(4-BzO-2-CI-Ph) H H H H
5-1752 Η Η Me 2 -(4-BzO-3-C!-Ph) H H H H
5-1753 Η Η Me 2 ~(4-BzO-2,3-diCI-Ph) H H H H
5-1754 Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H H H
5-1755 Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H H H
5-1756 Η Η Me 2 -(4-BzO-2,34iMe-Ph) H H H H
5-1757 Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)2OJ-Ph H H H H
5-1758 Η Η Me 2 4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H H H
5-1759 Η Η Et 2 -(CHz):i-cHx H H H H
5-1760 Η Η Et 2 H H H H
5-1761 Η Η Et 2 -(CH2)4-cHx H H H H
5-1762 Η Η Et 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-1763 Η Η Et 2 -(CH2)5-cPr> H H H H
5-1764 Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H H H
5-1765 Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx Me H H H
5-1766 Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H Me H H
5-1767 Η Η Et 2 -(CH2)s-cHx F H H H
5-1768 Η Η Et 2 -(ΟΗ,^-εΗχ H F H H
5-1769 Η Me Et 2 -(ChU-cFto H H H H
5-1770 CO2Me Η Et 2 -(ΟΗ^-αΗχ H H H H
5-1771 CO2Et Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H H H
5-1772 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-F-cHx) H H H H
5-1773 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-CI-cHx) H H H H
5-1774 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Br-cHx) H H H H
5-1775 Η Η Et 2 -(CH,),.-(4-Me-cHx) H H H H
5-1776 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Et-cHx) H H H H
5-1777 Η Η Et 2 -(CH2)5-{4-Pr-cHx) H H H H
168
PL 211 954 B1
5-1778 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-iPr-cHx) H H H H
5-1779 Η Η Et 2 -{CHj)s-(4-CF3-cHx) H H H H H
5-1780 Η Η Et 2 -(CHj)5-(4-MeO-cHx) H H H
5-1781 Η Η Et 2 -<CH2H4-EtO-cHx) ŁJ ΪΊ H H H
5-1782 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-PrO-cHx) H H H H
5-1783 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-iPrO-cHx) H H H H H
5-1784 Η Η Et 2 -(CH2)a-(3-MeS-cHx) H H j H
5-1785 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H .............. ................1 Η H H
5-1786 Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx) H Η H H H
5-1787 Η Η Et 2 -iCH;.)s-(34-diMe-cHx) H H H
5-1788 Η Η Et 2 -(CH2)5-{3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1789 Η Η Et 2 -{CH2)5-Ph H H H H
5-1790 Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph Me H H H
5-1791 Η Η Et 2 -(CHjK-Ph H Me H H
5-1792 Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph F H ....................—- Η II
5-1793 Η Η Et 2 -(CH2)5-Ph H F H : H
5-1794 Η Me Et 2 -(CHj^Ph H H H j H
5-1795 CO2Me Η Et 2 -(CK2)5-Ph H H Η H
5-1796 CO3Et Η Et 2 -(CH^h H H Η H
5-1797 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-F-Ph) H H H j H
5-1798 Η Π Et 2 -(CH2)s-(4-Ci-Ph) H H Η H
5-1799 Η Η Et 2 -(CHj)5-(4-Br-Ph) H H H H H
5-1800 Η Η Et 2 -{CH2)5-(4-Me-Ph) H H H
5-1801 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-Et-Ph) H H H H
5-1802 Η Η Et 2 -(CH2M4-Pr-Ph) H H H K
5-1803 Η Η Et 2 -<CH2)g-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1804 Η Η Et 2 -(CHjlg-iA-Bu-Ph) ; H H H H
5-1805 Η Η Et 2 -(CH2M4-CF3-Ph) H H H H
5-1806 Η Η Et 2 -(CH2)B-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1807 Η Η Et 2 -(CH2V(4~EtO-Ph) H H H H
5-1808 Η Η Et 2 -(CH2V(4-PrO-Ph) H H H .......H
PL 211 954 B1
169
5-1809 Η Η Et 2 -(CHi-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-1810 Η Η Et 2 -<CH,b-(3-MeS-Ph) H H H H
5-1811 Η Η Et 2 -(CH2)5-(4-MeS-Ph) H H H H
5-1812 Η Η Et 2 -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-1813 Η Η Et 2 -(CHj6434-diMe-Ph) H LI ΓΊ H H
5-1814 Η Η Et 2 -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1815 Η Η Et 2 -(CHj)e-cPn H H H H
5-1816 Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx H H H H
5-1817 Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx Me H H H
5-1818 Η Η Et 2 -(CH2)e-cHx H Me H H
5-1819 Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx F H H H
5-1820 Η Η Et 2 -(CH2)6-cHx LJ ΓΊ F H H
5-1821 Η Me Et 2 -(CH2)s-cHx H H H H
5-1822 CO2Me Η Et 2 -(CH2)e-cHx H Li li H H
5-1823 CO2Et Η Et 2 -(CH2)e-cHx H H H H
5-1824 Η ................ .. .... Η Et 2 -(CH2)6-(4-F-cHx) H H H H
5-1825 Η Η Et 2 -(CH2b-(4-Q-cHx) H H H H
5-1826 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Br-cHx) H H H H
5-1827 Η Η Et 2 -(CH2)e-(4-Me-cHx} H H H H
5-1828 Η Η Et 2 -{CH2V(4-Et-cHx) H H H H
5-1829 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1830 Η Η H 2 -(CH2)6~(4-iPr-cHx) H H H H
5-1831 Η Η Et 2 -(CH2)6-{4-Bu-cHx) H H H K
5-1832 Η Η Et 2 -(CH2)9-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1833 Η Η Et 2 -(CH2)s-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1834 Η Η Et 2 -(CH2)e-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1835 Η Η Et 2 -(CH2)b-(4-PfO-cHx) H H H H
5-1836 Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-1837 Η Η Et 2 -(CH2)s-(3-MeS-cHx) H H H H
5-1838 Η Η Et 2 -{CH2)e-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1839 Η Η Et 2 -(CH2)a-(2,4-diMe-cHx) H H H H
170
PL 211 954 B1
5-1840 Η Η Et 2 -fCHj)6-(3,4-diMe-dHx) H H H H
5-1841 Η Η Et 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1842 Η Η Et 2 -(CH2)6-Ph H H H H
5-1843 LJ ΓΊ Η Et 2 -(CHA-Ph Me H H H
5-1844 Η Η Et 2 -(CHA-Ph H Me H H
5-1845 Η Η Et 2 -(CltA-Ph F H H H
5-1846 Η Η Et 2 -(CHA-Ph H F H H
5-1847 Η Me Et 2 -(CHA-Ph H H H H
5-1848 CO2Me Η Et 2 -{CHA*Ph H H H H
5-1849 CO2Et Η Et 2 -(CHA-Ph H H H H
5-1850 Η Η Et 2 -(CHA-(4-F-Ph) H H H H
5-1851 Η Η Et 2 -(CHA-(4-CI-Ph) H H H H
5-1852 Η Η Et 2 -(CHA-(4-Br-Ph) H H H H
5-1853 Η Η Et 2 -(CHA-(4-Me-Ph) H H H H
5-1854 Η Η Et 2 -(CHA-(4-Et-Ph) H H H H
5-1855 Η Η Et 2 -(CH2)8-(4-Pr-Ph) H H H H
5-1856 Η Η Et 2 -(CHA-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1857 Η Η Et 2 -(CHA-(4-Bu-Ph) H H H H
5-1858 Η Η Et 2 -(CHA-(4-CF3-Ph) H H H H
5-1859 Η Η Et 2 ......... -(CHA-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1860 Η Η Et 2 -(CH2)e-(4-EtO-Ph) H H H H
5-1861 Η Η Et 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H H H
5-1862 Η Η Et 2 -(CHA-(4-iPrO~Ph) H H H H
5-1863 Η Η Et 2 -(CHA-(3-MeS-Ph) H H H H
5-1864 Η Η Et 2 -(CHA*(4~MeS-Ph) H H H H
5-1865 Η .......................................... Η Et 2 -(CHA-(2,4-dtMe-Ph) H H H H
5-1866 Η Η Et 2 -(CHA-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-1867 Η Η Et 2 -(CHA-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1868 Η Η Et 2 -(CH2)y-cHx H H H H
5-1869 Η Η H 2 -{CHA-Ph H H H H
5-1870 Η Η Et 2 -CH=CH-cHx H H H H
PL 211 954 B1
171
5-1871 Η Η 2 -CH=CH-Ph H H H H
5-1872 Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5-1873 Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5-1874 CO2Me Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5-1875 CO2Et Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5-1876 Η Η Et 2 -CH=CH-{CH2)3-Ph H H H H
5-1877 Η Me Et 2 -CH=CH-{CH2)3-Ph H H H H
5-1878 CO2Me Η Et 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H
5-1879 CO2Et Η Et 2 -CH=CH-{CH2)3-Ph H H H H
5-1880 Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-1881 Η Me Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-1882 CO2Me Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-1883 COjEt Η Et 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-1884 Η Η Et 2 -CH=CH-{CH2)4-Ph H H H H
5-1885 Η Me Et 2 -CH=CH-{CH2)4-Ph H H H H
5-1886 CO2Me Η Et 2 -CH=CH-{CH2)4-Ph H H H H
5-1887 CO2Et Η Et 2 -CHOH-iC^-Ph H H H H
5-1888 Η Η Et 2 -CH=CH-CH2O-cHx H H H H
5-1889 Η Η Et 2 -CH=CH-CH2O-Ph H H H H
5-1890 Η Η Et 2 -CH=CH-(CH2)jO-cHx H H H H
5-1891 Η Η Et 2 -CH-CH-(CH-)2O-Ph H H H H
5-1892 Η Η Et 2 -C-=C-CH;:.-cHx H H H H
5-1893 Η Me Et 2 -C-C-CH2-cHx H H H H
5-1894 COjMe Η Et 2 -CC-CH£-cHx H H H H
5-1895 CO2Et Η Et 2 -OC-CH2-cHx H H H H
5-1896 Η Η Et 2 C-C-CH2Ph H H H H
5-1897 Η Me Et 2 -CfeC-CH2-Ph H H H H
5-1898 CO2Me Η Et 2 -C-C-CH2-Ph H H H H
5-1899 CO2Et Η Et 2 -OC-CH2-Ph H H H H
5-1900 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2-cHx H H H H
5-1901 Η Me Et 2 -C--C-(CHj}2-cHx H H H H
172
PL 211 954 B1
5-1902 CO;,Me H Et 2 -Ο·--Ό~{ΟΗ2)?-·οΗχ H H H H
5-1903 GOjEt H Et 2 -OC-(CH2)2-cHx H H H H
5-1904 H H Et 2 -CsC-fCH^-Ph H H H H
5-1905 H Me Et 2 <XXCHA-Ph H H H H
5-1906 CO2Me H Et 2 -C-C-(CHj2-Ph H H H H
5-1907 COzEt H Et 2 -C=C-(CH;,),-Ph H H H H
5-1908 H H Et 2 -C=C-(CHj)j-cPn H H H H
5-1909 H H Et 2 -OC-(CH2)3-cHx H H H H
5-1910 H H Et 2 -C=C-(CHj,-cHx Me H H H
5-1911 H H Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H Me H H
5-1912 H H Et 2 -C-=C-(CH?).-cHx F H H H
5-1913 H H Et 2 -C-.,.C-(CH2)3cHx H F H H
5-1914 H Me Et 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
5-1915 CC^Ms H Et 2 -CC-iCI-y,-cHx - H H H H
5-1916 co^t H Et 2 -C€-iCH.i-cHx H H H H
5-1917 H H Et 2 -C=C(CH2k(4-F-cHx) H H H H
5-1918 H H Et 2 -CC-(CH2)3-(4-a<Hx} H H H H
5-1919 H H Et 2 -CC--iCH,)r-(4-Br-cHx) H H H H
5-1920 H H Et 2 -CC-(CHi.,-(4-Me-cHx) H H H H
5-1921 H H Et 2 -C~C-(CH2)3-(4-Et-cHx} H H H H
5-1922 H H Et 2 -CC-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H H H
5-1923 ŁJ Π H Et 2 -CC-(CH2)3-(4-iPr-cHx) H H H H
5-1924 H H Et 2 -CO(CH2)3-(4-Bu-cHx) H H H H
5-1925 H H Et 2 -OC-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H H H
5-1926 i H H Et 2 -CC-(CH2)3-(4-MeO-cHx) H H H H
5-1927 H H Et 2 -C^CH^-EtO-cFk) H H H H
5-1928 H H Et 2 ΟΟΙΟΗ^^ΡγΟ-οΗχ) H H H H
5-1929 H H Et 2 -CsC-(CH2)3-(4-iPrO-cHx) H H H H
5-1930 H H Et 2 -C=C4CHj.,-(3-MeS-cHx) H H H H
5-1931 H H Et 2 -ΟΟ-ίΟΗ^^Μβ&ΌΗχ) H H H H
5-1932 H H Et 2 -C4>(CH2)3-(2,4-diMe-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
173
5-1933 Η Η Εί 2 -OC-(CH2)3-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5-1934 Η Η Et 2 -CsO-(CH2)3~{3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1935 Η Η Et 2 •C=C-(CHj3-Ph H H H H
5-1936 Η Η Et 2 -CfeC-iCH2),-Ph Me H H H
5-1937 Η Η Et 2 -OC-CCH^Ph H Me H H
5-1938 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)yPh F H H H
5-1939 Η Η Et 2 -C,C-(CH2|-Pn H F H H
5-1940 Η Me Et 2 -CfeC-(CH2)3-Ph H H H H
5-1941 CO2Me Η Et 2 -OC-(CH2)3-Ph H H H H
5-1942 CO?Et Η Et 2 -C=C-(CHj,-Ph H H H H
5-1943 Η Η Et 2 -O=C-(CH2)3-(4-F-Ph) H H H H
5-1944 Η Η Et 2 -CO{CH2)3-(4-CI-Ph) H H H H
5-1945 Η Η Et 2 -CC-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H H H
5-1946 Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-{4-Me-Ph) H H H H
5-1947 Η Η Et 2 -OC-(CH2)H4-Et-Ph) H H H H
5-1948 Η Η Et 2 -C-C-(CH;,)3i-<4-Pr-Ph) H H H H
5-1949 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)3-(4-iPr-Ph) H H H H
5-1950 Η Η Et 2 -C^-(CH2)3-(4-Bu-Ph) H H H H
5-1951 Η Η Et 2 -OC-(CH2)3-{4-CF3-Ph) H H H H
5-1952 Η Η Et 2 -OC4CH2)3-(4-MeO-Ph) H H H H
5-1953 Η Η Et 2 -C=C-(CH2),-(4-EtO-Ph} H H H H
5-1954 Η Η Et 2 -feC-(CH2)3-(4-PrO-Ph) H H H H
5-1955 Η Η Et 2 -C=C-fCH2)3-(4-iPrO-Ph) H H H H
5-1956 Η Η Et 2 -OC-iCH^iS-MeS-Ph) H LJ ΓΊ H H
5-1957 Η Η Et 2 -CC-(CH2)r(4-MeS-Ph) H H H H
5-1958 Η Η Et 2 -CC-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-1959 Η Η Et 2 -G-C-(CH?),-{3,4-diMe-Ph) H H H H
5-1960 Η Η Et 2 -CiC-(CH;;),,-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-1961 Η Η Et 2 -CC-(CH2)4-cPn H H H H
5-1962 Η Η Et 2 -C=C-(CH2),,-cHx H H H H
5-1963 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-cHx Me H H H
174
PL 211 954 B1
5-1964 Η Η Et 2 -CO(CH2)4-cHx H Me H H
5-1965 Η Η Et 2 -GsC-(CH2)4-cHx F H H H
5-1966 Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-cHx H p H H
5-1967 Η Me Et 2 -C,C-(CH2)4-cHx H H H H
5-1968 CO2Me Η Et 2 -C=C-(CH2),-cHx H H H H
5-1969 CO;.Et Η Et 2 -CC-(CH2)4-cHx H H H H
5-1970 Η Η Et 2 -C^C-{CH2)4-(4-F-cHx) H H H H
5-1971 Η Η Et 2 -C-C-(CH?)4-(4Ci-cHx) H H H H
5-1972 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Br-cHx) H H H H
5-1973 Η Η Et 2 -C-C-(CHA-(4-Me-cHx) H H H H
5-1974 Η Η Et 2 -CC(CH2)4-(4-Et-cHx) H H H H
5-1975 Η Η Et 2 -CC-{CH2)4-(4-Pr<Hx) H H H H
5-1976 Η Η Et 2 -CC-(CH2).,-(4-tPr-cHx) H H H H
5-1977 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)H4-Bu-cHx) H H H H
5-1978 Η Η Et 2 -C^CH^-^FrcFfc) H H H H
5-1979 Η Η Et 2 -C=C-iCHi-(4-MeO-cHx'} H H H H
5-1980 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-EtO-cHx) H H H H
5-1981 Η Η Et 2 -C=C-(CHj,-(4-PrO-cHx) H H H H
5-1982 Η Η Et 2 -C^C-(CH2)4-{4-iPrO-cHx) H H H H
5-1983 Η Η Et 2 -CC-(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
5-1984 Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(2,4-<liMe-cHx) H H H H
5-1985 LJ ΓΊ Η Et 2 -CsC-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx) H H H H
5-1986 Η Η Et 2 -C^-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H H H
5-1987 Η Η Et 2 -C_C-(CH;i-Ph H H H H
5-1988 Η Η Et 2 •OCPCHA-Ph Me H H H
5-1989 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-Ph H Me H H
5-1990 Η Η Et 2 -C=C-!'CH,,).-Ph F H H H
5-1991 Η Η Et 2 -CO(CH2)4-Ph H F H H
5-1992 Η Me Et 2 -CsC-(CH2)4-Ph H H H H
5-1993 CO2Me Η Et 2 -C=C-iCHP;-Ph H H H H
5-1994 ΟΟ,Εί Η Et 2 -OC-fCH^-Ph H H H H
PL 211 954 B1
175
5-1995 Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
5-1996 Η Η Et 2 -€LC-(CH?)4-(4-CI-Pb) H H H H
5-1997 Η Η Et 2 -C=C-{CHj)4-(4-Br-Ph) H H H H
5-1998 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H H H
5-1999 Η Η Et 2 -OC-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H
5-2000 Η Η Et 2 -CO(CH2)4-(4-Pr-Ph) H H H H
5-2001 Η Η Et 2 -C=C-(CH;.)4-(4-iPr-Ph) H H H H
5-2002 Η Η Et 2 -GO(CH2)4-(4-Bu-Ph) H H H H
5-2003 Η Η Et 2 -CC-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H H H
5-2004 Η Η Et 2 -C=C-(CHj)4-(4-MeO-Pli) H H H H
5-2005 Η Η Et 2 -CC-(CH,;r(4-EtO-Ph) H H H H
5-2006 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H H H
5-2007 Η Η Et 2 -C--C-(CH,M4-iPrO-Ph) H H H H
5-2008 Η Η Et 2 -CC-(CH2)4-{3-MeS-Ph) H H H H
5-2009 Η Η Et 2 -C-C-(CH2)4-{4-MeS-Ph) H H H H
5-2010 Η Η Et 2 -CO(CHj)4-(2,4-dfMe-Ph) H H H H
5-2011 Η Η Et 2 -C4>(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2012 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)r(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2013 Η Η Et 2 -C-C-{CH:i-cHx H H H H
5-2014 Η Me Et 2 -C=C-(CHj)6-cHx H H H H
5-2015 CO2Me Η Et 2 -C4>{CH2)5-cHx H H H H
5-2016 COjEt Η Et 2 -C-C-{CH..);rcHx H H H H
5-2017 Η Η Et 2 -CfeC-(CH2)5-Ph H H H H
5-2018 Η Me Et 2 -C=C-(CH,)s-Ph H H H H
5-2019 COjMe Η Et 2 -C43-(CH2)5-Ph H H H H
5-2020 COjEt Η Et 2 -CLC-(CHj)g-Ph H H H H
5-2021 Η Η Et 2 -C4>(CH2)6-cHx H H H H
5-2022 Η Me Et 2 -C=C-(CH2)6-cHx H H H H
5-2023 COjMe Η Et 2 -CC-(CH2)6-cHx H H H H
5-2024 COjEt Η Et 2 -C=C-(CH;,)f-cHx H H H H
5-2025 Η Η Et 2 -C4HCH2)e-Ph H H H H
176
PL 211 954 B1
5-2026 Η Me Et 2 -C4.C-(CKj,-Ph '..... .Γ H H ! H H
5-2027 CO2Me Η Εί 2 -C4>(CH2VPh H H H H
5-2028 CO2Et Η Εΐ 2 -oe-iCH^-Ph H H H H
5-2029 Η Η Εί 2 -C:€-CH;;O-cHx H H H H
5-2030 Η Me Et 2 -C=C-CH,O-cHx H H H H i
5-2031 COjMe Η Et 2 -CjC-CH,O-cHx H H H H
5-2032 CO2Et Η Et 2 -CX>CH2O-cHx H H H H
5-2033 Η Η Et 2 -C~C-CH,O-Ph H H H H
5-2034 Η Me Et 2 -C-45CH,O-Pł-| H H H H
5-2035 CO2Me Η Et 2 -C-C-CH,O-Ph H H H H
5-2036 CO2Et Η Et 2 -G=G-CH2O-Ph H H H H
5-2037 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-cPn H H H H
5-2038 Η Η Et 2 -C=C-(CH:,bO-cHx H H H H
5-2039 Η Η Et 2 -OC-(GH2)zO-cHx Me H H H
5-204G Η Η Et 2 -CO(CH2)20-cHx H Me H H
5-2041 Η Η Et 2 OC-(CH2)xO-cHx F H H H i I
5-2042 Η Η Et 2 -C=C-(CHj)2O-cHx H F H H
5-2043 Η Me Et 2 -C-C-(CH,)2O-cHx H H H H
5-2044 COjMe Η Et 2 -C~C-(CH2):.O-cHx H H H H
5-2045 CO2Et Η Et 2 -CC-(CH2)-OcHx H H H H
5-2046 Η Η Et 2 -C-=G-(CH2)2O-{4-F-cHxj H H H H
5-2047 Η Η Et 2 -CsC-{CH2)2O-{4-CI-cHx) H H H H
52048 Η Η Et 2 -CC-(CH2)2O-(4-Br-cHx) H H H H
5-2049 Η Η Et 2 -C^CHjbO-^Me-cF^} H H H H
52050 Η Η Et 2 -GsC-(CH2)2O-(4-Et-cHx) H H H H
52051 Η Η Et 2 -C^HCH^O-^Pr-cl-U) H H H H
52052 Η Η Et 2 -CO(CH2)20-{44Pr-cHx) H H H H
5-2053 Η Η Et 2 -C=G-(CH2)2O-(4-Bu-cHx) H H H H
5-2054 Η Η Et 2 -C-G-(CH,),O44CF,cHx) H H H H
52055 Η Η Et 2 -C-C-(CH2)O-(4-MeO-cHx) H H H H
52056 Η Η Et 2 -C=rG-(CH2)2O-(4-EtO<Hx) H H H H
PL 211 954 B1
177
5-2057 Η Η Et 2 -C=C-(CH,)2O-(4-PrO-cHx) H H H H
5-2058 Η Η Et 2 -C,.C-(CHŁl,O-(4-iPrO-cHx} H H H H
5-2059 Η Η Et 2 -C-C-(CH2),O-(3-MeS-cHx) H H H H
5-2060 Η Η Et 2 -0;C-(CH2)iO-(4-MeS-cł1x) H H H H
5-2061 Η Η Et 2 -CC-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx) H H H H
5-2062 Η Η Et 2 -C=C-(CH2);O-(3,4-diMe-cHx) H H H H j
5-2063 Η Η Et 2 -Ο^ΟΗ2)20-(3, 5-diMe-cHx) H H H H |
5-2064 Η Η Et 2 -C=C-(CH2j2O-Ph H H H H
5-2065 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph Me H H H
5-2066 Η Η Et 2 C-CiCFtyO-Ph H Me H H
5-2067 Η Η Et 2 -CC-(CH2)jO-Ph F H H H
5-2068 Η Η Et 2 -C-C-(CH2):.O-Ph H F H H
5-2069 Η Me Et 2 -C-C-(CH2)j-OCH,-Pti H H H H
5-2070 COjMe Η Et 2 -C,C-(CH?)?O-Ph H H H H
5-2071 COjEt Η Et 2 -CC-iCH^O-Ph H H H H
5-2072 Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-F-Ph) H H H H
5-2073 Η Η Et 2 -CC-(CH2)2O-(4-CI-Ph) H H H H
5-2074 Η Η Et 2 -C-C-(CH2)2O-(4-Br-Ph) H H H H
5-2075 Η Η Et 2 -C=C-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H H H
5-2076 Η Η Et 2 -feC-(CH2)2O-(4-Et-Ph) H H H H
5-2077 Η Η Et 2 -CC-(CH2)2O-(4-Pr-Ph) H H H H
5-2078 Η Η Et 2 -C~C-(CH?52O-(4-iPr-Ph) H H H H
5-2079 Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4~BLi-Ph) H H H H
5-2080 Η _ Η Et 2 -Crf0-(CH2)2O-{4-CF3-Ph) H H H H
5-2081 Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph) H H H H
5-2082 Η Η Et 2 -Cu3-(CH2)2O-(4-EtO-Ph) H H H H
5-2083 Η Η Et 2 -C-C-/CH,52O-(4-PrO-Ph) H H H H
5-2084 Η Η Et 2 -CC-{CH2)2O-{4-iPrO-Ph) H H H H
5-2085 Η Η Et 2 -OC-(CH2)20-(4-MeS-Ph) H H H H
5-2086 Η Η Et 2 -C==C-(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph) H H - H H
5-2087 Η Η Et 2 -C=C-(CHj2O-(3,4-diMe-Ph) H H H H
178
PL 211 954 B1
5 2088 Η Η Et 2 -C^C-(CH2)2O-(3,5-diMe-Ph) H H H H .
5-2089 Η Η Et 2 -CO-(CHA-cHx H H H H
5-2090 Η Me Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2091 Η Et 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2092 CO·,Et Η Et 2 -CO-(CH2)3~cHx H H H H
5-2093 Η Η Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
5-2094 Η Me Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
5-2095 COzMe Η Et 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
5-2096 CO2Et Η Et 2 -CO-{CH2)3-Ph H H H H
5-2097 Η Η Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-2098 Η Me Et 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-2099 CO2Me Η Et 2 -CO-(CHA-cHx H H H H
5-2100 ΟΟΈί Η Et 2 -CO-(CHA-cHx H H H H
5-2101 Η Η Et 2 -CO-(CHA-Ph H H H H
5-2102 Η Me Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2103 Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2104 CO2Et Η Et 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2105 Η Η Et 2 -COTCHA-dk H H H H
5-2106 Η Me Et 2 -CO~(CH2)5-cHx H H H H
5-2107 CO2Me Η Et 2 -CO-(CH2)5-cHx H H H ŁJ li
5-2108 CO;£t Η Et 2 -CO-(CHA-cHx H H H H
5-2109 Η Η Et 2 -CO-(CH2)rPh H H H H
5-2110 Η Me Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2111 CO2Me Η Et 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2112 COjEt Η Et 2 -CO-(CHA-Ph H H H H
5-2113 Η Η Et 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-2114 Η Me Et 2 -€H(OHXCH2)4-cHx H H H H
< 5-2115 CO2Me Η Et 2 -CH{OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-2116 CO2Et Η Et 2 -CH(OHXCH2)4-cHx H H H H
5-2117 Η Η Et 2 -CH{OHXCHZ)4-Ph H H H H
5-2118 Η Me Et 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H H H Ł
PL 211 954 B1
179
5-2150 Η Η Pr 2 -(CH2}5-cHx H H H H
5-2151 Η Η Pr 2 -(CH2)5-Ph H H H H
5-2152 Η Η Pr 2 -{CH2)6-cHx H H H LJ ri
5-2153 Η Η Pr 2 -(CH2)6-Ph H H H H
5-2154 Η Η Pr 2 -C~C-CHz-cHx H H H H
5-2155 Η Η Pr 2 -C'O(CH?),-cHx H H H H
5-2156 Η Η Pr 2 -C=C-(CH2),-Ph H H H H
5-2157 Η Η Pr 2 -OC-(CH2),-cHx H H H H
5-2158 Η Η Pr 2 -C=C-(CHj.,-Ph H H H H
5-2159 CO2Me Η Pr 2 -C=C-CH2O-Ph H H H H
5-2160 CO2Et Η Pr 2 -OC-CH20-Ph H H H H
5-2161 Η Η Pr 2 -CsC-(CH2)2O-cHx H H H H
5-2162 Η Η Pr 2 -C=C-(CH?)jO-Ph H H H H
5-2153 Η Η Pr 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
5-2164 Η Η Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
5-2165 Η Η Me 3 ~(CH2)s-cHx H H H H
5-2166 Η Η Me 3 -{CH2)6-cHx H H H H
5-2167 Η Η Me 3 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
5-2168 Η Η Me 3 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
5-2169 Η Η Me 3 -OC-(CH2)rcHx H H H H
5-2170 Η Η Me 3 -CsC-(CH2)4-cHx H H H H
5-2171 Η Η Me 3 -CO~(CH2)4-cHx H H H H
5-2172 Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-cHx H H H H
5-2173 Η Η Me 3 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2174 Η Η Me 3 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2175 Η Η Me 3 -CH(OH>(CH2)4-cHx H H H H
5-2176 Η Η Me 3 -CH(OH)-(CH2VcHx H H H H
5-2177 Η Η Me 3 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
5-2178 Η Η Me 3 -(4-BzO-Ph) H H H H
5-2179 Η Η Me 3 -C=C-CH2O-cPn H H H H
5-2180 Η Η Me 3 -C-C-(CH2)-.O-cPn H H H H
180
PL 211 954 B1
5-2181 Η Η Me 3 -C=C-CH2O-cHx H H H H
5-2182 Η Η Me 3 -C=G-(CH2);O-cHx H H H H
5-2183 Η Η Me 3 -OC-CH,0-Ph H H H H
5-2184 Η Η Me 3 -C=C-(CH2)-O-Ph H H H H
5-2185 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-F-Ph) H H H H
5-2186 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2187 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2188 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-CI-Ph) H H H H
5-2189 Η Η Me 2 -{CH2)4-(4-CI-Ph) H H H H
5-2190 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCI-Ph) H H H H
5-2191 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCI-Ph) H H H H
5-2192 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-Me-Ph) H H H H
5-2193 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2194 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2195 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2196 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2197 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H H H
5-2198 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3-MeO-Ph) H H H H
5-2199 Η Η Me 2 -(CH,).-(3.4-diMeO-Ph) H H H H
5-2200 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H H H
5-2201 Η Η Me 2 -(CH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2202 Η Η Me 2 -{CH2)4-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2203 Η Η Me 2 -(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2204 Η Η Me 2 -{CH2)a-{3,4-diF-Ph) H H H H
5-2205 Η Η Me 2 -(CH2)s-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2206 Η Η Me 2 -(CH2)6-(3-Ci-Ph) H H H H
5-2207 Η Η Me 2 -(CH^OA-diCI-Ph) H H H H
5-2208 Η Η Me 2 5-diCI-Ph) H H H H
5-2209 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2210 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,5-diCF3-Ph) H H H H
5-2211 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4<iiMeO-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
181
5-2212 Η Η Me 2 -(CH2)g-{3,5-diMeO-Ph) H H -F h ! H
5-2213 Η Η Me 2 -(CH2)5-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2214 Η Η Me 2 -(CH2)s-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2215 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2216 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3-F-Ph) H H H H
5-2217 Η Η Me 2 -(CH2)a-O-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2218 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2219 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Me-Ph) H H H H
5-2220 Η Η Me 2 -<CH:i-O-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2221 Η Η Me 2 -(CH2)j-O-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2222 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2223 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2224 Η Η Me 2 -{CH,VO-{3,5<1CF3-Ph) H H H H
5-2225 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-{3-MeO-Ph) H H H H
5-2226 Η Η Me 2 -CCH2)3-O-{3,46iMeO-Ph) H H H H
5-2227 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,5-diMeO-Ph) H H H H
5-2228 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2229 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(3-Ae-Ph} H H H H
5-2230 Η Η Me 2 -(CH2)3-O-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2231 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2232 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,5-diF-Ph) ..... H H H H
5-2233 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2234 Η Η Me 2 -(CH^-O-0,5-diMeO-Ph) H H H H
5-2235 Η Η Me 2 -(CH2)4-O-(3,4,5triMeO-Ph) H H H K
5-2236 Η Η Me 2 -{CH2)4-O-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2237 Η Η Me 2 -{CH2)4-O-{4-Ac-Ph) H H H H
5-2238 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3-F-Ph) H H H H
5-2239 Η Η Me 2 -CO(CH2)2-{3,4-diF-Ph) H H H H
5-2240 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2241 Η Η Me 2 -^-(CH^S-CI-Ph) H H H H
5-2242 Η Η Me 2 -C^CH^-^CI-Ph) H i H H H _
182
PL 211 954 B1
5-2243 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3,4-diCI-Ph) H H H H
5-2244 Η Η Me 2 -C=C-(CHj)2-(3,5-dfCI-Ph) H H H H
5-2245 Η Η Me 2 -C-C-(CHj?-(3-Me-Pb) H H H H
5-2246 Η Η Me 2 -C-C-(CHj),-(3,44iMe-Ph) H H H H
5-2247 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2248 Η Η Me 2 -C43-(CH2)2-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2249 Η Η Me 2 -C<HCH2)2-i3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2250 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3,5-diCF3-Ph) H H H H
5-2251 Η Η Me 2 -OC-(CH2)2-(3-MeO-Ph) H H H H ]
5-2252 Η Η Me 2 -C-C-(CH2H3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2253 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2-(3.5-diMeO-Ph) H H H H
5-2254 Κ Η Me 2 -C^C-(CH2)2-(3,4,5-triMeO-Ri) H H H H
5-2255 Η Η Me 2 -C4>iCH2)2-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2256 Η Η Me 2 -OC-(CH2H4-Ac-Ph) H H H H
5-2257 Η Η Me 2 -C-C-(CH-M3,4-diF-Ph) H H H H
5-2258 Η Η Me 2 -C=C-(CH2}..-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2259 Η Η Me 2 -Ci5C-(CH2)3-(3-CI-Ph) H H H H
5-2260 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(3,4<lia-Ph) H H H H
5-2261 Η Η Me 2 <X>(CH2)3-(3,5-diCFPh) H H H H
5-2262 Η Η Me 2 -C-C-(CH;,):i-(3.44iCF5Ph) H H H H
5-2263 Η Η Me 2 -COfCHjUS.S-diCFg-Ph) H H H H
5-2264 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2265 Η Η Me 2 -C^HCHjl-Pó-diMeO-Ph} H H H H
5-2266 Η Η Me 2 -CC-(CH,)3-(3,4,5-tr1MeO-Pb) H H H H
5-2267 Η Η Me 2 -CsC-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2268 Η Η Me 2 -C=C-{CH;-.),-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2269 Η Η Me 2 -C-C-CH,-0-(3-F-Ph) H H H H
5-2270 Η Η Me 2 -COCH2-0-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2271 Η Η Me 2 -C^-CH2-O-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2272 Η Η Me 2 -CLC-CH2-O-(3-CI-Ph) H H H H
5-2273 Η Η Me 2 -CC-CH2-O-i4-Cf-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
183
5-2274 Η Η Me 2 -C-C-CH2-O-(3,4-diCi-Ph) H H H H
5-2275 Η Η Me 2 -C-C-CH2-O-(3.5<iiCLPb) H H H H
5-2276 Η Η Me 2 -CX>CH2-0-(5Me-Ph) U ΓΊ H H H
5-2277 Η Η Me 2 -C-C-CH,-O-(2,4-diMe-Ph) H H H H
5-2278 Η Η Me 2 -CC-CH2O-(3,44iMe-Ph) H H H H
5-2279 Η Η Me 2 -C^C-CH2-O-(3,5-diMe-Ph) H H H H
52280 Η Η Me 2 -CC-CIb-O-iS-CF.-Ph) H H H H
52281 Η Η Me 2 -C=C-CH2O-{3,4-diCF3Ph) H H H H
52282 Η Η Me 2 -C-C-CH2-O-{3,5-d;CF3-Ph) H H H H
52283 Η Η Me 2 -C.C-CH2-O-(3-MeO-Phj H H H H
5-2284 Η Η Me 2 -OC-CH2-0-(3,4-cf!MeO-Ph) H H H H
5-2285 Η Η Me 2 -C=C-CH2-O-(3,5<JiMeO-Ph) H H H H
5-2286 Η U ΓΊ Me 2 -OC-CH2-0-(3,4,5tRMeO-Ph) H H H H
5-2287 Η Η Me 2 -CC-CH2-O-(3-Ac-Ph} H H H H
5-2288 Η Η Me 2 -C~C-CH2-O-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2289 Η Η Me 2 -C-C-CH2-O-(1-CO2H-Ph) H H H H
5-2290 Η Η Me 2 -C=C-(CH?)2-O-(3,4-diF-Ph) H H H H
52291 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-O-(3,5-diF-Ph) H H H H
52292 Η Η Me 2 -C=C-(CH2).-O-(3-GI-Ph) H H H H
5-2293 Η Η Me 2 -C-C-(Ci12)2<)-(3,44iCI-Ph) H H H H
52294 Η Η Me 2 -C,,C-(CHj2-O-(3,54iCi-Ph) H H H H
5-2295 Η Η Me 2 -C43-iCH2b-O-(3,4<iiCF3-Ph) H H H H
52296 Η Η Me 2 -C--C-('CH,i-O-(33-diCFrPh) H H H H
52297 Η Η Me 2 -G=C-(CH2)2-O<3t4-diMeO-Ph) H H H H
Η Η Me 2 -CM5(CH2)2-O-{3,5-diMeO~Ph) H H H H
52299 Η Η Me 2 -C^CH^-O-CSAS-triMeO-Ph) H H H H
52300 Η Η Me 2 -C45(CH2)2~O-(3-Ac-Ph) H H H H
52301 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2-O-(4-Ac-Ph) H H H H
52302 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-F-Ph) H H H H
52303 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-F-Ph) H H H H
52304 Η Η Me 2 -00-(0^(3,4-diF-Ph) H H H H
184
PL 211 954 B1
5-2305 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2306 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-{3-C!-Ph) H H H h !
5-2307 Η Η Me 2 -CO-(CH2)s-(4-CI-Ph) H H H H
5-2308 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diCI-Ph) H H H H
5-2309 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diCI-Ph) H H H H
5-2310 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Me-Ph) H H H H
5-2311 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Me-Ph) H H H H
5-2312 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2313 Η Η Me 2 ~CO-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2314 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Et~Ph) H H H H
5-2315 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H H H
5-2316 Η Η Me 2 -CO-{CH2)5-(3-CF:rPh) H H H H
5-2317 Η Η Me 2 -CO-CCHaM^-CFrPh) H H H H
5-2318 Η Η Me 2 -CO-(CH-,)3-{3,4-d[CF;-Ph) H H H H
5-2319 Η Η Me 2 -CO-(CHz)3-(3,5-diCFj-Ph) H H H H
5-2320 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-MeO-Ph) H H H H
5-2321 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4-MeO-Ph) H H H H
5-2322 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2323 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,5-diMeO-Ph) H H H ------------] H
5-2324 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2325 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(4~MeS-Ph) H H H H
5-2326 Η Η Me 2 -CO-(CH2)3-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2327 Η Η Me 2 -CO-{CH2)3-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2328 Η Η Me 2 -CO-{CH2)4-(3-F-Ph) H H H H
5-2329 Η Η Me 2 -CO-lCH5)4-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2330 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3,5-diF-Ph) H H H H
5-2331 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-CI-Ph) H H H H
5-2332 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(4-CI-Ph) H H H H
| 5-2333 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3..4-diCI-Ph) H H H H
5-2334 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCI-Ph) H H H H
j 5-2335 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
185
5-2336 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph) H H H ........H.......|
5-2337 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-{3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2338 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2339 Η ίΐ ΓΊ Me 2 -CCKCH^S^CFs-Ph) H H H H
5-2340 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,5-diCF3-Ph) H H H H
5-2341 Η Η Me 2 -CO-(CHA-(3-MeO-Ph) H H H H
5-2342 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2343 Η Η Me 2 -CO-(CHA-(3,5-diMeO-Ph) H H H H
5-2344 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2345 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2346 Η Η Me 2 -CO-(CH2)r(4-Ac-Ph) H H H H
5-2347 Η Η Me 2 -CH(OHXCHA-(3-F-Ph) H H H H
5-2348 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(4-F-Ph) H H H H
5-2349 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)3-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2350 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)3-(3,5-diF-Ph) H H H H
5-2351 Η Η Me 2 -CH(OHXCHA-{3-CI-Ph) H H H H
5-2352 Η H Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-CI-Ph) H H H H
5-2353 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,4-cliCI-Ph) H H H H
5-2354 Η Η Me 2 -CH(OHXCHA-(3,5-diCI-Ph) H H H H
5-2355 Η Η Me 2 -CH(OHXCH,)r{3-Me-Ph) H H H H
5-2356 Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)3-{4-Me-Ph) H H H H
5-2357 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)X3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2358 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3,5-diMe-Ph} H H H H
5-2359 Η Η Me 2 -CH(OHXCHA-(3-Et-Ph) H H H H
5-2360 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CHA-(4-Et-Ph) H H H H
5-2361 Η H Me 2 -CH(OHXCH2)3-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2362 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-CF3-Ph) H H H H
5-2363 Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)X3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2364 Η Η Me 2 -CH(OHXCHA-(3.5<łiCFrPh) H H H H
5-2365 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2}3-(3-MeO-Ph) H H H H
5-2366 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)3-(4-MeO-Ph) H H H H
186
PL 211 954 B1
5-2367 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-{3,44iMeO-Ph) H LJ ; Pi s H H
5-2368 Η Η Me 2 -CH(OH>(CH2}3-(3,5-diMeO~Ph) H H H H
5-2369 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2370 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2M4-MeS-Ph) H H H H
5-2371 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)3-{3-Ac-Ph) H H H H
5-2372 Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2}3-{4-Ac-Ph) H H H H
5-2373 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-{3-F-Ph) H H H H
5-2374 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-(3,4-diF-Ph) H H H H
5-2375 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-{3,5-ciiF-Ph) H H H H
5-2376 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CI-Ph) H H H H
5-2377 Η Η Me 2 -CHCOHHCH^-CI-Ph) H H H H
5-2378 Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)4-{3,4-diCI-Ph) H H H H
5-2379 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diCI-Ph) H H H H
5-2380 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Me-Ph) H H H H
5-2381 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-{3,4-diMe-Ph) H H H H
5-2382 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph) H H H H
5-2383 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-CF3-Ph) H H H H
5-2384 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CHz)4-(3,4-diCF3-Ph) H H H H
5-2385 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3,5<liCF3-Ph) H H H H
5-2386 Η Η Me 2 -CH(OH)-{CH2)4-(3-MeO-Ph) H H H H
5-2387 Η Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-(3,4-diMeO-Ph) H H H H
5-2388 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-(3,5-diMeO-Ph) H H H H
5-2389 Η Η Me 2 -CH(OHHCH2)4-(3,4,5-triMeO-Ph) H H H H
5-2390 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-(3-Ac-Ph) H H H H
5-2391 Η Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)4-(4-Ac-Ph) H H H H
5-2392 Η Η Me 2 -O-(CH2)3-cHx H H H H
5-2393 Η Η Me 2 -O-(CH2)4-cHx H H H H
5-2394 Η Η Me 2 -O-(CH2)5-cHx H H H H
5-2395 Η Η Me 2 -O-(CH2)3-Ph H H H H
5-2396 Η Η Me 2 -O-(CH2)4-Ph H H H H
5 2397 Η Η Me 2 -O-(CH2)5-Ph H H H H
PL 211 954 B1
187
5-2398 COCH3 H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
5-2399 COCjH5 H Me 2 ~(CH2)4-cHx H H H H
5-2400 COC..H- H Me 2 ~(CH2)4-cHx H H H H
5-2401 COC4H9 H Me 2 -(CH2)4~cHx H H H H
5 2402 coc5h,. H Me 2 ~(CH2)4-cHx H H H H
5-2403 COC6K13 H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
5-2404 COCjH^ H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
5-2405 coc3h17 H Me 2 -(CH2}4-cHx H H H H
5-2406 coch3 H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-2407 COCjHg H Me 2 -{CH2)4-Ph H H H H
5-2408 COCH H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-2409 COC4Hg H Me 2 -(CHJ4-Ph H H H H
5-2410 COC5H,. H Me 2 -<CH2)4-Ph H H H H
5-2411 COC6H13 H Me 2 -(CHA-Ph H H H H
5-2412 COCyH^ H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
5-2413 cocbh17 H Me 2 -(CH^-Ph H H H H
5-2414 coch3 H Me 2 -(CH2)£-cHx H H H H
5-2415 COCA H Me 2 -(CH2)s-cHx H H H H
5-2416 COCA H Me 2 -(CH2)rcHx H H H H
5-2417 COCH H Me 2 -(CH2)6-cHx H H H H
5-2418 COCH H Me 2 -(CH2)5-cHx H H H H
5-2419 cocy-i13 H Me 2 -(CH2)^cHx H H H H
5-2420 COCjHig H Me 2 -<CH2)5-cHx H H H H
5-2421 COCH H Me 2 -i'CH2)5-cHx H ŁJ Π H H
5-2422 coch. H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
5-2423 COC2Hg H Me 2 -(CH2)5-Ph H H K H
5-2424 COCH H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
5-2425 COC4H9 H Me 2 -(Ο-U-Ph K H H H
5-2426 COCH H Me 2 -(CHjjj-Ph H H H H
5-2427 COCJ113 H Me 2 -(CHS)5-Ph H H H H
5-2428 COCH H Me 2 -<CH2)S-Ph H H H H
188
PL 211 954 B1
5-2429 coc8h,7 H Me 2 “(CH,),-Ph H H H H
5-2430 coch3 H Me 2 -C^C-{CH2),-cHx H H H H
5-2431 coc2h5 H Me 2 •CC-{CH2>;-cHx H H H H
5-2432 COCH H Me 2 -CiC-{CH,,),-cHx H H H H
5-2433 COC4H9 H Me 2 -C.C-{CH?)rcHx H H H H
5-2434 coc5h„ H Me 2 -GsC-(CH2)2-cHx H H H H
5-2435 coc6h13 H Me 2 -C-C-{CH?V-cHx H H H H
5-2436 COC^g H Me 2 -G-C-{CH2);-cHx H H H H
5-2437 COC8Hi7 H Me 2 -C:-C-(CH?).-cHx H H H H
5-2438 coch3 H Me 2 -GO(CH2)2-Ph H H H H
5-2439 COCHj H Me 2 -CO(CH2)2-Ph H H H H
5-2440 cog,h? H Me 2 -C=C-(CHj,-Pb H H H H
5-2441 GOCH H Me 2 -C=C-(CHs)rPb H H H H
5-2442 COCgH,, H Me 2 -C=C-{CH2)2-Ph H H H H
5-2443 COC6H,3 H Me 2 -C=C-(CH;,}2-Pli H H H H
5-2444 COCaH,., H Me 2 -GC-iChU-Ph H H H H
5-2445 cocsh,7 H Me 2 -CO{CH2)2-Ph H H H H
5-2446 COCHj H Me 2 -C=C-(CHj)i-cHx H H H H
5-2447 COC2Hs H Me 2 -C^-(CH2)-cHx H H H H
5-2448 COGH7 H Me 2 -C=C-(CH2)-cHx H H H H
5-2449 COC4Hb H Me 2 -C^C-(CH2)3-cHx H H H H
5-2450 COCgH,, H Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
5-2451 COCbH.s H Me 2 -C:.C-(CH;j,-cHx H H H H
5-2452 COCtHis K Me 2 -C=C-(CH2)3~cHx H H H H
5-2453 COCeH57 H Me 2 -GsC-(CH2)3-cHx H H H H
5-2454 COCH3 H Me 2 -C^C-iCHż-Ph H H H H
5-2455 COC^, H Me 2 -CO(CH2}3-Ph H H H H
5-2456 COC,H,· H Me 2 -C-C-(CH2;,-Ph H H H H
5-2457 coc4h9 H Me 2 -C^G-fCHj-Ph H H H H
5-2458 COCA H Me 2 -CO(CH2)3-Ph H H H H
5-2459 COCgHia H Me 2 -C=C-(CH-),-Ph H H H H
PL 211 954 B1
189
5-2460 coca9 H Me 2 -CA-iCHA-Ph H H H H
5-2461 coc8h17 H Me 2 -C=C-{CH?).,-Ph H H H H
5-2462 coch3 H Me 2 -C=C-(CH2)4-cHx H H H H
5-2463 COCjHg H Me 2 -C=C-(CH2),-cHx H H H H
5-2464 COCaH, H Me 2 -CA-(CH2)--cHx H H H H
5-2465 COCA, H Me 2 -C=C-(CH,),-cHx H H H H
5-2466 COCA, H Me 2 -CA-(CH2)4-cHx H H H H
5-2467 COCeH13 H Me 2 -CA-(CH2)4-cHx H H H H
5-2468 coca5 H Me 2 -CA-(CH2)4-cHx H H H H
5-2469 COCf!H.,7 H Me 2 -CA-(CH2)4-cHx H H H H
5-2470 coch3 H Me 2 -CA-(CH2)4-Ph H H H H
5-2471 coca H Me 2 -OC-(CHj)4-Ph H H H H
5-2472 COCA H Me 2 -C-C-(CH,;,-Ph H H H H
5-2473 coca H Me 2 -C=C-(CH2},-Pb H H H H
5-2474 COCA, H Me 2 -CA-(CH,),,-Ph H H H H
5-2475 COCA, H Me 2 -C=C-(CHAPh H H H H
5-2476 cocAs H Me 2 -CA-(CH2)4-Ph H H H H
5-2477 C0CA7 H Me 2 -C=C-(CA4-Ph H H H H
5-2478 COCH, H Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
5-2479 COCA H Me 2 -CA-(CH2)2O-cHx H H H H
5-2480 COCA H Me 2 -CA-(CH2)20-cHx H H H H
5-2481 coca H Me 2 -CC-(CH,),O-cHx H H H H
5-2482 COCA, H Me 2 -CC-(CH2)2O-cHx H H H H
5-2483 COCGH1:, H Me 2 -C=C-(CA)2O-cHx H L| H H
5-2484 COCA5 H Me 2 -CA-(CH2)2O-cHx H H H H
5-2485 COCA H Me 2 -CA-(CHz)2O-cHx H H H H
5-2486 COCH3 H Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
5-2487 coca H Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
5-2488 COC3H7 H Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
5-2489 COCA H Me 2 -CA-(CH2)2O-Ph H H H H
5-2490 COCA, H Me 2 CG(CH2),O-Ph H H H H
190
PL 211 954 B1
5-2491 COCAj H Me 2 -OC-{CH2)20-Ph H H H H
5-2492 COOH15 H Me 2 -OC-iCHjP-Ph H H H H
5-2493 COCgH17 H Me 2 -C-C-(CA';O-Ph H H H H
5-2494 coch3 H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2495 COC-H, H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2496 COCA H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2497 COCA H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2498 COCA- H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
52499 C0CeH13 H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2500 coc7Ht5 H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
5-2501 COCsH17 H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
52502 COCHj H Me 2 -CO-CCH^-Ph H H H H
52503 COOH, H Me 2 -CO-(CA)s-Ph H H H H
5-2504 COC3H7 H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
52505 coca H Me 2 -CO-iCH^-Ph H H H H
5-2506 COCA H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
52507 COCeHl; H Me 2 -CO-fCHA-Ph H H H H
52508 COOH15 H Me 2 -CO-{CA)3-Ph H H H H
52509 coc8h17 H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
52510 coch3 H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-2511 cook H Me 2 -CO-<CAAHx H H H H
5-2512 COCA H Me 2 -CO-(CAAHx H H H H
5-2513 COCA H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
5-2514 COCA H Me 2 -C0-{CH2)4-cHx H H K H
52515 COCA H Me 2 -CO-(CAb-cHx H H H H
52516 CO0H,5 H Me 2 -CO-(CH2)+-cHx H H H H
5-2517 COCA? H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H K H
52518 coch3 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2519 COCA H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2520 coca H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2521 COCA H Me 2 -CO-(CH2)4-Pb H H H H
PL 211 954 B1
191
5-2522 COCsH,, H Me 2 -CO-fCH2)4-Ph H H H H
5-2523 COCeH13 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2524 coąH15 H Me 2 -CO-iCH^-Ph H H H H
5-2525 COC8H,7 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
5-2526 COCHj H Me 2 -CO-(CH,)r.-cHx H H H H
5-2527 COC2H6 H Me 2 -CO-<CHy5-cHx H H H H
5-2528 ί COCM H Me 2 -CO-(CH2)s-cHx H H H H
5-2529 H Me 2 -CO-(CH2)g-cHx H H H H
5-2530 COCgl·^ H Me 2 -CO-{CH2)5-cHx H H H H
5-2531 COC6Hj3 H Me 2 -CO~(CH2)5-cHx ŁJ ri H H H
5-2532 COC7H15 H Me 2 -CO-(CH2)s-cHx H H H H
5-2533 cocsh,7 H Me 2 -CO-(CH2)g-cHx H H H H
5-2534 GOCH, H Me 2 -CO-{CH2)5-Ph H H H H
5-2535 coc?hs H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2536 COCH H Me 2 -CO~(CHZ)B-Ph H H H H
5-2537 coc4h9 H Me 2 -CO-(CHz)s-Ph H H H i H
5-2538 coch H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph U Fi H H H
5-2539 coch H Me 2 -CO-(CH,).5-Ph H H H H
5-2540 coc^ H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2541 COCgHp H Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
5-2542 COCH, H Me 2 -CH(OH)-{CH2)4-cHx H H H H
5-2543 COCjH, H Me 2 -CH(OHHCH2}4-cHx H LJ Π H H
5-2544 COCH H Me 2 -CH(OH)-{CH2)4-cHx H H H H
5-2545 coc4h9 H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-2546 COCH, H Me 2 -CH(OHXCH2)4-cHx H H H H
5-2547 cocbh13 H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
5-2548 cochs H Me 2 -CH(OHXCH2)4-cHx H H H H
5-2549 COCgH17 H Me 2 -CH(OHXCH2)4-cHx H H H H
5-2550 coch3 H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H H H
5-2551 coc2h5 H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H H H
5-2552 coc3h7 H Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H H H
192
PL 211 954 B1
5-2553 COC4H9 H Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H Η H H
5-2554 COC.R, H Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H j H H
5-2555 COCeH13 H Me 2 -GH(OH)-(CH2}4-Ph H H j H H
5-2556 COCH; H Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H Η H H
5-2557 COCaH17 H Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H Η l H H
Tablica 6
NR R
,.Χ—Y—R
NR1R2
X Y R
-(CH2)n '0 P '3 R4 OR11 <0X'
O r—\......
r’°0-P-0 r4 or’1
--(CK2)n--/ i
Ύ
CH-i (Ilb-2)
NR1R2
R“ (CH2)f
-Ji i! t ,X Y R
NR’R2 r;
R O -P O R4 OR15
R10O —POR
Al
A,
O
-X -Y -R'· (JIb-3) (lllb-l)
NR1R2
R“
X—Y—R
R.°
O
.....p „ i \ /---------(CH2)„-< .Xr7 :>4
OR'
N
CR., _ub
NR R‘ v— 1C ° z“4-(CH2)n-( A 7
R O P—' '4 S i R OR11 (UIb-2) (lIIb-3)
--- Związek R R2 R4 n -Y-Z-R5 R6 R7 R’° Rr
6-1 H H Me 1 -{CH2)5-cHx H H H H
6-2 H H Me 1 -{CH2)s-cHx H H H H
6-3 H H Me 1 1 -C-C-(CHt,)5-cHx H H H H
6-4 H H Me -O=C-(CH2)4-cHx H H H H
6-5 H H Me 1 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
6-6 , H H Me 1 -(4-BzO-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
193
6-7 Η Η Me 1 -C=C-(CH:..),O-cHx H H H H
6-8 Η Η Me 1 -C=C-('CH2)2O-Ph H H H H
6-9 Η Η Me 2 -(CH2)3-cHx H H H H
6-10 Η Η Me 2 -(CH2)3-Ph H H H H
6-11 Η Η Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6-12 Η Η Me 2 -(CHA-Ph H H H H
6-13 Η Η Me 2 -(CHA-cPn H H H H
6-14 Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx H H H H
6-15 Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx Me H H H
6-16 Η Η Me 2 -(CH2)g-cHx H Me H H
6-17 Η Η Me 2 -(CH2)5-cHx F H H H
6-18 Η Η Me 2 -(CHA-cHx H F H H
6-19 Η Me Me 2 -(CHA-cHx H H H H
6-20 CO2Me Η Me 2 -(CHA-cHx H H H H
6-21 CO2Et Η Me 2 -(CHA-cHx H H H H
6-22 Η Η Me 2 -(CH2)s-(4-F-cHx) H H H H
6-23 Η Η Me 2 -(CHA-(4-CI-cHx) H H H H
6-24 Η Η Me 2 -(CHA-(4-Br-cHx) H H H H
6-25 Η Η Me 2 -<CHA-i4-Me<Hx) H H H H
6-26 Η Η Me 2 -(CHA-i4-Et-cHx) H H H H
6-27 Η Η Me 2 -(CHA-(4-Pr-cHx} H H H H
6-28 Η Η Me 2 -(CHA-(4-iPr-cHx) H H H H
6-29 Η Η Me 2 -iCHA-{4-CF3-cHx) H H H H
6-30 Η Η Me 9 -(CH2)5-(4-MeO-cHx) H H H H
6-31 Η Η Me 2 -(CHA-(4-EtO-cHx) H H H H
6-32 Η Η Me 2 -(CHA-(4-PrO-cHx) H H H H
6-33 Η Η Me 2 -(CH,)A4-iPrO-cHx) H H H H
6-34 Η Η Me 2 -(CHz)g-(3-MeS-cHx) H H H H
6-35 Η Η Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H H H
6-36 Η Η Me 2 -iCHA46A-diMe-cHx) H H H H
194
PL 211 954 B1
6-37 H H Me 2 -iCH2)s-(3,4-diM&cHx) H H H H
6-38 H H Me 2 -(CH2)ę-(3,5-diMe-cHx) H H H H
6-39 H H Me 2 -(CHHPh H H H H
6-40 H H Me 2 -<CH,)6-Ph Me H H Η i ΐ
6+41 H H Me 2 -(CH2)S-Ph H Me H H
6-42 H H Me 2 -(CHA-Ph F H H H H |
6-43 H H Me 2 -(CHHPh H F H H
6-44 H Me Me 2 -(CHi-Ph H H H H
6-45 CO2Me H Me 2 -<CH2)5-Ph H H H H
6-46 CO-El H Me 2 -(CH^-Ph H H H H :
6-47 H H Me 2 -(CH2)5-(4-F-Ph) LJ Π H H - i H
6-48 H H Me 2 -(CH2k<4-CI-Ph) H H H H
6-49 H H Me 2. -(CH2)5-(4-Br-Ph) H H H H
6-50 LJ ΓΊ H Me 2 -(CH2)5-;4-Me-Ph) H H H H
6-51 H H Me 2 -(CH2)6-(4-Et-Ph) H H H H
I 6-52 H H Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H H H
6-53 H H Me 2 -(CH2)s-(4-iPr-Ph) H H H H
6-54 H H Me 2 -(CHj)s-{4-Bu-Ph) H H H H
' 6-55 H H Me 2 -(CH2M4-CF3-Ph) H H H H
6-56 H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeO-Ph) H H H H
| 6-57 H H Me 2 -(CH2)5-(4-EtO-Ph) H H H H
. 6-58 i H H Me 2 -(CH2)5-(4-PrO-Ph) H H H H
I 6-59 H H Me 2 -(CH2V(44PrO-Ph) H H H H
6-60 H H Me 2 -(CH2)5-{3-MeS-Ph) H H H H
J 66: H H Me 2 -(CH2)s-{4-MeS~Ph) H H H H
6-62 H H Me 2 -(CHj5-(64-dtMe-Ph) H H ! H H
6 63 H H Me 2 -(CH;,).-(3,4-6iMe-Ph) H H H H
6-64 H H Me 2 -(CH2)s-(3,5<iiMe-Ph) H H | H H
6-65 H H Me 2 -(CH2}6-cPn H H H ............... i H
6-66 H H Me 2 -iCHA-cHx H H H I H i
PL 211 954 B1
195
6-67 H H Me 2 -(CH2)s-cHx Me H H H
6-68 H H Me 2 -(CH2)8-cHx H Me H H
6-69 H H Me 2 -{CH2)s-cHx F H H H
6-70 H H Me 2 -{CH2)s-cHx H F H H
6-71 H Me Me 2 -{CH2)8-cHx H H H H
6-72 CO2Me H Me 2 -(CH,fe-cHx H H H H
6-73 GOTO H Me 2 -(CH2)e-cHx H H H H
6-74 H H Me 2 -(CH,b-(4-F-cHx) H H H H
6-75 H H Me 2 -{CAbACi-cHz) H H H H
6-76 H H Me 2 -(CH2)6-(4-Br-cHx) H H H H
6-77 H H Me 2 -(CH2b-{4-Me-cHx) H H H H
6-7S ............................ H H Me 2 -(CH2)g-(4-Et-cHx) H H H H
6-79 H H Me 2 -(CH2)s-(4-Pr-cHx) H H H H
6-80 H H Me 2 -(CH2)6-(4-iPr-cHx) H H H H
6-81 H H Me 2 -(CH2)e-(4-Bu-cHx) H H H H
6-82 H H Me 2 -(CH2)e-{4-CF3-cHx) H H H H
6-83 H H Me 2 -(CH2)a-{4-MeO-cHx) H H H H
6-84 H H Me 2 -(CH2)e-(4-EtO-cHx) H H H H
6-85 H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-cHx) H H H H
6-86 H H Me 2 -(ΌΗ^^ΡγΟ-οΗχ) H H H H
6-87 H H Me 2 -(CH2)e-(3-MeS-cHx) H H H H
6-88 H H Me 2 -(CH2)5-(4-MeS-cHx) H H H H
6-89 H H Me 2 -{CH2)6-(6-4-diMe-cHx) H H H H
6-90 H H Me 2 -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx) H H H H
6-91 H H Me 2 -(CH2)e-(3,5-diMe-cHx) H H H H
6-92 H H Me 2 -(CH2)e-Ph H H H H
6-93 H H Me 2 -(CH2)g-Ph Me H H H
6-94 H H Me 2 -iCHA-Ph H Me H H
6-95 H H Me 2 -(CH,)S-Ph F H H H
6-96 H H Me 2 -(CH2)8-Ph H F H H
196
PL 211 954 B1
6-97 Η Me Me 2 -(CH2)6-Ph H H H H
6-98 CO,Me H Me ? -iCH^-Ph H H H H
6-99 CO2Et H Me 2 -(CHż-Ph H H H H
6-100 H H Me 2 -(CHA-(4-F-Ph) H H H H
6-101 H H Me 2 -(CH2)s-(4-CI-Ph) H H H H
6-102 H H Me 2 -(CH2)e-(4-Br-Ph) H H H H
6-103 H H Me 2 -(CH2)6-(4-Me-Ph) H H H H
6-104 H H Me 2 -(CH2)6-{4-Et-Ph) H H H H
6-105 H H Me 2 -(CH2)6-(4-Pr-Ph) H H H H
6-106 H H Me 2 -(CH2V(4-iPr-Ph) H H H H
6-107 H H Me 2 -(CH2V(4-Bu-Ph) H H H H
6-108 H H Me 2 -(CHC-(4-CF;j-Ph) H H H H
6-109 H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeO-Ph) H H H H
6-110 H H Me 2 -(CH2)e-(4-EtO-Ph) H H H H
6-111 H H Me 2 -(CH2)6-(4-PrO-Ph) H H H H
6-112 H H Me 2 -(CH2)3-(4-iPrO-Ph) H H H H
6-113 H H Me 2 -(CH2)e-(3-MeS-Ph) H H H H
6-114 H H Me 2 -(CH2)6-(4-MeS-Ph) H H H H
6-115 H H Me 2 -(CH2)6-(6-4-diMe-Ph) H H H H
6-116 H H Me 2 -iCH2V(3,4-diMe-Ph) H H H H
6-117 H H Me 2 -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph) H H H H
6-118 H H Me 2 -(CHz)r-cHx H H H H
6-119 H H - Me 2 -(CH^Ph H H H H
6-120 H H Me 2 -{CH2)8-cHx H H H H
6-121 H H Me 2 -<CH2)8-Pb H H H H
6-122 H H Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
6-123 H Me Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
6-124 COzMe H Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
6-125 CO2E1 H Me 2 -CH=CH-(CH2)3-cHx H H H H
6-126 H H Me 2 -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H ......-.........<
PL 211 954 B1
197
6-127 Η Me Me O -CH=CH-(CH2)3-Ph H H H H
6-128 CO2Me Η Me 2 -CH=CH-{CH2)3-Ph H H H H
6-129 CO2Et Η Me 2 -CH=CHHCH2)3-Ph H H H H
6-130 Η Η Me 2 -CH=CH-(CHj,-cHx H H H H
6-131 Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
6-132 CO2Me Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx K H H H
6-133 COzEt Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-cHx H H H H
6-134 Η Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H H H
6-135 Η Me Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H H H
6-136 CO2Me Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H H H
6-137 CO2Et Η Me 2 -CH=CH-(CH2)4-Ph H H H H
6-138 Η Η Me 2 -C=C-CH2O-cHx H H H H
6-139 Η Η Me 2 -C=C-CH2O-Ph H H H H
6-140 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
6-141 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
6-142 Η Η Me 2 -CA-CH2-cHx H H H H
6-143 ..... . Η Me Me 2 -C~C-CH,-cHx H H H H
6-144 CO2Me Η Me 2 ~0C-CH,-cHx H H H H
6-145 CO2Et Η Me 2 -CA-CHz-cHx H H H H
6-146 Η Η Me 2 -CA-CH,-Ph H H H H
6-147 Η Me Me 2 -C-C-CH2-Ph H H H H
6-148 CO2Me Η Me 2 -CA-CH2-Ph H H H H
6-149 ........ -. -. . CO-Et Η Me 2 -C€-CH,-Ph H H H H
6-150 Η Η Me 2 -CA-(CH2)2-cHx H H H H
6-151 Η Me Me 2 -C-C-(CH?)2-cHx H H H H
6-152 CO2Me Η Me 2 -CA-(CHj,-cHx H H H H
6-153 CO.-Et Η Me 2 -OC-(CH2)2-cHx H H H H
6-154 Η Η Me 2 -CA-(CH2)a-Ph H H H H
6-155 Η Me Me 2 -CA-(CH2)2-Ph H H H H
6-156 CO,Me Η Me 2 -CA-iCHi-Ph H H H H
198
PL 211 954 B1
6-157 CO2Et Η Me 2 -C-C-(CH?),-Ph ŁJ ri H H H
6-158 Η Η Me 2 -C=C-(CH,),-cPn H H H H
6-159 Η Η Me 2 -C-C-(CHj-cHx H H H H
6-160 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx Me H H H
6-161 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H Me H H
6-162 Η Η Me 2 -CC-(CH2),-dix F H H H
6-163 Η Η Me 2 -GC-(CH,)3-cHx H F H H
6-164 Η Me Me 2 -C=C-(CH2)-.-cHx H H H H
6-165 CO2Me Η Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
6-166 CO2Et Η Me 2 -OG-(CH2)3-cHx H H H H
6-167 Η Η Me 2 -CeG-(CH2)3-(4-F-cHx) H H H H
6-168 Η Η Me 2 -CXG-(CH2)3-{4-CI-cHx) H H H H
6-169 Η Η Me 2 -GG-(CH2)3-(4-Br-cHx) H H H H
6-170 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2-(4-MecHx) H H H H
6-171 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-cHx) H H H H
6-172 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-Pr-cHx) H H H H
6-173 Η Η Me 2 -C=C-(CHz),-(4-iPi-cHx) H H H H
6-174 Η Η Me 2 -CC-{CH2)3-(4-Bu-cHx) H H H H
6-175 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(4-CF3-cHx) H H H H
6-176 Η Η Me 2 -C-C-(CH2V(4MeO-cHx) H H H H
6-177 Η Η Me 2 -C-G-(CHij,-(4-EtO-eHx) H H H H
6-178 Η Η Me 2 -C=G-(CH2)3-(4-PrO-cHx) H H H H
6-179 Η Η Me 2 -C-C-{CH,)-(4-iP.G-cHx) H H H H
6-180 Η Η Me 2 -ChC-(CH2)3-(3-MeS-cHx) H H H H
6-181 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-MeS-cHx) H H H H
6-182 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-{6-4-diMe-d-fx) H H H H
6-183 Η Η Me 2 -CX>(CH2M3,4-diMe-cHx) Ul ri H H H
6-184 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)3-(3,5-diMe-cHx) H H H H
6-185 Η Η Me 2 -CC-(CHX-Ph H H H H
5-186 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-Ph Me H H H
PL 211 954 B1
199
6-187 Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph : H Me H H
6-188 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph F H H H
6-189 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-Ph H F : H H
6-190 Η Me Me 2 OC-(CHA-Ph H H H H
6-191 CO2Me Η Me 2 -C^C-iCHA-Ph H H H U Ii
6-192 COjEt Η Me 2 -OC-(CHA-Ph H H H H
6-193 Η Η Me 2 -OC-{CHA-(4-F-Ph) H H H H
6-194 Η Η Me 2 -OC-(CHA-(4-Ci-Ph) H H H H
6-195 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Br-Ph) H H H H
6-196 Η Η Me 2 -OC-(CHA-(4-Me-Ph) H H H H
6-197 Η Η Me 2 -OC-(CH2)3-(4-Et-Ph) H H H H
6-198 Η Η Me 2 -OC-(CHA-(4-Pr-Ph) H H H H
, 6-199 Η Η Me 2 -C=C-(CH4,-(4-iPr-Ph) H H H H
6-200 Η Η Me 2 -OC-iCFlMABu-Ph) H H H H
6-201 Η Η Me 2 -C”C-{CH2M4-CF.,-Ph) H H H H
6-202 ί________________I Η Η Me 2 -CC-(CHA-(4-MeO-Ph) H H H H
6-203 L______ ________________ Η Η Me 2 -OC-(CHA-(4-EtO-Ph} H H H H
6-204 Η Η Me 2 -CC-(CHA-i4-PrO-Ph) H H H H
6-205 Η Η Me 2 -C==C-{CHA-(4-iPrO-Ph} H H H H
6-206 Η Η Me 2 -C^C-(CHA-(3-MeS-Ph) H H H H
6-207 Η Η Me _ 2 -O=C-(CHA-(4-MeS-Ph) H H H H
6-208 Η Η Me 2 -C^C-(CHA-(6-4-diMe-Ph) H H H H
6-209 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph) H H H H
6-210 Η Η Me 2 -C=<3-(CH;),-(3.5-diMe-Ph) H H H H
i 6-211 Η Η Me 2 -C=C-;CHj,-cPn H H H H
6-212 Η Η Me 2 -C=C-{CHA-cHx H H H H
6-213 Η Η Me 2 -C-C-(CHA-eHx Me H H H
6-214 Η Η Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H Me H H
6-215 Η Η Me 2 ~C--C-(CHA-cHx F H H H
6-216 Η Η Me 2 -C=C-(CH2}4-cHx H F H H
200
PL 211 954 B1
6-217 H Me Me 2 -C=O(CH2i..-cHx H H H K
6-218 CO?Me H Me 2 -O4>{CH2)4-cHx H H H H
6-219 CO2Et H Me 2 -CeC-<CH2)4-cHx H H H ; H
6-220 H H Me 2 -C=C-(CH2V(4-F-cHxj H H H H
6-221 H H Me 2 -CC-iCH£)4-{4-CI-cHx) H H H H
6-222 H H Me 2 -C=C-fCH2k-(4-8rcHx) H H H H ;
6-223 H H Me 2 -C=C-(CH2).,-(4-Me-cHx) H H H H
6-224 H H Me 2 -C=C-(CH;;)--(4-Et-cHx) H H H H
6-225 H H Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Pr-cHx) H H H H
6-226 H H Me 2 -C-C-(CHa)z-(4-iPr-cHx) H H H H
6-227 H H Me 2 -C-C-<CH..y(4-Bu~cHx) H H H H
ί 6-228 i H H Me 2 -C=C-(CH2)4-(4-CF3-cHx) H H H Η Ϊ
6-229 H H Me 2 -CO(CH2)X4-MeO-cHx) H H H H
6-230 H H Me 2 -OC-(CH2)4-(4-EtO-cHx} H H H H
ϊ 6-231 H H Me 2 -C=C-i'CH,j4-(4-PrO-cHx) H H H H
6-232 H H Me 2 -C^C-(CH2)4-(4-iPrO~cHx) H H H H
6-233 H H Me 2 -C=O(CH2)4-(4-MeS-cHx) H H H H
I 6-234 s H H Me 2 -CsC-{CH2)4-(6-4-diMe-d-tx) H H H H
i 6-235 H H Me 2 -CH(CH2M3AdMe-cBx) H H H H i
6-236 H H Me 2 -C^>(CH2)4-(3,5-diMe-cHx) H H H H1
6-237 H H Me 2 C-C-(CH2)4-Ph H H H Η I
6-238 H H Me 2 -CLC-iCHy-Ph Me H H H
j 6-239 |„..l ΓΊ H Me 2 -CC-(CH2)4-Ph H Me H H
6-240 H H Me 2 -OC-CCH^-Ph F H H H
6-241 H U ΕΊ Me 2 -CO-CCH^-Ph H F H H
6-242 H Me Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H H H
6-243 i ΟΟ-ίΜθ i H Me 2 : -C=C-{CH-VPh H H H H
5 6-244 COzEt H Me 2 -CE.C-(CHy-Ph H H H i H
| 6-245 H 1 H Me 2 -OC-(CH2)4-(4-F-Ph) H H H H
i 6-246 H........... H Me 2 -C2=C-(CH2)4-(4-Cf-Ph) H H H H
PL 211 954 B1
201
6-247 H H Me 2 -CsC-(CH2)+-(4-Br-Ph) H H H H
6-248 ......................... H H Me 2 -CC-(CH2)4-(4-Me-Ph) H H H H
6-249 H H Me 2 -OC-(CH2)4-(4-Et-Ph) H H H H i i
6-250 H H Me 2 -C=C-iCH?).t-(4-Pr-Ph) H H H ii I
6-251 H H Me 2 -C-C-(CH:,).,-(4-iPr-Ph'i H H H H
6-252 H H Me 2 -CsC-(CH2)4-(4~Bu-Ph) H H H H
6-253 H H Me 2 -C4C-(CH2)4-(4-CF3-Ph) H H H II i
6-254 H H Me 2 -C+C-(CH2)4-(4-MeO-Ph) H H H H
6-255 H H Me 2 -C;.C-(CH2i4-4-FiO-Ph) H H H H
6-256 H H Me 2 -CC-(CH2)4-(4-PrO-Ph) H H H H :
6-257 H H Me 2 -CC-iCHjM^iPiO-Ph) H H H H I
6-258 H H Me 2 -CC-iCHOH-MeS-Ph) H H H H j
6-259 H H Me 2 -CLC~(CH2)4-(4-MeS-Ph) H H H H
6-260 H H Me 2 -CsC-(CH2)4-(64-diMe-Pb) H H H H
6-261 H H Me 2 -C-C-(CH;M3,4-4iMe-Phj H H H H
6-262 H H Me 2 -ΟξξΟ-(ΟΗ2)4-(3,5-diMe-Ph) H H H H
6-263 H H Me 2 -CsC-(CH2)5-cHx H H H H
6-264 H Me Me 2 -C=C-i Clti-cHz H H H H
6-265 CO2Me H Me 2 -C”C-(CHj,-cHx H H H H
6-266 CO2Et H Me 2 -C43-(CH£)f-cHx H H H H
6-267 l·_________________________________ H H Me 2 -OC-{CH2)5-Ph H H H H
6-268 H Me Me 2 -OC-tCH^-Ph H H H H
6-269 i CO2Me H Me 2 -GsC-(CH2)s-Ph H H H H
6-270 s COjEt H Me 2 -CfeO-CCHHPh H H H H
6-271 H H Me 2 -C^C-(CH2)g-cHx H H H H
6-272 H Me Me 2 -C=C-(CH3fc-cHx H H H H
6-273 CO2Me H Me 2 -C=C-(CH2)e-cHx H H H H
j 6-274 CO2Et H Me 2 -CC1CH2)6-cHx H H H H
6-275 H H Me 2 -C=C-iCH,}s-Ph H H H H
! 6-276 H Me Me 2 -CsC-(CH2)6-Ph H H H - H
202
PL 211 954 B1
6-277 CO,Me H Me 2 -O=-C-(CH2)6-Ph H H H H
6-278 CO2H H Me 2 -C-C-(CH,),:-Pb H H H H
6-279 H H Me 2 -C-C-CH,O-cHx H H H H
6-280 H Me Me 2 C~C-CH,O-cHx H H H H
6-281 CO,Me H Me 2 -C=C-CH,O-cHx H H H H
6-282 co2a H Me 2 -C=C-CH,O-cHx H H H H
6-283 H H Me 2 -feC-CH2O-Ph H H H H
6-284 H Me Me 2 -C=C-CH,O-Ph H H H H
6-285 CO2Me H Me 2 -C=C-CH,O-Ph H H H H
6-286 CO2Et H Me 2 -OC-CH20~Ph H H H H
6-287 ŁJ ΓΊ H Me 2 -CC-(CH,bO-cPn H H H H
6-288 H H Me 2 -C=C-(CH,;);,O-cHx H H H H
6-289 H H Me 2 -CC-(CH,),O-cHx Me H H H
6-290 H H Me 2 -CC-(CH,),O-cHx H Me H H
6-291 H H Me 2 -C~C(CH,),O-cHx F H H H
6-292 H H Me 2 -CK-(CH,)O-cHx H F H H
6-293 H Me Me 2 -CC-(CH,),-OCH,-cHx H H H H
6-294 CO2Me H Me 2 -C.C-(CH2),O-cHx H H H -..........-i H
6-295 CO2Et H Me 2 -C^C-(CHz)2O-cHx H H H H
6-296 H H Me 2 -C~C-(CHj,O-(AF-cHx} H H H H
6-297 H H Me 2 -CA>(CH2)2O-(4-Ci-cHx) H H H H
6-298 H H Me 2 -CK>{CH2)2O-(4-Br-cHx) H H H H
6-299 H H Me 2 -GA-(CH2)2O-(4-Me-cHx) H H H H
6-300 H H Me 2 -C-C-(CH2),O-(4-Et-cHx) H H H K
6-301 H H Me 2 -CC-{CH2)2O-(4-Pr-cHx) H H H H
6-302 H H Me 2 -C-C-(CH;i.O-(4-iPrcHx) H H H H
6-303 H H Me 2 -C=C-(CH,)O-(4-Bu-cHxj H H K H
6-304 H H Me 2 -C=C-(CH,bO-(4-CF,-cHx) H H H H
6-305 H H Me 2 -C=C-(CH,bO-(4-MeO<Hx) H H H H
6-306 H H Me 2 -CK-(CHj2O-(4-E1O-cHx) H H H H
PL 211 954 B1
203
6-307 Η Η Me 2 -CO(CH2)20-(4-PrO-eHx) H H H H
6-308 Η Η Me 2 -OC-(CH2);0-(4-iPrO-cHx) H H H H
6-309 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx) H H H H
6-310 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-{4~MeS-cHx) H H H H
6-311 Η Η Me 2 -C-C-(CK2)2O-(6-4diMe-cHxi H H H H
6-312 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,4-diMe-cHx) H H H H
6-313 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-(3,5-diMe-cHx) H H H H
6-314 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
6 315 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph Me H H H
6-316 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H Me H H
6-317 Η Η Me 2 -C^C-(CH2)2O-Ph F H H H
6-318 Η Η Me 2 -C-C-(CHjO-P'i H F H H
6-319 Η Me Me 2 -GrC<CHjV-OCH2Ph H H H H
: 6-320 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)20-Ph H H H H
6-321 COjEt Η Me 2 -C=C-tCH2)2O-Ph H H H H
6-322 Η Η Me 2 -C-C-(CH;,),O-(4-F-Ph) H H H H
6-323 Η Η Me 2 -CC-(CH2)2O-(4-CI-Ph) H H H H
6-324 Η Η Me 2 -OC-iCH^OABr-Ph) H H H H
6-325 Η Η Me 2 -C^-(CH2)2O-(4-Me-Ph) H H H H
6-326 Η .................................. Η Me 2 -C=C-iCHżO-(4-Et-Phi H H H H
6-327 Η Η Me 2 -C-C4CH2),O-(4 Pr-Ph) H H H H
6-328 Η Η Me 2 -C=C(CH,6O-(4-iPr-Ph) H H H H
6-329 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph) H H H H
6-330 Η Η Me 2 -Ci3>(CH2),O-(4-CF.-Pn) H H H H
6-331 Η Η Me 2 -C-C-(CH,),O-(4-MeO-Pń) H H H H
6-332 Η Η Me 2 -C-C-(CH2)..O-(4-EtO-Ph) H H H H
6-333 Η Η Me 2 -CO-(CH2)20-(4-PrO-Ph) H H H H
6-334 Η Η Me 2 -C=C-(CHżO-(4-iP'OPhj H H H H
6-335 Η Η Me 2 -C=C-{CFy2O-(4-MeS-Ph) H H H H
6-336 Η Η Me 2 'C:;C-i'CH2),O-(6-4-clMe-Ph) H H H H
204
PL 211 954 B1
6-337 Η Η Me 2 -C=C-(CH2)2O-{3,4-diMe-Ph) H H H H
6-338 Η Η Me 2 -CA-(CH2)2O-(3,5-diMe~Ph) H H H H
6-339 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
6-340 Η Me Me 2 -CO-(CH2)j-cHx H H H H
6-341 CO,Me Η Me 2 -CO-(CK,).,-cHx H H H H
6-342 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2}4-cHx H H H H
6-343 Η Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-344 Η Me Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-345 CO2Me Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-346 CO2Et Η Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-347 - ............- Η Η Me 2 -C0-(CH2)5-cHx H H H H
6-348 - Η Me Me 2 -CO-(CH2)g-cHx H H H H
6-349 CO2Me Η Me 2 -CO-{CH2)5-cHx H H H H
6-350 CO,Et Η Me 2 -CO-(CH2)5-cHx H H H H
6-351 Η Η Me 2 -C0-{CH4-Ph H H H H
6-352 Η Me Me 2 -CO-(CH2)6-Ph H H H H
6-353 CO2Me Η Me 2 -CO-{CH2)5-Ph H H H H
6-354 CO2Et ---- Η Me 2 -CO-(CH2)5-Ph H H H H
6-355 Η .......™, Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
6-356 Η Me Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-cHx H H H H
6-357 CO2Me Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)4-cHx H H H H
6-358 CO;Et Η Me 2 -CH{OH)-(CH2)4-cHx H H H H
6-359 Η Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)4-Ph H H H H
6-360 Η Me Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H H H
6-361 CO2Me Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H H H
6-362 CO2Et Η Me 2 -CH(OHXCH2)4-Ph H H H H
6-363 Η Η Me 2 -CH{OHXCH2)s-cHx H H H H
6-364 Η Me Me 2 -CH(OHXCH2)5-cHx H H H H
6-365 CO2Me Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)e-cHx H H H H
6-366 CO2Et Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)5-cHx H H H H
PL 211 954 B1
205
6-367 Η Η Me 2 -CH{OH)-{CH2)5-Ph H H H H
6-368 Η Me Me 2 -CH(OH)-{CH2)S-Ph H H H H
6-369 CO2Me Η Me 2 -CH(OH)-(CH2)S-Ph H H H H
6-370 CO?Et Η Me 2 -CH(OH)-(CH2).-Ph H H H H
6-371 Η Η Me 2 ^-(cHx-CH2O)Ph H H H H
6-372 Η Me Me 2 A-(cHx-CH2O)Ph H H H H
6-373 CO2Me Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
6-374 μ CO2Et Η Me 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H H
6-375 Η Η Me 2 -4-[cHx-(CH2)2O]Ph H H H H
6-376 Η Η Me 2 -4-{cHx-(CH2)3O]Ph H H H H
6-377 Η μ ... - Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H ........... -i H ;
6-378 Η Me Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
6-379 CO2Me Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
6-380 CO2Et Η Me 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
6-381 Η Η Me 2 -(4-BzO-2-F-Ph) H H H H
6-382 Η Η Me 2 -(4-BzO-3-F-Ph) H H H H
6-383 Η Η Me 2 -(4-BzO-6-3-diF-Ph) H H H H
6-384 Η Η Me 2 -{4-BzO-2-CI-Ph) H H H H
6-385 Η Η Me 2 -(4-BzO-3-CI-Ph) H H H H
6-386 Η Η Me 2 -(4-BzO-6-3-dfCI-Ph) H H H H
6-387 Η Η Me 2 -(4-BzO-2-Me-Ph) H H H H
6-388 l··· · Η Η Me 2 -(4-BzO-3-Me-Ph) H H H H
6-389 Η Η Me 2 -(4-BzO-6-3-diMe-Ph) H H H H
6-390 Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)2O]-Ph H H H H
6-391 U.... _ Η Η Me 2 -4-[Ph-(CH2)3O]-Ph H H H H
6-392 Η Η Et 2 -(CH2)5-cHx H H H V
6-393 Η Η Et 2 H H H H
6-394 Η Η Et 2 -CC-(CH:s),-cHx H H H H
6-395 Η Η Et 2 H H H H
6-396 Η Η Et 2 -4-(cHx-CH2O)Ph H H H f—........- H
206
PL 211 954 B1
6-397 H H Et 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
6-398 H H Et 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
6-399 H H Et 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
6400 H H Pr 2 -(CH2)5-cHx H H H H
6-401 H H Pr 2 -(CHA-cHx H H H H
6 402 H H Pr 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
6-403 H H Pr 2 -G=C-(CHA-cHx H H H H
6404 H H Pr 2 4-(oHx-CH,O)Ph H H H H
6-405 H H Pr 2 -(4-BzO-Ph) H H H H
6-406 H H Pr 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
6-407 H H Pr 2 -Q;C(CH2)2O-Ph H H H H
6408 H H Me 3 -(CH2}6-cHx H H H H
6409 H H Me 3 -{CH2)6-cHx H H H H
j 6410 H H Me 3 -C'C-(CH2)--cHx H H H H
) 6411 H H Me 3 -OC-(OIA-cHx H H H H
i 6412 H H Me 3 4-(cHx-CH20)Ph H H H H
| 6413 H H Me 3 -(4-BzO-Ph) H H H H
i 6414 H H Me 3 -C-C-(CH;yOcHx H H H H
: 6415 H H Me 3 -C=CPCH2i2O-Pb H H H H
I 6416 coch3 H Me 2 -(CH;,)4-cHx H H H H
) 6417 coc2h5 H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
| 6418 coc3h7 H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6419 coca H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6420 COCSH„ H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6421 COC6Hi3 H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6422 COCyHjj H Me 2 -(CH2).-cHx H H H H
6423 COCA/ H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
6424 coch3 H Me 2 -<CHA-Ph H H H H
6425 COCA H Me 2 -(CHA-Ph H H H H
6426 COC3H7 H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
PL 211 954 B1
207
6-427 coch H Me 2 -(CH2)4-Ph H H Η H
6-428 coch i H Me 2 -(CH^-Ph H H H H
6-429 coc0h13 H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
6-430 coch H Me 2 (CH-l-Ph H H H H
6-431 coc8h17 H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
6-432 coch3 H Me 9 -{CH2)5-cHx H H H H
6-433 coc2h5 H Me 2 -{CH2)5-cHx H H H H
6-434 COCH H Me 2 -(CH2)s-cHx H H H H
6-435 COCH H Me 2 -(CH2)5-cHx H H Η H
6-436 COCH H Me 2 -(CH2)s-cHx H H ............. H H
6-437 COC6H13 H Me 2 -{CH2)5-cHx H H H H
6-438 COCH H Me 2 -{CH2}6-cHx H H H H
6-439 COCH? H Me 2 -(CH2j.--cHx H H H H
6-440 coch3 H Me 2 -(CHy-Ph H H H H
6-441 COCH H Me 2 -{CH^-Ph H H H H
6-442 COCH H Me 2 -{CH2)5-Ph H H H H
6-443 coch H Me 2 -(CH2)S-Ph H H H H
6-444 COCgH^ H Me 2 -(CH2)S-Ph H H H H
6-445 coceH13 H Me 2 -(CH2)6-Ph H H H H
6-446 COCHs H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
6-447 coch? H Me 2 -(CH^-Ph H H Η H
6-448 COCH3 H Me 2 -CH(CH2)3-cHx H H H H
6-449 COCH H Me 2 -OC-(CH2)3-cHx H H H H
6-450 coch H Me 2 -CH(CH2)3-cHx H H H H
6-451 COC.H H Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
6-452 COCH H Me 2 -C-C-(CH2)3-cHx H H H H
6-453 COCH H Me 2 -CsC-(CH2)3-cHx H H H H
6-454 coch H Me 2 -C-C-(CH2)3-cHx H H H H
6-455 COCH? H Me 2 -C-C-(CH2),-cHx H H H H
6-456 coch3 H Me 2 -CHCHC-Ph H H H H
208
PL 211 954 B1
6-457 COCH H Me 2 -C=C~(CH2)3-Ph H H H H
6-458 COC-H· H Me 2 -CX><CH2)3-Ph H H H H
6-459 COCH H Me 2 -CO(CH2)3-Ph H H H H
6-460 COCH H Me 2 -C^C-(CH4,-Ph H H H H
6-461 COC6H,3 H Me 2 -C=C-(CH4:-Ph H H H H
6-462 coc7h15 H Me 2 -CO(CH,),-Ph H H H H
6463 COCH? H Me 2 -C=C-(CH-),-Ph H H H H
6-464 coch3 Ul rt Me 2 -C43-(CH2)4-cHx H H H H
6-465 COCH H Me 2 -C=C-(CH7).-cHx H H H H i
6-466 COCH H Me 2 -OC-(CH2)4-cHx H H H H
6-467 COCH H Me 2 -C4>(CH2)4-cHx H H H H
6-468 coch H Me 2 -C=C~(CH2}4-cHx H H H H
6-469 COCH H Me 2 -C-C-{CH,)4-cHx H H H H
6-470 coc7h15 H Me 2 C-C-(CHHcHx H H H H
6-471 COCH H Me 2 -C=C-(CH,)4-cHx H H H H
6472 COCH, H Me 2 -C=C-(CH2)4-Ph H H H H
6473 coch H Me 2 -C-C-;CH ),-Ph H H H H
| 6474 μ.................. coch H Me 2 -CH-(CH2)4-Ph H H H H
ί 6475 ί coch H Me 2 C=CjCH2)-Ph H H H H
6476 COC5Hlt H Me 2 -C4>(CH2)4-Ph H H H H
6477 COCH H Me 2 -C4>(CH2)„-Ph H H H H
6478 COCH H Me 2 -CUC-(CH2)4-Ph H H H H
6479 coch H Me 2 -CXC-(CH2)4-Ph H H H H
6480 COCH3 H Me 2 -C=C-(CH,)2O-cHx H H H H
ί 6481 COCH H Me 2 -C-C--(CHjfO-cHx H H H H
6482 COCH H Me 2 -C-C-iCHj,.O-cHx H H H H
6483 COCH H Me 2 -C=C-(CH-.)?O-cHx H H H H
6484 coch H Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
6485 COCH H Me 2 -C43-(CH2)jO-cHx H H H H
6486 COC-H- H Me 2 -c=c-(CH2;!:o-cHx H H H ___________ . H
PL 211 954 B1
209
6-487 coc8h,7 H Me 2 -C=C-(CH2)2O-cHx H H H H
6-488 coch3 H Me 2 -CA>(CH2)2O~Ph H H H H
6-489 coc2h5 H Me 2 -CsC-(CH2)zO-Ph H H H H
6-490 coc3h7 H Me 2 -C_C-(CH?)2O-Ph H H H H
6491 COC4Hg H Me 2 -CA-(CH-.)2O-Ph H H H H
6492 COC5Hn H Me 2 -C=C-(CH2)2O-Ph H H H H
6493 COC6Hi3 H Me 2 -00{CH2)20-Ph H H H H
6494 COCA H Me 2 -CACH2)2O-Ph H H H ............-i H i i
6495 COC8H17 H Me 2 -OC-(CH2)20-Ph H H H H
6496 coch3 H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
6497 coc2h6 H Me 2 -CO-{CH2),;-cHx H H H H
6498 coc3h7 H Me 2 -CO-{CH2)4-cHx H H H H
6499 C0C4Hb H Me 9 -CO-{CH2)4-cHx H H H H
6-500 coca, H Me 2 -CO-{CH2)4-cHx H H H H
6-501 COC6H13 H Me 2 -CO-{CH2)4-cHx H H H H
6-502 cocAs H Me 2 -CO-{CHj.,-cHx H H H H
6-503 COCA? H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
6-504 COCH3 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-505 coca H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-506 COC3K H Me 2 -CO-{CH2)4-Ph H H H H
6-507 COCA H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-508 COCAl H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-509 COCA 3 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-510 COCAs H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
6-511 coca 7 H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
210
PL 211 954 B1
(IIa-4)
Związek R1 R2 R4 n -Y-Z-R5 R6 R7 R10 Rn
7-1 H H Me 2 -(CH2)4-cHx U Π H H K
7-2 H H Me 2 -(CHAPh H H H H
7-3 ____ H H Me 2 -(CH?|,-cHx H H H H
7A H H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
7-5 H H Me 2 -C=C-(CHj2-cHx H H H H
7-6 H H Me 2 -C=C-(CH2)2-Ph H H H H
7-7 H H Me 2 -C=C-(CH2)3-cHx H H H H
7-8 H H Me 2 -CO(CH2)3-Ph H H H H
7-9 i H H Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
7-10 H H Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
7-11 H H Me 2 -CO-(CH2)4-cHx H H H H
7-12 __ H H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
PL 211 954 B1
211
Tablica 8
K6 R7 NR1R2 \-7
O U— (CH2)n-< ) Y Z R6 R ”0 P r4 ν
OR11 Et (IIIa-4)
Związek R’ R2 R4 n -Y-Z-R5 R8 R7 R10 R11
8-1 H H Me 2 -(CH2)4-cHx H H H H
8-2 H H Me 2 -(CH2)4-Ph H H H H
8-3 H H Me 2 -(CH2)5-cHx H H H H
8-4 .......................I H H Me 2 -(CH2)5-Ph H H H H
8-5 H H Me 2 -CA-(CH;,),-cHx H H H H
8-6 H H Me 2 -C~C-(CH2)2-Ph H H H H
8-7 H H Me 2 -C=C-(CH2).,-cHx H K H H
8-8 H K Me 2 -CA-(CH2)3-Ph H K H H
8-9 H K Me 2 -CO-(CH2)3-cHx H H H H
8-10 H K Me 2 -CO-(CH2)3-Ph H H H H
8-11 H H Me 2 -CO-(CHz)4-cHx H H H H
8-12 H H Me 2 -CO-(CH2)4-Ph H H H H
Korzystnymi związkami o wzorze (I) w tablicy 1 (wzór (la-1), (la-2) i (Ia-3)), tablicy 2 (wzór (lb-1), (lb-2) i (Ib-3), tablicy 3 (wzór (Ia-4) i tablicy 4 (wzór (Ia-5)) są przykładowe związki oznaczone numerami:
1-21, od 1-30 do 1-46, od 1-93 do 1-152, od 1-199 do 1-253, od 1-263 do 1-272, od 1-283 do 1-298, od 1-345 do 1-401, od 1-411 do 1-426, od 1-473 do 1-528, od 1-548 do 1-549, od 1-559 do 1-574, od 1-621 do 1-680, od 1-727 do 1-781, od 1-791 do 1-801, od 1-831 do 1-836, od 1-896 do 1-949, od 1-959 do 1-974, od 1-1021 do 1-1078, od 1-1081 do 1-1083, od 1-1093 do 1-1103, od 1-1113 do 1-1127, od 1-1137 do 1-1152, od 1-1199 do 1-1255, od 1-1265 do 1-1280, od 1-1327 do 1-1389, od 1-1399 do 1-1049, od 1-1419 do 1-1430, 1-1433, od 1-1443 do 1-1445, od 1-1457 do 1-1466, od 1-1484 do 1-1512, od 1-1531 do 1-1555, od 1-1558 do 1-1565, od 1-1584 do 1-1612, od 1-1630 do 1-1654, od 1-1657 do 1-1664, od 1-1683 do 1-1729, od 1-1743 do 1-1949, od 2-1 do 2-10, od 2-28 do 2-56, od 2-75 do 2-99, od 2-104 do 2-111, od 2-130 do 2-158, od 2-176 do 2-200, od 2-203 do 2-210, od 2-229 do 2-281 oraz od 4-9 do 4-12.
Bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
1-21, od 1-31 do 1-38, od 1-41 do 1-46, od 1-93 do 1-105, od 1-112 do 1-117, od 1-142 do
1-144, od 1-147 do 1-152, od 1-199 do 1-211, od 1-248 do 1-250, 1-253, od 1-263 do 1-269, od 1-284 do 1-289, od 1-293 do 1-298, od 1-345 do 1-357, od 1-364 do 1-369, od 1-394 do 1-401, od 1-411 do
1-417, od 1-421 do 1-426, od 1-474 do 1-485, od 1-492 do 1-497, od 1-522 do 1-528, 1-549, od 1-559
212
PL 211 954 B1 do 1-565, od 1-568 do 1-574, od 1-621 do 1-633, 1-640, 1-643, od 1-670 do 1-672, od 1-676 do 1-680, od 1-727 do 1-739, od 1-776 do 1-77S, 1-781, od 1-831 do 1-838, od 1-842 do 1-846, od 1-893 do 1-905, od 1-912 do 1-917 od 1-942 do 1-946. 1-949. od 1-959 do 1-965, od 1-970 do 1-974, od 1-1021 do 1-1033, od 1-1040 do 1-1045, od 1-1070 do 1-1073, od 1-1081 do 1-1083, od 1-1093 do 1-1099, 1-1103, od 1-1113 do 1-1119, od 1-1148 do 1-1152, od 1-1199 do 1-1211, od 1-1248 do 1-1252, od 1-1265 do 1-1271, od 1-1276 do 1-1280, od 1-1327 do 1-1339, od 1-1376 do 1-1380, 1-1433, od 1-1443 do 1-1445, od 1-1459 do 1-1466, od 1-1484 do 1-1499, od 1-1504 do 1-1512. od 1-1558 do 1-1565, od 1-1584 do 1-1599, od 1-1604 do 1-1612, od 1-1630 do 1-1639, od 1-1657 do 1-1658, od 1-1660 do 1-1664, od 1-1683 do 1-1692, od 1-1702 do 1-1710, od 1-1743 do 1-1773, od 1-1796 do 1-1846, od 1-1848 do 1-1876, od 1-1886 do 1-1904, od 2-3 do 2-10, od 2-28 do 2-37, od 2-52 do 2-56, od 2-75 do 2-84, od 2-88 do 2-90, od 2-95 do 2-99, od 2-104 do 2-111, od 2-130 do 2-139 od 2-143 do 2-146, od 2-150 do 2-158, od 2-176 do 2-185, od 2-189 do 2-191. od 2-196 do 2-200, od 2-203 do 2-210, od 2-229 do 2-238, od 2-242 do 2-244, od 2-248 do 2-252 oraz od 4-9 do 4-12.
Bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
1-21, 1-42, od 1-93 do 1-105, od 1-112 do 1-117, od 1-112 do 1-144, od 1-147 do 1-152, od
1-199 do 1-211, od 1-248 do 1-250, od 1-294 do 1-298, 1-351, 1-367, 1-411, 1-549, od 1-559 do 1-565, od 1-569 do 1-574, od 621 do 1-633, 1-643, od 1-670 do 1-672, od 1-676 do 1-680. od 1-831 do 1-838, od 1-842 do 1-846, od 1-893 do 1-905, od 1-912 do 1-917, od 1-942 do 1-944, 1-949, 1-1021, od 1081 do 1-1083, od 1-1093 do 1-1099, 1-1462, od 1-1558 do 1-1565, od 1-1584 do do 1-680, od 1-727 do 1-739, od 1-776 do 1-778, 1-781, od 1-831 do 1-838, od 1-842 do 1-846, od 1-893 do 1-905, od 1-912 do 1-917, od 1-942 do 1-946, 1-949, od 1-959 do 1-965, od 1-970 do 1-974, od 1-1021 do 1-1033, od 1-1040 do 1-1045, od 1-1070 do 1-1073, od 1-1081 do 1-1083, od 1-1093 do 1-1099, 1-1103, od 1-1113 do 1-1119, od 1-1148 do 1-1152, od 1-1199 do 1-1211, od 1-1248 do 1-1252, od 1-1265 do 1-1271, od 1-1276 do 1-1280, od 1-1327 do 1-1339, od 1-1376 do 1-1380, 1-1433, od 1-1443 do 1-1445, od 1-1459 do 1-1466, od 1-1484 do 1-1499, od 1-1504 do 1-1512, od 1-1558 do 1-1565, od 1-1584 do 1-1599, od 1-1604 do 1-1612, od 1-1630 do 1-1639, od 1-1657 do 1-1658, od 1-1660 do 1-1664, od 1-1683 do 1-1692, od 1-1702 do 1-1710, od 1-1743 do 1-1773, od 1-1796 do 1-1846, od 1- 848 do 1-1876, od 1-1886 do 1-1904, od 2-3 do 2-10, od 2-28 do 2-37, od 2-52 do 2-56, od 2-75 do 2-84, od 2-88 do 2-90, od 2-95 do 2-99, od 2-104 do 2-111, od 2-130 do 2-139, od 2-143 do 2-146, od 2-150 do 2-158, od 2-176 do 2-185, od 2-189 do 2-191, od 2-196 do 2-200, od 2-203 do 2-210, od 2-229 do 2-238, od 2-242 do 2-244, od 2-248 do 2-252 oraz od 4-9 do 4-12.
Bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
1-21, 1-42, od 1-93 do 1-105, od 1-112 do 1-117, od 1-142 do 1-144, od 1-147 do 1-152, od
1-199 do 1-211, od 1-248 do 1-250, od 1-294 do 1-298, 1-351, 1-367, 1-411, 1-549, od 1-559 do 1-565, od 1-569 do 1-574, od 621 do 1-633, 1-643, od 1-670 do 1-672, od 1-676 do 1-680, od 1-831 do 1-838, od 1-842 do 1-846, od 1-893 do 1-905, od 1-912 do 1-917, od 1-942 do 1-944, 1-949, 1-1021, od 1081 do 1-1083, od 1-1093 do 1-1099, 1-1462, od 1-1558 do 1-1565, od 1-1584 do 1-1599, od 1-1604 do 1-1612, od 1-1660 do 1664, od 1-1707 do 1-1710, od 1762 do 1-1773, od 1816 do 1846, od 1-1848 do 1-1859, od 1-1886 do 1-1904 oraz od 4-9 do 4-12.
Jeszcze bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami: przykładowy związek oznaczony numerem 1-93 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-570 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-833 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol,
PL 211 954 B1
213 przykładowy związek oznaczony numerem 1-628 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-chlorofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-640 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-835 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1831 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1838 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1842 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-833 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-93 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1890 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[5-(4-chlorofenylo)pentanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1896 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pentanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1082 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1081 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-12 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-11 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cyklohieksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-10 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-9 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-21 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-42 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-93 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-294 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-351 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-367 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-473 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol,
214
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 1-549 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-559 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-570 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-627 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-643 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-metoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-833 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-834 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-etylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-838 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylotiofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-899 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-903 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-949 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1021 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1081 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1082 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fe-nylobutanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1094 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1462 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1561 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1707 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1831 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1834 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1841 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1842 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1843 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol,
PL 211 954 B1
215 przykładowy związek oznaczony numerem 1-1845 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol oraz przykładowy związek oznaczony numerem 1-1846 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol.
Szczególnie korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
przykładowy związek oznaczony numerem 1-93 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-570 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-1): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}butan-1-ol przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-833 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cyclheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1082 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1081 o wzorze (la-2): 2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-12 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-11 o wzorze (la-5); 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-10 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 4-9 o wzorze (la-5): 2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-21 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-42 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-93 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-294 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-351 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-367 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-473 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol,
216
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 1-549 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-559 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-570 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-621 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-627 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-643 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-metoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-833 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-834 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-etylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-838 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylotiofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-842 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-899 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-903 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-949 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1021 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1081 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1082 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1083 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1094 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1462 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1561 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1707 o wzorze (la-3): 2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1831 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1834 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1836 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1841 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1842 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol, przykładowy związek oznaczony numerem 1-1843 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol,
PL 211 954 B1
217 przykładowy związek oznaczony numerem 1-1845 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol i przykładowy związek oznaczony numerem 1-1846 o wzorze (la-3): 2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}butan-1-ol.
Korzystnymi związkami wzorze (II) w tablicy 5 (wzór (lla-1), (lla-2) i (lla-3)), tablicy 6 (wzór (llb1), (llb-2) i (llb-3)), i tablicy 7 (wzór (lla-4)) są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-19, od 5-23 do 5-32, od 5-36 do 5-45, od 5-49 do 5-58, od 5-62 do 5-71, od 5-75 do 5-84, od 5-88 do 5-102, od 5-106 do 5-156, od 5-160 do 5-214, od 5-218 do 5-268, od 5-272 do 5-321, od 5-325 do 5-334, od 5-338 do 5-347, od 5-351 do 5-360, od 5-364 do 5-373, od 5-377 do 5-386, od 5-390 do 5-404, od 5-408 do 5-458, od 5-462 do 5-513, od 5-517 do 5-526, od 5-530 do 5-544, od 5-548 do 5-598, od 5-602 do 5-657, 5-670, od 5-674 do 5-683, 5-696, od 5-700 do 5-717, od 5-721 do 5-730, od 5-734 do 5-743, od 5-747 do 5-756, od 5-760 do 5-774, od 5-778 do 5-828, od 5-832 do 5-886, od 5-890 do 5-940, od 5-944 do 5-993, od 5-997 do 5-1006, od 5-1010 do 5-1019, 5-1045, od 5-1049 do 5-1058, od 5-1062 do 5-1076, od 5-1080 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1185, od 5-1189 do 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, od 5-1212 do 5-1216, od 5-1220 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1331, od 5-1335 do 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, od 5-1361 do 5-1370, od 5-1374 do 5-1387, od 5-1391 do 5-1400, od 5-1404 do 5-1418, od 5-1422 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1527, od 5-1531 do 5-1540, od 5-1544 do 5-1558, od 5-1562 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1673, od 5-1677 do 5-1686, od 5-1690 do 1-1699, od 5-1703 do 5-1712, od 5-1716 do 5-1729, od 5-1733 do 5-1744, od 5-1748 do 5-1768, od 5-1772 do 5-1793, od 5-1797 do 5-1820, od 5-1824 do 5-1846, od 5-1850 do 5-1869, 5-1872, 5-1876, 5-1880, 5-1884, od 5-1888 do 5-1892, 5-1896, 5-1900, od 5-1908 do 5-1913, od 5-1917 do 5-1939, od 5-1943 do 5-1966, od 5-1970 do 5-1991, od 5-1995 do 5-2013, 5-2017, 5-2021, 5-2025, 5-2029, 5-2033, od 5-2037 do 5-2042, od 5-2046 do 5-2068, od 5-2072 do 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2101, 5-2105, 5-2109, 5-2113, 5-2117, 5-2121, 5-2125, 5-2129, 5-2133, 5-2135, od 5-2139 do 5-2158, od 5-2161 do 5-2164, od 5-2185 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557, od 6-9 do 6-18, od 6-22 do 6-43, od 6-47 do 6-70, od 6-74 do 6-96, od 6-100 do 6-119, 6-142, 6-146, 6-150, 6-154, od 6-158 do 6-163, od 6-167 do 6-183, od 6-185 do 6-189, od 6-193 do 6-216, od 6-220 do 6-241, od 6-245 do 6-263, 6-267, 6-271, 6-275, 6-279, 6-283, od 6-287 do 6-292, od 6-296 do 6-318, od 6-322 do 6-338, 6-343, 6-347, 6-351, 6-371, od 6-375 do 6-377, od 6-381 do 6-407, od 6-416 do 6-511 oraz od 7-9 do 7-12.
Korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-19, 5-32, od 5-36 do 5-45, 5-57, od 5-62 do 5-71, 5-84, 5-88, od 5-97 do 5-100, od 5-152 do 5-154, od 5-160 do 5-214, od 5-218 do 5-227, od 5-264 do 5-268, od 5-272 do 5-321, 5-334, 5-347, 5-360, 5-373, 5-386, od 5-390 do 5-402, od 5-454 do 5-458, od 5-462 do 5-513, 5-526, od 5-530 do 5-542, od 5-594 do 5-598, od 5-602 do 5-653, 5-743, 5-756, od 5-760 do 5-768, od 5-770 do 5-774, od 5-778 do 5-828, od 5-832 do 5-886, od 5-890 do 5-940, od 5-944 do 5-993, 5-1045, 5-1058, od 5-1062 do 5-1074, od 5-1126 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1185, 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, od 5-1212 do 5-1214, od 5-1266 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1331, 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, 5-1370, od 5-1374 do 5-1387, 5-1400, od 5-1404 do 5-1416, od 5-1468 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1527, 5-1540, od 5-1544 do 5-1556, od 5-1608 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1666, 5-1729, 5-1742, 5-1744, od 5-1759 do 5-1767, od 5-1789 do 5-1793, od 5-1797 do 5-1818, od 5-1842 do 5-1846, 5-1900, od 5-1908 do 5-1913, od 5-1935 do 5-1939, od 5-1943 do 5-1966, od 5-1987 do 5-1991, 5-2013, 5-2017, 5-2029, 5-2033, od 5-2037 do 5-2042, od 5-2064 do 5-2068, od 5-2072 do 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2101, 5-2105, 5-2109, 5-2129, 5-2133, 5-2135, od 5-2185 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557, od 6-11 do 6-18, od 6-39 do 6-43, od 6-47 do 6-70, od 6-185 do 6-189, od 6-193 do 6-216, od 6-287 do 6-292, 6-338, 6-343, 6-347, 6-351, od 6-416 do 6-511 i od 7-9 do 7-12.
Bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-45, 5-71, 5-84, 5-88, od 5-97 do 5-100, od 5-152 do 5-154, od 5-160 do 5-206, od 5-209 do 5-212, od 5-264 do 5-266, 5-334, 5-373, 5-386, od 5-390 do 5-402, od 5-454 do 5-458, od 5-462 do 5-485, 5-509, 5-510, 5-513, 5-526, od 5-530 do 5-542, od 5-594 do 5-598, od 5-602 do 5-613, 5-649, 5-650, 5-743, 5-756, od 5-760 do 5-768, od 5-770 do 5-772, od 5-824 do 5-828, od 5-832 do 5-884, 5-936, 5-1045, 5-1058, od 5-1062 do 5-1074, od 5-1126 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1145, od 5-1148 do 5-1151, 5-1162, 5-1163, od 5-1179 do 5-1182, 5-1185, 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, 5-1212, 5-1213, 5-1214, od 5-1266 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1285, od 5-1288 do 5-1291, od 5-1319 do 5-1322, od 5-1329 do 5-1331, 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, 5-1370, 5-1387, 5-1400, od 5-1404 do 5-1416, od 5-1468 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1487, od 5-1490 do 5-1493, 5-1504, 5-1505, od 5-1521 do 5-1524, 5-1527, 5-1540, od 5-1544 do 5-1556, od 5-1608 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1627, 5-1663,
218
PL 211 954 B1
5-1664, 5-1729, 5-1742, 5-1744, od 5-1761 do 5-1766, od 5-1789 do 5-1791, od 5-1815 do 5-1818, 5-1900, 5-1909, 5-1962, od 5-2064 do 5-2066, 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2101, 5-2105, 5-2133, od 5-2216 do 5-2288, od 5-2290 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557 oraz od 7-9 do 7-12.
Jeszcze bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami: przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cyklohieksylopentanoilo)furan-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-834 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-chlorofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-846 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-yny-lo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1065 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2273 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2280 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2284 o wzorze (lla-1): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)-prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2332 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[5-(4-chlorofenylo)pentanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2338 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[5-(3-trifluorometylofenylo)-pentanoilo]pirol-2-ilo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (lla-2): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 7-12 o wzorze (lla-4): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-11 o wzorze (lla-4): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu,
PL 211 954 B1
219 przykładowy związek oznaczony numerem 7-10 o wzorze (lla-4): tylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-9 o wzorze (lla-4); tylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-71 o wzorze (lla-3); tylo-4-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (lla-3); tylo-4-[5-(4-fenylobutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-98 o wzorze (lla-3); tylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-152 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-210 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(6-cykloheksyloheksylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-264 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(6-fenyloheksylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-373 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(3-cykloheksyloksypropylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-386 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(3-fenoksypropylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-400 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-454 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(4-fenoksylobutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-509 o wzorze (llametylo-4-[5-(5-cykloheksyloksypentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-510 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(5-fenoksypentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-513 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksypropylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-743 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-756 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(4-fenylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-882 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(6-cykloheksyloheks-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-936 o wzorze (lla-metylo-4-[5-(6-fenyloheks-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1045 o wzorze (lla -metylo-4-[5-(3-cykloheksyloksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1058 o wzorze (lla -metylo-4-[5-(3-fenoksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla -metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1126 o wzorze (lla -metylo-4-[5-(4-fenoksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1181 o wzorze (lla -metylo-4-[5-(5-cykloheksyloksypent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1182 o wzorze (lla
-metylo-4-[5-(5-fenoksypent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1185 o wzorze (lla
-metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, fosforan mono-2-amino-2-mefosforan mono-2-amino-2-mefosforan mono-2-amino-2-mefosforan mono-2-amino-2-mefosforan mono-2-amino-2-me3); fosforan mono-2-amino-23); fosforan mono-2-amino-23); fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-23): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2-3): fosforan mono-2-amino-2220
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1357 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(6-cykloheksyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1370 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(6-fenyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1387 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-cykloheksyloksypropanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1400 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-fenoksypropanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1414 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1468 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenoksybutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1523 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksyloksypentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1524 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenoksypentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1527 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksypropanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1729 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylmetoksyfenylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1742 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloetoksyfenylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1744 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksyfenylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1761 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1764 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1816 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(6-cykloheksyloheksylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1900 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1909 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1962 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(6-cykloheksyloheks-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2089 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2097 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2105 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(6-cykloheksyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-463 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-479 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-594 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu,
PL 211 954 B1
221 przykładowy związek oznaczony numerem 5-760 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-761 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metylofenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-762 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-etylofenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-763 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-trifluorometylofenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-764 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-765 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-etoksyfenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-766 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metylotiofenylo)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-832 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3-fluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-833 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-834 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-chlorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-836 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3-metylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-837 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metlyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-846 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-847 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-trifluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-848 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3-metoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-849 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-860 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3-metylotiofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-861 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metylotiofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-877 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3,4-dimetylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-878 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(3,5-dimetylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1050 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-metylcykloheksyloksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1062 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-fluorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1064 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-etylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1065 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1066 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[3-(4-metoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1067 o wzorze (lla-3): fosforan
-metylo-4-{5-[3-(4-etoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1068 o wzorze (lla-3): fosforan
-metylo-4-{5-[3-(4-metylotiofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2222
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-1134 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-fluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1135 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1136 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-chlorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1138 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-metylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1139 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1148 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-trifluorometylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1149 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-trifluorometylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1150 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-metoksyfenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1151 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1162 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-metylotiofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1163 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metylotiofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1179 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4-dimetylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1180 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,5-dimetylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1198 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-benzyloksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1202 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-fluorofenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1203 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylofenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1204 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-etylofenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1205 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-trifluorometylofenylo)metoksy-prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1206 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metoksyfenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1207 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-etoksyfenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1208 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-metylotiofenylo)metoksyprop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1212 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylmetoksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1266 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-benzyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1274 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-fluorofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1275 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1276 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-chlorofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1278 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-metylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1279 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-metylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu,
PL 211 954 B1
223 przykładowy związek oznaczony numerem 5-1288 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-trifluorometylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1289 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-trifluorometylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1290 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-metoksyfenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1291 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1319 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3,4-dimetylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1320 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3,5-dimetylofenylo)metoksybut-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1348 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1349 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1350 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-etylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1351 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-trifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1352 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1353 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-etoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1354 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[5-(4-metylotiofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1476 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-fluorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1477 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1478 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-chlorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1480 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-metylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1481 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1490 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-trifluorometylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1491 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-trifluorometylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1492 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-metoksyfenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1493 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1504 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3-metylotiofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1505 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(4-metylotiofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1521 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3,4-dimetylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1522 o wzorze (lla-3): fosforan -metylo-4-{5-[4-(3,5-dimetylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2093 o wzorze (lla-3): fosforan
-etylo-4-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2101 o wzorze (lla-3): fosforan
-etylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2mono-2-amino-2224
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2109 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-etylo-4-[5-(6-fenyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2257 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-difluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2258 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-difluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2259 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-chlorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2260 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-dichlorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2261 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-dichlorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2262 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-ditrifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2263 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-ditrifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2264 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2265 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-dimetoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2266 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2267 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-acetylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2268 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-acetylofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2269 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-fluorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2270 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-difluorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2271 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-difluorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2272 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2273 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2274 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dichlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2275 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dichlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2276 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2279 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2280 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2281 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-ditrifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2282 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-ditrifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2283 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2284 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu,
PL 211 954 B1
225 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2285 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2286 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2287 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2288 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2290 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4-difluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2291 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,5-difluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2292 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-chlorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2293 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4-dichlorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2294 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,5-dichlorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2295 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4-di(trifluorometylo)fenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2296 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,5-di(trifluorometylo)fenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2297 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4-dimetoksyfenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2298 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,5-dimetoksyfenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2299 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2300 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(3-acetylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2301 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[4-(4-acetylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2328 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2329 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-difluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2330 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-difluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2331 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-chlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2332 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(4-chlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2333 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-dichlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2334 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-dichlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2335 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-metylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2336 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-dimetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2337 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,5-dimetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2338 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2339 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3,4-ditrifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu,
226
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2340 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3,5-ditrifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-2341 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3-metoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2342 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2343 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3,5-dimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2344 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2345 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(3-acetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2346 o wzorze (lla-3): fosforan mono -metylo-4-{5-[5-(4-acetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
Najbardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami: przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu. przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-1): fosforan mono
-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (lla-2): fosforan mono
-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-12 o wzorze (lla-4): fosforan mono
-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-11 o wzorze (lla-4): fosforan mono
-metylo-4-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-10 o wzorze (lla-4): fosforan mono
-metylo-4-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 7-9 o wzorze (lla-4): fosforan mono
-metylo-4-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-71 o wzorze (lla-3): fosforan mono
-metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-98 o wzorze (lla-3): fosforan mono
-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu,
2-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-22-amino-2PL 211 954 B1
227 przykładowy związek oznaczony numerem 5-152 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-400 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-463 o wzorze (lla-3): -metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-479 o wzorze (lla-3): -metylo-4-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-594 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-743 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(4-cykloheksylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-756 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(4-fenylobut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (lla-3): -metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-833 o wzorze (lla-3): -metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-849 o wzorze (lla-3): -metylo-4-{5-[5-(4-metoksyfenylo)pent-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1050 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[3-(4-metylcykloheksyloksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1064 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[3-(4-etylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1068 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[3-(4-metylotiofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1135 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[4-(4-fluorofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1139 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[4-(4-metylofenoksy)but-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1185 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(3-cykloheksylmetoksyprop-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu.
przykładowy związek oznaczony numerem 5-1266 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(4-benzyloksybut-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (lla-3) -metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1348 o wzorze (lla-3) -metylo-4-{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1764 o wzorze (lla-3) -etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1909 o wzorze (lla-3)
-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2097 o wzorze (lla-3)
-etylo-4-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]-1-butylu, fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2fosforan mono-2-amino-2228
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2273 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2276 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2283 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-metoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2284 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2285 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3,5-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2287 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(3-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2288 o wzorze (lla-3): fosforan mono-2-amino-2-metylo-4-{5-[3-(4-acetylofenoksy)prop-1-ynylo]tiofen-2-ylo}-1-butylu.
Korzystnymi związkami o wzorze (III) w tablicy 5 (wzór (llla-1), (llla-2) i (llla-3)), tablicy 6 (wzór (lllb-1), (lllb-2) i (lllb-3) i tablicy 8 (wzór (llla-4)) są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-19, od 5-23 do 5-32, od 5-36 do 5-45, od 5-49 do 5-58, od 5-62 do 5-71, od 5-75 do 5-84, od 5-88 do 5-102, od 5-106 do 5-156, od 5-160 do 5-214, od 5-218 do 5-268, od 5-272 do 5-321, od 5-325 do 5-334, od 5-338 do 5-347, od 5-351 do 5-360, od 5-364 do 5-373, od 5-377 do 5-386, od 5-390 do 5-404, od 5-408 do 5-458, od 5-462 do 5-513, od 5-517 do 5-526, od 5-530 do 5-544, od 5-548 do 5-598, od 5-602 do 5-657, 5-670, od 5-674 do 5-683, 5-696, od 5-700 do 5-717, od 5-721 do 5-730, od 5-734 do 5-743, od 5-747 do 5-756, od 5-760 do 5-774, od 5-778 do 5-828, od 5-832 do 5-886, od 5-890 do 5-940, od 5-944 do 5-993, od 5-997 do 5-1006, od 5-1010 do 5-1019, 5-1045, od 5-1049 do 5-1058, od 5-1062 do 5-1076, od 5-1080 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1185, od 5-1189 do 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, od 5-1212 do 5-1216, od 5-1220 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1331, od 5-1335 do 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, od 5-1361 do 5-1370, od 5-1374 do 5-1387, od 5-1391 do 5-1400, od 5-1404 do 5-1418, od 5-1422 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1527, od 5-1531 do 5-1540, od 5-1544 do 5-1558, od 5-1562 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1673, od 5-1677 do 5-1686, od 5-1690 do 1-1699, od 5-1703 do 5-1712, od 5-1716 do 5-1729, od 5-1733 do 5-1744, od 5-1748 do 5-1768, od 5-1772 do 5-1793, od 5-1797 do 5-1820, od 5-1824 do 5-1846, od 5-1850 do 5-1869, 5-1872, 5-1876, 5-1880, 5-1884, od 5-1888 do 5-1892, 5-1896, 5-1900, od 5-1908 do 5-1913, od 5-1917 do 5-1939, od 5-1943 do 5-1966, od 5-1970 do 5-1991, od 5-1995 do 5-2013, 5-2017, 5-2021, 5-2025, 5-2029, 5-2033, od 5-2037 do 5-2042, od 5-2046 do 5-2068, od 5-2072 do 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2101, 5-2105, 5-2109, 5-2113, 5-2117, 5-2121, 5-2125, 5-2129, 5-2133, 5-2135, od 5-2139 do 5-2158, od 5-2161 do 5-2164, od 5-2185 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557, od 6-9 do 6-18, od 6-22 do 6-43, od 6-47 do 6-70, od 6-74 do 6-96, od 6-100 do 6-119, 6-142, 6-146, 6-150, 6-154, od 6-158 do 6-163, od 6-167 do 6-183, od 6-185 do 6-189, od 6-193 do 6-216, od 6-220 do 6-241, od 6-245 do 6-263, 6-267, 6-271, 6-275, 6-279, 6-283, od 6-287 do 6-292, od 6-296 do 6-318, od 6-322 do 6-338, 6-343, 6-347, 6-351, 6-371, od 6-375 do 6-377, od 6-381 do 6-407, od 6-416 do 6-511 i od 8-9 do 8-12.
Korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-19, 5-32, od 5-36 do 5-45, 5-57, od 5-62 do 5-71, 5-84, 5-88, od 5-97 do 5-100, od 5-152 do 5-154, od 5-160 do 5-214, od 5-218 do 5-227, od 5-264 do 5-268, od 5-272 do 5-321, 5-334, 5-347, 5-360, 5-373, 5-386, od 5-390 do 5-402, od 5-454 do 5-458, od 5-462 do 5-513, 5-526, od 5-530 do 5-542, od 5-594 do 5-598, od 5-602 do 5-653, 5-743, 5-756, od 5-760 do 5-768, od 5-770 do 5-774, od 5-778 do 5-828, od 5-832 do 5-886, od 5-890 do 5-940, od 5-944 do 5-993, 5-1045, 5-1058, od 5-1062 do 5-1074, od 5-1126 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1185, 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, od 5-1212 do 5-1214, od 5-1266 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1331, 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, 5-1370, od 5-1374 do 5-1387, 5-1400, od 5-1404 do 5-1416, od 5-1468 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1527, 5-1540, od 5-1544 do 5-1556, od 5-1608 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1666, 5-1729, 5-1742, 5-1744, od 5-1759 do 5-1767, od 5-1789 do 5-1793, od 5-1797 do 5-1818, od 5-1842 do 5-1846, 5-1900, od 5-1908 do 5-1913, od 5-1935 do 5-1939, od 5-1943 do 5-1966, od 5-1987 do 5-1991, 5-2013, 5-2017, 5-2029, 5-2033, od 5-2037 do 5-2042, od 5-2064 do 5-2068, od 5-2072 do 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2101, 5-2105, 5-2109, 5-2129, 5-2133, 5-2135, od 5-2185 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557, od 6-11
PL 211 954 B1
229 do 6-18, od 6-39 do 6-43, od 6-47 do 6-70, od 6-185 do 6-189, od 6-193 do 6-216, od 6-287 do 6-292, 6-338, 6-343, 6-347, 6-351, od 6-416 do 6-511 oraz od 8-9 do 8-12.
Bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
5-45, 5-71, 5-84, 5-88, od 5-97 do 5-100, od 5-152 do 5-154, od 5-160 do 5-206, od 5-209 do
5-212, od 5-264 do 5-266, 5-334, 5-373, 5-386, od 5-390 do 5-402, od 5-454 do 5-458, od 5-462 do 5-485, 5-509, 5-510, 5-513, 5-526, od 5-530 do 5-542, od 5-594 do 5-598, od 5-602 do 5-613, 5-649, 5-650, 5-743, 5-756, od 5-760 do 5-768, od 5-770 do 5-772, od 5-824 do 5-828, od 5-832 do 5-884, 5-936, 5-1045, 5-1058, od 5-1062 do 5-1074, od 5-1126 do 5-1130, od 5-1134 do 5-1145, od 5-1148 do 5-1151, 5-1162, 5-1163, od 5-1179 do 5-1182, 5-1185, 5-1198, od 5-1202 do 5-1208, 5-1212, 5-1213, 5-1214, od 5-1266 do 5-1270, od 5-1274 do 5-1285, od 5-1288 do 5-1291, od 5-1319 do 5-1322, od 5-1329 do 5-1331, 5-1344, od 5-1348 do 5-1357, 5-1370, 5-1387, 5-1400, od 5-1404 do 5-1416, od 5-1468 do 5-1472, od 5-1476 do 5-1487, od 5-1490 do 5-1493, 5-1504, 5-1505, od 5-1521 do 5-1524, 5-1527, 5-1540, od 5-1544 do 5-1556, od 5-1608 do 5-1612, od 5-1616 do 5-1627, 5-1663, 5-1664, 5-1729, 5-1742, 5-1744, od 5-1761 do 5-1766, od 5-1789 do 5-1791, od 5-1815 do 5-1818, 5-1900, 5-1909, 5-1962, od 5-2064 do 5-2066, 5-2089, 5-2093, 5-2097, 5-2105, 5-2133, od 5-2216 do 5-2288, od 5-2290 do 5-2346, od 5-2398 do 5-2557 oraz od 8-9 do 8-12.
Jeszcze bardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami: przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylo-fosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylojpentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(4-metylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-834 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(4-chlorofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-846 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1065 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(4-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2273 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(4-chlorofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2280 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(3-trifluorometylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2284 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(3,4-dimetoksyfenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1 -ynylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy,
230
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2332 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[5-(4-chlorofenylo)pentanoilo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2338 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pentanoilo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-12 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-11 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-10 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-9 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-71 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-fenylobutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-98 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-152 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-210 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(6-cyklohieksyloheksylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-264 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(6-fenyloheksylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-373 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(3-cykloheksyloksypropylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-386 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(3-fenoksypropylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-400 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-454 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-fenoksybutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-509 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksyloksypentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-510 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenoksypentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-513 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(3-cykloheksylmetoksypropylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1357 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(6-cykloheksyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1370 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(6-fenyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy,
PL 211 954 B1
231 llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5lla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5przykładowy związek oznaczony numerem 5-1387 o wzorze (ll -[5-(3-cykloheksyloksypropanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1400 o wzorze (ll -[5-(3-fenoksypropanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1414 o wzorze (ll -[5-(4-cykloheksyloksybutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1468 o wzorze (ll -[5-(4-fenoksybutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1523 o wzorze (ll -[5-(5-cykloheksyloksypentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1524 o wzorze (ll -[5-(5-fenoksypentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1527 o wzorze (ll -[5-(3-cykloheksylmetoksypropanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1729 o wzorze (ll -[5-(4-cykloheksylmetoksyfenylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1742 o wzorze (ll -[5-(4-cykloheksyloetoksyfenylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1744 o wzorze (ll -[5-(4-benzyloksyfenylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1761 o wzorze (lll -(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1764 o wzorze (lll -(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1816 o wzorze (lll -(6-cykloheksyloheksylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2089 o wzorze (lll -(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2097 o wzorze (lll -(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2105 o wzorze (lll -(6-cykloheksyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-463 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-479 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-594 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1348 o wzorze (lll -{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1349 o wzorze (lll -{5-[5-(4-metylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1350 o wzorze (lll -{5-[5-(4-etylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1351 o wzorze (lll -{5-[5-(4-trifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1352 o wzorze (lll -{5-[5-(4-metoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1353 o wzorze (lll -{5-[5-(4-etoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1354 o wzorze (lll -{5-[5-(4-metylotiofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1476 o wzorze (lll
-{5-[4-(3-fluorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1477 o wzorze (lll
-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5, lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5lla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5232
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-1478 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(4-chlorofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1480 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3-metylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1481 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(4-metylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1490 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3-trifluorometylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1491 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(4-trifluorometylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1492 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3-metoksyfenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1493 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1504 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3-metylotiofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1505 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(4-metylotiofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1521 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3,4-dimetylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1522 o wzorze (llla-3): -{5-[4-(3,5-dimetylofenoksy)butanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2093 o wzorze (llla-3): -(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2101 o wzorze (llla-3): -(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2109 o wzorze (llla-3): -(6-fenyloheksanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2328 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2329 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,4-difluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2330 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,5-difluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2331 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3-chlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2332 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(4-clilorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2333 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,4-dichlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2334 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,5-dichlorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2335 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3-metylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2336 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,4-dimetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2337 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,5-dimetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2338 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2339 o wzorze (llla-3): -{5-[5-(3,4-ditrifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2340 o wzorze (lila-3):
-{5-[5-(3,5-ditrifluorometylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2341 o wzorze (llla-3):
-{5-[5-(3-metoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-etylo-5-[5kwas 3-amino-3-etylo-5-[5kwas 3-amino-3-etylo-5-[5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5kwas 3-amino-3-metylo-5PL 211 954 B1
233 przykładowy związek oznaczony numerem 5-2342 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(3,4-dimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2343 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(3,5-dimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2344 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(3,4,5-trimetoksyfenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2345 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(3-acetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2346 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(4-acetylofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy.
Najbardziej korzystnymi związkami są przykładowe związki oznaczone numerami:
przykładowy związek oznaczony numerem 5-84 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-770 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cyklohieksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)furan-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (llla-1): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-824 o wzorze (llla-2): kwas 3- amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1063 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(4-metylo)fenoksyprop-1-ynylo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1072 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cyklohieksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-2278 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-{1-metylo-5-[3-(3,4-dimetylofenoksy)prop-1-ynylo]pirol-2-ilo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1344 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (llla-2); kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (llla-2): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-12 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-11 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-10 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 8-9 o wzorze (llla-4): kwas 3-amino-3-metylo-5-[1-etylo-5-(4-cykloheksylobutanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-71 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksylobutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-98 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-152 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-400 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksyloksybutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy,
234
PL 211 954 B1 przykładowy związek oznaczony numerem 5-463 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[4-(4-fluorofenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-479 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[4-(4-metoksyfenoksy)butylo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-594 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-benzyloksybutylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1329 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-cykloheksylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1330 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(4-fenylobutanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1331 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-cykloheksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1334 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-[5-(5-fenylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1348 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-metylo-5-{5-[5-(4-fluorofenylo)pentanoilo]tiofen-2-ylo}pentylofosfonowy, przykładowy związek oznaczony numerem 5-1764 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5-(5-cykloheksylopentylo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy, oraz przykładowy związek oznaczony numerem 5-2097 o wzorze (llla-3): kwas 3-amino-3-etylo-5-[5-(5-cyklohieksylopentanoilo)tiofen-2-ylo]pentylofosfonowy.
Związki o wzorach (I), (II) i (III) według niniejszego wynalazku można otrzymać według sposobów przedstawionych poniżej.
Sposób A
Sposób A stanowi proces otrzymywania związków o wzorze (I), obejmujących związki o wzorze (Ic), w którym Y oznacza grupę etynylenową, związki o wzorze (Id), w którym Y oznacza grupę winylenową, związki o wzorze (Ie), w którym Y oznacza grupę etylenową, związki o wzorze (If), w którym Y oznacza grupę o wzorze -CO-CH2-, związki o wzorze (Ig), w którym Y oznacza grupę o wzorze -CH(OH)-CH2- i związki o wzorze (Ih), w którym Y oznacza grupę arylową lub grupę arylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy podstawników (a).
PL 211 954 B1
235
Na powyższym schemacie reakcyjnym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Z i n mają identyczne znaczenia, jak te wskazane powyżej. R8 oznacza atom bromu lub jodu. R5a ma identyczne znaczenia, jak 55 te wskazane dla R5 lub oznacza grupę odpowiadającą R5, w której może znajdować się jedna lub wię5 cej zabezpieczonych grup aminowych, hydroksylowych i/lub karboksylowych, jeśli grupa R5 posiada jedną lub więcej grup aminowych, hydroksylowych i/lub karboksylowych. Pierścień Ya oznacza grupę
236
PL 211 954 B1 arylową lub grupę arylową podstawioną przez od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy podstawników (a).
5
Grupa zabezpieczająca grupę aminową w definicji R5a nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem, że ta grupa zabezpieczająca grupę aminową może być na ogół stosowana w chemii organicznej, i ma te same znaczenia jak te uprzednio wskazane. Grupa zabezpieczająca grupę aminową stanowi korzystnie niższą grupę alkoksykarbonylową, a najbardziej korzystnie grupę tertbutoksykarbonylową.
5
Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową w definicji R5a nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem, że ta grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową może być na ogół stosowana w chemii organicznej i, na przykład, ma te same znaczenia jak te wskazane w definicji „ogólnej grupy zabezpieczającej w reakcjach chemicznych w przypadku estru grupy hydroksylowej”. Grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową stanowi korzystnie alifatyczną niższą grupę acylową, aromatyczną grupę acylową, niższą grupę alkoksykarbonylową lub grupę (niższą alkoksy)metylową; bardziej korzystnie alifatyczną niższą grupę acylową lub grupę(niższą alkoksy)metylową, a najbardziej korzystnie grupę acetylową lub metoksymetylową.
5
Grupa zabezpieczająca grupę karboksylową w definicji R5a nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem, że ta grupa zabezpieczająca grupę karboksylową może być na ogół stosowana w chemii organicznej i, na przykład, ma te same znaczenia jak te wskazane w definicji „ogólnej grupy zabezpieczającej w reakcjach chemicznych w przypadku estru grupy karboksylowej”. Grupa zabezpieczająca grupę karboksylową stanowi korzystnie niższą grupę alkilową, a najbardziej korzystnie grupę metylową.
Etap A1
Etap A1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (V). Etap A1 jest realizowany w reakcji związku o ogólnym wzorze (IV) z reagentem bromującym lub jodującym w obecności, lub bez, zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, może stanowić halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; lub amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego. W reakcji bromowanie obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest amid (najbardziej korzystnie N,N-dimetyloformamid). W reakcji jodowania obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest halogenowany węglowodór (najbardziej korzystnie dichlorometan lub chloroform).
Nie ma szczególnych ograniczeń do reagenta bromującego stosowanego w powyższej reakcji i, na przykład, może być użyty reagent bromujący ujawniony w „Comprehensive Organic Transformation” (Larock, VCH, strony od 316 do 317). Korzystnym reagentem bromującym jest N-bromosukcynimid.
Nie ma szczególnych ograniczeń do reagenta jodującego stosowanego w powyższej reakcji i na przykład może być użyty reagent jodujący ujawniony w „Comprehensive Organic Transformation” (Larlock, VCH, strony od 317 do 318). Korzystnym reagentem jodującym jest jod.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do zasady stosowanej w powyższej reakcji, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na podstawnik(i) inne niż atomy halogenów i może stanowić na przykład węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan litu, węglan sodu lub węglan potasu; kwaśny węglan metalu alkalicznego, taki jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu lub kwaśny węglan potasu; alkoksylan metalu, taki jak metanolan litu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tertbutanolan potasu; aminę organiczną, taką jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 2,6-lutydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-di-azabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); lub zasadę metaloorganiczną, taką jak butylolit, diizopropyloamidek litu (LDA) lub bis(trimetylosililo)amidek litu; lub kombinację zasada wskazanych powyżej. Zasadą korzystnie jest amina organiczna (najbardziej korzystnie pirydyna).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, reagenta bromującego lub jodującego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 150°C, korzystnie między -20°C i 100°C (najbardziej korzystnie między 0°C i 60°C).
PL 211 954 B1
237
Czas reakcji zależy od temperatury reakcji, materiału wyjściowego, reagenta i rozpuszczalnika stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 60 godzin, korzystnie od 15 minut do 24 godzin (najbardziej korzystnie od 30 minut do 4 godzin).
Po reakcji oczekiwany związek z etapu A1 oraz te z etapów A2-A7 podane poniżej, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne, lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany związek, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt. Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Etap A2
Etap A2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Ic). Etap A2 jest realizowany w reakcji sprzęgania Sonogashira związku o ogólnym wzorze (V) ze związkiem o wzorze (VI) w obecności zasady i katalizatora palladowego w obojętnym rozpuszczalniku pod azotem, a następnie drogą usunięcia, jeśli konieczne, jednej lub większej liczby grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; keton, taki jak aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanon; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylowy lub sulfon, taki jak sulfolan. Obojętnym rozpuszczalnikiem jest korzystnie eter, amid lub sulfotlenek (najbardziej korzystnie eter lub amid). W niektórych przypadkach obecność małej ilości wody w rozpuszczalniku może zwiększyć szybkość reakcji.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do zasady stosowanej w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używana w reakcji sprzęgania Sonogashira i może stanowić na przykład węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan litu, węglan sodu lub węglan potasu; kwaśny węglan metalu alkalicznego, taki jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu lub kwaśny węglan potasu; wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu; wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu; alkoksylan metalu alkalicznego, taki jak metanolan litu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tertbutanolan potasu; lub aminę organiczną, taką jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-di-metyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU). Zasadą korzystnie jest amina organiczna (najbardziej korzystnie trietyloamina).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora palladowego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że może on na ogół być używany w reakcji sprzęgania Sonogashira i może stanowić na przykład sól palladu, taka jak octan palladu, chlorek palladu, węglan palladu; kompleks soli palladu, taki jak kompleks dichlorobis(trifenylofosfino)pallad, w którym sól jest skompleksowana
238
PL 211 954 B1 ligandem; lub pallad na węglu aktywowanym. Poza tym, jodek miedzi (l) i/lub chlorek benzylotrietyloamoniowy jako dodatkowy reagent mogą zwiększać wydajność oczekiwanego produktu.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C, (korzystnie między 0°C i 120°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 48 godzin (korzystnie od 15 minut do 24 godzin).
1
Usuwanie grup zabezpieczających z grupy hydroksylowej, aminowej i/lub karboksylowej w R1, 23
R2 i R3 jest przeprowadzane według tej samej procedury, jak wskazanej poniżej przy usuwaniu grup zabezpieczających w etapie A7.
Jeśli konieczne, oczekiwany produkt (Ic) z etapu A2 może być wyizolowany i oczyszczony według typowych procedur, na przykład drogą krystalizacji lub rozpuszczenia i wytrącenia lub według typowych procedur oczyszczania w chemii organicznej, na przykład odpowiednią kombinacją technik chromatograficznych, eluując z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
Etap A3
Etap A3 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Id). Etap A3 jest realizowany drogą reakcji redukcji (korzystnie redukcji katalitycznej w atmosferze wodoru) związku o ogólnym wzorze (Ic) w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową. Usuwanie wymienionej grupy zabezpieczającej jest przeprowadzane według tej samej procedury, jak wskazana poniżej przy usuwaniu grupy zabezpieczającej w etapie A7.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina, lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; kwas organiczny, taki jak kwas octowy lub kwas solny; wodę; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter lub alkohol (najbardziej korzystnie metanol).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że może na ogół być używany do redukcji potrójnego wiązania do podwójnego wiązania i korzystnie stanowi katalizator palladowy, taki jak pallad na węglanie wapnia, pallad na tlenku glinu, pallad na węglu aktywowanym lub pallad na siarczanie baru, lub katalizator rodowy, taki jak rod na tlenku glinu, bardziej korzystnym katalizatorem jest pallad na węglanie wapnia. Ponadto, katalizator stosowany w powyższej reakcji może być deaktywowany przez dodatek zasadowego związku aromatycznego, takiego jak pirydyna lub chinolina; lub aminy, takiej jak amoniak lub trietyloamina (korzystnie chinolina) w rozpuszczalniku, w celu wykonania redukcji grupy etynylenowej do winylenowej oraz aby uniknąć redukcji grupy etynylenowej do grupy etylenowej.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru. Na ogół wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego, a korzystnie 1 jednostkę ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C, (korzystnie między 0°C i 100°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp., stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin (korzystnie od 15 minut do 72 godzin).
Jeśli konieczne, oczekiwany produkt (Id) z etapu A3 może być wyizolowany i oczyszczony według typowych procedur, na przykład drogą krystalizacji lub rozpuszczenia i wytrącenia lub według typowych procedur oczyszczania w chemii organicznej, na przykład odpowiednią kombinacją technik chromatograficznych, eluując z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
PL 211 954 B1
239
Etap A4
Etap A4 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Ie). Etap A4 jest realizowany drogą reakcji redukcji (korzystnie redukcji katalitycznej w atmosferze wodoru) związku o ogólnym wzorze (Id) w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową. Usuwanie wymienionej grupy zabezpieczającej jest przeprowadzane według tej samej procedury, jak wskazana poniżej przy usuwaniu grupy zabezpieczającej w etapie A7.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, może stanowić ten sam rozpuszczalnik, jaki wskazano w powyższym etapie A3. Obojętnym rozpuszczalnikiem jest korzystnie ester, eter lub alkohol (najbardziej korzystnie octan etylu lub metanol).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że może na ogół być używany do katalitycznej redukcji i może stanowić mieszaninę lub związek palladu, taki jak pallad na węglu aktywowanym, czerń palladową, wodorotlenek palladu lub pallad na siarczanie baru; związek platyny, taki jak tlenek platyny lub czerń platynowa; mieszaninę związku rodu, taka jak rod na tlenku glinu lub trifenylofosfina-chlorek rodu; lub typu niklowego, taki jak nikiel Raney'a.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru. Na ogół wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego, a korzystnie 1 jednostkę ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C (korzystnie między 0°C i 100°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin (korzystnie od 15 minut do 72 godzin).
Jeśli konieczne, oczekiwany produkt (Ie) z etapu A4 może być wyizolowany i oczyszczony według typowych procedur, na przykład drogą krystalizacji lub rozpuszczenia i wytrącenia, lub według typowych procedur oczyszczania w chemii organicznej, na przykład odpowiednią kombinacją technik chromatograficznych, eluując z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
Etap A3a
Etap A3a stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Ie) z pominięciem wykorzystywania dwóch etapów, etapu A3 i etapu A4. Etap A3a jest realizowany drogą reakcji redukcji (korzystnie redukcji katalitycznej w atmosferze wodoru) związku o ogólnym wzorze (Ic) w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika i katalizatora stosowanych w powyższej reakcji, pod warunkiem, że mogą być na ogół stosowane w reakcjach redukcji katalitycznej, i mogą stanowić ten sam rozpuszczalnik i katalizator, jaki wskazano w etapie A4.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru. Na ogół wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego, a korzystnie 1 jednostkę ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C (korzystnie między 0°C i 100°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin (korzystnie od 15 minut do 72 godzin).
Etap A5
Etap A5 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (If). Etap A5 jest realizowany drogą reakcji addycji wody do związku o ogólnym wzorze (Ic) w obojętnym rozpuszczalniku z użyciem kwasowego katalizatora, a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową. Usuwanie wymienionej grupy zabezpieczającej jest przeprowadzane według tej samej procedury, jak wskazana poniżej przy usuwaniu grupy zabezpieczającej w etapie A7.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak ben240
PL 211 954 B1 zen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; keton, taki jak aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanon; wodę; lub mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora kwasowego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używany jako katalizator kwasowy i może stanowić kwas Br0nsted'a, na przykład kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy lub kwas fosforowy; lub kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas trifluorometanosulfonowy; lub na przykład kwas Lewis'a, taki jak chlorek cynku, tetrachlorek cyny, thchlorek boru, trifluorek boru lub tribromek boru; lub żywicę jonowymienną. Katalizatorem kwasowym korzystnie jest kwas nieorganiczny.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C (korzystnie między 0°C i 100°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin (korzystnie od 15 minut do 72 godzin).
Etap A6
Etap A6 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Ig). Etap A6 jest realizowany drogą redukcji grupy CO związki o ogólnym wzorze (If) do grupy -CH(OH)- w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową. Usuwanie wymienionej grupy zabezpieczającej jest przeprowadzane według tej samej procedury, jak wskazana poniżej przy usuwaniu grupy zabezpieczającej w etapie A7.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub czterochlorek węgla; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-eryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter lub alkohol (najbardziej korzystnie metanol lub etanol).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do reagenta redukującego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że może redukować grupę CO do grupy CH(OH) i, na przykład, stanowi borowodorek metalu alkalicznego, taki jak borowodorek sodu, borowodorek litu lub cyjanoborowodorek sodu; lub związek wodorku glinu, taki jak wodorek diizobutyloglinowy, glinowodorek litu lub trietoksyglinowodorek litu. Reagentem redukującym korzystnie jest borowodorek metalu alkalicznego (najbardziej korzystnie borowodorek sodu).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, reagenta redukującego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -10°C i 100°C (korzystnie między -20°C i 20°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, reagenta redukującego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 10 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 12 godzin).
Etap A7
Etap A7 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (Ih). Etap A7 jest realizowany drogą reakcji sprzęgania Suzuki związku o ogólnym wzorze (V) ze związkiem o ogólnym wzorze (VIla) lub (VIIb), a następnie usuwając, jeśli konieczne, jedną lub większą liczbę grup zabezpieczających grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 150°C (korzystnie między 10°C i 100°C).
PL 211 954 B1
241
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 15 minut do 24 godzin (korzystnie od 30 minut do 12 godzin).
Rozpuszczalnik, zasada i katalizator palladowy stosowane w powyższej reakcji są, takie same, jak te wskazane dla reakcji sprzęgania Sonogashira w powyższym etapie A2.
Jeśli konieczne, oczekiwany produkt (Ih) z etapu A7 może być wyizolowany i oczyszczony według typowych procedur, na przykład drogą krystalizacji lub rozpuszczenia i wytrącenia, lub według typowych procedur oczyszczania w chemii organicznej, na przykład odpowiednią kombinacją technik chromatograficznych, eluując z użyciem odpowiedniego rozpuszczalnika.
Warunki reakcji usuwania grupy zabezpieczającej zależą od grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową, aminową i/lub karboksylową. Reakcja usuwania tych grup zabezpieczających może być przeprowadzona według procedur znanych specjalistom w dziedzinie chemii organicznej, na przykład podanych przez T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons) i J. F. W. McOmis (Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press) i, na przykład, może być zrealizowana według następujących procedur.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa sililową, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być zwykle usunięta pod działaniem związku, który może wytwarzać jony fluorkowe, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy, kwas fluorowodorowy-pirydyna lub fluorek potasu.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi korzystnie eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego.
Temperatura reakcji i czas reakcji nie są szczegółowo ograniczone i zwykle mieszczą się w zakresie od 0°C do 50°C i od 10 minut do 18 godzin.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest alifatyczna grupa acylową, aromatyczna grupa acylową lub grupa alkoksykarbonylową, lub podstawiona grupa metylenowa, która może tworzyć zasadę Schiffa, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być usunięta pod działaniem zasady lub kwasu w obecności rozpuszczalnika zawierającego wodę.
Kwas stosowany w powyższej reakcji nie jest szczególnie sprecyzowany, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może na ogół być używany jako kwas i, na przykład, stanowi kwas nieorganiczny, taki jak kwas bromowodorowy, kwas solny, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy, kwas fosforowy lub kwas azotowy, a korzystnie kwas solny.
Zasada stosowana w powyższej reakcji nie jest szczególnie sprecyzowana, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może na ogół być używana jako zasada i, na przykład, stanowi węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan litu, węglan sodu lub węglan potasu; wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu; alkoksylan metalu, taki jak metanolan litu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tertbutanolan potasu; lub postać amoniaku, taka jak wodny roztwór amoniaku lub stężony amoniak w metanolu; a korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używany w reakcjach hydrolizy i, na przykład, stanowi alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; wodę; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest mieszanina eteru lub alkoholu i wody (najbardziej korzystnie mieszanina tetrahydrofuran u, dioksanu, etanolu lub metanolu i wody).
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, kwasu lub zasady itp. stosowanych w powyższej reakcji i nie są szczególnie ograniczone. Na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 150°C i od 1 godziny do 10 godzin, aby uniknąć reakcji ubocznych.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być zwykle usunięta pod działaniem reagenta redukującego (korzystnie droga redukcji katalitycznej w obecności katalizatora w temperaturze pokojowej) lub regenta utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku.
242
PL 211 954 B1
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; ester, taki jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; kwas organiczny, taki jak kwas octowy; wodę; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol, eter, kwas organiczny lub woda (najbardziej korzystnie alkohol lub kwas organiczny).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że na ogół może być używany do redukcji katalitycznych i korzystnie stanowi pallad na węglu aktywowanym, nikiel Raney'a, tlenek platyny, czerń platynową, rod na tlenku glinu, trifenylofosfina-chlorek rodu lub pallad na siarczanie baru.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru. Na ogół wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 100°C i od 5 minut do 24 godzin.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika do reakcji usuwania z użyciem reagenta utleniającego, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi halogenowany węglowodór, taki jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub czterochlorek węgla; nitryl, taki jak acetonitryl; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; keton, taki jak aceton; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylowy; lub sulfolan. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest halogenowany węglowodór, eter lub sulfotlenek (najbardziej korzystnie halogenowany węglowodór lub sulfotlenek).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do reagenta utleniającego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że może zwykle być używany jako reagent utleniający i nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję, i korzystnie stanowi nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, azotan cerowoamonowy (CAN) lub 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ).
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 150°C i od 10 minut do 24 godzin.
Ponadto, jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa aralkilowa, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być również usunięta pod działaniem kwasu w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora kwasowego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używany jako katalizator kwasowy i może stanowić kwas Br(t)nsted'a (na przykład kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy lub kwas fosforowy; lub kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas trifluorometanosulfonowy); lub kwas Lewis'a, taki jak chlorek cynku, tetrachlorek cyny, thchlorek boru, trifluorek boru lub tribromek boru; lub żywicę jonowymienną. Katalizatorem kwasowym korzystnie jest kwas nieorganiczny lub organiczny (najbardziej korzystnie kwas solny, kwas octowy lub kwas trifluorooctowy).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan lub czterochlorek węgla; ester, taki jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; wodę; lub mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyPL 211 954 B1
243 żej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter, alkohol lub woda (najbardziej korzystnie dioksan, tetrahydrofuran, etanol lub woda).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, kwasu, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i temperaturą wrzenia rozpuszczalnika (korzystnie między 0°C i 100°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, kwasu, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 20 godzin).
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa alkenyloksykarbonylową, to wymieniona grupa zabezpieczająca może zwykle być usunięta z użyciem zasady według procedury analogicznej do wskazanej powyżej dla alifatycznej grupy acylowej, aromatycznej grupy acylowej lub grupy alkoksykarbonylowej, lub podstawionej grupy metylenowej, która może tworzyć zasadę Schiffa, które wszystkie są grupami zabezpieczającymi grupę aminową.
Ponadto, jeśli grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa alliloksykarbonylowa, to reakcja usuwania wymienionej grupy zabezpieczającej może być łatwo przeprowadzona z minimalnymi reakcjami ubocznymi z użyciem palladu i trifenylofosflny lub tetrakarbonyloniklu.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa sililową, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być zwykle usunięta pod działaniem związku, który może wytwarzać jony fluorkowe, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy, kwas fluorowodorowy-pirydyna lub fluorek potasu; kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy lub kwas fosforowy; lub kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas trifluorometanosulfonowy (korzystnie kwas solny).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego do usuwania grupy zabezpieczającej jonami fluorkowymi, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję, i korzystnie stanowi eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; kwas organiczny, taki jak kwas octowy; wodę; lub mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest tetrahydrofuran.
Ponadto, jeśli grupa zabezpieczająca jest usuwana jonami fluorkowymi, to dodatek kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy lub kwas propionowy zwiększa szybkość reakcji i pozwala uniknąć rozkładu oczekiwanego produktu, co umożliwia uzyskanie dobrych wydajności produktu.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej jonami fluorkowymi, temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C) i od 1 godziny do 24 godzin.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej kwasem nieorganicznym lub organicznym, reakcja usuwania może być zrealizowana z użyciem kwasu nieorganicznego lub organicznego z wykorzystaniem tych samych warunków, jak wskazane w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową lub iminową jest grupa aralkilowa.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej korzystnie jest realizowane pod działaniem reagenta redukującego (korzystnie droga redukcji katalitycznej w obecności katalizatora w temperaturze pokojowej) lub reagenta utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej drogą redukcji katalitycznej, rodzaj obojętnego rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład stanowi taki sam obojętny rozpuszczalnik, jak wskazany w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową lub iminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa i może być usunięta drogą redukcji katalitycznej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol (najbardziej korzystnie metanol).
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej drogą redukcji katalitycznej, nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora, pod warunkiem, że może być zwykle używany do redukcji katalitycznych i, na przykład, stanowi taki sam katalizator, jak wskazany w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową lub iminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa i może być usunięta drogą redukcji katalitycznej. Korzystnym katalizatorem jest pallad na węglu aktywowanym.
244
PL 211 954 B1
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru. Na ogół wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół mieści się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 100°C (korzystnie od 20°C do 70°C) i od 5 minut do 48 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej reagentem utleniającym, rodzaj rozpuszczalnika nie jest szczególnie ograniczony pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi taki sam obojętny rozpuszczalnik, jak wskazany w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa i może być usunięta pod działaniem reagenta utleniającego.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej reagentem utleniającym, rodzaj reagenta utleniającego nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że może być zwykle używany do reakcji utleniania i, na przykład, stanowi taki sam reagent, jak ten wskazany w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa i może być usunięta pod działaniem reagenta utleniającego.
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 150°C i od 10 minut do 24 godzin.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej może być również zrealizowane pod działaniem metalu alkalicznego, takiego jak metaliczny lit lub sód w ciekłym amoniaku, lub w alkoholu, takim jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw, w zakresie pomiędzy -78°C i 0°C.
Ponadto, jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej może być dokonane pod działaniem chlorku glinu-jodku sodu lub halogenku alkilosililowego, takiego jak jodek trimetylosililowy w rozpuszczalniku.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej chlorkiem glinu-jodkiem sodu lub halogenkiem alkilosililowym, rodzaj rozpuszczalnika stosowanego w reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i korzystnie obejmuje halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform lub czterochlorek węgla; nitryl, taki jak acetonitryl lub mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej.
Temperatura reakcji i czas reakcji w reakcji usuwania z użyciem chlorku glinu-jodku sodu lub halogenku alkilosililowego zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w reakcji i na ogół mieści się w zakresie, odpowiednio, od 0°C do 50°C i od 5 minut do 72 godzin.
Ponadto, jeśli substrat zawiera jeden lub więcej atomów siarki, to korzystnie jest stosowany chlorek glinu-jodek sodu.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa lub grupa alkiloksykarbonylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej może być zrealizowane pod działaniem zasady w rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do zasady stosowanej w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używana jako zasada i nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może stanowić na przykład węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan litu, węglan sodu lub węglan potasu; kwaśny węglan metalu alkalicznego, taki jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu lub kwaśny węglan potasu; wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu; alkoksylan metalu alkalicznego, taki jak metanolan litu, metanolan sodu, etanolan sodu lub tertbutanolan potasu; lub roztwór amoniaku, taki jak wodny amoniak lub stężony amoniak w metanolu. Zasadą korzystnie jest wodorotlenek metalu alkalicznego, alkoksylan metalu lub roztwór amoniaku (najbardziej korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego lub alkoksylan metalu).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że może być zwykle używany do reakcji hydrolizy i, na przykład, korzystnie stanowi eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; wodę; lub mieszaninę rozpuszczalników skazanych powyżej.
PL 211 954 B1
245
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika itp. stosowanych w reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od -20°C do 150°C i od 1 godziny do 10 godzin, aby uniknąć reakcji ubocznych.
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa alkoksymetylowa, tetrahydropiranylowa, tetrahydrotiopiranylowa, tetrahydrofuranylowa, tetrahydrotiofuranylowa lub podstawiona grupa etylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej jest dokonywane pod działaniem kwasu w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do katalizatora kwasowego stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że na ogół może być używany jako kwas Br0nsted'a lub Lewis'a i korzystnie stanowi kwas Br0nsted'a, na przykład kwas nieorganiczny, taki jak chilorowodór, kwas solny, kwas siarkowy, kwas azotowy; lub kwas organiczny, taki jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy; lub kwas Lewis'a, taki jak trifluorek boru. Kwasem bardziej korzystnie jest kwas solny lub kwas octowy. W powyższej reakcji może być również użyta silnie kwaśna kationowa żywica jonowymienna, taka jak Dowex 50W.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; keton, taki jak aceton, keton metylowo-etylowy, keton metylowo-izobutylowy, izoforon lub cykloheksanon; wodę; lub mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter (najbardziej korzystnie tetrahydrofuran) lub alkohol (najbardziej korzystnie metanol).
Temperatura reakcji i czas reakcji zależą od materiału wyjściowego, kwasu, rozpuszczalnika itp. stosowanych w reakcji i na ogół mieszczą się w zakresie, odpowiednio, od -10°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 150°C) i od 5 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 10 godzin).
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa alkenyloksykarbonylowa, to usuwanie grupy zabezpieczającej może być zwykle dokonane pod działaniem zasady, w, takich samych warunkach jak wskazane powyżej w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna acylowa lub alkoksykarbonylowa.
Ponadto, jeśli grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest grupa alliloksykarbonylowa, to grupa zabezpieczająca może być łatwo usunięta, przy zminimalizowaniu reakcji ubocznych, z użyciem palladu i trifenylofosfiny lub heksafluorofosforanu bis(metylodifenylofosfino)-(1,5-cyklooktadieno)irydu (I).
Jeśli grupą zabezpieczającą grupę karboksylową jest niższa grupa alkilowa lub niższa grupa alkilowa podstawiona przez od 1 do 3 grup arylowych, w której grupa arylowa może być ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej grup niższych grup alkilowych, niższych alkoksylowych, nitrowych, atomów halogenów lub grup cyjankowych, to usuwanie grupy zabezpieczającej może zwykle być dokonane pod działaniem zasady w, takich samych warunkach, jak wskazane powyżej w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową jest alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna acylowa lub alkoksykarbonylowa.
Jeśli w związkach wskazanych w sposobie A występują grupy zabezpieczające grupy aminową, hydroksylową i/lub karboksylową, to kolejność reakcji usuwania grup zabezpieczających grupy aminową, hydroksylową i/lub karboksylową może być wybrany arbitralnie i reakcje usuwania mogą być przeprowadzone w porządku według pierwszeństwa.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu A, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej po reakcji w każdym etapie w sposobie A, lub po usunięciu grupy zabezpieczającej w każdym etapie w sposobie A.
Materiały wyjściowe o wzorach (VI) i (VII) są znane lub mogą być otrzymane według procedur podobnych do tych znanych specjalistom w dziedzinie.
Sposób B
Sposób B stanowi proces otrzymywania związków o wzorze (IV), które są półproduktami do otrzymywania związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
246
PL 211 954 B1
te wskazane powyżej. Grupa o wzorze -NR1bR2b oznacza grupę aminową zabezpieczoną grupą zabezpieczającą posiadająca grupę karbonylową. R9 oznacza grupę C1-C20 alkilową grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów, grupę C1-C20 alkilową podstawioną przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grupa heterocyklicznych, grupę C2-C20 alkinylową, grupę C3-C20 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów, grupę C2-C20 alkinylową podstawioną przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych, grupę C2-C20 alkenylową, grupę C3-C20 alkenylową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów, grupę C2-C20 alkenylową podstawioną przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych, grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów podstawioną
PL 211 954 B1
247 jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych lub grupę C3-C10 cykloalkilową. m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4. Ph oznacza grupę fenylową. Q oznacza atom halogenu (korzystnie atom chloru, bromu lub jodu).
„Grupa C1-C20 alkilowa” w powyższej definicji oznacza, na przykład, grupę alkilową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od jednego do dwudziestu atomów węgla, taką jak „niższa grupa alkilowa” wskazana powyżej, heptyl, 1-metyloheksyl, 2-metyloheksyl, 3-metyloheksyl, 4-metyloheksyl, 5-metyloheksyl, 1-propylobutyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 1-metyloheptyl, 2-metyloheptyl, 3-metyloheptyl, 4-metyloheptyl, 5-metyloheptyl, 6-metyloheptyl, 1-propylopentyl, 2-etyloheksyl, 5,5-dimetyloheksyl, nonyl, 3-metylooktyl, 4-metylooktyl, 5-metyoloktyl, 6-metylooktyl, 1-propyloheksyl, 2-etyloheptyl, 6,6-dimetyloheptyl, decyl, 1-metylononyl, 3-metylononyl, 8-metylononyl, 3-etylooktyl, 3,7-dimetylooktyl, 7,7-dimetylooktyl, undecyl, 4,8-dimetylononyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimetyldodecyl, heksadecyl, 4,8,12-trimetylothdecyl, 1-metylopentadecyl, 14-metylopentadecyl, 13,13-dimetylotetradecyl, heptadecyl, 15-metyloheksadecyl, oktadecyl, 1-metyloheptadecyl, nonadecyl, eikozyl lub 3,7,11,15-tetrametyloheksadecyl; i korzystnie stanowi grupę C1-C10 alkilową.
„Grupa C2-C20 alkilowa rozdzielana przez jeden lub więcej heteroatomów” w powyższej definicji oznacza grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów, w której „grupa C2-C20 alkilowa jest zawarta w „grupie C1-C20 alkilowej” wskazanej powyżej i grupa alkilowa jest rozdzielana przez, takie same lub różne, jeden lub dwa atomy siarki, tlenu lub azotu i stanowi, na przykład, grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy siarki, taką jak metylotiometyl, 1-metylotioetyl,
2-metylotioetyl, etylotiometyl, 1-metylotiopropyl, 2-metylotiopropyl, 3-metylotiopropyl, 2-etylotioetyl, 2-metylo-2-metylotioetyl, 1-metylotiobutyl, 2-metylotiobutyl, 3-metylotiobutyl, 2-etylotiopropyl, 3-metylo-3-metylotiopropyl, 4-metylotiopentyl, 3-metylotiopentyl, 2-metylotiopentyl, 1-metylotiopentyl, 3,3-dimetylotiobutyl, 2,2-dimetylotiobutyl, 1,1-dimetylotiobutyl, 1-metylo-2-metylotiobutyl, 1,3-dimetylotiobutyl, 2,3-dimetylotiobutyl, 2-etylotiobutyl, 1-metylotioheksyl, 2-metylotioheksyl, 3-metylotioheksyl, 4-metylotioheksyl, 5-metylotioheksyl, 1-propylotiobutyl, 4-metylo-4-metylotiopentyl, 1-metylotioheptyl, 2-metylotioheptyl, 3-metylotioheptyl, 4-metylotioheptyl, 5-metylotioheptyl, 6-metylotioheptyl, 1-propylotiopentyl, 2-etylotioheksyl, 5-metylo-5-metylotioheksyl, 3-metylotiooktyl, 4-metylotiooktyl, 5-metylotiooktyl, 6-metylotiooktyl, 1-propylotioheksyl, 2-etylotioheptyl, 6-metylo-6-metylotioheptyl, 1-metylotiononyl, 3-metylotiononyl, 8-metylotiononyl, 3-etylotiooktyl, 3-metylo-7-metylotiooktyl, 7,7-dimetylotiooktyl, 4-metylo-8-metylotiononyl, 3,7-dimetylo-11-metylotiododecyl, 4,8-dimetylo-12-metylotiotridecyl, 1-metylotiopentadecyl, 14-metylotiopentadecyl, 13-metylo-13-metylotiotetradecyl, 15-metylotioheksadecyl, 1-metylotioheptadecyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metylotioheksadecyl;
grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy tlenu, taką jak metyloksymetyl,
1-metyloksyetyl, 2-metyloksyetyl, etyloksymetyl, 1-metyloksypropyl, 2-metyloksypropyl, 3-metyloksypropyl, 2-etyloksyetyl, 2-metylo-2-metyloksyetyl, 1-metyloksybutyl, 2-metyloksybutyl, 3-metyloksybutyl,
2-etyloksypropyl, 3-metylo-3-metyloksypropyl, 4-metyloksypentyl, 3-metyloksypentyl, 2-metyloksypentyl, 1-metyloksypentyl, 3,3-dimetyloksybutyl, 2,2-dimetyloksybutyl, 1,1-dimetyloksybutyl, 1-metylo-2-metyloksybutyl, 1,3-dimetyloksybutyl, 2,3,-dimetyloksybutyl, 2-etyloksybutyl, 1-metyloksyheksyl, 2-metyloksyheksyl, 3-metyloksyheksyl, 4-metyloksyheksyl, 5-metyloksyheksyl, 1-propyloksybutyl, 4-metylo-4-metyloksypentyl, 1-metyloksyheptyl, 2-metyloksyheptyl, 3-metyloksyheptyl, 4-metyloksyheptyl, 5-metyloksyheptyl, 6-metyloksyheptyl, 1-propyloksypentyl, 2-etyloksyheksyl, 5-metylo-5-metyloksyheksyl, 3-metyloksyoktyl, 4-metyloksyoktyl, 5-metyloksyoktyl, 6-metyloksyoktyl, 1-propyloksyheksyl, 2-etyloksyheptyl, 6-metylo-6-metyloksyheptyl, 1-metyloksynonyl, 3-metyloksynonyl, 8-metyloksynonyl, 3-etyloksyoktyl, 3-metylo-7-metyloksyoktyl, 7,7-dimetyloksyoktyl, 4-metylo-8-metyloksynonyl, 3,7-dimetylo-11-metyloksydodecyl, 4,8-dimetylo-12-metyloksytridecyl, 1-metyloksypentadecyl, 14-metyloksypentadecyl, 13-metylo-13-metyloksytetradecyl, 15-metyloksyheksadecyl, 1-metyloksyheptadecyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metyloksyheksadecyl;
grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy azotu, taką jak N-metyloaminometyl, 1-(N-metyloamino)etyl, 2-(N-metyloamino)etyl, N-etyloaminometyl, 1-(N-metyloamino)propyl, 2-(N-metyloamino)propyl, 3-(N-metyloamino)propyl, 2-(N-etyloamino)etyl, 2-(N,N-dimetyloamino)etyl, 1-(N-metyloamino)butyl, 2-(N-metyloamino)butyl, 3-(N-metyloamino)butyl, 2-(N-etyloamino)propyl,
3-(N,N-dimetyloamino)propyl, 4-(N-metyloamino)pentyl, 3-(N-metyloamino)pentyl, 2-(N-metyloamino)-pentyl, 1-(N-metyloamino)pentyl, 3-(N,N-dimetyloamino)butyl, 2-(N,N-dimetyloamino)butyl, 1-(N,N-dimetyloamino)butyl, 1-metylo-2-(N-metyloamino)butyl, 1,3-di-(N-metyloamino)butyl, 2,3-di(N-metyloamino)butyl, 2-(N-etyloamino)butyl, 1-(N-metyloamino)heksyl, 2-(N-metyloamino)heksyl, 3-(N-metyloamino)heksyl, 4-(N-metyloamino)heksyl, 5-(N-metyloamino)heksyl, 1-(N-propyloamino)butyl, 4-metylo248
PL 211 954 B1
-4-(N-metyloamino)pentyl, 1-(N-metyloamino)heptyl, 2-(N-metyloamino)heptyl, 3-(N-metyloamino)heptyl, 4-(N-metyloamino)heptyl, 5-(N-metyloamino)heptyl, 6-(N-metyloamino)heptyl, 1-(N-propyloamino)-pentyl, 2-(N-etyloamino)heksyl, 5-metylo-5-(N-metyloamino)heksyl, 3-(N-metyloamino)oktyl, 4-(N-metyloamino)oktyl, 5-(N-metyloamino)oktyl, 6-(N-metyloamino)oktyl, 1-(N-propyloamino)heksyl, 2-(N-etyloamino)heptyl, 6-metylo-6-(N-metyloamino)heptyl, 1-(N-metyloamino)nonyl, 3-(N-metyloamino)nonyl, 8-(N-metyloamino)nonyl, 3-(N-etyloamino)oktyl, 3-metylo-7-(N-metyloamino)oktyl, 7,7-di-(N-metyloamino)oktyl, 4-metylo-8-(N-metyloamino)nonyl, 3,7-dimetylo-11-(N-metyloamino)dodecyl, 4,8-dimetylo-12-(N-metyloamino)tridecyl, 1-(N-metyloamino)pentadecyl, 14-(N-metyloamino)pentadecyl, 13-metylo-13-(N-metyloamino)tetradecyl, 15-(N-metyloamino)heksadecyl, 1-(N-metyloamino)heptadecyl lub 3,7,11-trimetylo-15-(N-metyloamino)heksadecyl.
Grupa alkilowa rozdzielana przez jeden lub więcej heteroatomów oznacza korzystnie grupę C2-C10 alkilową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów.
„Grupa C1-C20 alkilowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych” w powyższej definicji oznacza wskazaną powyżej „grupę C1-C20 alkilową” podstawioną przez od 1 do 3 grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych, które są identyczne lub różne i mają identyczne znaczenia jak te wskazane powyżej.
„Grupa C2-C20 alkinylowa” w powyższej definicji oznacza, na przykład, grupę alkinylową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od dwóch do dwudziestu atomów węgla, taką jak etynyl, 2-propynyl, 1-metylo-2-propynyl, 2-etylo-2-propynyl, 2-butynyl, 1-metylo-2-butynyl, 1-etylo-2-butynyl, 3-butynyl, 1-metylo-3-butynyl, 2-metylo-3-butynyl, 1-etylo-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-metylo-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-metylo-3-pentynyl, 2-metylo-3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metylo-4-pentynyl, 2-metylo-4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl, heptynyl, 3-metyloheksynyl, 4-metyloheksynyl, 5-metyloheksynyl, 4,4-dimetylopentynyl, oktynyl, 3-metyloheptynyl, 4-metyloheptynyl, 5-metyloheptynyl, 6-metyloheptynyl, 5,5-dimetyloheksynyl, nonynyl, 3-metyloktynyl, 4-metyloktynyl, 5-metyloktynyl, 6-metyloktynyl, 6,6-dimetyloheptynyl, decynyl, 3-metylononynyl, 8-metylononynyl, 3-etyloktynyl, 3,7-dimetyloktynyl, 7,7-dimetyloktynyl, undecynyl, 4,8-dimetylononynyl, dodecynyl, tridecynyl, tetradecynyl, pentadecynyl, 3,7,11-trimetyldodecynyl, heksadecynyl, 4,8,12-trimetylotridecynyl, 14-metylopentadecynyl, 13,13-dimetylotetradecynyl, heptadecynyl, 15-metyloheksadecynyl, oktadecynyl, nonadecynyl, eikozynyl lub 3,7,11,15-tetrametyloheksadecynyl, a korzystnie oznacza grupę C1-C10 alkinylową.
„Grupa C3-C20 alkinylowa rozdzielana przez jeden lub więcej heteroatomów” w powyższej definicji R9 oznacza grupę C3-C20 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów, która to „grupa C3-C20 alkinylowa” jest zawarta w „grupie C1-C20 alkinylowej” wskazanej powyżej i grupa alkinylowa jest rozdzielana przez, takie same lub różne, jeden lub dwa atomy siarki, tlenu lub azotu i oznacza na przykład grupę C3-C20 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy siarki, taką jak 2-metylotioetynyl, 3-metylotiopropynyl, 2-etylotioetynyl, 3-metylotiobutynyl, 3-metylo-3-metylotiopropynyl, 4-metylotiopentynyl, 3-metylotiopentynyl, 3,3-dimetylotiobutynyl, 3-metylotioheksynyl, 4-metylotioheksynyl, 5-metylotioheksynyl, 4-metylo-4-metylotiopentynyl, 3-metylotioheptynyl, 4-metylotioheptynyl, 5-metylotioheptynyl, 6-metylotioheptynyl, 5-metylo-5-metylotioheksynyl, 3-metylotiooktynyl, 4-metylotiooktynyl, 5-metylotiooktynyl, 6-metylotiooktynyl, 6-metylo-6-metylotioheptynyl, 3-metylotiononynyl, 8-metylotiononynyl, 3-etylotiooktynyl, 3-metylo-7-metylotiooktynyl, 7,7-dimetylotiooktynyl, 4-metylo-8-metylotiononynyl, 3,7-dimetylo-11-metylotiododecynyl, 4,8-dimetylo-12-metylotiotridecynyl, 14-metylotiopentadecynyl, 13-metylo-13-metylotiotetradecynyl, 15-metylotioheksadecynyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metylotioheksadecynyl;
grupę C3-C20 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy tlenu, taką jak 2-metyloksyetynyl, 3-metyloksypropynyl, 2-etyloksyetynyl, 3-metyloksybutynyl, 3-metylo-3-metyloksypropynyl,
4-metyloksypentynyl, 3-metyloksypentynyl, 3,3-dimetyloksybutynyl, 3-metyloksyheksynyl, 4-metyloksyheksynyl, 5-metyloksyheksynyl, 4-metylo-4-metyloksypentynyl, 3-metyloksyheptynyl, 4-metyloksyheptynyl, 5-metyloksyheptynyl, 6-metyloksyheptynyl, 5-metylo-5-metyloksyheksynyl, 3-metyloksyoktynyl, 4-metyloksyoktynyl, 5-metyloksyoktynyl, 6-metyloksyoktynyl, 6-metylo-6-metyloksyheptynyl,
3-metyloksynonynyl, 8-metyloksynonynyl, 3-etyloksyoktynyl, 3-metylo-7-metyloksyoktynyl, 7,7-dimetyloksyoktynyl, 4-metylo-8-metyloksynonynyl, 3,7-dimetylo-11-metyloksydodecynyl, 4,8-dimetylo-12-eyloksytridecynyl, 14-metyloksypentadecynyl, 13-metylo-13-metyloksytetradecynyl, 15-metyloksyeksadecynyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metyloksyheksadecynyl; lub grupę C3-C20 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy azotu, taką jak 2-(N-meyloamino)etynyl, 3-(N-metyloamino)propynyl, 2-(N-etyloamino)etynyl, 2-(N,N-dimetyloamino)etynyl,
PL 211 954 B1
249
3-N-metyloamino)butynyl, 3-(N,N-dimetyloamino)propynyl, 4-(N-metyloamino)pentynyl, 3-(N-metylomio)pentynyl, 3-(N,N-dimetyloamino)butynyl, 3-(N-metyloamino)heksynyl, 4-(N-metyloamino)heksynyl,
5-N-metylo-amino)heksynyl, 4-metylo-4-(N-metyloamino)pentynyl, 3-(N-metyloamino)heptynyl, 4-(N-metyloamino)heptynyl, 5-(N-metyloamino)heptynyl, 6-(N-metyloamino)heptynyl, 5-metylo-5-(N-metyloamino)heksynyl, 3-(N-metyloamino)oktynyl, 4-(N-metyloannino)oktynyl, 5-(N-metyloamino)oktynyl, 6-(N-metyloamino)oktynyl, 6-metylo-6-(N-metyloamino)heptynyl, 3-(N-metyloamino)nonynyl, 8-(N-metylomino)nonynyl, 3-(N-etyloamino)oktynyl, 3-metylo-7-(N-metyloamino)oktynyl, 7,7-di-N-metyloamino)oktynyl, 4-metylo-8-(N-metyloamino)nonynyl, 3,7-dimetylo-11-(N-metyloamino)dodecynyl, 4,8-dimetylo-12-(N-metyloamino)tridecynyl, 14-(N-metyloamino)pentadecynyl, 13-metylo-13-(N-metyloamino)tetraecynyl, 15-(N-metyloamino)heksadecynyl lub 3,7,11-trimetylo-15-(N-metyloamino)heksadecynyl; korzystnie grupę C3-C10 alkinylową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów.
„Grupa C2-C20 alkinylowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych” w powyższej definicji oznacza grupę C2-C20 alkinylową wskazaną powyżej, która to grupa alkinylowa jest podstawiona przez od 1 do 3 grup „arylowych” lub „aromatycznych heterocyklicznych”, które są identyczne lub różne i wskazane powyżej.
„Grupa C2-C20 alkenylowa” w definicji R9 obejmuje, na przykład, grupę alkenylową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym, mającą od dwóch do dwudziestu atomów węgla, taką jak grupa: etenyl, 2-propenyl, 1-metylo-2-propenyl, 2-metylo-2-propenyl, 2-etylo-2-propenyl, 2-butenyl, 1-metylo-2-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 1-etylo-2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylo-3-butenyl, 2-metylo-3-butenyl, 1-etylo-3-butenyl, 2-pentenyl, 1-metylo-2-pentenyl, 2-metylo-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-metylo-3-pentenyl, 2-metylo-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metylo-4-pentenyl, 2-metylo-4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, heptenyl, 1-metyloheksenyl, 2-metyloheksenyl, 3-metyloheksenyl, 4-metyloheksenyl, 5-metyloheksenyl, 1-propylobutenyl, 4,4-dimetylopentenyl, oktenyl, 1-metyloheptenyl, 2-metyloheptenyl, 3-metyloheptenyl, 4-metyloheptenyl, 5-metyloheptenyl, 6-metyloheptenyl, 1-propylopentenyl, 2-etyloheksenyl, 5,5-dimetyloheksenyl, nonenyl, 3-metyloktenyl, 4-metyloktenyl, 5-metyloktenyl, 6-metyloktenyl, 1-propyloheksenyl, 2-etyloheptenyl, 6,6-dimetyloheptenyl, decenyl, 1-metylononenyl, 3-metylononenyl, 8-metylononenyl, 3-etyloktenyl, 3,7-dimetyloktenyl, 7,7-dimetyloktenyl, undecenyl, 4,8-dimetylononenyl, dodecenyl, tridecenyl, tetradecenyl, pentadecenyl, 3,7,11-trimetyldodecenyl, heksadecenyl, 4,8,12-trimetylotridecenyl, 1-metylopentadecenyl, 14-metylopentadecenyl, 13,13-dimetylotetradecenyl, heptadecenyl, 15-metyloheksadecenyl, oktadecenyl, 1-metyloheptadecenyl, nonadecenyl, eikozenyl, lub 3,7,11,15-tetrametyloheksadecenyl; a korzystnie oznacza grupę C2-C10 alkenylowa.
„Grupa C3-C20 alkenylowa rozdzielana przez jeden lub więcej heteroatomów” w powyższej definicji oznacza „grupę C3-C20 alkenylową”, która to grupa jest rozdzielana przez, takie same lub różne, jeden lub dwa atomy siarki, tlenu lub azotu i jest zawarta w „grupie C2-C20 alkenylowej” wskazanej powyżej i obejmuje na przykład grupę alkenylowa mającą od trzech do dwudziestu atomów węgla rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy siarki, taką jak grupa: 1-metylotioetenyl, 2-metylotioetenyl, 1-metylotiopropenyl, 2-metylotiopropenyl, 3-metylotiopropenyl, 2-etylotioetenyl, 2-metylo-2-metylotioetenyl, 1-metylotiobutenyl, 2-metylotiobutenyl, 3-metylotiobutenyl, 2-etylotiopropenyl, 3-metylo-3-metylotiopropenyl, 4-metylotiopentenyl, 3-metylotiopentenyl, 2-metylotiopentenyl, 1-metylotiopentenyl, 3,3-dimetylotiobutenyl, 1-metylo-2-metylotiobutenyl, 1,3-dimetylotiobutenyl, 2,3-dimetylotiobutenyl, 2-etylotiobutenyl, 1-metylotioheksenyl, 2-metylotioheksenyl, 3-metylotioheksenyl, 4-metylotioheksenyl, 5-metylotioheksenyl, 1-propylotiobutenyl, 4-metylo-4-metylotiopentenyl, 1-metylotioheptenyl, 2-metylotioheptenyl, 3-metylotioheptenyl, 4-metylotioheptenyl, 5-metylotioheptenyl, 6-metylotioheptenyl, 1-propylotiopentenyl, 2-etylotioheksenyl, 5-metylo-5-metylotioheksenyl, 3-metylotiooktenyl, 4-metylotiooktenyl, 5-metylotiooktenyl, 6-metylotiooktenyl, 1-propylotioheksenyl, 2-etylotioheptenyl, 6-metylo-6-metylotioheptenyl, 1-metylotiononenyl, 3-metylotiononenyl, 8-metylotiononenyl, 3-etylotiooktenyl, 3-metylo-7-metylotiooktenyl, 7,7-dimetylotiooktenyl, 4-metylo-8-metylotiononenyl, 3,7-dimetylo-11-metylotiododecenyl, 4,8-dimetylo-12-metylotiotridecenyl, 1-metylotiopentadecenyl, 14-metylotiopentadecenyl, 13-metylo-13-metylotiotetradecenyl, 15-metylotioheksadecenyl, 1-metylotioheptadecenyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metylotioheksadecenyl;
grupę alkenylową mającą od trzech do dwudziestu atomów węgla rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy tlenu, taką jak grupa: 1-metyloksyetenyl, 2-metyloksyetenyl, 1-metyloksypropenyl, 2-metyloksypropenyl, 3-metyloksypropenyl, 2-etyloksyetenyl, 2-metylo-2-metyloksyetenyl, 1-metyloksybutenyl, 2-metyloksybutenyl, 3-metyloksybutenyl, 2-etyloksypropenyl, 3-metylo-3-metyloksypropenyl,
4-metyloksypentenyl, 3-metyloksypentenyl, 2-metyloksypentenyl, 1-metyloksypentenyl, 3,3-dimetylo250
PL 211 954 B1 ksybutenyl, 1-metylo-2-metyloksybutenyl, 1,3-dimetyloksybutenyl, 2,3-dimetyloksybutenyl, 2-etyloksybutenyl, 1-metyloksyheksenyl, 2-metyloksyheksenyl, 3-metyloksyheksenyl, 4-metyloksyheksenyl, 5-metyloksyheksenyl, 1-propyloksybutenyl, 4-metylo-4-metyloksypentenyl, 1-metyloksyheptenyl, 2-metyloksyheptenyl, 3-metyloksyheptenyl, 4-metyloksyheptenyl, 5-metyloksyheptenyl, 6-metyloksyheptenyl, 1-propyloksypentenyl, 2-etyloksyheksenyl, 5-metylo-5-metyloksyheksenyl, 3-metyloksyoktenyl, 4-metyloksyoktenyl, 5-metyloksyoktenyl, 6-metyloksyoktenyl, 1-propyloksyheksenyl, 2-etyloksyheptenyl, 6-metylo-6-metyloksyheptenyl, 1-metyloksynonenyl, 3-metyloksynonenyl, 8-metyloksynonenyl, 3-etyloksyoktenyl, 3-metylo-7-metyloksyoktenyl, 7,7-dimetyloksyoktenyl, 4-metylo-8-metyloksynonenyl, 3,7-dimetylo-11-metyloksydodecenyl, 4,8-dimetylo-12-metyloksytridecenyl, 1-metyloksypentadecenyl, 14-metyloksypentadecenyl, 13-metylo-13-metyloksytetradecenyl, 15-metyloksyheksadecenyl, 1-metyloksyheptadecenyl lub 3,7,11-trimetylo-15-metyloksyheksadecenyl; lub grupę alkenylową mającą od trzech do dwudziestu atomów rozdzielaną przez jeden lub dwa atomy azotu, taką jak grupa: 1-(N-metyloamino)etenyl, 2-(N-metyloamino)etenyl, 1-(N-metyloamino)-propenyl, 2-(N-metyloamino)propenyl, 3-(N-metyloamino)propenyl, 2-(N-etyloamino)etenyl, 2-(N,N-dimetyloamino)etenyl, 1-(N-metyloamino)butenyl, 2-(N-metyloamino)butenyl, 3-(N-metyloamino)butenyl, 2-(N-etyloamino)propenyl, 3-(N,N-dimetyloamino)propenyl, 4-(N-metyloamino)pentenyl, 3-(N-metyloamino)pentenyl, 2-(N-metyloamino)pentenyl, 1-(N-metyloamino)pentenyl, 3-(N,N-dimetyloamino)butenyl, 2-(N,N-dimetylo-amino)butenyl, 1-(N,N-dimetyloamino)butenyl, 1-metylo-2-(N-metyloamino)butenyl, 1,3-di-(N-metyloamino)butenyl, 2,3-di-(N-metyloamino)butenyl, 2-(N-etyloamino)butenyl, 1-(N-metyloamino)heksenyl, 2-(N-metyloamino)heksenyl, 3-(N-metyloamino)heksenyl, 4-(N-metyloamino)-heksenyl, 5-(N-metyloamino)heksenyl, 1-(N-propyloamino)butenyl, 4-metylo-4-(N-metylamio)pentenyl, 1-(N-metyloamino)heptenyl, 2-(N-metyloamino)heptenyl, 3-(N-metyloamino)heptenyl, 4-(N-metyloamino)heptenyl, 5-(N-metyloamino)heptenyl, 6-(N-metyloamino)heptenyl, 1-(N-propyloammo)pentenyl, 2-(N-etyloamino)heksenyl, 5-metylo-5-(N-metyloamino)heksenyl, 3-(N-metyloamino)oktenyl, 4-(N-metyloamino)oktenyl, 5-(N-metyloamino)oktenyl, 6-(N-metyloamino)oktenyl, 1-(N-propyloamino)heksenyl, 2-(N-etyloamino)heptenyl, 6-metylo-6-(N-metyloamino)heptenyl, 1-(N-metyloamino)nonenyl, 3-(N-metyloamino)nonenyl, 8-(N-metyloamino)nonenyl, 3-(N-etyloamino)oktenyl, 3-metylo-7-(N-metyloamino)oktenyl, 7,7-di-(N-metyloamino)oktenyl, 4-metylo-8-(N-metyloamino)nonenyl, 3,7-dimetylo-11-(N-metyloamino)dodecenyl, 4,8-dimetylo-12-(N-metyloamino)tridecenyl, 1-(N-metyloamino)pentadecenyl, 14-(N-metyloamino)pentadecenyl, 13-metylo-13-(N-metylamio)tetradecenyl, 15-(N-metyloamino)heksadecenyl, 1-(N-metyloamino)heptadecenyl lub 3,7,11-trimetylo-15-(N-metyloamino)heksadecenyl; korzystnie grupę C3-C10 alkenylową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów.
„Grupa C2-C20 alkenylowa podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych” w powyższej definicji oznacza „grupę C2-C20 alkenylową”, wskazaną powyżej podstawioną przez, takie same lub różne, od 1 do 3, grupy „arylowe” lub „aromatyczne heterocykliczne” wskazane powyżej.
„Grupa C2-C20 alkilowa, która jest rozdzielana przez jeden lub więcej heteroatomów i podstawiona przez jedną lub więcej grup arylowych lub aromatycznych grup heterocyklicznych” w powyższej definicji R9 oznacza „grupę C2-C20 alkilową rozdzielaną przez jeden lub więcej heteroatomów”, która jest wskazana powyżej, podstawioną przez, takie same lub różne, od 1 do 3, grupy „arylowe” lub „aromatyczne heterocykliczne” wskazane powyżej.
„Grupa C3-C10 cykloalkilowa” w powyższej definicji ma takie same znaczenie, jak wskazane powyżej dla „grupy cykloalkilowej”.
Etap B1
Etap B1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (X). Etap B1 jest realizowany drogą selektywnego acylowania jednej grupy hydroksylowej związku o wzorze (VIII) z użyciem związku o wzorze (IX) w obecności lipazy, w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika (korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do „lipazy” stosowanej w powyższej reakcji, a korzystna lipaza zależy materiału wyjściowego. Korzystne lipazy pochodzą od Pseudomonas sp, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas cepacia, Chromobacterium viscosum, Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Candida antarctica, Candida cylindracea, Candida lipolytica, Candida rugosa, Candida utilis, Penicillium rogueforti, Rhizopus arrhizus, Rhizopus delemar, Rhizopus javanicus, Rhizomucor miehei, Rhizopus niveus, Humicola lanuginosa, Mucor javanicus, Mucor miehei, Thermus aguaticus, Thermus flavus lub Thermus thermophilus; lub z trzustki ludzkiej, trzustki wieprzowej, trzustki świńskiej, lub kiełków pszenicy. W powyższej reakcji mogą być stosowane enzymy częściowo oczyszczone i w pełni
PL 211 954 B1
251 oczyszczone, a, także enzymy immobilizowane. Najbardziej korzystną lipazą jest immobilizowana Pseudomonas sp. (na przykład: immobilizowana lipaza z Pseudomonas sp. (produkt TOYOBO Co., Ltd.).
Korzystny związek o wzorze (IX) stosowany w powyższej reakcji zależy od materiału wyjściowego, i stanowi ester winylowy alifatycznego kwasu karboksylowego o łańcuchu liniowym, taki jak n-heksanian winylu, n-heptanian winylu, n-pentanian winylu lub octan winylu; najbardziej korzystnie n-heksanian winylu.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, a związek o wzorze (IX) może być użyty jako rozpuszczalnik bez innych rozpuszczalników. Korzystny rozpuszczalnik zależy od materiału wyjściowego i może stanowić mieszaninę różnych rozpuszczalników lub rozpuszczalnik zawierający wodę. Korzystne rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak eter diizopropylowy, eter tertbutylowo-metylowy, eter dietylowy lub tetrahydrofuran; węglowodory alifatyczne, takie jak n-heksan lub n-pentan; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen; lub halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub 1,2-dichloroetan. Bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są etery, a najbardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są eter diizopropylowy lub eter tertbutylowo-metylowy.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, lipazy itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -50°C i 50°C, korzystnie między 0°C i 40°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, lipazy, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 15 minut do 150 godzin, korzystnie od 30 minut do 24 godzin.
Etap B2
Etap B2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XI) i jest realizowany drogą utleniania fragmentu alkoholowego związku o ogólnym wzorze (X) do odpowiadającego fragmentu aldehydowego z użyciem reagenta utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku.
Reakcja utleniania nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem, że może doprowadzić do przekształcenia alkoholu pienwszorzędowego do odpowiadającego aldehydu i, na przykład, stanowi utlenianie Collins'a, które jest przeprowadzane z użyciem pirydyny i kwasu chromowego w dichlorometanie; utlenianie PCC, które jest przeprowadzane z użyciem chlorochromianu pirydyny (PPC) w dichlorometanie; utlenianie PDC, które jest przeprowadzane z użyciem dichromianu pirydyny (PDC) w dichlorometanie; utlenianie DMSO, takie jak utlenianie Swern'a, które jest przeprowadzane z użyciem reagenta elektrofilowego (na przykład, takiego jak bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, chlorek tionylu, chlorek sulfurylu, chlorek oksalilu, dicykloheksylokarbodiimid, p-toliloimina difenyloketenu, N,N-dietyloaminoacetylen lub kompleks: tritlenek siarki-pirydyna) i sulfotlenku dimetylowego (DMSO) w dichlorometanie; lub utlenianie ditlenkiem manganu, które jest przeprowadzane z użyciem ditlenku manganu w dichlorometanie lub benzenie. Korzystnymi reakcjami utleniania są: utlenianie PCC, utlenianie PDC lub utlenianie Swern'a w dichlorometanie.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta utleniającego itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 80°C, korzystnie między -78°C i 30°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta utleniającego, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 10 minut do 48 godzin, korzystnie od 30 minut do 24 godzin.
Etap B3
Etap B3 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XIII) i jest realizowany w reakcji związku o wzorze (XI) ze związkiem o wzorze (XII) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może stanowić, na przykład, eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahiydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; alkohol niższy alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol lub butanol; lub wodę. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter (najbardziej korzystnie tetrahydrofuran).
252
PL 211 954 B1
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że nie powoduje zmiany grup innych niż fragment aldehydowy w związku o wzorze (XI) i może stanowić, na przykład, taka samą zasadę, jak wskazana w etapie A2. Zasadą jest korzystnie alkoksylan metalu alkalicznego (najbardziej korzystnie tertbutanolan potasu).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 200°C, korzystnie między -50°C i 150°C (najbardziej korzystnie 0°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 8 godzin).
Etap B4
Etap B4 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XIV) i jest realizowany w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XIII) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może rozpuszczać materiał wyjściowy do pewnego stopnia, i może stanowić, na przykład eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-di-metyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; wodę; mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest mieszanina alkoholu, eteru i wody lub mieszanina alkoholu i wody (najbardziej korzystnie mieszanina metanolu, tetrahydrofuranu i wody, woda lub mieszanina metanolu i wody).
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że nie powoduje zmian grup innych niż fragment acylowy związku o wzorze (XIII) i może stanowić, na przykład, taka samą zasadę, jak wskazana w etapie A2. Zasadą jest korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego (najbardziej korzystnie wodorotlenek sodu)
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 150°C, korzystnie między -50°C i 100°C (najbardziej korzystnie w pobliżu temperatury pokojowej).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 15 minut do 48 godzin (najbardziej korzystnie od 30 minut do 6 godzin).
Etap B5
Etap B5 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XV) i jest realizowany działaniem na związek o wzorze (XIV) zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może stanowić, na przykład, eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub heksametylotńamid kwasu fosforowego; wodę; mieszaninę rozpuszczalników wskazanych powyżej; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter lub amid (najbardziej korzystnie tetrahydrofuran).
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że może być stosowana ogólnie w reakcjach jako zasada i może stanowić, na przykład, taką sama zasadę jak ta wskazana w etapie A2. Zasadą korzystnie jest alkoksylan metalu alkalicznego (najbardziej korzystnie tertbutanolan potasu).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 150°C, korzystnie między -50°C i 100°C (najbardziej korzystnie między 0°C i temperaturą pokojową).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady, temperatury reakcji itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 8 godzin).
PL 211 954 B1
253
Etap B5 może być również zrealizowany drogą reakcji z reagentem acylującym, takim jak N,N-karbonylodiimidazol, węglan dimetylu lub węglan dietylu, po usunięciu grupy zabezpieczającej grupę aminową w związku o ogólnym wzorze (XIV).
Etap B6
Etap B6 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XVI) i jest realizowany drogą redukcji związku o wzorze (XV) w obecności reagenta redukującego (korzystnie redukcji katalitycznej w atmosferze wodoru) w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może stanowić, na przykład, alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen, lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen, ester, taki jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; amid, taki jak formamid, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; kwas organiczny, taki jak kwas octowy lub kwas solny; wodę; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol lub eter (najbardziej korzystnie metanol).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do reagenta redukującego stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej, pod warunkiem, że może być używany ogólnie do redukcji katalitycznych i może stanowić, na przykład taki sam katalizator, jak wskazany w etapie A3 lub etapie A4. Katalizatorem korzystnie jest pallad na węglu aktywowanym (najbardziej korzystnie 10% pallad na węglu aktywowanym).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru, które zwykle wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego, korzystnie 1 jednostkę ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta redukującego itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -20°C i 200°C, korzystnie między 0°C i 100°C (najbardziej korzystnie między 20°C i 30°C).
Czas reakcji zależy temperatury reakcji, materiału wyjściowego, reagenta, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 5 minut do 96 godzin, korzystnie od 15 minut do 24 godzin (najbardziej korzystnie od 30 minut do 2 godzin).
Etap B7
Etap B7 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XVII) i jest realizowany w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XVI) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji i może stanowić, na przykład taki sam rozpuszczalnik, jak wskazany w etapie B4. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest mieszanina alkoholu i eteru lub mieszanina alkoholu i wody (najbardziej korzystnie mieszanina metanolu, tetrahydrofuranu i wody lub mieszanina metanolu i wody).
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcje hydrolizy i może stanowić, na przykład, taką sama zasadę jak wskazana w etapie B4. Zasadą korzystnie jest wodorotlenek metalu alkalicznego (najbardziej korzystnie wodorotlenek potasu lub wodorotlenek sodu).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 200°C, korzystnie między 0°C i 180°C (najbardziej korzystnie między 20°C i 120°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i zwykle wynosi od 15 minut do 10 dni (najbardziej korzystnie od 2 godzin do 5 dni).
Etap B8
Jeśli konieczne, etap 88 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (IV) i jest realizowany drogą alkilowania lub zabezpieczania grup hydroksylowych i aminowych związku o wzorze (XVII) w obojętnym rozpuszczalniku.
Alkilowanie i zabezpieczanie grup hydroksylowych i aminowych może być przeprowadzone według metod znanych specjalistom w dziedzinie, na przykład według metod wskazanych w „Protective
Groups In Organic Synthesis” (wydanie trzecie, 1999, John Wiley & Sons, Inc.) i może być zrealizowane stosownie do procedury wskazanej poniżej.
254
PL 211 954 B1
Alkilowanie lub zabezpieczanie grup hydroksylowych i aminowych może być dokonane na przy11 kład w reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze R1a-Q (XIX) [w którym R1a oznacza niższą grupę alkilową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową (która ma, takie same znaczenia jak wskazane powyżej); Q ma takie same znaczenia jak wskazane powyżej] w obecności lub bez zasady, w obojętnym rozpuszczalniku.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w powyższej reakcji korzystnie jest eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; lub alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw.
Zasadą stosowaną w powyższej reakcji korzystnie jest amina organiczna, taka jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna.
Temperatura reakcji mieści się w zakresie między -78°C i 150°C (korzystnie między -50°C i 100°C i najbardziej korzystnie w pobliżu temperatury pokojowej).
Czas reakcji zwykle wynosi od 10 minut do 48 godzin (korzystnie od 20 minut do 8 godzin).
Alkilowanie lub zabezpieczanie grupy hydroksylowej może być dokonane na przykład w reakcji 31 związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze R3a-Q (XX) [w którym R1a oznacza niższą grupę alkilową lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową (która ma, takie same znaczenia jak wskazane powyżej); Q ma takie same znaczenia jak wskazane powyżej] w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w powyższej reakcji korzystnie jest halogenowany węglowodór, taki jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichlororetan lub czterochlorek węgla; amid, taki jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid lub heksametylotriamid kwasu fosforowego; lub sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylowy.
Zasadą stosowaną w powyższej reakcji korzystnie jest wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu; lub amina organiczna, taka jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna.
Temperatura reakcji mieści się w zakresie między -78°C i 150°C (korzystnie między -50°C i 100°C i najbardziej korzystnie w pobliżu temperatury pokojowej).
Czas reakcji zwykle wynosi od 10 minut do 48 godzin (korzystnie od 20 minut do 8 godzin).
Kolejność alkilowania lub zabezpieczania grup aminowych i hydroksylowych może być dobrany arbitralnie i reakcje mogą być przeprowadzone według kolejności pierwszeństwa.
Po reakcjach według sposobu B, oczekiwany związek, z każdego etapu, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt. Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu B, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej po reakcji w każdym etapie w sposobie B lub po zabezpieczeniu grup hydroksylowych i/lub aminowych w sposobie B.
PL 211 954 B1
255
Materiały wyjściowe o wzorach (VII) i (IX) są znane lub mogą być otrzymane według procedur podobnych do tych znanych specjalistom w dziedzinie [materiał wyjściowy o wzorze (VIII): J. Org. Chem., 64, 8220 (1999)].
Sposób C
Sposób C stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XII).
Sposób C
Etap Cl
PPh3
Na powyższym schemacie reakcji R6, R7, X, m, Q i Ph mają identyczne znaczenia jak te wskazane powyżej.
Etap C1
Etap C1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XII) i jest realizowany w reakcji związku o ogólnym wzorze (XVIII) z trifenylofosfiną w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może stanowić, na przykład alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; niższy alkohol alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol lub butanol; lub keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter lub nitryl.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. zwykle mieści się w zakresie między -10°C i 200°C, korzystnie między 0°C i 150°C (najbardziej korzystnie między 20°C i 120°C).
Czas reakcji zależy od temperatury reakcji, materiału wyjściowego i rozpuszczalnika stosowanych w powyższej reakcji i zwykle wynosi od 5 minut do 96 godzin, korzystnie od 15 minut do 48 godzin (najbardziej korzystnie od 1 godziny do 8 godzin).
Oczekiwany związek o wzorze (XII) z etapu C1, jeśli konieczne, może być wyizolowany lub oczyszczany według typowychi procedur, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur znanych specjalistom w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie C1, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej po reakcji w etapie C1.
Materiał wyjściowy o wzorze (XVIII) jest znany lub może być otrzymany według procedur podobnych do tych znanych specjalistom w dziedzinie [X = O: J. Am. Chem. Soc, 49, 1066 (1927), X = N-Me: J. Org. Chem., 52, 19 (1987)].
256
PL 211 954 B1
Sposób D
Sposób D stanowi proces zwiększania czystości optycznej związków o ogólnym wzorze (XVII).
Na powyższym schemacie reakcji R4, R6, R7, X i m mają identyczne znaczenia, jak te wskazane powyżej.
Etap D1
Etap D1 stanowi proces zwiększania czystości optycznej związków o wzorze (XVII). Etap D1 jest przeprowadzany działając na związek o wzorze (XVII) optycznie czynnym kwasem organicznym w obojętnym rozpuszczalniku z utworzeniem soli związku o wzorze (XVII), jeśli konieczne z krystalizacją soli w celu zwiększenia czystości optycznej, a następnie działając na sól zasadą aby odtworzyć w postaci wolnej związek o ogólnym wzorze (XVII).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, stanowi alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; ester, taki jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu lub węglan dietylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, tertbutanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw; nitryl, taki jak acetonitryl lub propionitryl; wodę; lub mieszaninę wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkoliol (najbardziej korzystnie metanol lub etanol) lub mieszanina wody i alkoholu.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do optycznie czynnego kwasu organicznego stosowanego w powyższej reakcji, którym jest, na przykład kwas winowy, kwas migdałowy lub kwas 10-kamforosulfonowy. Korzystnym kwasem jest kwas winowy.
Proces regenerowania związku o wzorze (XVII) w postaci wolnej z soli może być łatwo zrealizowany drogą zwykłej procedury ekstrakcyjnej z użyciem rozpuszczalnika organicznego i zasady.
Po reakcji, każdy oczekiwany związek w sposobie D może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt. Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu, lub Florisil zawierający żel magnezowokrzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Ambehit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
PL 211 954 B1
257
Sposób E
Sposób E stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXIV). Sposób E stanowi szczególnie użyteczną metodę otrzymywania związków ze sposobu C, w których X oznacza N-D i m oznacza 0. Sposób E można zrealizować stosownie do procedur podobnych do wskazanych w literaturze (J. Org. Chem., 52, 19 (1987)).
Etap E1
Etap E1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXII). Etap E1 jest realizowany w reakcji związku o wzorze (XXI) z formaliną i chlorowodorkiem dimetyloaminy stosownie do procedur podobnych do wskazanych w literaturze (na przykład J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951) itp.).
Etap E2
Etap E2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXIII). Etap E2 jest realizowany w reakcji związku o wzorze (XXII) z halogenkiem metylu, takim jak jodek metylu itp. dostarczając sól czwartorzędową.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, może stanowić alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; niższy alkohol alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol,lub butanol; lub keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol. Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. i zwykle mieści się w zakresie między -10°C i 200°C, korzystnie między 0°C i 50°C. Czas reakcji zależy on temperatury reakcji, materiału wyjściowego i rozpuszczalnika stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin, korzystnie od 15 minut do 48 godzin (najbardziej korzystnie od 1 godziny do 8 godzin).
Etap E3
Etap E3 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXIV). Etap E3 jest realizowany w reakcji związku o ogólnym wzorze (XXIII) z trifenylofosfiną w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i, na przykład, może stanowić alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; niższy alkohol alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol lub butanol; lub keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest eter lub nitryl (najbardziej korzystnie acetonitryl). Temperatu258
PL 211 954 B1 ra reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. i zwykle mieści się w zakresie między temperaturą pokojową i 200°C, korzystnie między 0°C i 150°C (najbardziej korzystnie między 20°C i 100°C). Czas reakcji zależy od temperatury reakcji, materiału wyjściowego i rozpuszczalnika stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 5 minut do 96 godzin, korzystnie od 15 minut do 48 godzin (najbardziej korzystnie od 1 godziny do 8 godzin). Po reakcji, każdy oczekiwany związek w sposobie E, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt. Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Amberlit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek. Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu E, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej po reakcji w każdym etapie w sposobie E lub po usunięciu grupy zabezpieczającej w każdym etapie w sposobie E. Materiał wyjściowy o wzorze (XXI) jest znany lub może być otrzymany według procedur podobnych do tych znanych specjalistom w dziedzinie.
Sposób F
Sposób F stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII) ze związków o ogólnym wzorze (XVI) lub (IV). Sposób F stanowi proces alternatywny do sposobu A.
PL 211 954 B1
259
Na powyższym schemacie reakcji R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6, R7, D, Q, Z i m mają identyczne znaczenia, jak te wskazane powyżej.
Etap F1
Etap F1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVI) lub (XXVII). Etap F1 jest realizowany w reakcji związku o ogólnym wzorze (XVI) lub (IV) z halogenkiem acylowym o ogólnym wzorze (XXV) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji i może stanowić, na przykład, alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; niższy alkohol alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol lub butanol; keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy.
Rozpuszczalnikiem korzystnie jest węglowodór aromatyczny (szczególnie korzystnie benzen, toluen lub ksylen).
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że zasada aktywuje związek o wzorze (XXV) i stanowi, na przykład, 4-(N,N-dimetyloaminopirydynę) lub 4-pirolidynopirydynę.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 200°C, korzystnie między temperatura pokojową i 150°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i zwykle wynosi od 15 minut do 7 dni, korzystnie od 6 godzin do 3 dni.
Etap F2
Etap F2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII). Etap F2 jest realizowany w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XXVI) lub (XXVII) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku stosownie do procedury podobnej do wskazanej w etapie B7.
Po reakcji, każdy oczekiwany związek w sposobie F, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne, lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt.
Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Ambehit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu F, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej, po reakcji w każdym etapie w sposobie F lub po usunięciu grupy zabezpieczającej w sposobie F.
Sposób G
Sposób G stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII) ze związków o wzorze (XVI) lub (IV) i stanowi proces alternatywny do sposobu F.
260
PL 211 954 B1
znaczenia jak te wskazane powyżej.
Etap G1
Etap G1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXX) lub (XXXI). Etap G1 jest realizowany w reakcji związku o ogólnym wzorze (XVI) lub (IV) z pochodną amidową o wzorze (XXIX) w obecności tlenochlorku fosforu lub chlorku oksalilu w obojętnym rozpuszczalniku stosownie do procedur podobnych do wskazanych w literaturze (na przykład J. Med. Chem., 40, 3381 (1997)).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, który może stanowić alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryl niższego alkilu, taki jak acetonitryl lub propionitryl; niższy alkohol alkilowy, taki jak metanol, etanol, propanol lub butanol; lub keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy. Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest węglowodór aromatyczny (szczególnie korzystnie benzen lub toluen).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 200°C, korzystnie między temperaturą pokojową i 150°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i na ogół wynosi od 15 minut do 7 dni, korzystnie od 6 godzin do 3 dni.
Etap G2
Etap G2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII). Etap G2 jest realizowany w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XXX) lub (XXXI) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku stosownie do procedury podobnej do wskazanej w etapie B7.
Po reakcji, każdy oczekiwany związek w sposobie G, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu
PL 211 954 B1
261 lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt.
Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Ambehit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu G, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej, po reakcji w każdym etapie w sposobie G lub po usunięciu grupy zabezpieczającej w sposobie G.
Sposób H
Sposób H stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII) ze związków o wzorze (XVI) lub (IV) i stanowi proces alternatywny do sposobu F.
znaczenia jak te wskazane powyżej.
262
PL 211 954 B1
Etap H1
Etap H1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXX) lub (XXXI). Etap H1 jest realizowany w reakcji Fhedel-Crafts'a związku o ogólnym wzorze (XVI) lub (IV) z halogenkiem kwasu o wzorze (XXV) w obecności kwasu Lewis'a, takiego jak chlorek glinu w obojętnym rozpuszczalniku, stosownie do procedur podobnych do wskazanych w literaturze (na przykład Synth. Commun., 19, 2721 (1989)).
Etap H1 może być również zrealizowany działając na związek o ogólnym wzorze (XVI) lub (IV) reagentem Gngnard'a, a następnie podając reakcji z halogenkiem kwasu o wzorze (XXV) w obojętnym rozpuszczalniku, stosownie do procedur podobnych do wskazanych w literaturze (na przykład Bioorg. Med. Chem., 9, 621 (2001)).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, który, na przykład, może stanowić alifatyczny węglowodór, taki jak heksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; lub keton niższego alkilu, taki jak aceton lub keton metylowo-etylowy.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji Fhedel-Crafts'a korzystnie jest halogenowany węglowodór (szczególnie korzystnie dichlorometan lub dichloroetan).
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji Ghgnard'a jest korzystnie eter (szczególnie korzystnie eter dietylowy lub tetrahydrofuran).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta itp. i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 100°C, korzystnie między 0°C i 50°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i na ogół wynosi od 15 minut do 24 godzin, korzystnie od 1 godziny do 12 godzin.
Etap H2
Etap H2 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (XXVIII). Etap H2 jest realizowany w reakcji hydrolizy związku o wzorze (XXX) lub (XXXI) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku stosownie do procedury analogicznej do wskazanej w etapie G2.
Po reakcji, każdy oczekiwany związek w sposobie H, może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład neutralizując mieszaninę reakcyjną, jeśli konieczne, lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt.
Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, lub według typowych procedur w chemii organicznej, na przykład drogą absorpcyjnej chromatografii kolumnowej z użyciem nośnika, takiego jak żel krzemionkowy, tlenek glinu lub Florisil zawierający żel magnezowo-krzemionkowy; podziałowej chromatografii kolumnowej z użyciem syntetycznego absorbenta, takiego jak Sephadex LH-20 (produkt Pharmacia Co., Ltd.), Ambehit XAD-11 (produkt Rohm & Hass Co., Ltd) lub Diaion HP-20 (produkt Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); chromatografii jonowymiennej; chromatografii kolumnowej w fazach zwykłych lub odwróconych z użyciem żelu krzemionkowego lub alkilowanego żelu krzemionkowego (korzystna wysokosprawna kolumnowa chromatografia cieczowa); lub stosując odpowiednią kombinację tych technik chromatograficznych; i eluując odpowiednim rozpuszczalnikiem, aby wyizolować i oczyścić oczekiwany związek.
Ponadto, jeśli konieczne jest wydzielenie izomerów, które są otrzymywane w każdym etapie sposobu H, to każdy izomer może być wyizolowany stosownie do procedur wydzielania lub oczyszczania wskazanych powyżej, po reakcji w każdym etapie w sposobie H lub po usunięciu grupy zabezpieczającej w sposobie H.
Sposób I
Związki o wzorze (II) można otrzymać sposobami odpowiednio dobranymi spośród sposobów A do H wskazanych powyżej, a także mogą być otrzymane sposobem I przedstawionym poniżej.
PL 211 954 B1
263
Sposób I
Et sp I1
HO'
Z
(Γ)
R10O R12 R11qP N'r13 (XXXII)
OR (II)
3 4 5 6 7 10 11
jedną lub więcej grup hydroksylowych, aminowych i/lub karboksylowych, to R1a, R2a, R4a, R5a, R6a, R7a,
Ya i Za oznaczają grupy, które ewentualnie mogą zawierać jedną lub więcej zabezpieczonych grup hydroksylowych, aminowych i/lub karboksylowych.
13
R12 i R13 są identyczne lub różne i każdy oznacza niższą grupę alkilową (korzystnie grupę etylową lub izopropylową).
Etap I1
Etap I1 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (II). Etap I1 jest realizowany 3 w reakcji pochodnej alkoholowej o wzorze (I'), którą jest związek o wzorze (I) (R3 oznacza atom wodoru), ze związkiem o wzorze (XXXII), dostarczając pochodna estrową kwasu fosforowego, a następnie poddając reakcji z reagentem utleniającym i, jeśli konieczne, usuwając jedną lub więcej grup zabezpieczających grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe i/lub kwasu fosforowego.
Usuwanie grup zabezpieczających grupy hydroksylowe, aminowe i/lub karboksylowe z R1, R2, R4, R5, R6, R7, Y i Z jest dokonywane stosownie do procedur analogicznych do wskazanych w etapie A7.
Kolejność reakcji usuwania grup zabezpieczających grupy aminowe, hydroksylowe i/lub karboksylowe może być dobrana arbitralnie, a reakcje usuwania tych grup mogą korzystnie być przeprowadzane stosownie do właściwych warunków reakcyjnych.
Estryfikacja kwasu fosforowego związkiem posiadającym pienw-szorzędową grupę hydroksylową może być łatwo dokonana według procedur znanych specjalistom w dziedzinie chemii organicznej (na przykład Jikken Kagaku Koza 22 (wydanie 4-te) „Organic Synthesis IV”, część 3, „Ester of Phosphoric Acid” (opublikowana przez Maruzen Co., Ltd.)).
Korzystna procedura jest przedstawiona poniżej.
Proces jest przeprowadzany w reakcji pochodnej alkoholowej o wzorze (I') ze związkiem o wzorze (XXXII) w obecności reagenta aktywującego w obojętnym rozpuszczalniku, dostarczając ester kwasu fosforowego, a następnie poddając reakcji z reagentem utleniającym.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji związku o wzorze (I') ze związkiem o wzorze (XXXII) jest, na przykład, alifatyczny węglowodór, taki jak heksan lub heptan; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan lub czterochlorek węgla; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy lub tetrahydrofuran; lub mieszanina rozpuszczalników wskazanych powyżej.
Obojętnym rozpuszczalnikiem korzystnie jest halogenowany węglowodór lub eter (najbardziej korzystnie dichlorometan lub tetrahydrofuran).
Reagentem aktywującym stosowanym w powyższej reakcji jest, na przykład, pochodna tetrazolowa, taka jak 1H-tetrazol, 5-metylo-1H-tetrazol lub 5-fenylo-1H-tetrazol (korzystnie 1H-tetrazol).
Związkiem o wzorze (XXXII) korzystnie jest fosforoamidan, taki jak N,N-diizopropylofosforoamidan diallilu, N,N-diizopropylofosforoamidan dimetylu, N,N-diizopropylofosforoamidan dietylu, N,N-diizopropylofosforoamidan ditertbutylu, N,N-diizopropylofosforoamidan dibenzylu, N,N-dietylofosforoamidan dimetylu, N,N-dietylofosforoamidan ditertbutylu, N,N-dietylofosforoamidan dibenzylu, N,N-dietylo-1,5-dihydro-2,4,3-benzodioksafosfepin-3-amina, N,N-diizopropylofosforoamidan bis-(2-cyjano-etylu) lub N,N-diizopropylofosforoamidan bis-(9-fluorenylometylu), najbardziej korzystnie N,N-diizopropylofosforoamidan diallilu.
264
PL 211 954 B1
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. i zwykle mieści się w zakresie między -10°C i 60°C (korzystnie między 0°C i 30°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i na ogół wynosi od 10 minut do 24 godzin (korzystnie od 30 minut do 2 godzin).
Ester kwasu fosforowego, otrzymany w powyższej reakcji, może być użyty w następnej reakcji utleniania, bez izolowania i oczyszczania.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym do utleniania jest taki sam rozpuszczalnik, jak wskazany dla reakcji pochodnej alkoholowej o wzorze (I') ze związkiem o wzorze (XXXII).
Reagentem utleniającym jest, na przykład, nadtlenek, taki jak wodoronadtlenek tertbutylu, wodoronadtlenek kumenu, kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas 3,5-dinitronadbenzoesowy, kwas o-karboksynadbenzoesowy, dimetylooksolan, kwas nadoctowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas nadftalowy lub nadtlenek wodoru, korzystnie wodoronadtlenek tertbutylu lub kwas m-chloronadbenzoesowy.
Temperatura reakcji zależy od estru kwasu fosforowego, reagenta utleniającego, rozpuszczalnika itp. i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i temperaturą pokojową (korzystnie między -78°C i 0°C).
Czas reakcji zależy od estru kwasu fosforowego, reagenta utleniającego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. i na ogół wynosi od 5 minut do 2 godzin (korzystnie od 5 minut do 30 minut).
Jeśli grupą zabezpieczającą kwasu fosforowego jest niższa grupa alkilowa, która ewentualnie może być podstawiona przez jedną lub więcej grup cyjankowych, ewentualnie podstawionych sililowych, arylowych, heterocyklilowych, arylotio lub sulfonylowych, lub atomów halogenów, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być usunięta drogą hydrolizy kwaśnej w obecności wody w obojętnym rozpuszczalniku lub w reakcji z halogenkiem trimetylosililowym (na przykład bromkiem trimetylosililowym lub jodkiem trimetylosililowym) w obojętnym rozpuszczalniku.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w powyższej reakcji hydrolizy jest, na przykład, alkohol, taki jak metanol lub etanol; lub eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, lub dioksan; korzystnie eter, a najbardziej korzystnie dioksan.
Kwasem stosowanym w powyższej reakcji jest, na przykład, kwas nieorganiczny, taki jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas azotowy; korzystnie kwas solny.
Temperatura reakcji mieści się w zakresie między 0°C i 150°C (korzystnie między 20°C i 100°C).
Czas reakcji wynosi od 1 godziny do 60 godzin (korzystnie od 1 godziny do 48 godzin).
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w reakcji z halogenkiem trimetylosililowym jest, na przykład, alifatyczny węglowodór, taki jak heksan lub heptan; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan lub czterochlorek węgla; nitryl, taki jak acetonitryl; lub mieszanina rozpuszczalników wskazanych powyżej.
Rozpuszczalnikiem korzystnie jest halogenowany węglowodór lub nitryl (bardziej korzystnie chloroform, dichlorometan lub acetonitryl).
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w powyższej reakcji i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 100°C (korzystnie między 0°C i 80°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji, itp. stosowanych w powyższej reakcji i na ogół wynosi od 10 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 godziny do 6 godzin).
Jeśli grupą zabezpieczającą kwasu fosforowego jest niższa grupa alkenylowa, to wymieniona grupa zabezpieczająca może być usunięta w reakcji ze związkiem palladu w obecności aminy, kwasu mrówkowego, soli kwasu mrówkowego, związku trialkilocyny lub związku z aktywną grupą metylenową, w obojętnym rozpuszczalniku.
Obojętnym rozpuszczalnikiem stosowanym w powyższej reakcji jest, na przykład, alifatyczny węglowodór, taki jak heksan lub heptan; węglowodór aromatyczny, taki jak toluen, benzen, lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak chloroform lub dichlorometan; nitryl, taki jak acetonitryl; ester, taki jak octan metylu, octan etylu lub octan propylu; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran lub dioksan; alkohol, taki jak metanol, etanol, n-propanol lub izopropanol; kwas organiczny, taki jak kwas octowy; woda; lub mieszanina wody i rozpuszczalnika wskazanego powyżej.
Rozpuszczalnikiem korzystnie jest nitryl lub eter (szczególnie korzystnie acetonitryl lub tetrahydrofuran).
PL 211 954 B1
265
Aminą stosowaną w powyższej reakcji jest, na przykład, amina trzeciorzędowa, taka jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO); amina drugorzędowa, taka jak dietyloamina, dimetyloamina, diizopropyloamina, lub pirolidyna; lub amina pienwszorzędowa, taka jak etyloamina, propyloamina, butyloamina, N-N-dimetyloanilina lub N,N-dietyloanilina.
Korzystną aminą jest pirolidyna.
Solą kwasu mrówkowego stosowaną w powyższej reakcji korzystnie jest sól amonowa kwasu mrówkowego, sól trietyloaminy i kwasu mrówkowego lub sól n-butyloaminy i kwasu mrówkowego.
Związkiem trialkilocyny stosowanym w powyższej reakcji korzystnie jest trimetylocyna, trietylocyna lub tributylocyna, a szczególnie korzystnie tributylocyna.
Związkiem mającym aktywną grupę metylenową stosowanym w powyższej reakcji jest, na przykład, ester kwasu malonowego, taki jak malonian metylu lub malonian etylu; ester kwasu cyjanooctowego, taki jak cyjanooctan metylu; ester kwasu p-ketooctowego, taki jak acetooctan metylu, acetooctan etylu lub benzoesan etylu; 1,3-diketon, taki jak acetyloaceton, benzoiloaceton, dibenzoilometan, 1,3-cyklopentanedion, 1,3-cykloheksanedion lub dimedon; lub sól metalu alkalicznego związku mającego aktywną grupę metylenową, wskazanego powyżej.
Związkiem korzystnie jest sól sodowa 1,3-diketonu lub ester kwasu malonowego.
Związkiem palladu stosowanym w powyższej reakcji jest, na przykład, związek palladu, taki jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad, diacetoksypallad, dichlorodi(trifenylofosfino)pallad lub bis(dibenzylidenoacetono)pallad.
Korzystnym związkiem palladu jest tetrakis(trifenylofosfino)pallad.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika itp. stosowanych w reakcji i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 100°C (korzystnie między 20°C i 80°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji itp. stosowanych w reakcji i na ogół wynosi od 10 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 24 godzin).
Jeśli grupą zabezpieczającą kwasu fosforowego jest grupa arylometylowa, to wymieniona grupa jest usuwana według takiej samej procedury, jak przedstawiona w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa w etapie A7 wskazanym powyżej.
Jeśli grupą zabezpieczającą kwasu fosforowego jest grupa arylową, to wymieniona grupa jest usuwana wedłu, takiej samej procedury, jak przedstawiona w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową jest alifatyczna niższa grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa lub podstawiona grupa metylenowa, która może tworzyć zasadę Schiffa w etapie A7 wskazanym powyżej.
Jeśli grupą zabezpieczającą kwasu fosforowego jest grupa amidowa, to wymieniona grupa jest usuwana, takim samym działaniem kwasu, jak przedstawiono w przypadku, gdy grupą zabezpieczającą grupę aminową jest alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa, grupa alkoksykarbonylowa lub podstawiona grupa metylenowa, która może tworzyć zasadę Schiffa w etapie A7 wskazanym powyżej.
Po reakcji, oczekiwany związek z każdej reakcji może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład jeśli konieczne neutralizując mieszaninę reakcyjną; lub rozkładając reagent utleniający reagentem redukującym, jeśli reagent utleniający jest obecny w mieszaninie reakcyjnej lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany związek, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany produkt, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt.
Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany drogą typowej przeróbki znanej w chemii organicznej, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie lub stosując odpowiednią kombinację tych technik wydzielania i oczyszczania.
Sposób J
Związki o wzorze (III) można wytworzyć sposobami właściwie wybranymi spośród sposobów A do H, a także można otrzymać sposobem J wskazanym poniżej.
266
PL 211 954 B1
Na powyższym schemacie reakcji R1, R1a, R2, R2a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R10, R11, Y, Ya, Z, Za i n mają identyczne znaczenia jak te wskazane powyżej.
Etap J1
Etap J1 stanowi proces otrzymywania związków aldehydowych o ogólnym wzorze (XXXIII) i jest realizowany drogą utleniania związku alkoholowego o ogólnym wzorze (I').
Reakcja utleniania nie jest szczególnie ograniczona, pod warunkiem że może doprowadzić do przekształcenia alkoholu pienwszorzędowego do odpowiadającego aldehydu i, na przykład, stanowi utlenianie Collins'a, które jest przeprowadzane z użyciem pirydyny i kwasu chromowego w dichlorometanie; utlenianie PCC, które jest przeprowadzane z użyciem chlorochromianu pirydyny (PPC) w dichlorometanie; utlenianie PDC, które jest przeprowadzane z użyciem dichromianu pirydyny (PDC) w dichlorometanie; utlenianie DMSO, takie jak utlenianie Swern'a, które jest przeprowadzane z użyciem reagenta elektrofilowego (na przykład, takiego jak bezwodnik octowy, bezwodnik trifluorooctowy, chlorek tionylu, chlorek sulfurylu, chlorek oksalilu, dicykloheksylokarbodiimid, p-toliloimina difenyloketenu, N,N-dietyloaminoacetylen lub kompleks: tritlenek siarki-pirydyna) i sulfotlenku dimetylowego (DMSO) w dichlorometanie; utlenianie ditlenkiem manganu, które jest przeprowadzane z użyciem ditlenku manganu w dichlorometanie lub benzenie; lub utlenianie Dess-Martin'a, które jest przeprowadzane z użyciem perjodynanu Dess-Martin'a w dichlorometanie. Korzystnymi reakcjami utleniania są: utlenianie Dess-Martin'a, utlenianie PDC lub utlenianie Swern'a w dichlorometanie.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta utleniającego itp. i zwykle mieści się w zakresie między -78°C i 100°C, korzystnie między -78°C i 30°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, reagenta utleniającego, temperatury reakcji itp. i zwykle wynosi od 10 minut do 2 dni, korzystnie od 30 minut do 24 godzin.
Etap J2
Etap J2 stanowi proces otrzymywania a,(5-nienasyconych estrów kwasu fosforowego o wzorze (XXXV) i jest realizowany w reakcji związku aldehydowego o wzorze (XXXIII) ze związkiem o ogólnym wzorze (XXXIV) w obecności zasady w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, ze może rozpuszczać materiały wyjściowe do pewnego stopnia i korzystnie stanowi węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowany węglowodór, taki jak dichlorometan, chloroform lub czterochlorek węgla; eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropyloPL 211 954 B1
267 wy, tertbutyl metyl eter lub tetrahydrofuran; nitryl, taki jak acetonitryl lub izobutyronitryl; amid, taki jak formamid; lub sulfotlenek, taki jak sulfotlenek dimetylowy. Rozpuszczalnikiem, bardziej korzystnie, jest węglowodór aromatyczny lub eter (najbardziej korzystnie benzen lub tetrahydrofuran).
Rodzaj zasady stosowanej w powyższej reakcji nie jest szczególnie ograniczony, pod warunkiem, że zasada może wytworzyć karboanion odpowiadający związkowi o wzorze (XXXIV) i może stanowić na przykład węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan sodu lub węglan potasu; kwaśny węglan metalu alkalicznego, taki jak kwaśny węglan sodu lub kwaśny węglan potasu; wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu lub wodorek potasu; wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu; alkoksylan metalu alkalicznego, taki jak metanolan sodu, etanolan sodu, metanolan potasu lub etanolan potasu; aminę, taką jak N-metylomorfolina lub trietyloamina; lub zasadą metaloorganiczną, taką jak butylolit lub diizopropyloamidek litu. Bardziej korzystnie, zasadą jest alkoksylan metalu alkalicznego, wodorek metalu alkalicznego lub zasada metaloorganiczna, a najbardziej korzystnie wodorek sodu.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, soli fosfoniowej, zasady itp. i zwykle mieści się w zakresie między -80°C i 100°C, korzystnie między -20°C i 50°C.
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, soli fosfoniowej, zasady itp. i zwykle wynosi od 10 minut do 2 dni, korzystnie od 10 minut do 12 godzin.
Etap J3
Etap J3 stanowi proces otrzymywania związków o ogólnym wzorze (III) i jest realizowany drogą redukcji nienasyconego estru kwasu fosforowego o wzorze (XXXV) w atmosferze wodoru w obecności katalizatora do wodorowania katalitycznego w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie, jeśli konieczne, usuwając grupę zabezpieczającą grupę aminową, hydroksylową, karboksylową i/lub kwasu fosforowego.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w reakcji nienasyconego estru kwasu fosforowego o wzorze (XXXV), pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może rozpuszczać materiały wyjściowe do pewnego stopnia i korzystnie stanowi alkohol, taki jak metanol, etanol lub izopropanol, eter, taki jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, eter tertbutylowo-metylowy, tetrahydrofuran lub dioksan; węglowodór aromatyczny, taki jak benzen, toluen, lub ksylen; alifatyczny węglowodór, taki jak heksan lub cykloheksan; lub ester, taki jak octan etylu lub octan propylu. Rozpuszczalnikiem korzystnie jest alkohol (najbardziej korzystnie metanol lub etanol).
Katalizatorem stosowanym w powyższym wodorowaniu katalitycznym korzystnie jest pallad na węglu aktywowanym, wodorotlenek palladu na węglu aktywowanym, czerń palladowa, tlenek platyny, czerń platynowa, rod na tlenku glinu, trifenylofosfina-chlorek rodu (kompleks Wilkinson'a), pallad na siarczanie baru lub nikiel Raney'a. Bardziej korzystnymi katalizatorami są pallad na węglu aktywowanym i thfenylofosfina-chlorek rodu (kompleks Wilkinson'a).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do ciśnienia wodoru, które wynosi od 1 do 10 jednostek ciśnienia atmosferycznego.
Temperatura reakcji zależy od materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, zasady itp. i zwykle mieści się w zakresie między 0°C i 100°C (korzystnie między 0°C i 50°C).
Czas reakcji zależy od materiału wyjściowego, temperatury reakcji, rozpuszczalnika i zasady i zwykle wynosi od 5 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 24 godzin).
Po reakcji, oczekiwany związek z każdej reakcji może być wyizolowany z mieszaniny reakcyjnej drogą typowej przeróbki, na przykład, jeśli konieczne, neutralizując mieszaninę reakcyjną lub rozkładając reagent utleniający reagentem redukującym, jeśli reagent utleniający jest obecny w mieszaninie reakcyjnej, lub sącząc mieszaninę reakcyjną, jeśli w mieszaninie reakcyjnej jest obecny nierozpuszczalny materiał, dodając rozpuszczalnik nie mieszający się z wodą, taki jak octan etylu, do zobojętnionego roztworu lub przesączu, oddzielając warstwę organiczną zawierającą oczekiwany związek, przemywając uzyskaną warstwę organiczną wodą, susząc warstwę organiczną bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu itp., a następnie odparowując rozpuszczalnik organiczny i dostarczając oczekiwany produkt. Otrzymany produkt, jeśli konieczne, jest dalej oczyszczany stosownie do typowych procedur w chemii organicznej, na przykład przez krystalizację lub rozpuszczenie i ponowne wytrącenie, chromatografię lub stosując odpowiednią kombinację tych technik wydzielania i oczyszczania.
Jeśli konieczne, usuwanie grupy zabezpieczającej grupę aminową, usuwanie grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową lub usuwanie grupy zabezpieczającej grupę karboksylową może być zrealizowane według, takich samych procedur, jak wskazanych w powyższym etapie A7, a usuwanie
268
PL 211 954 B1 grupy zabezpieczającej kwas fosforowy może być zrealizowane według, takiej samej procedury, jak wskazana w powyższym etapie I1.
Pochodne aminoalkoholowe o ogólnym wzorze (I), pochodne fosforanowe o ogólnym wzorze (II), pochodne kwasu fosfonowego o ogólnym wzorze (III), ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich farmakologicznie dopuszczalne estry według niniejszego wynalazku wykazują doskonałą czynność immunosupresyjną przy niskiej toksyczności Stąd też kompozycje farmaceutyczne zawierające, jako składnik czynny, związki o wzorze (I), (II) lub (III), ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich farmakologicznie dopuszczalne estry według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub terapeutyczne (szczególnie środki terapeutyczne) dla zwierząt stałocieplnych (szczególnie ludzi) w chorobach autoimmunizacyjnych lub innych chorobach związanych z układem immunologicznym, takich jak odrzucenie w następstwie transplantacji rozmaitych organów lub skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie mięśni szkieletowych, choroba zwyrodnieniowa stawu, zapalenie kostnostawowe, zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Behcefa, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, niedokrwistość aplastyczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, stwardnienie rozsiane, pęcherzyca autoimmunizacyjna, łuszczyca zwykła, zespół zapalenia naczyń, ziarniniak Wegener'a, zapalenie błony naczyniowej oka, zespól Sjogren'a, idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół Goodpasture'a, sarkoidoza, alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, astma oskrzelowa, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, zespół zapalenia aorty, zespół pozawałowy serca, pienwotne nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy z minimalnymi zmianami, nefropatia błonowa, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniasto-rozplemowe, zapalenie kłębuszków twardzinowe, sierpowate zapalenie kłębuszków nerkowych, miastenia, zapalna neuropatia, zapalenie atopowe skóry, przewlekłe zapalenie skóry popromienne, światłowstręt, odleżyny, choroba pląsawicy Sydenham'a, stwardnienie uogólnione, cukrzyca typu późnego, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca młodzieńca, miażdżyca tętnic, zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia IgA, kanalikowe śródmiąższowe zapalenie nerki, marskość wątroby żółciowa pienwotna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pienwotne, gwałtowna niewydolność wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, GVHD, kontaktowe zapalenie skóry i posocznica; choroby infekcyjne wywoływane przez grzyby, mikoplazmy, wirusy i pierwotniaki itp.; choroby sercowonaczyniowe, takie jak niewydolność serca, hipertrofia serca, arytmia, dusznica bolesna, niedokrwienie serca, zator tętnicy, tętniak, żylak, zaburzenia krążenia; choroby mózgu, takie jak choroba Alzheimera, demencja, choroba Parkinsona, udar, zawał mózgu, niedokrwienie mózgu, depresja, choroba maniakalno-depresyjna, schizofrenia, pląsawica Huntington'a, epilepsja, drgawki, zaburzenie deficytu uwagi, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, utrata apetytu i żarłoczność; oraz rozmaite choroby, takie jak chłoniak, leukemia, diureza, częstomocz i retynopatia cukrzycowa (zwłaszcza choroby autoimmunizacyjne, takie jak odrzucenie w następstwie transplantacji różnych organów i skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i atopowe zapalenie skóry).
Związki o wzorze (I), (II) lub (III), ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich farmakologicznie dopuszczalne estry według niniejszego wynalazku mogą być podawane w celu leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionych chorób w odpowiedniej postaci dawki, która jest przygotowywana z samego związku lub po zmieszaniu go z odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką i/lub rozcieńczalnikiem, takiej jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki lub syropy do podawania doustnego; lub zastrzyki, lub czopki do podawania pozajelitowego.
Preparaty takie mogą być przygotowane ogólnie znanymi technikami z użyciem dodatków, takich jak zaróbki (na przykład zaróbki organiczne, a w tym pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia i dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak celuloza krystaliczna; guma arabska; dekstran; Pullulan; oraz zaróbki nieorganiczne, a w tym pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny glinokrzemian, krzemian wapnia i metaglinokrzemian magnezu; fosforany, takie jak wodorofosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia), środki smarne (na przykład kwas stearynowy; stearyniany metali, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; talk; koloidalna krzemionka; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; krzemiany, takie jak bezwodnik krzemowy i hydrat kwasu
PL 211 954 B1
269 krzemowego; oraz pochodne skrobiowe wymienione powyżej), spoiwa (na przykład hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, Makrogol i podobne zaróbki do wymienionych powyżej), środki dezintegrujące (na przykład pochodne celulozy, takie jak nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; oraz chemicznie modyfikowane pochodne skrobi/celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i sieciowany poliwinylopirolidon), środki stabilizujące (na przykład estry kwasu p-oksybenzoesowego, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy i alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy), środki korygujące (na przykład zwykle stosowane słodziki, środki zakwaszające, smakowe), rozcieńczalniki, itp.
Dawkowanie może ulegać zmianie w zależności od objawów, wieku itd. pacjenta. Na przykład, w przypadku podawania doustnego, wskazane jest podawanie 0,05 mg (korzystnie 5 mg) jako dolny limit do 200 mg (korzystnie 40 mg) jako górny limit jednorazowo, dla dorosłego człowieka oraz raz do sześciu razy dziennie zależnie od objawów u pacjenta.
W przypadku podawania dożylnego, wskazane jest podawanie 0,01 mg (korzystnie 1 mg) jako dolny limit do 100 mg (korzystnie 10 mg) jako górny limit jednorazowo, dla dorosłego człowieka oraz raz do sześciu razy dziennie zależnie od objawów u pacjenta.
Najkorzystniejszy sposób realizacji wynalazku
Niniejszy wynalazek jest dalej bardziej szczegółowo zilustrowany przykładami, przykładami wzorcowymi, przykładami preparatów i przykładami testów. Jednakże, zakres wynalazku nie jest ograniczony do tych przykładów.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-621 o wzorze la-1) (1 a) (2R-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan
Do zawiesiny (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(5-bromofuran-2-ylo)butanu (0,3016 g, 0,91 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 6, 5-fenylopent-1-ynu (0,3974 g, 2,76 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) (63,0 mg, 0,090 mmola) i jodku miedzi (I) (35,4 mg, 0,19 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (9,0 ml) dodano trietyloaminę (1,25 ml, 9,0 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 10 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a do otrzymanej mieszaniny dodano następnie wodę i octan etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (1:1) i uzyskując tytułowy związek (0,2841 g, wydajność 79%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 6,38 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,29 (d, J = 11,2 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,64 (dt, 2H, J = 8,5 Hz, 17,0 Hz), 2,44 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 6H), 1,35 (s, 3H).
Widmo IR νΠαχ cm-1 (CHCI3): 3691, 3444, 2947, 1737, 1681, 1601, 1511, 1453, 1374, 1251, 1042, 812, 803.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 396 ((M+H)+).
(1b) Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-butanu (0,2710 g, 0,69 mmola) otrzymanego w przykładzie (1a) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (1,4 ml) i metanolu (1,4 ml) dodano kolejno wodę (1,4 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (0,2854 g, 6,80 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczysz270
PL 211 954 B1 czano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol (0,2072 g).
Kolejno, do roztworu surowego produktu tak otrzymanego w metanolu dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (59,2 mg, 0,64 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano octan etylu. Zebrano strącone kryształy, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (0,2344 g, wydajność: 91%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,40 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,77-2,65 (m, 4H), 2,41 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3353, 3128, 2940, 1720, 1645, 1614, 1598, 1542, 1403, 1220, 1078, 789, 713, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 312 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 2
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-570 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 68% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-bromofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 6 i 5-cykloheksylopent-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładzie (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,36 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,76-1,54 (m, 7H), 1,35-1,12 (m, 9H), 0,96-0,86 (m, 2H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3362, 3124, 2923, 2850, 1720, 1611, 1597, 1542, 1467, 1403, 1279, 1220, 1067, 967, 791, 721, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 318 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 3
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-842 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 66% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 4-cykloheksyloksybut-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,40 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,77-2,62 (m, 4H), 2,07-1,89 (m, 4H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,36-1,23 (m, 8H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3360, 3099, 2932, 2857, 1719, 1614, 1597, 1542, 1403, 1219, 1106, 967, 785, 720, 711.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 320 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 4
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(3,4-dimetylofenyloksy)prop-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1836 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 46% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-bromofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 6 i 3-(3,4-dimetylo)fenyloksy-1-propyn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,88 (s, 2H), 3,58 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3358, 3134, 2921,2582, 1720, 1649, 1616, 1579, 1542, 1499, 1370,
1286, 1250, 1223, 1166, 1122, 1046, 1025, 802, 712.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 328 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
PL 211 954 B1
271
P r z y k ł a d 5
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1093 o wzorze la-1)
Do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (0,3440 g, 1,11 mmola) otrzymanego w przykładzie (1b) w metanolu (3,5 ml) dodano 6N wodny roztwór kwasu siarkowego (3,5 ml) mieszając i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, następnie wodą i dalej dichlorometanem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometan i metanol (100:1) i uzyskano produkt reakcji.
Kolejno, do roztworu produktu reakcji tak otrzymanego w metanolu dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (91,8 mg, 1,00 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano octan etylu.
Strącone kryształy zebrano przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (0,3687 g, wydajność: 90%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,31 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 3H), 6,36 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,89-2,76 (m, 4H), 2,64 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3108, 3027, 2981,2935, 1718, 1698, 1661, 1604, 1542, 1516, 1202, 1093, 1082, 1047, 797, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 330 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 6
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-93 o wzorze la-1) (6a) (2R-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan
Do zawiesiny 10% palladu na węglu (50% zwilżony wodą) (25 mg) w metanolu (1 ml) dodano do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo)butanu (0,1245 g, 0,32 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (1a) w metanolu (1,5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 8 godzin. Po zakończeniu mieszania, atmosferę reakcji wymieniono na azot, a pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej odsączono na celicie, który przemyto octanem etylu. Przesącz i przemycia połączono i odparowano do sucha w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (0,1029 g, wydajność: 82%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 3H), 5,87 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,64-2,54 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,69-1,60 (m, 4H), 1,43-1,37 (m, 2H), 1,35 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 400 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
(6b) Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopent-1-ynylo)furan-2-ylo]-butanu (99,7 mg, 0,25 mmola) otrzymanego w przykładzie (6a) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (0,5 ml) i metanolu (0,5 ml) dodano kolejno wodę (0,5 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (0,1037 g, 2,47 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-ol (74,6 g wydajność: 95%).
272
PL 211 954 B1
Kolejno, do roztworu produktu reakcji tak otrzymanego w metanolu (2,3 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (21,1 mg, 0,23 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano octan etylu. Zebrano strącone kryształy, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (78,1 mg, wydajność: 85%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,25-7,21 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 3H), 5,94 (d, 1H, J =
3,2 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,69-2,53 (m, 6H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,67-1,59 (m, 4H), 1,40-1,32 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3119, 3025, 2979, 2928, 2855, 1719, 1610, 1543, 1466, 1402, 1197, 1094, 1078, 1012, 786, 746, 721, 699.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 316 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 7
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylometoksy-fenylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1433 o wzorze la-1) (7a) (2R)-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksy-lometoksyfenylo)furan-2-ylo]-butan (2R)-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(4-jodofuran-2-ylo]butan (0,2047 g, 0,51 mmola) otrzymany w przykładzie wzorcowym 7, 2-(4-cykloheksylometoksyfenylo)-4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan (0,2400 g, 0,76 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (ll) (36,1 mg, 0,051 mmola) i węglan cezu (0,6738 g, 2,03 mmola) zawieszono w mieszaninie rozpuszczalników dimetoksyetanu (4,0 ml) i wody (1 ml) i mieszano w 80°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu usunięto rozpuszczalnik w próżni.
Następnie, do roztworu pozostałości otrzymanego w dichlorometanie (5,0 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,72 ml, 5,2 mmola), bezwodnik octowy (0,24 ml, 2,6 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (6,4 mg, 0,052 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania dodano metanol (0,10 ml, 2,5 mmola) kończąc reakcję, a do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie octan etylu i wodę, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odsączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (3:2) i uzyskano tytułowy związek (45,3 mg, wydajność: 20%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,55-7,51 (m, 2H), 7,00-6,87 (m, 2H), 6,39 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,34 (d, J = 11,2 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,76 (d, 2H, J = 2,5 Hz), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,93-1,69 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,18(m, 3H), 1,10-1,00(m, 2H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 442 ((M+H)+), 441 (M+).
(7b) Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylometoksyfenylo)furan-2-ylo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksylometoksyfenylo)furan-2-ylo]butanu (44,0 mg, 0,10 mmola) otrzymanego w przykładzie (7a) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (0,4 ml) i metanolu (0,4 ml) dodano kolejno wodę (0,4 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (43,6 mg, 1,04 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (50:1) i uzyskano surowy produkt reakcji (35,2 g wydajność: 99%).
Kolejno, do roztworu produktu reakcji tak otrzymanego w metanolu (2,0 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (8,9 mg, 0,10 mmola) mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano aceton. Zebrano strącone kryształy, przemyto acetonem i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (28,2 mg, wydajność: 66%).
PL 211 954 B1
273
Widmo 1H-NMR (CD3OD-DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,55 (d, 2H, J = 8,7Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,17 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 3,79 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,28-3,27 (m, 2H), 2,09-1,69 (m, 8H), 1,38-1,04 (m,8H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3387, 3235, 2924, 2852, 2578, 1618, 1568, 1499, 1466, 1448, 1390, 1288, 1245, 1174, 1024, 828, 783, 765.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 358 ((M+H)+).
P r z y k ł a d 8
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(2-cykloheksyloetoksy)fenylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1444 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 21% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 2-[3-(2-cykloheksyloetoksy)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksoborolan jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładzie 7.
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,27 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 7,16 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 6H), 1,59-1,49 (m, 1H), 1,31-1,02 (m, 6H), 1,00-0,96 (m, 2H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3213, 2925, 2850, 2571, 1720, 1701, 1614, 1600, 1578, 1563, 1548, 1449, 1300, 1216, 1205, 1052, 1033, 1017, 863, 772, 721, 689.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 372 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 9
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-621 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 57% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopiryl-2-ilo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 5-fenylopent-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,28-7,14 (m, 5H), 6,16 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,80 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,77 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,66-2,61 (m, 2H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 3H), 1,33 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3212, 3026, 2935, 2897, 2571, 1719, 1700, 1611, 1521, 1496, 1454, 1405, 1279, 1218, 1053, 767, 721, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 325 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 10
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-842 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 32% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 4-cykloheksyloksybut-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,13 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,79 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,39-3,34 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 4H), 2,01-1,83 (m, 4H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,56-1,54 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 8H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3348, 2931,2856, 1590, 1452, 1364, 1309, 1106, 762.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 333 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 11
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-[3-(4-metylo-fenyloksy)prop-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1 -olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-833 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 29% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 3-(4-metylofenyloksy-1-propyn jako materiał wyjściowy w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
274
PL 211 954 B1
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,60 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3356, 2944, 2602, 2220, 1586, 1510, 1455, 1365, 1295, 1228, 1178, 1071, 1042, 1015, 815, 762.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 327 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 12
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-[3-(3,4-di-metylofenyloksy)prop-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1836 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 33% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 3-(3,4-dimetylofenyloksy-1-propyn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,02 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,5 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 4,91 (s, 2H), 3,61 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,52 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,31 (s,3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3420, 2943, 2631,2213, 1584, 1503, 1455, 1365, 1301, 1251, 1207, 1163, 1025, 806, 762.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 341 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 13
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenylobut-1-ynylo)furan-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-559 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 61% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-bromofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 6 i 4-fenylobut-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,29-7,17 (m, 5H), 6,35 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,77-2,64 (m, 4H), 2,06-1,89 (m, 2H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3353, 3140, 2924, 2896, 1724, 1651, 1617, 1598, 1542, 1403, 1221, 1075, 1054, 1010, 784, 713, 501.
Widmo masowe (ESI+) m/z: 298 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 14
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[5-(4-chlorofenylo)pent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-628 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 60% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 5-(4-chlorofenylo)-pent-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,28-7,25 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,78-2,65 (m, 4H), 2,42 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,08-1,83 (m, 4H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3257, 3105, 2936, 1718, 1598, 1540, 1493, 1405, 1280, 1202, 1093, 1015, 828, 792, 721, 701, 502.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 15
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-640 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 58% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 5-(3-trifluorometylofenylo)pent-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
PL 211 954 B1
275
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,51-7,48 (m, 4H), 6,41 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,10 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78-2,66 (m, 2H), 2,44 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,08-1,87 (m, 4H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3358, 3139, 2935,1722,1651,1615,1597, 1542, 1403, 1326, 1222, 1168, 1119, 1073, 797, 721,713, 703, 503.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 380 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 16
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(4-metylofenyloksy)prop-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-833 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 11% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(5-bromofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 6 i 3-(4-metylofenyloksy)-1-propyn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,13-7,06 (m, 2H), 6,92-6,84 (m. 2H), 6,55 (d, 1H, J =
3.4 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,59 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,80-2,64 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,07-1,87 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3352, 3138, 2921,2893, 1727, 1653, 1616, 1596, 1544, 1511, 1373, 1224, 1018, 713.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 314 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 17
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(4-metylotiofenyloksy)prop-1-ynylo)furan-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-838 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 15% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-bromofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 6 i 3-(4-metylotiofenyloksy-1-propyn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,30-7,25 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J =
3.5 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,59 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3359, 3136, 3089, 2920, 2230, 1722, 1646, 1618, 1594, 1542, 1493, 1373, 1279, 1230, 1073, 1039, 1015, 820,797,712.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 18
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksy)but-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-893 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 42% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 4-fenyloksybut-1-yn jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,32-7,28 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 3H), 6,78 (d, 1H, J =
3,2 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,40 (dd, 2H, J = 19,8 Hz, 11,4 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 1,95-1,75 (m, 2H), 1,16 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3115, 2978, 2940, 1719, 1600, 1547, 1498, 1248, 1204, 1081, 1039, 752, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 314 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
Analiza elementarna (% dla C19H23NO3C2H2O4): obliczono: C; 62,52, H; 6,25, N; 3,47;
znaleziono: C; 62,47, H; 6,14, N; 3,42.
P r z y k ł a d 19
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylo)pent-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-570 o wzorze la-1) (19a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)-butan
Do zawiesiny (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(5-jodofuran-2-ylo)butanu (4,1685 g, 10,00 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 7, 5-cykloheksylopent-1-ynu (4,48 g, 29,8 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (ll) (0,7730 g, 1,10 mmola) i jodku miedzi (I) (0,4205 g, 2,21 mmola)
276
PL 211 954 B1 w N,N-dimetyloformamidzie (110 ml) dodano trietyloaminę (15,3 ml, 110,1 mmola) mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a do otrzymanej mieszaniny dodano następnie wodę i octan etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2) uzyskując tytułowy związek (2,6576 g, wydajność 60%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,36 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,29 (d, J = 11,0 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,72-1,51 (m, 7H), 1,35 (s, 3H), 1,33-1,08 (m, 6H), 0,93-0,84 (m, 2H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 402 ((M+H)+).
(19b) Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)butanu (1,2996 g, 3,24 mmola) otrzymanego w przykładzie (19a), w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (6,4 ml) i metanolu (6,4 ml) dodano kolejno wodę (6,4 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (1,3590 g, 32,39 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometan i metanol (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-ol (1,0046 g).
Następnie, do roztworu surowego produktu otrzymanego powyżej w metanolu (16 ml) dodano roztwór 4N kwasu solnego w dioksanie (0,79 ml, 3,16 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano eter. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto eterem i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (1,0392 g, wydajność: 91%).
Temperatura topnienia: 117-118°C.
Skręcalność optyczna: [αχ = +2,43 (c = 1,00, MeOH).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,36 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,08 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,49 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,39 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,76-1,54 (m, 7H), 1,35-1,12 (m, 9H), 0,96-0,86 (m, 2H).
Widmo IR ν,^ cm-1 (KBr): 3138, 2921,2850, 2693, 2571, 1615, 1595, 1534, 1448, 1402, 1369, 1298, 1197, 1058, 788.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 318 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-842 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 57% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym 7 i 4-cykloheksylobut-1-yn jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (19a) i (19b).
Temperatura topnienia: 115-118°C.
Skręcalność optyczna: [αχ = +2,63 (c = 1,00, MeOH).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,40 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 4H), 2,07-1,87 (m, 4H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,35-1,19 (m, 8H).
Widmo IR ν..ΖΪ cm-1 (KBr): 3204, 2931, 2858, 2667, 2570, 1611,1597, 1537, 1450, 1390, 1364,
1199, 1107, 1067, 1032, 1002, 967, 952, 786.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 320 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
PL 211 954 B1
277
P r z y k ł a d 21
Fumaran (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksybutanoilo]furan-2-ylo)butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1199 o wzorze la-1) (21a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksybutanoilo]furan-2-ylo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butanu (0,2589 g, 1,02 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (5b) i chlorku 4-fenyloksybutanoilu (0,2446 g, 1,23 mmola) w dichlorometanie (9,0 ml) dodano wkraplając roztwór chlorku cyny (IV) w n-heptanie (1,0 mmola/l) (2,05 ml, 2,05 mmola) w -78°C w ciągu 5 minut, mieszając w atmosferze azotu i otrzymaną mieszaninę dalej mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór wodny kwaśnego węglanu sodu, mieszając w tej samej temperaturze w celu zakończenia reakcji, po czym temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej.
Kolejno, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, a nierozpuszczalne substancje odsączono. Przesącz ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heksanu (2:1-1:0) i uzyskano tytułowy związek (0,1483 g, wydajność: 35%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29-7,25 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,00-6,87 (m, 3H), 6,18 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,42 (br s, 1H), 4,30 (d, J = 11,2 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07-2,1,99 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 416 ((M+H)+).
(21b) Fumaran (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksybutanoilo]-furan-2-ylo)butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksybutanoilo]furan-2-ylo)-butanu (0,2031 g, 0,49 mmola) otrzymanego w przykładzie (21 a), w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (1,0 ml) i metanolu (1,0 ml) dodano kolejno wodę (1,0 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (0,2065 g, 4,92 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(4-fenyloksybutanoilo]furan-2-ylo)butan-1-ol (58,4 mg).
Następnie, do roztworu surowego produktu tak otrzymanego w metanolu (1,7 ml) dodano kwas fumarowy (20,1 mg, 0,17 mmola) i tak otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano octan etylu. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (61,5 mg, wydajność: 29%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,33 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,25 (s, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,60 (d, J = 11,7 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88-2,75 (m, 2H), 2,18-1,95 (m, 4H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3112, 3038, 2961, 1671, 1583, 1517, 1498, 1386, 1357, 1245, 1081, 1039, 869, 757, 719, 693.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 332 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
Analiza elementarna (% dla C19H25NO4C4H4O4):
obliczono: C; 61,73, H; 6,53, N; 3,13;
znaleziono: C; 61,57, H; 6,40, N; 2,93.
P r z y k ł a d 22
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3(4-chlorofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1831 o wzorze la-1) (22a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-hydroksy-prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan
Do zawiesiny (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butanu (1,5900 g,
4,19 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 7, 3-propyny-1-olu (0,73 ml, 12,54 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (ll) (0,2940 g, 0,42 mmola) i jodku miedzi (l) (0,161 g, 0,85 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (42 ml) dodano trietyloaminę (5,85 ml, 42,9 mmola) mieszając i otrzymaną
278
PL 211 954 B1 mieszaninę mieszano w 60°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a do otrzymanej mieszaniny dodano następnie wodę i octan etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (2:1-1:0) uzyskując tytułowy związek (1,0748 g, wydajność 83%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,50 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,39 (br s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,77 (br s, 1H), 1,34 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 308 ((M+H)+).
(22b) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-bromoprop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-hydroksyprop-1-ynylo]furan-2-ylo)-butanu (0,9515 g, 3,10 mmola) otrzymanego w przykładzie (22a) i trifenylofosfiny (1,2375 g, 3,73 mmola) w dichlorometanie (15 ml) dodano tetrabromek węgla (1,0545 g, 4,02 mmola), mieszając i chłodząc lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (0,2 ml) w tej samej temperaturze kończąc reakcję, po czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do temperatury pokojowej.
Kolejno, otrzymaną mieszaninę odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i acetonu (9:1) i uzyskano tytułowy związek (0,9278 g, wydajność: 82%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,54 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,37 (br s, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,18 (s, 2H), 4,16 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
(22c) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-(4-chlorofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan
Do zawiesiny wodorku sodu (zawartość: 60%) (40,0 mg, 1,00 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) dodano 4-chlorofenol (0,1302 g, 1,01 mmola) mieszając i chłodząc lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-bromoprop-1-ynylo]furan-2-ylo)butanu (0,3050 g, 0,82 mmola) otrzymanego w przykładzie (22b), w N,N-dimetyloformamidzie (4 ml) mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i acetonu (10:1) i uzyskano tytułowy związek (0,3188 g, wydajność: 93%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,25 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,52 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,29 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (CHCI3): 3444, 2225, 1738, 1681, 1511, 1491, 1450, 1373, 1286, 1249, 1173, 1093, 1039, 1014, 824.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 418 ((M+H)+).
(22d) Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3(4-chlorofenylo-ksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-(4-chlorofenyloksy)prop-1-ynylo]-furan-2-ylo)butanu (0,3083 g, 0,74 mmola) otrzymanego w przykładzie (22c) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu 91,5 ml) i metanolu (1,5 ml) dodano kolejno wodę (1,5 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (0,3096 g, 7,38 mmola), i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość
PL 211 954 B1
279 oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (50:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3(4-chlorofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-ol (0,2156 g).
Kolejno, do roztworu surowego produktu tak otrzymanego w metanolu (6,4 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (59,1 mg, 0,64 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano aceton. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto acetonem i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (0,2307 g, wydajność: 75%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,30-7,26 (m, 2H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J =
3.2 Hz), 6,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 4,96 (s, 2H), 3,58 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3401,3120, 2979, 2925, 2228, 1725, 1615, 1547, 1492, 1373, 1234, 1217, 1200, 1086, 1044, 1016, 830, 795, 698, 506.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 334 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 23
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(3-trifluorometylofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)-butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1838 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 76% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-bromoprop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym (22b) i (3-trifluorometylo)fenol jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (22c) i (22d).
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,60-7,55 (m, 1H), 7,36-7,53 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J =
3.3 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,43 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,37 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,15 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3126, 2980, 2220, 1719, 1614, 1593, 1546, 1455, 1328, 1207, 1167,
1130.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 368 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku), 336.
P r z y k ł a d 24
Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(3,4-dimetoksyfenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1842 o wzorze la-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 68% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[5-(3-bromoprop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan otrzymany w przykładzie wzorcowym (22b) i 3,4-dimetoksyfenol jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (22c) i (22d).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,57-6,52 (m, 2H), 6,14 (d. IH, J = 3,6 Hz), 4,90 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3393, 3093, 2969, 2224, 1722, 1598, 1537, 1513, 1467, 1452, 1278, 1260, 1228, 1194, 1157, 1135, 1021, 796, 721, 698.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 360 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 25
Szczawian (2R)-2-amino-2-etylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1660 o wzorze la-1) (25a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-butan
Do zawiesiny (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-[5-jodofuran-2-ylo)butanu (79,1 mg, 0,357 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 18, 4-cykloheksyloksybut-1-ynu (168,2 mg, 1,10 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (ll) (25,1 mg, 0,036 mmola) i jodku miedzi (l) (13,8 mg, 0,072 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (3,6 ml) dodano trietyloaminę (0,5 ml, 0,36 mmola) mieszając, i otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C w atmosferze azotu przez 4 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a do otrzymanej mieszaniny dodano następnie wodę i octan etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za
280
PL 211 954 B1 pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1-1:2) uzyskując surowy produkt (68,4 g). Otrzymano surowy produkt oczyszczając za pomocą chromatografii preparatywnej HPLC w fazach odwróconych na kolumnie [TSK-GEL ODS-80 Ts (2,0 cm x 25 cm), TOSO, faza ruchoma: acetonitryl/woda (70:30) i uzyskano tytułowy związek (46,5 mg, wydajność: 31%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,38 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,27 (br s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,68 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,59 (t, 2H, J =
8,4 Hz), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,84-1,70 (m, 5H), 1,64 (m, 1H), 1,34-1,18 (m, 5H), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3307, 3078, 2934, 2858, 2220, 1744, 1658, 1540, 1452, 1369, 1237, 1103, 1042, 788, 756.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 418 ((M+H)+).
(25b) Szczawian (2R)-2-amino-2-etylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butanu otrzymanego w przykładzie (25a) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (0,5 ml), metanol (0,5 ml) i wody (0,5 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litu (44,7 mg, 1,07 mmola) mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (1:0-50:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-etylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-ol (35,3 mg, wydajność: 99%).
Kolejno, do roztworu surowego produktu tak otrzymanego w metanolu dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (9,5 mg, 0,106 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano eter izopropylowy. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (39,97 mg, wydajność: 89%).
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 6,56 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 4,19 (br s, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,44 (s, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 4H), 1,83-1,79 (m, 4H), 1,66-1,55 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 5H), 0,86 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3402, 2931, 1918, 1611, 1542, 1198, 1106, 1089, 721,700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 356 ((M+Na)+), 334 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 26
Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[4-cyklohieksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-1072 o wzorze lla-1) (26a) (2R)-2-alliloksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-butan-1-ol
Do zawiesiny (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (0,5305 g, 1,66 mmola) otrzymanego w przykładzie 20, w mieszaninie rozpuszczalników octanu etylu (16 ml) i wody (16 ml) dodano na początek kwaśny węglan potasu (0,1995 g, 1,99 mmola), później chloromrówczan allilu (0,21 ml, 1,98 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni uzyskując tytułowy związek (0,6202 g, wydajność: 93%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,38 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,96-5,86 (m, 1H), 5,30 (ddd, 1H, J = 17,6 Hz, 2,9 Hz, 1,5 Hz), 5,22 (dt, 1H, J = 9,5 Hz, 1,5 Hz), 4,82 (br s, 1H), 4,52 (br d, J = 5,1 Hz), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,51 (br s, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,13 (ddd, 1H, J = 13,9 Hz, 11,0 Hz, 5,1 Hz), 1,97-1,89 (m, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 1H), 1,34-1,18 (m, 8H).
(26b) Fosforan diallilo-(2R)-2-alliloksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu
Do roztworu (2R)-2-alliloksykarbonyloamino-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu (0,6202 g, 1,54 mmola) otrzymanego w przykładzie (26a) w dichlorometanie (15 ml) dodano
PL 211 954 B1
281 kolejno 1H-tetrazol (0,7220 g, 10,31 mmola) i diizopropylofosforamidan diallilu (0,81 ml, 3,06 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas m-chloronadbenzoesowy (zawartość: 70%) (0,7556 g, 3,07 mmola) mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu kończąc reakcję, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2) uzyskując tytułowy związek (0,7049 g, wydajność: 81%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,37 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,99-5,85 (m, 3H), 5,40-5,19 (m, 6H), 4,87 (br s, 1H), 4,16 (dd, 1H, J = 10,3 Hz, 5,9 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 10,3 Hz, 5,9 Hz), 3,65 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 4H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 3H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,56-1,53 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 8H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 563 (M+).
(26c) Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu
Do zawiesiny fosforanu diallilo-(2R)-2-alliloksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[4-cykloheksyloksybut-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu (0,7037 g, 1,25 mmola) otrzymanego w przykładzie (26b), trifenylofosfiny (69,0 mg, 0,26 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (75,8 mg, 0,066 mmola) w acetonitrylu (13 ml) dodano pirolidynę (0,66 ml, 7,91 mmola), mieszając w atmosferze azotu przez 15 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a pozostałość rozcieńczono 50% wodnym etanolem (40 ml), po czym skorygowano pH do 4 kwasem octowym. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie i przemyto kolejno wodą i etanolem uzyskując surowy produkt. Tak otrzymany surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanolu (300 ml) i wody (60 mI) ogrzewając i traktując węglem. Po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni, a do pozostałości dodano etanol. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto etanolem i wysuszono uzyskując tytułowy związek (0,2672 g, wydajność: 54%).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 6,42 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,10 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,43-3,37 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,94 (br d, 2H, J = 10,3 Hz), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,38-1,18 (m, 5H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3413, 2931,2857, 1645, 1566, 1540, 1469, 1449, 1212, 1184, 1102, 1067, 1043, 949, 796, 511.
Widmo masowe (ESI-) m/z: 398 ((M-H)-).
P r z y k ł a d 27
Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-824 o wzorze lla-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 24% stosując szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-cykloheksylopent-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu otrzymany w przykładzie wzorcowym 2 jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (26a), (26b) i (22c).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 6,39 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,10 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,40 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,17-2,05 (m, 2H), 1,75-1,44 (m, 7H), 1,41 (s, 3H), 1,35-1,12 (m, 6H), 0,95-0,90 (m, 2H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3233, 2922, 2850, 2559, 1642, 1594, 1537, 1448, 1256, 1184, 1078, 1029, 942, 825, 794, 572, 514.
Widmo masowe (FAB-) m/z: 396 ((M-H)-).
P r z y k ł a d 28
Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[3-(3,4-dimetylofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)-1-butylu (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-2278 o wzorze lla-1)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 21% stosując szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(3,4-dimetylofenyloksy)prop-1-ynylo]furan-2-ylo)butan-1-olu otrzymany w przykładzie 4
282
PL 211 954 B1 jako materiał wyjściowy, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (26a), (26b) i (22c).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 3,0 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,90 (s, 2H), 4,10 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,40 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3411,2922, 2227, 1616, 1536, 1501, 1451, 1371, 1286, 1250, 1202, 1185, 1166, 1045, 1028, 931, 799, 573, 514.
Widmo masowe (FAB-) m/z: 406 ((M-H)-).
P r z y k ł a d 29
Kwas (3R)-3-amino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)pentylofosfonowy (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-1344 o wzorze llla-1) (29a) (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)butan-1-ol
Do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)butan-1-olu (97,8 mg, 0,30 mmola) otrzymanego w przykładzie 5, w dichlorometanie (3 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (77,3 mg, 0,35 mmola) i trietyloaminę (85 μ|, 0,61 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni i do pozostałości dodano wodę, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1) i uzyskano tytułowy związek (112,2 mg, wydajność: 88%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29-7,23 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,18 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,63 (br s, 1H), 4,03 (br s, 1H), 3,66 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 2,84-2,68 (m, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,18 (ddd, 1H, J = 16,6 Hz, 11,0 Hz, 5,1 Hz), 1,98 (ddd, 1H, J = 16,6 Hz, 11,7 Hz, 5,1 Hz), 1,81-1,65 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,19 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 430 ((M+H)+).
(29b) (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)butanal
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)butan-1-olu (110,2 mg, 0,26 mmola) otrzymanego w przykładzie (29a) w dichlorometanie (2,6 ml) dodano reagent Dess-Martina (165,0 mg, 2,28 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu w celu rozłożenia nadmiaru reagenta. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (3:1) i uzyskano tytułowy związek (105,9 mg, wydajność: 97%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,34 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,16 (br s, 1H), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,74-2,56 (m, 4H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 428 ((M+H)+).
(29c) (3R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)pent-1-enylofosfonian dietylu
Do zawiesiny wodorku sodu (zawartość: 60%) (16,0 mg, 0,40 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano metylenodifosfonian tetraetylu (0,100 ml, 0,40 mmola) mieszając i chłodząc lodem w ciągu 5 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór dietylo (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)butanalu (104,5 mg, 0,24 mmola) otrzymanego w przykładzie (29b) w tetrahydrofuranie (4 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 5 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym (22 μ|, 0,38 mmola) i odparowano w próżni. Dodano wodę do otrzymanej pozostałości, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym
PL 211 954 B1
283 siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu i uzyskano tytułowy związek (129,0 mg, wydajność: 94%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 22,7 Hz, 17,6 Hz), 6,16 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 17,6 Hz), 4,60 (br s, 1H), 4,15-4,04 (m, 4H), 2,77 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,74-2,63 (m, 4H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (s, 3H), 1,33 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 562 ((M+H)+).
(29d) (3R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)pentylofosfonian dietylu
Do roztworu (3R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)-pent-1-enylofosfonianu dietylu (127,8 mg, 0,23 mmola) otrzymanego w przykładzie (19c) w etanolu (2,3 ml) dodano chlorotris(trifenylofosfino)rod(l) (22,0 mg, 0,024 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze wodoru przez 8 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej chlorotris(thfenylofosfino)rodu (l) (21,5 mg, 0,023 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze wodoru przez 8 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu i uzyskano surowy produkt (142,1 mg). Następnie, otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej chromatografii HPLC w fazie odwróconej z kolumną [Intersil ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma: acetonitryl/woda (75:25), przepływ: 10 ml/min] i uzyskano tytułowy związek (109,5 mg, wydajność: 85%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29-7,25 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,36 (br s, 1H), 4,15-4,10 (m, 4H), 2,77 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,72-2,63 (m, 4H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 7H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (t, 6H,J = 7,3 Hz), 1,19 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 564 ((M+H)+).
(29e) Kwas (3R)-3-amino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)pentylofosfonowy
Do roztworu (3R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[5-[5-fenylopentanoilo]furan-2-ylo)pentylofosfonianu dietylu (108,2 mg, 0,19 mmola) otrzymanego w przykładzie (29d) w dichlorometanie (1,9 ml) dodano bromotrimetylosilan (0,255 ml, 1,93 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 4 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a pozostałość rozcieńczono wodnym etanolem, po czym skorygowano pH otrzymanej mieszaniny do 4 wodnym amoniakiem i kwasem octowym. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto kolejno wodą i etanolem i wysuszono uzyskując tytułowy związek (51,4 mg, wydajność: 66%).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 7,29 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 2,85 (t, 4H, J = 7,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,23-1,92 (m, 6H), 1,78-1,64 (m, 4H), 1,44 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3160, 2934, 2860, 2560, 2529, 1670, 1552, 1516, 1453, 1391, 1314, 1140, 1068, 1046, 913, 882, 804, 723, 700, 568, 525, 490, 468.
Widmo masowe (FAB-) m/z: 406 ((M-H)-).
P r z y k ł a d 30
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylobut-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-559 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 58% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butan, otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 4-fenylobut-1-yn jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (1a) i (1b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,30-7,26 (m, 4H), 7,21-7,16 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J =
3,7 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,41 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62-2,58 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 2H), 1,29 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3362, 3026, 2943, 2224, 2080, 1591, 1496, 1454, 1300, 1073.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 311 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
284
PL 211 954 B1
P r z y k ł a d 31
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-93 o wzorze la-2) (31a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]-butan
Do zawiesiny zawierającej (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopirol-2-ilo]butan (0,2918 g, 0,74 mmola) otrzymany w przykładzie wzorcowym 13, 5-fenylopent-1-yn (0,3225 g, 2,24 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (ll) (52,3 mg, 0,075 mmola) i jodek miedzi (l) (29,0 mg, 0,15 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (7,4 ml) dodano trietyloaminę (1,04 ml, 7,5 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, a następnie dodano wodę i octan etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (0,2205 g, wydajność: 73%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,31-7,27 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 3H), 6,26 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,81 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,35 (br s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,55 (s, 3H), 2,78 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,97-1,84 (m, 6H), 1,37 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CHCI3): 3443, 2944, 2861, 1736, 1679, 1603, 1512, 1454, 1374, 1251,
1042.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+), 408 (M+).
(31b) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butanu (77 mg, 0,19 mmola) otrzymanego w przykładzie (31a) w metanolu (2 ml) dodano 10% pallad na węglu (50% wilgotności) (4,3 mg), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, wymieniono gaz na azot, a pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej odsączono stosując celit, który przemyto octanem etylu. Przesącz i przemycia połączono i odparowano do sucha w próżni uzyskując tytułowy związek (75,5 mg, wydajność: 97%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,25 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 3H), 5,79 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,36, (br s, 1H), 4,32 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,37 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,55-2,47 (m, 4H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,70-1,59 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,47-1,39 (m,2H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 412 ((M+H)+).
(31c) 1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentylo)pirol-2-ilo]butanu (75,0 mg, 0,18 mmola) otrzymanego w przykładzie (31b) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (1 ml) i metanolu (1 ml) dodano kolejno wodę (1 ml) i monohydrat wodorotlenku litowego (76 mg, 1,81 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (1:0-50:1) i uzyskano (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-[5-fenylopentylo]pirol-2-ilo)butan-1-ol (53,6 mg, wydajność: 90%).
Kolejno, do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-[5-fenylopentylo]pirol-2-ilo)butan-1-olu (53,6 mg), tak otrzymanego w metanolu (1,6 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (17,4 mg, 0,082 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano octan etylu. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (49,2 mg, wydajność: 81%).
PL 211 954 B1
285
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,25-7,21 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 5,71 (d, 1H, J =
3,7 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,52 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,41 (s, 3H),
2.65- 2,56 (m, 4H), 2,53-2,49 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 4H), 1,44-1,37 (m,2H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3315, 2930, 2092, 1632, 1591, 1549, 1455, 1304, 1073.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 329 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 32
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1 -metylo-5-(4-fenylobutylo)pirol-2-ilo]butan-1 -olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-31 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 28% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butanu, otrzymany w przykładzie wzorcowym 13 i 4-fenylobut-1-yn jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (31a), (31b) i (31c).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,25-7,21 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 3H), 5,71 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,53 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,39 (s, 3H),
2.66- 2,53 (m, 6H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR Vmax cm-1 (KBr): 3347, 3024, 2933, 2858, 1589, 1454, 1299, 1072, 763, 745, 698.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 315 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 33
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1093 o wzorze la-2) (33a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-fenylo-1-(5-fenylopentanoiloksy)-pent-1-enylo)pirol-2-ilo]butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylopirol-2-ilo]butanu (4,23 g,
15,4 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (19b) w toluenie (100 ml) dodano roztwór 4-dimetyloaminopirydyny (9,41 g, 77,0 mmola) i chlorek 5-fenylowaleroilu (98%) (7,92 g, 39,5 mmola) w toluenie (50 ml), a otrzymaną mieszaninę mieszano w 110°C przez 48 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2-2:1) i uzyskano tytułowy związek (4,03 g, wydajność: 45%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,26-7,23 (m, 4H), 7,17-7,11 (m, 6H), 6,96(d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 5,41 (br s, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,15 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,11 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,67-2,39 (m, 8H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,86 (m, 6H), 1,61-1,48 (m, 6H), 1,36 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CHCI3): 3443, 2938, 2861, 1733, 1681, 1634, 1487, 1454, 1374, 1249,
1044.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 587 ((M+H)+).
(33b) Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-fenylo-1-(5-fenylopentanoiloksy)pent-1-enylo)pirol-2-ilo]butanu (4,0270 g, 6,86 mmola) otrzymanego w przykładzie (33a) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahiydrofuranu (14 ml) i metanolu (14 ml) dodano kolejno wodę (14 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (2,8820 g, 68,68 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-[5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo)butan-1-ol (2,1152 g).
Kolejno, do roztworu surowego produktu, tak otrzymanego w metanolu (31 ml) dodano 4N roztwór kwas chlorowodorowy-dioksan (1,54 ml, 6,16 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano
286
PL 211 954 B1 w próżni, do pozostałości dodano octan etylu. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (2,0685 g, wydajność: 79%).
Temperatura topnienia: 130-131°C.
Skręcalność optyczna: [a]D = -4,81 (c = 1,00, MeOH).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,25-7,21 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,78-2,67 (m, 4H), 2,63 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,02 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, 9,4 Hz, 7,6 Hz), 1,90 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, 11,5 Hz, 6,3 Hz), 1,70-1,64 (m, 4H), 1,34 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3215, 2937, 2883, 2691,2571, 1646, 1525, 1482, 1457, 1380, 1294, 1228, 1182, 1055, 998, 913, 770, 751, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 343 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
Analiza elementarna (% dla C21H30N2O2 · HCI):
obliczono: C; 66,56, H; 8,25, N; 7,39, Cl; 9,36;
znaleziono: C; 66,51, H; 8,20, N; 7,47, Cl; 9,08.
P r z y k ł a d 34
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-(4-fluorofenylo)pentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1094 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 42% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylopirol-2-ilo)butan, otrzymany w przykładzie wzorcowym (19b) i chlorek 5-(4-fluorofenylo)waleroilu jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (33a) i (31b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,20-7,13 (m, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,62 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,08-1,86 (m, 2H), 1,73-1,60 (m,4H), 1,35 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3352, 3210, 3153, 3035, 2930, 2863, 1634, 1601, 1509, 1480, 1464, 1371, 1349, 1222, 1175, 1067, 823, 766.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 361 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 35
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-fenylobutanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1082 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 48% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylopirol-2-ilo)butan, otrzymany w przykładzie wzorcowym (19b) i chlorek 4-fenylobutyrylu, jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (33a) i (31b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,28-7,12 (m, 5H), 6,97 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,78-2,62 (m, 6H), 2,08-1,85 (m, 4H), 1,35 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3203, 3025, 2941,2572, 2029, 1649, 1518, 1482, 1457, 1382, 1297, 1179, 1140, 1057, 989, 915, 752, 699.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 329 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 36
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-34-fenylopropanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1080 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 42% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylopirol-2-ilo)butan, otrzymany w przykładzie wzorcowym (19b) i chlorek 3-fenylopropionylu, jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (33a) i (31b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,27-7,11 (m, 5H), 7,03 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,99-2,92 (m, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,08-1,85 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3376, 3026, 2932, 2559, 1640, 1605, 1484, 1455, 1410, 1381, 1294,
1225, 1135, 1069, 983, 924, 770, 747, 699.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 315 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
PL 211 954 B1
287
P r z y k ł a d 37
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-cykloheksylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1083 o wzorze la-2)
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 29% stosując (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-[1-metylopirol-2-ilo)butan, otrzymany w przykładzie wzorcowym (19b) i chlorek 5-cykloheksylowaleroilu, jako materiały wyjściowe, w podobnych warunkach do tych wspomnianych w przykładach (33a) i (31b).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,05 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,55 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,78-2,64 (m, 4H), 2,09-1,86 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 7H), 1,40-1,10 (m, 11H), 0,95-0,80 (m, 2H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3354, 3212, 3156, 3034, 2921,2850, 1637, 1498, 1480, 1464, 1379, 1370, 1292, 1224, 1175, 1066, 1054, 914, 762.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 349 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 38
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-4-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 2-252 o wzorze lb-2) (38a) (4R)-4-metylo-4-[2-[1-metylo-4-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (100 mg, 0,48 mmola), otrzymanego w przykładzie wzorcowym 11, w benzenie (4 ml) dodano kolejno N,N-dimetylo-5-fenylopentanamid (99 mg, 0,48 mmola) i chlorek fosforylu (43 μ|, 0,46 mmola), a otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin. Po zakończeniu ogrzewania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 20% wodny roztwór octanu sodu (2 m|) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem ety|u. Ekstrakt przemyto ko|ejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników octanu ety|u i heksanu (1:1-3:2-4:1) i uzyskano tytułowy związek (11 mg, wydajność: 6%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ: 7,30-7,24 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 5,72 (br s, 1H), 4,17 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,57 (s, 3H), 2,70-2,55 (m, 6H), 1,94 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,78-1,60 (m,4H), 1,43 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 369 ((M+H)+).
(38b) 1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-4-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-[1-metylo-4-{5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (11 mg, 0,03 mmo|a) otrzymanego w przykładzie (38a) w mieszaninie rozpuszcza|ników tetrahydrofuranu (1 m|) i metano|u (1 m|) dodano 5N wodny roztwór wodorot|enku potasu (1 m|) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dich|orometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni i uzyskano surowy produkt (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-4-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol (9 mg).
Kolejno, do roztworu surowego produktu (6,5 mg) tak otrzymanego w metanolu (0,5 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (0,85 mg, 0,0095 mmo|a) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i uzyskano tytułowy związek (7,0 mg, wydajność: 84%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ: 7,42 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,57 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,74-2,60 (m, 6H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 4H), 1,33 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3339, 3025, 2929, 2859, 2565, 1611, 1525, 1497, 1453, 1438, 1355, 1310, 1176, 1069, 928, 818, 774, 749, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 343 ((M+H)+; postać wo|na tytułowego związku).
P r z y k ł a d 39
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylo-1-hydroksypentylo)pirol-2-ilo]butan-1-o|u (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1399 o wzorze la-2)
288
PL 211 954 B1
Do zawiesiny chlorowodorku (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (185 mg, 0,49 mmola), otrzymanego w przykładzie (33b) w dichlorometanie (10 ml) dodano 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni i uzyskano (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol.
Kolejno, do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu tak otrzymanego w metanolu (5 ml) dodano borowodorek sodu (28 mg, 0,74 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano borowodorek sodu (28 mg, 0,74 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano dodatkowo borowodorek sodu (28 mg, 0,74 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz zatężono do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą preparatywnej HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [Intersil ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma: acetonitryl/0,1% wodnego roztworu octanu amonu (70:30), przepływ: 10 ml/min] i uzyskano (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylo-1-hydroksypentylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol (79 mg).
Kolejno, do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylo-1-hydroksypentylo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (79 mg, 0,23 mmola) tak otrzymanego w metanolu (2 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (9,3 mg, 0,11 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha w próżni i uzyskano tytułowy związek (57 mg, wydajność: 30%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,25-7,20 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 3H), 5,91 (d, 1H, J =
3,4 Hz), 5,76 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,57 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,59 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 1H), 1,43-1,32 (m, 1H), 1,30 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3212, 3026, 2935, 2897, 2571, 1719, 1700, 1611, 1521, 1496, 1454, 1405, 1279, 1218, 1053, 767, 721, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 325 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 40
1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(2-cykloheksylo-etyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 1-1444 o wzorze la-2) (40a) (4R)-4-metylo-4-[2-(5-jodo-1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,6187 g, 2,97 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 11 w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano kolejno pirydynę (1,2 ml, 14,9 mmola) i jod (1,5060 g, 5,93 mmola) mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną zatężono do około połowy jej początkowej objętości, którą ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz odparowano do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu heksanu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (0,6660 g, wydajność: 67%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,30 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,93 (d, 1H, J =3,7 Hz), 5,17 (br s, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,50 (s, 3H), 2,76-2,63 (m, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,42 (s, 3H).
(40b) (4R)-4-metylo-4-[2-(2-[3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (4R)-4-metylo-4-[2-(5-jodo-1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (0,3101 g, 0,92 mmola) otrzymany w przykładzie (40a), 2-[3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo-1,3,2-dioksaborolan (0,4646 g, 1,41 mmola), dichlorobis(trifenylofosfino)pallad (ll) (63,1 mg, 0,09 mmola) i węPL 211 954 B1
289 glan cezu (0,6006 g, 1,81 mmola) zawieszono w mieszaninie rozpuszczalników dimetoksyetanu (8 ml) i wody (2 ml) i mieszano w 80°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2) i uzyskano surowy produkt. Następnie, tak otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [Intersil ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma: acetonitryl/woda (75:25), przepływ: 10 ml/min] i uzyskano tytułowy związek (41,1 mg, wydajność: 11%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,30-7,26 (m, 1H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,85-6,83 (m, 1H), 6,14 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,27 (br s, 1H), 4,18 (d, J = 8,8 Hz), 4,10 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,52 (s, 3H), 2,77-2,64 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 6H),
I, 55-1,46 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,31-1,11 (m, 4H), 1,02-0,92 (m, 2H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 411 ((M+H)+).
(40c) 1/2 Szczawian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo]butan-1-olu
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(2-[3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (41,0 g, 0,10 mmola) otrzymanego w przykładzie (40b), w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (1 ml) i metanolu (0,5 ml) dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku potasu (0,5 mIO, a otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 dni. Po ochłodzeniu, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (50:1), i uzyskano (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo)butan-1-ol (36,5 mg).
Kolejno, do roztworu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(3-(2-cykloheksyloetyloksy)fenylo]-1-metylopirol-2-ilo)butan-1-olu (36,5 mg) tak otrzymanego w metanolu (1 ml) dodano bezwodny kwas szczawiowy (98% czystości) (4,4 mg, 0,05 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni i do pozostałości dodano 2-propanol. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto 2-propanolem i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (35,6 mg, wydajność: 86%).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,27 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,85-6,81 (m, 2H), 6,03 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,91 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,02 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,63 (d, J =
II, 7 Hz), 3,56 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,54 (s, 3H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,81-1,64 (m, 7H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,32-1,15 (m, 3H), 1,05-0,95 (m, 2H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3354, 2923, 2851, 1595, 1579, 1509, 1463, 1301, 1211, 1066, 1049, 763, 698.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 385 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 41
Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 4-12 o wzorze la-5) (41a) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-etylo-[5-fenylo-1-(5-fenylopentanoiloksy)-pent-1-enylo)pirol-2-ilo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-etylopirol-2-ilo)butanu (2,1 g, 7,49 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 24 w toluenie (100 ml) dodano na początek 4-dimetyloaminopirydynę (4,58 g, 37,5 mmola), a następnie roztwór chlorku 5-fenylowaleroilu (4,4 g, 22,5 mmola) w toluenie (20 ml), a otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 5 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz zatężono do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (4:6) i uzyskano surowy produkt. Następnie, tak otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [Intersil ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma: acetonitryl/0,1%
290
PL 211 954 B1 wodny roztwór octanu amonu (70/30, przepływ: 10 ml/min] i uzyskano tytułowy związek 92,8 g, wydajność: 66%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,26-7,21 (m, 4H), 7,18-7,09 (m, 6H), 6,98 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5,43 (br s, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H),4,33 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,12 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,65-2,25 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,86 (m, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,62-1,47 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
(41b) Chlorowodorek (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-(5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-olu
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-etylo-[5-fenylo-1-(5-fenylopentanoiloksy)pent-1-enylo)pirol-2-ilo)butanu (2,8 g, 4,66 mmola) otrzymanego w przykładzie (41a), w mieszaninie rozpuszczalników metanolu (12 ml), tetrahydrofuranu (12 ml) i wody (12 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litu (1,96 g, 46,6 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 5 godzin.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem.
Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylo-5-[5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo)butan-1-ol (1,53 g).
Kolejno, do roztworu surowego produktu (1,53 g), otrzymanego powyżej w etanolu (15 ml) dodano 4N roztwór kwas chlorowodorowy-dioksan (1,07 ml, 4,26 mmola), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, kryształy przekrystalizowano z octanu etylu uzyskując tytułowy związek (1,46 g, wydajność: 80%).
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 7,90 (br s, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 5,94 (d, 1H, J =4,0 Hz), 5,53 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,29 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,49 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 4,8 Hz), 3,43 (dd, 1H, J = 11,0 Hz, 4,8 Hz), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 4H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,3Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3377, 2936, 1639, 1479, 1393, 1068.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 357((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
P r z y k ł a d 42 (2R)-2-Amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-ol (przykładowy związek oznaczony numerem: 3-12 o wzorze la-4) (42a) (4R)-4-Metylo-4-[2-(5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]etylo)-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(pirol-2-ilo]etylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (138 mg, 0,71 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 28, w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano 3,0 M roztwór bromku metylomagnezowego w eterze (0,50 ml, 1,49 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 30 minut.
Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór chlorku 5-fenylowaleroilu (0,169 g, 22,5 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) w temperaturze pokojowej, mieszając i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę.
Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
Po przesączeniu, przesącz zatężono do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (2:1) i uzyskano surowy produkt.
Następnie, surowy produkt otrzymany powyżej oczyszczano za pomocą HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [Intersil ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma:acetonitryl/woda (70/30), przepływ: 20 ml/min] i uzyskano tytułowy związek 941 mg, wydajność: 16%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,67 (br s, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 2H), 6,85-6,78 (m, 1H), 6,03-5,96 (m, 1H), 5,70 (br s, 1H), 4,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,80-2,67 (m, 4H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,37 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CHCI3): 3442, 3271, 2935, 2861, 1758, 1632, 1492, 1454, 1410, 1382, 1046, 940.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 355 ((M+H)+).
PL 211 954 B1
291 (42b) (2R)-2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-ol
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]etylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (41,0 mg, 0,12 mmola) otrzymanego w przykładzie (42a), w mieszaninie rozpuszczalników metanolu (2 ml), tetrahydrofuranu (2 ml) i wody (2 ml) dodano 10 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,12 ml, 1,17 mmola) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na zasadowym żelu krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (20:1) i uzyskano tytułowy związek (30,0 mg, wydajność: 79%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,90 (br s, 1H), 7,32-7,22 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 3,35 (d, 1H, J = 10,3 Hz), 2,80-2,59 (m, 6H), 2,01-1,62 (m, 6H), 1,11 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CHCI3): 3272, 2927, 2857, 1624, 1494, 1454, 1410, 1363, 1293, 1263, 1210, 1048, 915, 801, 749, 700.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 329 ((M+H)+).
P r z y k ł a d 43
Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylo-pentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-olu (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-1344 o wzorze lla-2) (43a) (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)butan-1-ol
Do roztworu chlorowodorku (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu (1,4647 g, 3,87 mmola) otrzymanego w przykładzie (33b), w dichlorometanie (38 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (1,0126 g, 4,64 mmola) i trietyloaminę (1,62 ml, 11,65 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano wodę, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (1,6928 g, wydajność: 99%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,63 (br s, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,70-2,62 (m, 3H), 2,55 (ddd, 1H, J = 15,4 Hz, 12,4 Hz, 5,1 Hz), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,21 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 443 ((M+H)+).
(43b) Fosforan diallilo-(2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)-1-butylu
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)butan-1-olu (1,6928 g, 3,83 mmola) otrzymanego w przykładzie (43a) w dichlorometanie (19 ml) dodano kolejno 1H-tetrazol (1,7933 g, 25,60 mmola) i diizopropylofosforamidan diallilu (2,02 ml, 7,64 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór wodoronadtlenku t-butylu w n-dekanie (5-6 mola/l) (2,3 ml, 11,5 mmola), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 15 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór siarczanu sodu kończąc reakcję i otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (1,5690 g, wydajność: 68%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,99-5,89 (m, 3H), 5,39-5,29 (m, 4H), 4,62 (br s, 1H), 4,60-4,52 (m, 4H), 4,21 (dd, 1H, J = 9,5 Hz,
292
PL 211 954 B1
5,1 Hz), 4,01 (dd, 1H, J = 9,5 Hz, 5,9 Hz), 3,86 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 603 ((M+H)+).
(43c) Fosforan mono-(2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo]pirol-2-ilo]butan-1-olu
Do zawiesiny zawierającej fosforan diallilo-(2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)-1-butylu (1,5665 g, 2,60 mmola), otrzymany w przykładzie (43b), trfenylo-fosfinę (0,1402 g, 0,54 mmola) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0) (0,1503 g, 0,13 mmola) w acetonitrylu (26 ml) dodano pirolidynę (1,1 ml, 13 mmoIa, mieszając w atmosferze azotu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni i do pozostałości dodano 1N kwas solny, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni i uzyskano surowy produkt (1,4625 g).
Kolejno, do roztworu tak otrzymanego surowego produktu (1,4625 g) w dichlorometanie (26 ml) dodano kwas trifluorooctowy (8,6 ml), mieszając i chłodząc lodem. Po tym, jak temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej, otrzymaną mieszaninę mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, do pozostałości dodano etanol. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie i uzyskano surowe kryształy. Otrzymane surowe kryształy rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników metanolu (200 ml) i wody (67 ml), potraktowano węglem i przesączono stosując celit. Przesącz odparowano w próżni, a do pozostałości dodano etanol. Zebrano strącone kryształy, przemyto etanolem i wysuszono uzyskując tytułowy związek (0,5554 g, wydajność: 51%).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 7,25-7,22 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J =
4,4 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,17 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 3,87 (s, 3H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,63 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,20-2,01 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,46 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3429, 2934, 2857, 2717, 2603, 1639, 1557, 1480, 1455, 1378, 1182, 1056, 1041, 946, 915, 821, 748, 699, 580, 511.
Widmo masowe (FAB-) m/z: 421 ((M-H)-).
P r z y k ł a d 44
Kwas (3R)-3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy (przykładowy związek oznaczony numerem: 5-1344 o wzorze llla-2) (44a) (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)-1-butanal
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)butan-1-olu (03520 g, 0,80 mmoIa) otrzymanego w przykładzie (43a) w dichlorometanie (8 ml) dodano kolejno sita molekularne 4A (0,2234 g) i dichromian pirydyny (0,4594 g, 1,22 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano eter, a otrzymaną mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (0,2195 g, wydajność: 63%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,36 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,20 (br s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,78-1,64 (m,4H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (s, 3H).
(44b) (2R)-3-t-Butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)-pent-1-enylofosfonian dietylu
Do zawiesiny wodorku sodu (zawartość: 60%) (31,0 mg, 0,78 mmola) w tetrahydrofuranie (1 ml) dodano metylenodifosforan tetraetylu (0,185 ml, 0,75 mmola), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 5 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)-1-butanalu (0,2155 g, 0,49 mmola) otrzymanego w przykładzie (44a) w tetrahydrofuranie (4 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 5 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaniPL 211 954 B1
293 nę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym (42 μ!, 0,73 mmola) i odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem ety|u. Ekstrakt przemyto ko|ejno wodą i nasyconym wodnym roztworem ch|orku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę octanu etylu i heksanu (2:1-1:0) i uzyskano tytułowy związek (0,2348 g, wydajność: 85%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,25 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,90 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 22,7 Hz, 17,6 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 17,6 Hz), 4,59 (br s, 1H), 4,12-4,05 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,78-1,64 (m, 4H), 1,42 (s, 12H), 1,32 (t, 6H, J = 7,3 Hz).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 575 ((M+H)+).
(44c) (3R)-3-t-Butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)pentylofosfonian dietylu
Do roztworu (2R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)pent-1-enylofosranu dietylu (145,4 mg, 0,25 mmola) otrzymanego w przykładzie (44b) w etano|u (2,5 m|) dodano ch|orotris(trifeny|ofosfino)rod (I) (23,7 mg, 0,026 mmo|a) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano ponownie chlorotris(trifenylofosfino)rodu (|) (24,3 mg, 0,026 mmo|a), a otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze wodoru przez 5 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent octan ety|u i otrzymano surowy produkt (154,0 mg). Następnie, otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą HPLC w fazie odwróconej na ko|umnie [Intersi| ODS-3 (2,0 cm x 25 cm), GL Science, faza ruchoma: acetonitryl/woda (80:20), przepływ: 10 m|/min] i uzyskano tytułowy związek (116,1 mg, wydajność: 80%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,37 (br s, 1H), 4,14-4,05 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,59-2,50 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,83-1,64 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J =7,3 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,21 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 577 ((M+H)+).
(44d) Kwas (3R)-3-amino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]pentylofosfonowy
Do roztworu (3R)-3-t-butoksykarbonyloamino-3-metylo-5-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo)pentylofosfonianu dietylu (114,0 mg, 0,20 mmo|a) otrzymanego w przykładzie (44c) w dichilorometanie (2,0 m|) dodano bromotrimety|osi|an (0,26 m|, 1,97 mmo|a), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 5 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a pozostałość rozcieńczono wodnym etano|em, po czym pH skorygowano do 4 wodnym amoniakiem i kwasem octowym. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto ko|ejno wodą i etano|em i wysuszono uzyskując tytułowy związek (52,0 mg, wydajność: 63%).
Widmo 1H-NMR (CD3CO2D, 400 MHz) δ: 7,26-7,22 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J =
4,1 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 3,88 (s, 3H), 2,80 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,23-1,94 (m, 6H), 1,76-1,64 (m, 4H), 1,48 (s, 3H).
Widmo IR ν^χ cm-1 (KBr): 3171,3025, 2936, 2859, 2549, 1640, 1552, 1484, 1461, 1380, 1136, 1064, 1051, 914, 881, 772, 741, 699.
Widmo masowe (FAB-) m/z: 419 ((M-H)-).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1
Bromek (furan-2-ylo)metylotrifenylofosfoniowy
Do roztworu alkoholu furfurylowego (29,43 g, 300 ml) w tetrahydrofuranie (300 ml) dodano roztwór thbromku fosforu (10 m|, 105 mmo|a) w tetrahydrofuranie (30 m|), mieszając i chłodząc |odem w ciągu 30 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną zobojętniono wodnym roztworem wodorot|enku sodu [otrzymanym przez rozpuszczenie wodorot|enku sodu (30,23 g) w wodzie (75 m|), a warstwę organiczną oddzie|ono i wysuszono wodorot|enkiem sodu (10 g). Warstwę organiczną zebrano przez dekantację, a do warstwy organicznej dodano bezwodny siarczan sodu i węgie|, po czym otrzymaną mieszaninę przesączono.
294
PL 211 954 B1
Kolejno, do przesączu, na początek, dodano tetrahydrofuran (150 ml), następnie trifenylofosfinę (78,64 g, 300 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w 70°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (98,84 g, wydajność: 78%).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 2 (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-1-n-heksanoiloksy-2-metylo-4-(furan-2-ilo)-3-buten (2a) (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanol
Do zawiesiny 2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylopropan-1,3-diolu (20,0 g, 97,4 mmola) w eterze izopropylowym (200 ml) dodano kolejno ester winylowy kwasu heksanowego (16,3 ml, 0,10 mola) i lipazę [immobilizowana lipaza z Pseudomonas sp., TOYOBO, 0,670/mg) (0,8 g)], mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano w próżni. Otrzymana pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (10:1-2:1) i uzyskano tytułowy związek (25,0 g, wydajność: 85%)
Następnie, (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanol otrzymany powyżej poddano analizie na kolumnie HPLC w celu rozdzielenia izomerów optycznych [ChiralCel OF (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: heksan/2-propanol (70/30), przepływ: 0,5 ml/min] i określono ich optyczną czystość.
Na podstawie wyników analizy HPLC, stwierdzono, że związek wymyty jako pienwszy (czas retencji: 8,2 min.) był izomerem 2S, a związek wymyty później (czas retencji: 10,5 min) był izomerem 2R, a optyczna czystość zsyntetyzowanego produktu wynosiła 85% ee.
Skręcalność optyczna: [a]D = -8,5 (c = 1,86, CHCI3).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,86 (s, 1H), 4,25 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,19 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,86 (br s, 1H), 3,70-3,55(m, 2H), 2,36 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,40-1,30 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (ciekły film): 3415, 3380, 2961,2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 304 ((M+H)+).
(2b) (2S)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanal
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanolu (30,70 g, 0,101 mola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (2a), w dichlorometanie (600 ml) dodano kolejno sita molekularne 4A (220 g) i chlorochromian pirydyny (43,6 g, 0,202 mola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano eter, a po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (10:1-5:1) i uzyskano tytułowy związek (28,81 g, wydajność: 95%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,45 (s, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,44 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,32 (t, 2H, J = 7,46 Hz), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,401,25 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Widmo IR cm-1 (ciekły film): 3367, 2961,2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369,
1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 302 ((M+H)+).
(2c) (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-1-n-heksanoiloksy-2-metylo-4-(furan-2-ilo)-3-buten
Do zawiesiny bromku (furan-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowego (33,65 g, 79,5 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1 w tetrahydrofuranie (90 ml) dodano roztwór t-butanolanu potasu (8,94 g, 79,7 mmola) w tetrahydrofuranie (90 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 10 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano dalej i chłodzono lodem w ciągu 15 minut.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2b) (2S)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanalu (16,18 g, 53,7 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (2b) w tetrahydrofuranie (60 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 15 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono lodem przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu kończąc reakcję, po czym temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w próżni, do pozostałości doPL 211 954 B1
295 dano octan etylu i wodę, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (10:1) i uzyskano tytułowy związek (19,32 g, wydajność: 98%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,45 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,9Hz, 1,6 Hz), 6,36-6,35 (m, w sumie 2H), 6,33 (d, 1H, J =15,9 Hz), 6,26-6,22 (m, w sumie 2H), 6,20 (d, IH, J =15,9 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 5,22 (br s, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,43 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,32 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,18 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 2,36-2,32 (m, w sumie 4H), 1,67-1,22 (m, w sumie 40H), 0,92-0,87 (s, w sumie 6H).
Widmo IR vmax cm-1 (ciekły film): 3445, 2962, 2933, 2873, 2250, 1720, 1497, 1457, 1391, 1368, 1249, 1165, 1075, 1015.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 388 ((M+Na)+), 366 ((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 3 (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ylo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (2b) (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-1-n-heksanoiloksy-2-metylo-4-(furan-2-ilo)-3-butenu (19,32 g, 52,9 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (2c) w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (53 ml) i metanolu (53 ml) dodano 2 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (53 ml), po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i dichlorometan, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni uzyskując surowy produkt (14,84 g, wydajność: 100%).
Kolejno, do roztworu surowego produktu w tetrahydrofuranie (150 ml) dodano roztwór t-butanolanu potasu (7,20 g, 64,2 mmola) w tetrahydrofuranie (50 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 10 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym (3,65 ml, 63,8 mmola) i odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano wodę i octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1) i uzyskano tytułowy związek (10,04 g, wydajność: 98%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,49 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,43 (d, 1H, J =16,1 Hz), 6,04-6,37 (m, w sumie 2H), 6,30 (br s, 1H), 6,30 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 6,18 (d, 1H, J =16,1 Hz), 5.88 (br s, 1H), 5,62 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,23 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 1,65 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3451,2252, 1757, 1396, 1374, 1281, 1165, 1044, 1016.
Widmo masowe (El+) m/z: 193 (M+), 178 (podstawowy), 163, 148, 135, 120, 107, 91, 81, 65.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 4 (4R)-4-Metylo-4-[2-(furan-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do zawiesiny 10% palladu na węglu (50% z wodą) (1,00 g) w metanolu (20 ml) dodano roztwór (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ylo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (10,04 g, 52,0 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 3 w metanolu (180 ml), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 40 minut. Po zakończeniu mieszania, odsączono pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej stosując celit, a przesącz odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2-1:1) i uzyskano tytułowy związek (7,95 g, wydajność: 78%).
Następnie, otrzymany (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ylo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on poddano analizie na kolumnie HPLC w celu rozdzielenia izomerów optycznych [ChiralPak AD (0,46 cm x 25 cm),
Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (85/15), przepływ: 1,0 ml/min] i określono ich optyczną czystość.
296
PL 211 954 B1
Na podstawie wyników analizy HPLC stwierdzono, ze związek wymyty najpierw (czas retencji: 13,09 min.) był izomerem 4S, a związek wymyty później (czas retencji: 15,43 min.) był izomerem 4R, a optyczna czystość zsyntetyzowanego produktu wynosiła 84% ee.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,31 (br s, IH,), 6,29 (br d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,92 (br s, 1H), 4,11 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,38 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3450, 2975, 2928, 2250, 1755, 1599, 1508, 1400, 1381, 1147, 1045, 1010.
Widmo masowe (El+) m/z: 195 (M+), 178, 164, 134, 121, 100 (podstawowy), 96, 94, 81, 56.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 5 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan (5a) 1/2 D-(-) winian (2R)-2-amino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-olu
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (29,9 g, 153,2 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 4, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (150 ml) i metanolu (150 ml) dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku potasu (150 ml), mieszając i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni.
Kolejno, do roztworu otrzymanej pozostałości w etanolu (250 ml) dodano roztwór kwasu D(-)-winowego (11,5 g, 76,6 mmola) w etanolu (100 ml), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, po czym przekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników etanolu (300 ml) i wody (75 ml) i uzyskano tytułowy związek (24,4 g, wydajność: 65%) w postaci bezbarwnych płytkowych kryształów.
Kolejno, do zawiesiny 1/2 D-(-)winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-olu (51,2 mg, 0,16 mmola) otrzymanych powyżej w dichlorometanie (1,6 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (0,17 g, 0,78 mmola), trietyloaminę (0,22 ml, 1,58 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (3,0 mg, 0,025 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1) i uzyskano (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ylo)-etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (18,0 mg, wydajność: 58%).
Następnie, otrzymany powyżej (4R)-4-metylo-4-[2-(furan-2-ylo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on poddano analizie na kolumnie HPLC w celu rozdzielenia izomerów optycznych [ChiralPak AD (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (85/15), przepływ: 1,0 ml/min] w podobny sposób do wspomnianego w przykładzie wzorcowym 4 i określono ich optyczną czystość.
Na podstawie analizy HPLC stwierdzono, ze związek wymyty jako pierwszy (czas retencji: 13,09 min) był izomerem 4S, a związek wymyty później (czas retencji: 15,43 min.) był izomerem 4R, a optyczna czystość tego produktu wynosiła 99,3% ee.
Zgodnie z wynikami otrzymanymi powyżej, wykazano optyczną czystość zsyntetyzowanego 1/2 D-(-)winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-olu przekraczającą 99,3%.
Temperatura topnienia: 225°C.
Skręcalność optyczna: [a]D = -13,43 (c = 1,00, MeOH).
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,36 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 2,8 Hz, 2,0 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,07-1,88 (m, 2H), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3405, 3226, 3135, 2943, 2597, 1598, 1528, 1401, 1299, 1228, 1124, 1079, 1003, 740.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 170((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
Analiza elementarna (% dla C9H15NO2 · % C4H6O6): obliczono: C; 54,09, H; 7,43, N; 5,73;
znaleziono: C; 53,93, H; 7,30, N; 5,79.
(5b) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan
Do zawiesiny 1/2 D-(-)winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-olu (24,21 g, 99,1 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (5a), w mieszaninie rozpuszczalników dichlorometanu (400 ml) i wody (100 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu [otrzymany przez rozpuszczenie wodorotlenku sodu (97% czystości) (22,34 g) w wodzie (100 ml)], mieszając, a otrzymaną mieszaninę
PL 211 954 B1
297 mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem, a ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano w próżni.
Kolejno, do roztworu otrzymanej pozostałości w dichlorometanie (500 ml) dodano kolejno trietyloaminę (138 ml, 993 mmola), bezwodnik octowy (46,5 ml, 493 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (1,21 g, 9,9 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano octan etylu i wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (2:1) i uzyskano tytułowy związek (25,11 g, wydajność: 100%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,30(d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 3,0 Hz, 1,8 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,36 (br s, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
Widmo masowe (El+) m/z: 253 (M+), 211, 194, 180, 138, 134 (podstawowy) 121, 99, 94, 81, 74, 57, 43.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 6 (2R)-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(5-bromofuran-2-ylo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butanu (5,85 g, 23,1 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (5b), w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) dodano kilka porcji N-bromo-sukcynimidu (4,32 g, 24,3 mmola), mieszając i chiłodząc lodem, i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano kolejno 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu, a otrzymaną mieszaninę ekstrałiowano eterem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (2:1) i uzyskano surowy produkt. Otrzymany surowy produkt oczyszczano dalej stosując preparatywna HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [TSK-GEL ODS-80 Ts (5,0 cm x 30 cm), TOSO, faza ruchoma: acetonitryl/woda (50:50), przepływ: 40 ml/min] i uzyskano tytułowy związek (2,95 g, wydajność: 38%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,18 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 5,37 (br s, 1H), 4,29 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 2,70-2,57 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (ciekły film): 3300, 3074, 2978, 2938, 1742, 1658, 1549, 1510, 1450, 1373, 1241, 1128, 1012, 945, 922, 784, 733, 605.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 332((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 7 (2R)-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(5-jodofuran-2-ylo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(furan-2-ylo)butanu (5,11 g, 19,8 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (5b), w chloroformie (100 ml) dodano kolejno pirydynę (8,0 ml,
99,1 mmola) i jod (10,07 g, 39,7 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2) i uzyskano surowy produkt (5,57 g). Otrzymany surowy produkt oczyszczano za pomocą preparatywnej HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [TSK-GEL ODS-80 Ts (5,0 cm x 30 cm), TOSO, faza ruchoma: acetonitryl/woda (50:50), przepływ: 40 ml/min] i uzyskano tytułowy związek 92,9467 g, wydajność: 39%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,42 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 5,37 (br s,
1H), 4,29 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 11,1 Hz), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
298
PL 211 954 B1
Widmo IR vmax cm-1 (CHCI3): 3444, 2941, 1736, 1681, 1598, 1512, 1374, 1252, 1103, 1043, 1011, 947, 912.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 380((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 8
Jodek (1-metylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowy
Mieszaninę 35% wodnego roztworu formaldelnydu (20,8 ml, 264,3 mmoIa) i chlorowodorek dimetyloaminy (22,70 g, 278,4 mmola) dodano do 1-metylopirolu (21,42 g, 264,1 mmola), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 90 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (150 ml), a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po zakończeniu mieszania, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometan i metanol (10:1) i uzyskano 2-(N,N-dimetyloaminometylo)-1-metylopirol (31,47 g, wydajność: 86%).
Kolejno, do roztworu 2-(N,N-dimetyloaminometylo)-1-metylopirolu (30,00 g, 217,5 mmola) otrzymanego powyżej w etanolu (220 ml) dodano jodek metylu (16,2 ml, 260,2 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (220 ml). Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono uzyskując jodek (1-metylopirol-2-ilo)metylowotrimetyloamoniowy (55,34 g, wydajność: 91%).
Kolejno, do zawiesiny jodku (1-metylopirol-2-ilo)metylowotrimetyloamoniowego (55,34 g, 197,5 mmola) otrzymanego powyżej, w acetonitrylu (400 ml) dodano trifenylofosfinę (62,20 g, 237,1 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 10 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono do około połowy początkowej objętości, do której dodano octan etylu (200 ml). Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (77,14 g, wydajność: 81%).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 9 (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-1-n-heksanoiloksy-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)-3-buten
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 80% stosując materiały wyjściowe - jodek (1-metylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfonio-wy otrzymany w przykładzie wzorcowym 8 i (2S)-2-t-butksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanal otrzymany w przykładzie wzorcowym (2b), prowadząc reakcję podobnie do przytoczonej w przykładzie wzorcowym (2c).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,60 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 6,57 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,30-6,26 (m, w sumie 2H), 6,27 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,11 (t, 1H, J = 3,2Hz), 6,08 (t, 1H, J = 3,2Hz), 5,99 (d, 1H, J =16,1 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 12,5 Hz) 5,04 (br s, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,34-4,16 (m, w sumie 4H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,36-2,30 (m, w sumie 4H), 1,67-1,22 (m, w sumie 4H), 0,92-0,87 (s, w sumie 6H).
Widmo masowe (El+) m/z: 280 (M+), 249, 224, 193 (podstawowy), 164, 149, 132, 108, 94, 57.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 10 (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 76% stosując materiały wyjściowe - (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-1-n-heksanoiloksy-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)-3-buten, otrzymany w przykładzie wzorcowym 9, prowadząc reakcję podobnie do przytoczonej w przykładzie wzorcowym 3.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,67 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 6,48 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 6,36 (dd, 1H, J =3,7 Hz, 1,5Hz), 6,31 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 6,14-6,10 (m, w sumie 2H), 6,07 (br d, 1H, J = 3,6Hz), 5,99 (d, 1H, J =15,7 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 12,2 Hz) 5,46 (br s, 1H), 5,11 (br s, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,22 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,62 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
Widmo masowe (El+) m/z: 206 (M+, podstawowy), 191, 176, 161, 147, 132, 120, 106, 94, 81, 77.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 11 (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Tytułowy związek zsyntetyzowano z wydajnością 78% stosując materiały wyjściowe - (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on, otrzymany w przykładzie wzorcowym 10, prowadząc reakcję podobnie do przytoczonej w przykładzie wzorcowym 4.
PL 211 954 B1
299
Następnie, (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on, otrzymany powyżej poddano analizie na HPLC w celu oddzielenia izomerów optycznych [ChiralCel OJ (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (70/30), przepływ: 1,0 ml/min. i określono ich optyczną czystość.
Na podstawie wyników analizy HPLC stwierdzono, że związek wymywany wcześniej (czas retencji: 12,29 min.) był izomerem 4S, a związek wymywany później (czas retencji: 15,39 min.) był izomerem 4R, a optyczna czystość zsyntetyzowanego produktu wynosiła 75% ee.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,58 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,05 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, 2,4 Hz), 5,88 (br d, 1H, J = 3,2 Hz), 5,15 (br s, 1H), 4,14 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,00-1,87 (m,2H), 1,42 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495,1397,1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928, 776, 718, 706, 656.
Widmo masowe (El+) m/z: 208(M+), 108 (podstawowy), 94, 81, 56, 42.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 12 (2R)-1-Acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (1,53 g, 7,36 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 11, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (30 ml) i metanolu (15 ml) dodano 5N wodny roztwór wodorotlenku potasu (15 ml, 75 mmola), i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 5 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrałiowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z zasadowym żelem krzemionkowym (typ NH) stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (100:1) i uzyskano surowy produkt (1,32 g, wydajność: 98%).
Kolejno, do roztworu surowego produktu (1,32 g, 7,24 mmola) tak otrzymanego w dichlorometanie (36 ml) dodano kolejno trietyloaminę 910,0 ml, 71,9 mmola), bezwodnik octowy (3,4 ml, 36,1 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (88 mg, 0,72 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 40 minut. Po zakończeniu mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol (1,46 ml, 36,0 mmola) kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano octan etylu i wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chilorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu.
Po przesączeniu, przesącz zatężono do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (3:2-1:0) i uzyskano tytułowy związek (1,89 g, wydajność: 98%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,54(t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,39 (br s, 1H), 4,33 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,38 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 267 ((M+H)+), 266 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 13 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylo-5-jodopirol-2-ilo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butanu (1,89 g, 7,10 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 12 w chloroformie (35 ml) dodano kolejno pirydynę (2,9 ml, 35,9 mmola) i jod (3,60 g, 14,17 mmola), mieszając i chłodząc lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór tiosiarczanu sodu kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy początkowej objętości i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, przesącz zatężono do sucha w próżni, a otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (1,40 g, wydajność: 50%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,28 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,36 (br s,
1H), 4,32 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,49 (s, 3H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 4H), 1,36 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 393 ((M+H)+), 392 (M+)).
300
PL 211 954 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 14 (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-2-etylo-1-n-heksanoiloksy-4-(furan-2-ylo)-3-buten (14a) (2R)-2-t-Butoksykarbonyloamino-2-etylo-3-n-heksanoiloksy-1-propanol
Do zawiesiny 2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylopropano-1,3-diolu (52,9 g, 241 mmola) w eterze izopropylowym (1,0 I) dodano kolejno ester winylowy kwasu heksanowego (41 ml, 254 mmola) i lipazę (immobi|izowana |ipaza z Pseudomonas sp., TOYOBO, 0,67 U/mg) (2,1 g), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną przesączono i odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników heksanu i octanu ety|u (7:1-4:1-2:1) i uzyskano tytułowy związek (66,8 g, wydajność: 87%).
Następnie, otrzymany powyżej (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-3-n-heksanoiloksy-1-propano| poddano ana|izie na ko|umnie HPLC w ce|u rozdzie|enia izomerów optycznych [Chira|Ce| OF (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: heksan/2-propanol (80/200, przepływ: 0,5 m|/min) i okreś|ono czystość optyczną.
Na podstawie wyników ana|izy HPLC stwierdzono, że związek wymywany wcześniej (czas retencji: 7,35 min) był izomerem 2S, a związek wymywany później był izomerem 2R, a optyczna czystość zsyntetyzowanego produktu wynosiła 93% ee.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 4,76 (br s, 1H), 4,24 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,10 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,65-3,62 (m, 2H), 2,35 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,63-1,53 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,30-1,25 (m, 4H), 0,87-0,83 (m, 6H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 340 ((M+Na)+), 318 ((M+H)+).
(14b) (2S)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-3-n-heksanoiloksy-1-propanal
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-3-n-heksanoiloksy-1-propanolu (66,7 g, 210 mmo|a) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (14 a) w dichlorometanie (700 ml) dodano kolejno sita molekularne 4A (117 g) i dichromian pirydyny (117 g, 311 mmola), mieszając i chłodząc |odem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano eter, a otrzymaną mieszaninę przesączono. Przesącz odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników heksan i octan ety|u (10:1-5:1) i uzyskano tytułowy związek (45,9 g, wydajność: 69%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,34, (s, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,60 (d, 1H, J = 11,4 Hz),
4.40 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,28 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,34-1,22 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,81 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 338 ((M+Na)+), 316 ((M+H)+).
(14c) (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-1-n-heksanoiloksy-4-(furan-2-ylo)-3-buten
Do zawiesiny bromku (furan-2-ylo)metylotrifenylofosfoniowego (4,04 g, 9,54 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1, w tetrahydrofuranie (32,4 ml) dodano t-butanolan potasu (1,06 g, 9,45 mmo|a), mieszając i chłodząc |odem, a otrzymaną mieszaninę mieszano da|ej i chłodzono |odem przez 15 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2s)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-3-n-heksanoiloksy-1-propanalu (2,01 g, 6,37 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (14b) w tetrahydrofuranie (10 m|), mieszając i chłodząc |odem w ciągu 5 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono |odem przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór ch|orku sodu kończąc reakcję, a temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w próżni, do pozostałości dodano octan ety|u i wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników heksanu i octanu ety|u (5:1) i uzyskano tytułowy związek (2,385 g, wydajność: 99%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,44 (br d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,33 (br d, 1H, J = 1,5 Hz),
6.41 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 1,5 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,36 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 1,5 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 6,28 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 6,09 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 5,21 (br s, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,50 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,41 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,33 (br s, 2H), 2,31 (q, w sumie 4H, J = 7,7 Hz), 2,08-1,88 (m, w sumie 4H), 1,47-1,42 (m, w sumie 10H), 1,32-1,26 (m, w sumie 18H), 0,93-0,86 (m, w sumie 12H).
PL 211 954 B1
301
Widmo IR ν^ cm-1 (CHCI3): 3446, 2970, 2933, 2873, 1722, 1494, 1459, 1391, 1380, 1368, 1249, 1163.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 402 ((M+Na)+), 379 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 15 (4R)-4-etylo-4-[2-(furan-2-ylo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-etylo-1-n-heksanoiloksy-4-(furan-2-ylo)-3-butenu (2,33 g, 6,14 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 14, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (7 ml) i metanolu (7 ml) dodano 1,8 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (7 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu usunięto rozpuszczalnik w próżni i uzyskano surowy produkt (1,68 g, wydajność: 97%).
Kolejno, do roztworu otrzymanego powyżej surowego produktu w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano t-butanolan potasu (1,21 g, 10,8 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (3:1-1:1) i uzyskano tytułowy związek (1,24 g, wydajność ilościowa).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,43 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,45 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 1,5 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 1,5 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,13 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,62 (br s, w sumie 2H), 5,53 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,36 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 1,93 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 1,85-1,76 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 1H,J = 7,3 Hz).
Widmo IR ν^ cm-1 (CDCI3): 3453, 2975, 1757, 1396, 1373, 1053, 1015.
Widmo masowe (El+) m/z: 207 (M+), 178 (podstawowy) 135, 107.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 16 (4R)-4-etylo-4-[2-(furan-2-ylo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (4R)-4-etylo-4-[2-(furan-2-ylo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (1,24 g, 5,99 mmoIa) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 15 w metanolu (40 ml) dodano 10% pallad na węglu (50% zwilżony wodą) (124 mg) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, początkowy gaz wymieniono na azot, a pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej odsączono na celicie, który przemyto octanem etylu. Przesącz i przemycia połączono i zatężono do sucha w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1-1:2) i uzyskano tytułowy związek (144,4 mg, wydajność: 12%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,32 (br d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,29 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,03 (br d, 1H, J = 2,2 Hz), 5,40 (m, 1H), 4,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,74-2,67 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Widmo IR ν^ cm-1 (CDCI3): 3453, 2973, 229, 1757, 1601, 1397, 1380, 1052.
Widmo masowe (El+) m/z: 209 (M+), 178, 114, 81 (podstawowy).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 17 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-(furan-2-ylo)butan
Do roztworu (4R)-4-etylo-4-[2-(furan-2-ylo)-etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu otrzymanego w przykładzie wzorcowym 16, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (2 ml), metanolu (2 ml) i wody (2 ml), dodano wodorotlenek potasu (310 mg) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (1:0-50:1) i uzyskano (2R)-2-amino-2-etylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-ol (104,9 mg, wydajność: 83%).
302
PL 211 954 B1
Kolejno, do roztworu (2R)-2-amino-2-etylo-4-(furan-2-ylo)butan-1-olu otrzymanego powyżej w dichlorometanie (2,0 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,64 ml, 4,59 mmola), bezwodnik octowy (0,32 ml, 3,39 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (28 mg, 0,23 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrałiowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (1:4) i uzyskano tytułowy związek (146,5 mg, wydajność: 96%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 2,9 Hz, 2,2 Hz), 6,00 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 5,24 (br s, 1H), 4,30 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,28 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,86-1,72 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3442, 2975, 1739, 1680, 1600, 1510, 1462, 1383, 1368, 1248,
1043.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 290 ((M+Na)+), 268 ((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 18 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-(5-jodofuran-2-ylo)butan
Do roztworu (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-etylo-4-(furan-2-ylo)butanu otrzymanego w przykładzie wzorcowym 17, w chloroformie (5,4 ml) dodano kolejno pirydynę (0,22 ml, 2,73 mmola) i jod (278 mg, 1,10 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 8 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór tiosiarczanu sodu kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:4-1:6) i uzyskano surowy produkt (151 mg) Otrzymany surowy produkt oczyszczano dalej stosując preparatywną HPLC w fazie odwróconej na kolumnie [TSK-GEL ODS-80 TS (2,0 cm x 25 cm), TOSO, faza ruchoma: acetonitryl/woda (60:40) i uzyskano tytułowy związek (74,0 mg, wydajność: 35%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,42 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,95 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,23 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,64 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,81-1,76 (m, 2H), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3442, 2976, 1740, 1681, 1598, 1511, 1462, 1383, 1368, 1246, 1105, 1043.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 416 ((M+Na)+), 394 ((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 19 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan (19a) 1/2 D-(-)winian (2R)-2-amino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan-1-olu
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(1-metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (17,92 g, 86,0 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 11, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (250 ml) i metanolu (125 ml), dodano 5 N wodny roztwór wodorotlenku potasu (125 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni.
Kolejno, do roztworu otrzymanej pozostałości w etanolu (260 ml) dodano kwas D(-)-winowy (6,45 g, 43,0 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie i uzyskano surowy produkt (20,67 g). Surowy produkt (18,65 g) przekrystalizowano trzy razy, po raz pierwszy z mieszaniny etanolu (370 ml) i wody (37 ml), po raz drugi z mieszaniny etanolu (300 ml) i wody (30 ml), na koniec z mieszaniny etanolu (240 ml) i wody (24 ml) i uzyskano tytułowy związek (10,50 g, wydajność: 53%) w postaci bezbarwnych, płatkowych kryształów.
Kolejno, do zawiesiny 1/2 D-(-)winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan-1-olu (41,4 mg, 0,16 mmola) otrzymanego powyżej w dichlorometanie (1,6 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (0,1758 g, 0,81 mmola), trietyloaminę (0,0225 ml, 1,62 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (2,0 mg, 0,016 mmola), mieszając a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez
PL 211 954 B1
303 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (3:2-2:1) i uzyskano (4R)-4-metylo-4-[2-(metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on (17,7 mg, wydajność: 53%).
Następnie, (4R)-4-metylo-4-[2-(metylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on, otrzymany powyżej poddano analizie na kolumnie HPLC w celu rozdziału izomerów optycznych [ChiralCel OJ (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (70/30), przepływ: 1,0 ml/min] w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 11 i określenia ich optycznej czystości.
Na podstawie wyników otrzymanycii z analizy HPLC stwierdzono, ze związek wymywany jako pierwszy (czas retencji: 12,49 min.) był izomerem 4S, a związek wymywany później (czas retencji:
15,48 min.) był izomerem 4R, a optyczna czystość tego produktu wynosiła 99,7% ee.
Zgodnie z otrzymanymi powyżej wynikami, optyczna czystość zsyntetyzowanego 1/2 D-(-)-winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan-1-olu jest większa niż 99,7%. Temperatura topnienia: 198-199°C.
Widmo 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,54 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 5,91 (dd, 1H, J = 3,7 Hz, 2,3 Hz), 5,82 (br d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,32 (s, 1H), 3,61 (d, 1H, J = 11,3 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J =
11,3 Hz), 2,69-2,57 (m, 2H), 1,97 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, 9,4 Hz, 7,6 Hz), 1,88 (ddd, 1H, J = 13,8 Hz, 11,0 Hz, 6,3 Hz), 1,28 (s, 3H).
Widmo IR vmax cm-1 (KBr): 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389, 1359, 1309, 1291, 1105, 1039, 710, 690.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 183 ((M+H)+; postać wolna tytułowego związku).
Analiza elementarna (% dla C10H18N2O · 1/? C4H6O6): obliczono: C; 56,01, H; 8,23, N; 10,89;
znaleziono: C; 55,81, H; 8,22, N; 10,89.
(19b) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-metylopirol-2-ilo)butan
Do zawiesiny 1/2 D-(-)winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-(1-metylo-pirol-2-ilo)butan-1-olu (3,98 g,
15,5 mmola), otrzymanego w przykładzie wzorcowym (19a), w mieszaninie rozpuszczalników dichlorometanu (50 ml) i wody (12,5 ml), dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (otrzymanego przez rozpuszczenie wodorotlenku sodu (97% czystości) (3,20 g) w wodzie (12,5 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano w próżni.
Kolejno, do roztworu otrzymanej pozostałości w dichlorometanie (78 ml) dodano kolejno trietyloaminę (21,5 ml, 154,7 mmola), bezwodnik octowy (7,3 ml, 77,4 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,1893 g, 1,55 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano metanol kończąc reakcję, a mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni. Do otrzymanej pozostałości dodano octan etylu i wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu i uzyskano tytułowy związek (4,23 g, wydajność ilościowa).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,54(t, 1H, J = 2,4 Hz), 6,04 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,39 (br s, 1H), 4,33 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,38 (s, 3H).
Widmo masowe (FAB+) m/z: 267 ((M+H)+), 266 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 20
Jodek (1-etylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowy
Mieszaninę 35% wodnego roztworu formaldehydu (9 ml, 105 mmola) i chlorowodorku dimetyloaminy (9,0 g, 110 mmola) dodano do 1-etylopirolu (10,0 g, 105 mmola), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 90 minut, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (150 ml), a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto
304
PL 211 954 B1 w próżni rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometan i metanol (9:1) i uzyskano 2-(N,N-dimetyloaminometylo)-1-etylopirol (15,6 g, wydajność: 97%)).
Kolejno, do roztworu 2-(N,N-dimetyloaminometylo)-1-etylopirolu (15,6 g, 102 mmola) otrzymanego powyżej w etanolu (150 ml) dodano jodek metylu (7,7 ml, 124 mmola), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu (150 ml). Zebrano strącone kryształy, przemyto octanem etylu i wysuszono uzyskując jodek (1-etylopirol-2-ilo)metylotrimetyloamoniowy (20 g, wydajność: 66%).
Kolejno, do zawiesiny jodku (1-etylopirol-2-ilo)metylotrimetyloamoniowego (20 g, 68,0 mmola) otrzymanego powyżej w acetonitrylu (200 ml) dodano trifenylofosfinę (22,0 g, 83,9 mmola), a otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 9 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy początkowej objętości, do której dodano octan etylu (100 ml). Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (27,5 g, wydajność: 81%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,94-7,89 (m, 3H), 7,78-7,71 (m, 6H), 7,64-7,57 (m, 6H), 6,82-6,79 (m, 1H), 5,96-5,92 (m, 1H), 5,515,47 (m, 1H), 5,10 (d, 2H, J = 13,9Hz), 3,35 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 21 (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-(1-etylopirol-2-ilo)-1-n-heksanoiloksy-3-buten
Do zawiesiny jodku (1-etylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowego (19,8 g, 39,8 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 20, w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano roztwór t-butanolanu potasu (4,47 g, 39,8 mmola) w tetrahydrofuranie (70 ml), mieszając i chłodząc w ciągu 30 minut i otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono lodem w ciągu 1,5 godziny.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2S)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanalu (10 g, 33,2 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (2b) w tetrahydrofuranie (50 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 30 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono lodem przez 1,5 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu, po czym temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w próżni, do pozostałości dodano wodę i octan etylu, następnie otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (4:1) i uzyskano tytułowy związek (11,7 g, wydajność: 90%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,67-6,62 (m, 2H), 6,42-6,36 (m, 1H,), 6,31-6,26 (m, 3H), 6,13-6,08 (m, 2H), 6,02-5,96 (m, 1H), 5,63-5,58 (m, 1H), 4,35-4,08 (m, 4H), 3,96-3,86 (m, 4H), 2,85-2,81 (m, 4H), 1,67-1,58 (m, 4H), 1,48-1,24 (m, 38H), 0,93-0,86 (m, 6H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 22 (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-(1-etylopirol-2-ilo)-1-n-heksanoiloksy-3-butenu (11,7 g, 29,8 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 21, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (40 ml) i metanolu (40 ml), dodano 2N wodny roztwór wodorotlenku sodu (40 ml), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas octowy (1,5 ml) kończąc reakcję, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni uzyskując surowy produkt (8,7 g).
Kolejno, do roztworu otrzymanego powyżej surowego produktu w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano roztwór t-butanolanu potasu (4,0 g, 35,6 mmola) w tetrahydrofuranie (30 ml), mieszając i chłodząc lodem w ciągu 10 minut, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym (2 ml) i zatężono w próżni. Do pozostałości dodano wodę i octan etylu, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość
PL 211 954 B1
305 oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heksanu i octanu etylu (3:2) i uzyskano tytułowy związek (5,7 g, wydajność: 86%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,73-6,65 (m, 2H), 6,52-6,46 (m, 1H), 6,36-6,29 (m, 2H), 6,15-6,10 (m, 2H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 2H), 4,31-4,09 (m, 4H), 3,97-3,83 (m, 4H), 1,60-1,53 (m, 6H), 1,39-1,31 (m, 6H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 23 (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do zawiesiny 10% palladu na węglu (50% zwilżony wodą) (500 mg) w etanolu (10 ml) dodano roztwór (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (5,7 g, 25,9 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 22 w etanolu (50 ml), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej odsączono używając celit, a przesącz odparowano w próżni. Otrzymana pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (3:7) i uzyskano tytułowy związek (5,0 g, wydajność: 87%).
Następnie, (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on, otrzymany powyżej poddano analizie na kolumnie HPLC w celu rozdziału izomerów optycznych [ChiralPak OJ (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (70/30), przepływ: 1,0 ml/min] i określono ich optyczną czystość.
Na podstawie wyników analizy HPLC stwierdzono, że związek wymywany jako pienwszy (czas retencji: 7,5 min.) był izomerem 4S, a związek wymywany później (czas retencji: 8,3 min.) był izomerem 4R, a optyczna czystość zsyntetyzowanego produktu wynosiła 83,7% ee.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 6,66-6,63 (m, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,89-5,86 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 3,84 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 24 (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-etylopirol-2-ilo)butan (24a) 1/2 D-(-)-winian (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylopirol-2-ilo)butan-1-olu
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (4,9 g, 22,0 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 23, w mieszaninie rozpuszczalników tetrahydrofuranu (80 ml) i metanolu (40 ml), dodano 5,5 N wodny roztwór wodorotlenku potasu i otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 dni. Po ochłodzeniu, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, a po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni.
Kolejno, do roztworu otrzymanej pozostałości w etanolu (200 ml) dodano roztwór D-(-)-winianu (1,59 g, 10,5 mmola) w etanolu (20 ml), mieszając, po czym otrzymaną mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 godziny. Zebrano strącone kryształy przez odsączenie i przekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników etanolu (100 ml) i wody (10 ml). Otrzymane kryształy przekrystalizowano ponownie z mieszaniny rozpuszczalników etanolu (50 ml) i wody (5 ml) i uzyskano tytułowy związek (2,8 g, wydajność: 37%) w postaci bezbarwnych, płatkowych kryształów.
Kolejno, do zawiesiny 1/2 D-(-)-winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylopirol-2-ilo)butan-1-olu (55,5 mg, 0,16 mmola) w dichlorometanie (1,6 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (0,17 g, 0,78 mmola), trietyloaminę (0,22 ml, 1,58 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (3,0 mg, 0,025 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę zatężono w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (1:1) i uzyskano (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazylidyn-2-on (18,0 mg, wydajność: 58%).
Następnie, otrzymany powyżej (4R)-4-metylo-4-[2-(1-etylopirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on poddano analizie na kolumnie HPLC celu rozdziału izomerów optycznych [ChiralPak OJ (0,46 cm x 25 cm), Daicel Chemical Industhes, Ltd., faza ruchoma: n-heksan/2-propanol (70/30), przepływ: 1,0 ml/min] i określono ich optyczną czystość na 99,9% ee.
Na podstawie wyników analizy HPLC stwierdzono, że optyczna czystość zsyntetyzowanego 1/2 D-(-)-winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylopirol-2-ilo)butan-1-olu jest większa niż 99,9%.
306
PL 211 954 B1
Widmo 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 6,58-6,54 (m, 1H), 5,93-5,89 (m, 1H), 5,79-5,76 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 3,68 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 3,51 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 2,62-2,56 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 2H), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,27 (s, 3H).
(24b) (2R)-1-acetoksy-2-acetyloamino-2-metylo-4-(1-etylopirol-2-ilo)butan
Do roztworu 1/2 D-(-)-winianu (2R)-2-amino-2-metylo-4-[1-etylopirol-2-ilo)butan-1-olu (2,7 g, 7,80 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (24a) w dichlorometanie (30 ml) dodano kolejno trietyloaminę (17,0 ml, 122 mmola), bezwodnik octowy (7,6 ml, 80,4 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (20 mg, 0,16 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent octan etylu i uzyskano tytułowy związek (2,2 g, wydajność: 96%).
Widmo H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 6: 6,62-6,59 (m, 1H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,89-5,87 (m, 1H), 5,41 (br s, 1H), 4,34 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 4,21 (d, 1H, J = 11,0 Hz), 3,85 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,92(s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 25
Jodek (1-t-butoksykarbonylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowy
Mieszaninę 35% wodnego roztworu formaldehydu (3,2 ml, 40,7 mmola) i chlorowodorku dimetyloaminy (3,44 g, 42,4 mmola) dodano do pirolu (2,72 g, 40,47 mmola) w temperaturze pokojowej, mieszając w ciągu 20 minut i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (18 ml), a mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników dichlorometanu i metanolu (10:1) i uzyskano 2-(N,N-dimetyloaminometylo)pirol (4,55 g, wydajność ilościowa).
Kolejno, do roztworu 2-(N,N-dimetyloaminometylo)pirolu (4,54 g, 40,41 mmola) otrzymanego powyżej w etanolu (40 ml) dodano jodek metylu (3,05 ml, 49,0 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu, po czym zebrano strącone kryształy przez odsączenie i przemyto octanem etylu i wysuszono uzyskując jodek (pirol-2-ilo)metylotrimetyloamoniowy (7,59 g, wydajność: 71%).
Kolejno, do zawiesiny jodku (pirol-2-ilo)metylotrimetyloamoniowego (7,59 g, 28,52 mmola) otrzymanego powyżej w acetonitrylu (60 ml) dodano trifenylofosfinę (8,98 g, 34,2 mmola), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zatężono do około połowy początkowej objętości, do której dodano octan etylu (100 ml). Zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując jodek (pirol-2-ilo)metylotrimetylofosfoniowy (12,33 g, wydajność: 92%).
Kolejno, do zawiesiny jodek (pirol-2-ilo)metylotrimetylofosfoniowego (12,30 g, 26,21 mmola) otrzymanego powyżej w acetonitrylu (115 ml) dodano kolejno diwęglan di-t-butylu (7,61 g, 34,87 mmola) i 4-dimetyloaminopirydynę (0,16 g, 1,31 mmoIa), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w próżni do pozostałości dodano octan etylu (50 ml) i dichlorometan (4 ml), mieszając, po czym zebrano strącone kryształy przez odsączenie, przemyto octanem etylu i wysuszono w próżni uzyskując tytułowy związek (14,02 g, wydajność: 94%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,82-7,78 (m, 3H), 7,68-7,58 (m, 12H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,42-6,39 (m, 1H), 6,11 (t, 1H, J = 3,7Hz), 5,68 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 1,29 (s, 3H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 26 (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-(1-t-butoksykarbonylopirol-2-ilo)-1-n-heksanoiloksy-3-buten
Do zawiesiny jodku (1-t-butoksykarbonylopirol-2-ilo)metylotrifenylofosfoniowego (3,30 g, 5,80 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 25, w tetrahydrofuranie (60 ml) dodano roztwór t-butanolanu potasu (0,65 g, 5,8 mmola) w tetrahydrofuranie (5,8 ml), mieszając i chłodząc lodem
PL 211 954 B1
307 i otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono lodem przez 15 minut. Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór (2S)-2-t-butoksykarbonyloamino-3-n-heksanoiloksy-2-metylo-1-propanalu (1,46 g, 4,83 mmo|a), otrzymanego w przykładzie wzorcowym (2b) w tetrahydrofuranie (3 m|), mieszając i chłodząc |odem, a otrzymaną mieszaninę mieszano i chłodzono |odem przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór ch|orku amonu kończąc reakcję, po czym temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano ko|ejno wodę i octan ety|u, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem ety|u. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników heksanu i octanu ety|u (5:1) i uzyskano tytułowy związek (2,12 g, wydajność: 94%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,25-7,20 (m, w sumie 2H), 7,11 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,39-6,24 (m, w sumie 2H), 6,18-6,08 (m, w sumie 2H), 6,08 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 4,92-4,75 (m, w sumie 2H), 4,34-4,23 (m, w sumie 2H), 4,22-4,16 (m, w sumie 2H), 2,38-2,29 (m, w sumie 4H), 1,69-1,20 (m, w sumie 54H), 0,94-0,82 (m, w sumie 6H).
Widmo IR ν^χ cm-1 (CHCI3): 3445, 2981, 2934, 1734, 1495, 1457, 1393, 1370, 1333, 1252, 1163, 1123, 1066.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 465 ((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 27 (4R)-4-metylo-4-[2-(pirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
Do roztworu (2R)-2-t-butoksykarbonyloamino-2-metylo-4-(1-t-butoksykarbonylopirol-2-ilo)-1-n-heksanoiloksy-3-butenu (1,78 g, 3,82 mmo|a) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 26, w mieszaninie rozpuszcza|ników tetrahydrofuranu (20 m|) i metano|u (20 m|) dodano 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (20 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem ety|u. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni uzyskując surowy produkt.
Kolejno, do roztworu surowego produktu otrzymanego powyżej w tetrahydrofuranie (60 m|) dodano t-butano|an potasowy (0,557 g, 4,96 mmo|a), mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem ety|u. Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem ch|orku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszcza|nik w próżni, a pozostałość oczyszczano na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników octanu ety|u i heksanu (2:1) i uzyskano tytułowy związek (0,259 g, wydajność: 35%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,69-8,22 (m, w sumie 2H), 6,88-6,76 (m, w sumie 2H), 6,48 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,39-6,18 (m, w sumie 4H), 5,82 (d, 1H, J = 16,1 Hz), 5,47 (br s, 1H), 5,37 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 5,16 (br s, 1H), 4,40 (d, w sumie 2H, J = 8,8 Hz), 4,19 (d, w sumie 2H, J = 8,8 Hz), 1,59 (s, 3H), 1,55 (s, 3H).
Widmo IR ν^χ cm-1 (CHCI3): 3467, 2976, 2929, 1759, 1637, 1477, 1455, 1373, 1280, 1165, 1041, 954, 909.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 192 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 28 (4R)-4-metylo-4-[2-(pirol-2-ilo)etylo]-1,3-oksazolidyn-2-on.
Do roztworu (4R)-4-metylo-4-[2-(pirol-2-ilo)etenylo]-1,3-oksazolidyn-2-onu (0,259 g, 1,35 mmo|a) otrzymanego w przykładzie wzorcowym 27, w metano|u (6 m|) dodano 10% pa||ad na węglu (50% zwi|żony wodą) (26 mg) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, pa||ad na węg|u z mieszaniny reakcyjnej odsączono stosując ce|it. Po odparowaniu przesączu w próżni, pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na ko|umnie z że|em krzemionkowym stosując jako e|uent mieszaninę rozpuszcza|ników octanu ety|u i heksanu (2:1) i uzyskano tytułowy związek (0,238 g, wydajność: 91%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 8,41-8,15 (m, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H),
5,96-5,90 (m, 1H), 5,75 (br s, 1H), 4,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,76-2,61 (m 2H),
2,00-1,83 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
308
PL 211 954 B1
Widmo IR vmax cm-1 (CDCI3): 3472, 2980, 2933, 1754, 1571, 1479, 1457, 1400, 1382, 1250, 1162, 1093, 1044, 942.
Widmo masowe (FAB+) m/z: 194 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 29
5-(4-Fluorofenylo)pent-1-yn
Do zawiesiny wodorku sodu (2,11 g, 48,4 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) dodano wkraplając dietylofosfonooctan etylu (10,84, 48,4 mmola), mieszając i chłodząc lodem i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut.
Kolejno, do mieszaniny reakcyjnej dodano wkraplając roztwór 4-fluorobenzaldehydu (5,00 g,
40,3 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) w tej samej temperaturze, mieszając, a otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną wylano do zimnej wody z lodem (150 ml), mieszając, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczna wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni, pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (10:1-3:1) i uzyskano 4-fluorocynamonian etylu (6,69 g, wydajność: 86%) w postaci bezbarwnego oleju.
Następnie, do roztworu produktu reakcji otrzymanego powyżej (6,52 g, 33,6 mmola) w octanie etylu (100 ml) dodano 5% rod/tlenek glinowy (1,30 g), a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 8 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, a przesącz odparowano w próżni.
Kolejno, do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (1,26 g, 33,2 mmola) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) dodano wkraplając roztwór otrzymanej powyżej pozostałości w suchym tetrahydrofuranie (30 ml), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór siarczanu sodu, a otrzymaną mieszaninę mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną przesączono stosując celit, a przesącz ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (5:1-1:1) i uzyskano 3-(4-fluorofenylo)propan-1-ol (4,86 g, wydajność: 95%) w postaci bezbarwnego oleju.
Kolejno, do roztworu 3-(4-fluorofenylo)propan-1-olu (4,83 g, 31,3 mmola) otrzymanego powyżej w dichlorometanie (50 ml) dodano kolejno trietyloaminę (6,55 ml, 47,0 mmola) i chlorek metanosulfonowy (2,91 ml, 37,6 mmola), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (50 ml), przemyto kolejno 10% wodnym roztworem kwasu solnego i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, w przypadku obydwu ochłodzonych uprzednio w lodzie i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni.
Kolejno, do roztworu pozostałości otrzymanej powyżej, w acetonie (100 ml), dodano jodek sodu (9,39 g, 62,6 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze azotu przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto kolejno 10% wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (5:1-2:1) i uzyskano 3-(4-fluorofenylo)-1-jodopropan (7,12 g, wydajność: 86%) w postaci jasnożółtego oleju.
Kolejno, do heksametyloamidu kwasu fosforowego (20 ml) dodano acetylenek sodu (18% zawiesina w ksylenie) (50 ml), mieszając i do otrzymanej mieszaniny dodano roztwór 3-(4-fluorofenylo)-1-jodopropanu (7,00 g, 26,5 mmola), otrzymanego powyżej w suchym dimetyloformamidzie (20 ml), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano zimną wodę z lodem, ostrożnie mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent heksan i uzyskano tytułowy związek (2,67 g, wydajność: 62%) w postaci bezbarwnego oleju.
PL 211 954 B1
309
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,14 (m, 2H), 6,97 (m,2H), 2,71 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,19 (m, 2H), 1,99 (t, 1H, J = 2,6 Hz), 1,82 (m, 2H).
Widmo masowe (El+) m/z: 162 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 30
5-Fenylopent-1-yn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 3-fenylo-1-jodopropan i acetylenek sodu, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 29.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23-7,16 (m,3H), 2,74 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,21 (dt, 2H, J = 7,6 Hz, 2,8 Hz), 1,99 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 1,89-1,81 (m, 2H).
Widmo masowe (El+) m/z: 144 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 31
5-(4-Chlorofenylo)pent-1-yn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 3-(4-chlorofenylo)-1-jodopropan i acetylenek sodu, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 29.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,26-7,23 (m, 2H), 7,13-7,11 (m, 2H), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,19 (dt, 2H, J = 7,3 Hz, 2,9 Hz), 1,99 (t, 1H,J = 2,9 Hz), 1,85-1,78 (m, 2H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 32
5-(3-Trifluorometylofenylo)pent-1-yn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 3-(3-trifluorometylofenylo)-1-jodopropan i acetylenek sodu, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 29.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,46-7,37 (m, 4H), 2,81 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,22 (dt, 2H, J = 7,3 Hz, 2,9 Hz), 2,01 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 1,90-1,83 (m, 2H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 33
5-Cykloheksylopent-1-yn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 3-cykloheksylo-1-jodopropan i acetylenek sodu, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 29.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 2,16 (dt, 2H, J = 7,2 Hz, 2,8, Hz), 1,94 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,38-0,75 (m, 13H).
Widmo masowe (El+) m/z: 150 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 34
4-Cykloheksyloksybut-1-yn
Do roztworu cykloheksanonu (32 ml, 0,31 mola) w suchym dichlorometanie (950 ml) dodano kolejno 1,3-propanodiol (33,5 ml, 0,46 mola), ortomrówczan trietylu (51,5 ml, 0,31 mola) i chlorek cyrkonu (1,44 g, 6,18 mmola), mieszając i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Po zakończeniu mieszania, chłodzeniu lodem do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,5 I), mieszając, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano ketal trimetylenowy cykloheksanonu (26,8 g, wydajność: 55%).
Kolejno, do zawiesiny chlorku cyrkonu (24,9 g, 0,11 mola) w tetrahydrofuranie (500 ml) dodano powoli borowodorek sodu (20,5 g, 0,54 mola) w porcjach, mieszając w atmosferze azotu, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wkraplając roztwór ketalu trimetylenowego cykloheksanonu (16,9 g, 0,11 mola) otrzymanego powyżej w tetrahydrofuranie (170 ml), mieszając i chłodząc lodem w atmosferze azotu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jeden dzień. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano, chłodząc lodem, 2 N kwas solny (600 ml), mieszając i chłodząc lodem, i zakończono reakcję, po czym odparowano tetrahydrofuran w próżni. Warstwę wodna ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksanu i octanu etylu (10:1-5:2) i uzyskano 3-cykloheksyloksypropan-1-ol (13,4 g, wydajność: 78%).
Kolejno, do roztworu 3-cykloheksyloksypropan-1-olu (11,5 g, 72,9 mmola) otrzymanego powyżej w dichlorometanie (240 ml) dodano kolejno sita molekularne 4A (58 g) i dichromian pirydyny (23,8 g,
310
PL 211 954 B1
0,11 mola), mieszając i chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze w atmosferze azotu przez 1 godzinę i 40 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano eter, a otrzymaną mieszaninę przesączono przez celit, który przemyto eterem. Przesącz i przemycia połączono i odparowano w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (20:1-10:1) i uzyskano surowy 3-cykloheksyloksypropionaldehyd (8,60 g).
Kolejno, do roztworu tetrabromku węgla (36,5 g, 0,11 mola) w dichlorometanie (120 ml) dodano roztwór trifenylofosfiny (57,7 g, 0,22 mola) w dichlorometanie (120 ml), mieszając i chłodząc lodem w atmosferze azotu, a otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór surowego 3-cykloheksyloksypropionaldehydu (8,60 g) otrzymanego powyżej w dichlorometanie (90 ml), mieszając i chłodząc lodem w atmosferze azotu, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 25 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (100:1-33:1) i uzyskano 4-cykloheksyloksy-1,1-dibromobut-1-en (12,6 g, całkowita wydajność w dwóch etapach: 55%).
Następnie, do roztworu 4-cykloheksyloksy-1,1-dibromobut-1-enu (12,6 g, 40,4 mmola) otrzymanego powyżej w tetrahydrofuranie (130 ml) dodano 1,5 M roztwór n-butylolitu w heksanie (54 ml, 81,0 mmola) w -78°C, mieszając w atmosferze azotu, a otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę.
Po zakończeniu mieszania, temperatura reakcji wzrosła do temperatury pokojowej, mieszano, a otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w temperaturze pokojowej przez 50 minut. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, mieszając i kończąc reakcję, po czym otrzymaną mieszaninę ekstrahowano eterem.
Ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (100:1-50:1) i uzyskano tytułowy związek (4,35 g, wydajność:
71%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 3,59 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,45 (dt, 2H, J = 7,2 Hz, 2,8 Hz), 1,97 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 1H), 1,36-1,13 (m, 5H).
Widmo masowe (El+) m/z: 153 ((M+H)+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 35
4-(4-Fluorofenyloksy)but-1-yn
Do roztworu 4-fluorofenolu (5,00 g, 44,6 mmola), 3-butyn-1-olu (3,38 ml, 44,6 mmola) i trifenylofosfiny (17,5 g, 66,9 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano azodikarboksylan dietylu (11,7 g, 66,9 mmola), mieszając i chłodząc lodem, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano heksan (200 ml) i octan etylu (20 ml).
Osad oddzielono przez odsączenie, a przesącz odparowano w próżni. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent heksan i uzyskano tytułowy związek.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,02-6,94 (m, 2H), 6,90-6,82 (m, 2H), 4,07 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,70-2,63 (m, 2H),2,05 (t, 1H, J = 2,7 Hz).
Widmo masowe (El+) m/z: 164 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 36
4-Fenyloksybut-1-yn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując fenol i 3-butyn-1-ol, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 35.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,29 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, 7,3 Hz), 6,96 (t, 1H, J = 7,3
Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,68 (dt, 2H, J = 6,6 Hz, 2,2 Hz), 2,04 (t, 1H,
J = 2,2 Hz).
PL 211 954 B1
311
P r z y k ł a d w z o r c o w y 37
3-(3,4-Dimetylofenyloksy)-1-propyn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 3,4-dimetylofenol i alkohol propargilowy, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 35.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,04 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, 2,4 Hz), 4,65 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 2,49 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Widmo masowe (El+) m/z: 160 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 38
3-(4-Metylofenyloksy)-1-propyn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 4-metylofenol i alkohol propargilowy, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 35.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,67 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 2,50 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 2,29 (s, 3H).
Widmo masowe (El+) m/z: 146 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 39
3-(4-Metylotiofenyloksy)-1-propyn
Tytułowy związek zsyntetyzowano stosując 4-metylotiofenol i alkohol propargilowy, prowadząc reakcję w podobnych warunkach do przytoczonych w przykładzie wzorcowym 35.
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,27 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 2,52 (t, 1H, J = 2,4 Hz), 2,45 (s, 3H).
Widmo masowe (El+) m/z: 178 (M+).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 40
2-[4-Cykloheksylometoksy)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo-[1,3,2]dioksaborolan
Do roztworu 4-bromofenolu (6,0 g, 34,7 mmola), cykloheksylometylofenolu (4,3 ml, 34,7 mmola) i trifenylofosfiny (9,1 g, 34,7 mmola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano powoli 40% roztwór azodikarboksylanu dietylu w toluenie (15,1 ml, 34,7 mmola) w porcjach w 0°C, mieszając, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano heksan. Po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni ponownie, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (1:20) i uzyskano 1-bromo-4-(cykloheksylometoksy)benzen (5,1 g, wydajność: 54%).
Kolejno, 1-bromo-4-(cykloheksylometoksy)benzen (3,0 g, 11,1 mmola), otrzymany powyżej, bis(pinakolano)diboran (3,4 g, 13,3 mmola), kompleks chlorku palladu z difenylofosfinoferrocenem (450 mg, 0,551 mmola) i octan potasu (2,2 g, 22,2 mmola) rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (50 ml) i mieszano w 80°C przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i do otrzymanej mieszaniny dodano węgiel. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octanu etylu i heksanu (1:100) i uzyskano tytułowy związek (1,72 g, wydajność: 49%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,77 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 1,93-1,64 (m, 5H), 1,33 (s, 12H), 1,33-1,14 (m, 4H), 1,12-0,97 (m, 2H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 41
2-[3-(2-Cykloheksyloetoksy)fenylo]-4,4,5,5-tetrametylo-[1,3,2]dioksaborolan
Do roztworu 3-bromofenolu (15,0 g, 86,7 mmola), 2-cykloheksyloetylofenolu (12,0 ml, 86,7 mmola) i trifenylofosfiny (23,0 g, 86,7 mmola) w tetrahydrofuranie (200 ml) dodano powoli 40% roztwór azodikarboksylanu dietylu w toluenie (38,0 ml, 86,7 mmola) w porcjach w 0°C, mieszając, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, a do pozostałości dodano heksan. Po przesączeniu, przesącz odparowano w próżni ponownie, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (1:100) i uzyskano 1-bromo-3-(2-cykloheksyloetoksy)benzen (23,0 g, wydajność: 94%).
Kolejno, 1-bromo-3-(2-cykloheksyloetoksy)benzen (5,0 g, 17,7 mmola), otrzymany powyżej, bis(pinakolato)diboran (5,4 g, 21,2 mmola), kompleks chlorku palladu z difenylofosfinoferrocenem
312
PL 211 954 B1 (1,40 g, 1,77 mmola) i octan potasu (3,5 g, 35,4 mmola) rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (80 ml) i mieszano w 80°C przez 30 minut. Po zakończeniu mieszania, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i do otrzymanej mieszaniny dodano węgiel, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników octan etylu i heksan (1:100) i uzyskano tytułowy związek (4,70 g, wydajność: 80%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,38-7,24 (m, 3H), 7,00 (dd, 1H, J = 8,1, 2,9 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,81-1,63 (m, 8H), 1,34 (s, 12H), 1,31-1,12 (m, 3H), 1,06-0,88 (m, 2H).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 42
Chlorek 4-fenyloksybutanoilu
Do zawiesiny wodorku sodu (zawartość: 60%) (2,41 g, 60,3 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml) dodano roztwór fenolu (5,70 g, 60,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (13 ml) w ciągu 20 minut, mieszając i chłodząc lodem w atmosferze azotu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz. Po zakończeniu mieszania, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór γ-butyrolaktonu (5,01 g, 58,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (30 ml), a otrzymaną mieszaninę mieszano w 130°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni.
Kolejno, do pozostałości dodano wodę, a otrzymaną mieszaninę podzielono pomiędzy dichlorometan w celu oddzielenia warstwy wodnej. Warstwę dichlorometanu przemyto wodą. Przemycia i warstwę wodną, oddzieloną powyżej, połączono i zakwaszono 1 N kwasem solnym (72 ml), po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu, usunięto rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę rozpuszczalników heksan i octan etylu (5:1-2:1) i uzyskano tytułowy związek (3,58 g, wydajność: 34%).
Widmo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,30-7,27 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,03 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,16-2,09 (m, 2H).
(42b) Chlorek 4-fenyloksybutanoilu
Do roztworu kwasu 4-fenyloksybutanowego (0,5066 g, 2,61 mmola) otrzymanego w przykładzie wzorcowym (42a), w benzenie (5 ml) dodano kolejno chlorek tionylu (0,42 ml, 5,76 mmola) i N,N-dimetyloformamid (2 μ!) i otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni uzyskując tytułowy związek (0,5556 g, wydajność: 99%).
P r z y k ł a d t e s t u 1
Określenie czynności inhibitującej związków względem reakcji między przeszczepem a biorcą u szczurów (1) Użyto szczury dwóch ras (szczury Lewisa (samce, 6-tygod-niowe, Charles River Japan Inc.) i szczury WKAH/Hkm (samce, 7-tygodniowe, Japan SLC Inc.). Użyto po pięć szczurów w grupie.
(2) Indukowanie HvGR
Wyizolowano komórki śledziony ze śledziony szczurów WKAH/Hkm i Lewisa i zawieszono w środowisku RPMI1640 (Life Technologies Inc.) w stężeniu 1 x 108 komórek/ml. 0,1 ml środowiska zawierającego swobodnie pływające komórki śledziony szczurów WKAH/Hkm lub Lewis'a (1 x 107 komórek śledziony) następnie wstrzyknięto podskórnie do obustronnych poduszeczek stóp tylnych kończyn szczurów Lewisa.
(3) Podawanie związków
Związki zawieszono w 0,5% roztworze tragakantu. Zawieszone związki podawano doustnie szczurom w grupie traktowanej lekiem (szczury Lewisa, którym wstrzyknięto komórki śledziony wyizolowane od szczurów WKAH/Hkm i które traktowano związkiem) w objętości 5 ml/kg raz dziennie, przez 4 kolejne dni rozpoczynając od dnia wstrzyknięcia komórek śledziony. Roztwór tragakantu (0,5%) podawano doustnie, zamiast zawiesiny związku testowanego, szczurom w „grupie tej samej rasy” (szczury Lewisa, którym wstrzyknięto komórki śledziony wyizolowane od szczurów Lewisa) oraz szczurom w grupie kontrolnej (szczury Lewisa, którym wstrzyknięto komórki śledziony wyizolowane od szczurów WKAH/Hkm, którym nie podawano związku testowanego).
PL 211 954 B1
313 (4) Oznaczanie czynności inhibitującej związków wzg|ędem HvGR
Przeciętny ciężar podko|anowego węzła |imfatycznego szczurów tej samej rasy odjęto od ciężaru podko|anowego węzła |imfatycznego indywidua|nego szczura („indukowana przez HvGR zmiana ciężaru gruczołu węzła |imfatycznego”). Czynność inhibitowania związków ob|iczono z „indukowanej przez HvGR zmiany ciężaru gruczołu węzła |imfatycznego” indywidualnych szczurów w grupie traktowanej |ekiem porównując z przeciętnymi „indukowanymi przez HvGR zmianami ciężaru gruczołu węzła |imfatycznego” w grupie kontro|nej. Czynność inhibitowania związków wyrażono jako wartość ID50 (mg/kg) ob|iczoną w oparciu o podawane dawki związków i czynność inhibitowania metodą najmniejszych kwadratów.
Niniejsze eksperymenty dowodzą, że związki według niniejszego wyna|azku wykazują doskonałą czynność inhibitowania.
T a b l i c a 9
Związki testowane Wartości HvGR ID50 (mg/kg)
Przykład 2 0,714
Przykład 3 0,116
Przykład 9 0,120
Przykład 10 0,276
Przykład 15 0,304
Przykład 19 0,097
Przykład 20 0,082
Przykład 33 0,013
P r z y k ł a d t e s t u 2
Okreś|enie czynności inhibitującej związków wzg|ędem zapa|enia stawów indukowanego adiuwantem (1) Przygotowanie adiuwanta
Adiuwant przygotowano zawieszając uśmiercone Mycobacterium butyricum w oleju mineralnym w stężeniu 2 mg/m|, a następnie poddając działaniu fa| u|tradźwiękowych.
(2) Przygotowanie związku testowanego
Związki testowane zawieszono lub rozpuszczono w 0,5% roztworze tragakantu.
(3) Indukowanie adiuwantem zapa|enia stawów
0,5 m| adiuwanta przygotowanego tak jak podano w (1), wstrzyknięto śródskórnie do prawej tylnej łapy samic szczurów (zwyk|e używano szczury Lewisa) w objętości po 0,05 m|. Użyto po pięć szczurów w grupie. W jednej grupie szczurów nie wstrzyknięto adiuwanta (grupa norma|na).
(4) Podawanie związku
Związki przygotowane jak okreś|ono w (2), podawano doustnie szczurom w objętości 5 m|/kg raz dziennie przez 21 ko|ejnych dni. Roztwór tragakantu (0,5%) podobnie podawano w jednej grupie szczurów z wstrzykniętym adiuwantem (grupa kontro|na), a także szczurom, którym nie wstrzyknięto adiuwanta.
(5) Ob|iczanie czynności inhibitującej związków wzg|ędem zapa|enia stawu wywołanego adiuwantem
W dniu następującym pod ostatnim podaniu |eku objętość łapy każdego szczura zmierzono aparatem do oznaczania objętości. Przeciętną wartość d|a norma|nych szczurów odjęto od indywidua|nych wartości w grupie traktowanej |ekiem i grupie kontro|nej. Różnicę wyrażono jako objętość spuchnięcia. Stopień inhibitowania związku ob|iczono z proporcji indywidua|nej objętości spuchnięcia szczura traktowanego związkiem do przeciętnej objętości spuchnięcia w grupie kontro|nej.
Czynność inhibitowania związków wyrażono jako wartości ID50 (mg/kg) ob|iczone metodą najmniejszych kwadratów na podstawie dawek związków oraz ich proporcji inhibitowania.
Powyższe eksperymenty dowodzą, że związki według niniejszego wyna|azku wykazują doskonałe czynności inhibitowania.
314
PL 211 954 B1
T a b l i c a 10
Związek Wartości ID50 (mg/kg)
Przykład 2 0,0899
Przykład 3 0,0774
Przykład 19 0,1080
Przykład 20 0,1020
Przykład 33 0,0941
P r z y k ł a d t e s t u 3
Określenie czynności inhibitującej związków względem HvGR (reakcja między przeszczepem a biorcą) u szczurów (1) Użyto szczury dwóch ras (szczury Lewisa (samce, 6-tygodniowe, Chahes River Japan Inc.) i szczury WKAH/Hkm (samce, 7-tygodniowe, Japan SLC Inc.). Użyto po pięć szczurów w grupie.
(2) Indukowanie HvGR
Wyizolowano komórki śledziony ze śledziony szczurów WKAH/ Hkm i Lewisa i zawieszono w środowisku RPMI1640 (Life Technologies Inc.) w stężeniu 1 x108 komórek/ml. 0,1 ml środowiska zawierającego swobodnie pływające komórki śledziony szczurów WKAH/Hkm lub 0,1 ml środowiska zawierającego swobodnie pływające komórki śledziony szczurów Lewis'a (1 x 107 komórek śledziony) wstrzyknięto podskórnie do obustronnych poduszeczek stóp tylnych kończyn szczurów Lewisa.
(3) Podawanie związków
Cyklosporynę A, takrolimus i przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-3), ester maleinowy {2-metylo-4-{5-[5-fenylopentanoilo]tiofen-2-ylo}butan-1-olu} (niniejszym związek A) zawieszono w 0,5% roztworze tragakantu w stężeniach 0,08 mg/5 ml, 0,08 mg/5 ml i 0,008 mg/5 ml.
Roztwór zawiesinowy cyklosporyny A i roztwór zawiesinowy związku łącznie podawano doustnie szczurom w grupie: cyklosporyna A plus związek, natomiast roztwór zawiesinowy takrolimusu plus roztwór zawiesinowy związku łącznie podawano doustnie szczurom w grupie: takrolimus plus związek, w objętości 5 ml/kg, raz dziennie przez 4 kolejne dni.
Ponadto, roztwór zawiesinowy cyklosporyny i roztwór 0,5% tragakantu, takrolimus i 0,5% roztwór tragakantu lub związek A i 0,5% roztwór tragakantu łącznie podawano doustnie w objętości 5 ml/kg, raz dziennie przez 10 kolejnych dni, odpowiednio, w grupach podawania cyklosporyny A, takrolimusu lub związku A.
Zarówno w „grupie tej samej rasy” (szczury Lewisa, którym wstrzyknięto komórki śledziony wyizolowane od szczurów Lewisa, ale bez związków), jak i w „grupie kontrolnej” (szczury Lewisa, którym wstrzyknięto komórki śledziony wyizolowane od szczurów WKAH/Hkm, ale bez związków), podawano doustnie 0,5% roztwór tragakanty.
(4) Metody oznaczania czynności inhibitującej związków względem HvGR
Przeciętny ciężar podkolanowego węzła limfatycznego szczurów tej samej rasy odjęto od ciężaru podkolanowego węzła limfatycznego indywidualnego szczura („indukowana przez HvGR zmiana ciężaru gruczołu węzła limfatycznego”). Czynność inhibitowania związków obliczono z „indukowanej przez HvGR zmiany ciężaru gruczołu węzła limfatycznego” indywidualnych szczurów w grupie traktowanej lekiem porównując z przeciętnymi „indukowanymi przez HvGR zmianami ciężaru gruczołu węzła limfatycznego” w grupie kontrolnej.
T a b l i c a 11
Grupa Stopień inhibitowania HvGR (%)
Grupa z podawaną cyklosporyna A 18,7
Grupa z podawanym takrolimusem 25,8
Grupa z podawanym związkiem A 16,0
Grupa z podawaną cyklosporyna A + związkiem A 36,1
Grupa z podawanym takrolimusem + związkiem A 44,8
PL 211 954 B1
315
P r z y k ł a d t e s t u 4
Określenie czynności inhibitującej związków względem GvHD u myszy (przeszczep a choroba biorcy) (1) Użyto myszy dwóch ras (myszy BDF1 (samce, 6-tygodniowe, Chahes River Japan Inc.) i myszy C57BL/6 (samce, 7-tygodniowe, Charles River Japan Ino). Użyto po pięć myszy w grupie (biorcy).
(2) Indukowanie GvHD
Wyizolowano komórki śledziony ze śledziony myszy C57BL/6 lub myszy BDF1 i zawieszono w środowisku RPMI1640 (Life Technologies Inc.) w stężeniu 2 x 107 komórek/ml. 0,5 ml środowiska zawierającego swobodnie pływające komórki śledziony myszy C57BL/6 wstrzyknięto dożylnie do żyły ogonowej myszy BDF1 (grupa z indukowaną GvHD) i taką samą objętość środowiska zawierającego swobodnie pływające komórki śledziony myszy BDF1 wstrzyknięto dożylnie do żyły ogonowej myszy BDF1 („grupa tej samej rasy”).
(3) Podawanie związków
Cyklosporynę A, takrolimus i przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-2) chlorowodorek {2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu} (niniejszym związek B) zawieszono w 0,5% roztworze metylocelulozy (MC) w stężeniach 0,1 mg/10 ml, 0,2 mg/10 ml i 0,01 mg/10 ml.
Roztwór zawiesinowy cyklosporyny A i roztwór zawiesinowy związku B łącznie podawano doustnie myszom w grupie: cyklosporyna A plus związek B, natomiast roztwór zawiesinowy takrolimusu plus roztwór zawiesinowy związku B łącznie podawano doustnie myszom w grupie: takrolimus plus związek B, w objętości 10 ml/kg, raz dziennie przez 10 kolejnych dni.
Roztwór zawiesiniowy cyklosporyny A plus 0,5% roztwór MC, takrolimus plus 0,5% roztwór MC i związek B plus 0,5% roztwór MC łącznie podawano doustnie w objętości 10 ml/kg, raz dziennie przez 4 kolejne dni, rozpoczynając od dnia wstrzyknięcia komórek śledziony, odpowiednio, w grupach podawania cyklosporyny A, takrolimusu i związku B.
Zarówno w „grupie tej samej rasy” (myszy BDF1, którym wstrzyknięto komórki śledziony myszy BDF1, ale bez związków), jak i w „grupie kontrolnej” (myszy BDF1, którym wstrzyknięto komórki śledziony myszy C57BL/6, ale bez związków), podawano doustnie 0,5% roztwór MC.
(4) Metody oznaczania czynności inhibitującej związków względem GvHD
Określono ciężar ciała i zważono śledziony, i obliczono „ciężar śledziony skompensowany dla ciężaru ciała pod wstrzyknięciu GvHD” dzieląc ciężar śledziony przez ciężar ciała. Przeciętny „ciężar śledziony skompensowany dla ciężaru ciała w grupie tej samej rasy” odjęto od indywidualnego „ciężaru śledziony skompensowanego dla ciężaru ciała po wstrzyknięciu GvHD”. Czynność inhibitowania związków obliczono z proporcji indywidualnego „ciężaru śledziony skompensowanego dla ciężaru ciała po wstrzyknięciu GvHD” do przeciętnego „ciężaru śledziony skompensowanego dla ciężaru ciała po wstrzyknięciu GvHD” w grupie kontrolnej.
T a b l i c a 12
Grupa Stopień inhibitowania HvGR (%)
Grupa z podawaną cyklosporyną A 12,5
Grupa z podawanym takrolimusem 7,6
Grupa z podawanym związkiem B -2,0
Grupa z podawaną cyklosporyną A + związkiem B 28,4
Grupa z podawanym takrolimusem + związkiem B 13,4
P r z y k ł a d t e s t u 5
Określanie czynności inhibitowania związków względem reakcji odrzucenia przeszczepu skóry u myszy (1) Użyto myszy dwóchi ras (myszy C57BL/6 (samice, 5-tygod-niowe, Charles River Japan Inc.) i myszy BALB/cAnN (samice, 5-tygodniowe, Chahes River Japan Inc). Użyto po dziesięć myszy w grupie (osobniki z przeszczepami).
316
PL 211 954 B1 (2) Procedury przeszczepu skóry
Myszy C57BL/6N uśmiercono przez skręcenie kręgów szyjnych i zdjęto ich skóry. Skóry pocięto na 8 mm średnicy kawałki trepanem do biopsji (MK706, 8 mm, Kai Industhes Co., Ltd.). Następnie , usunięto 8 mm średnicy wycinki skóry pleców myszy BALB/cAnN znieczulonych Awertiną za pomocą trepanu do biopsji. Skórę przecięto wzdłuż krawędzi uszkodzonego obszaru za pomocą precyzyjnych nożyczek oftalmicznych. Uprzednio wycięte skóry myszy C57BL/6N przeszczepiono na obszary usuniętej skóry myszy BALB/cAnN. Przeszczepione obszary utrwalono za pomocą Aron Alfa (Sankyo Co. Ltd.) Na przeszczepiony obszar skóry naniesiono sofrantulle [10,8 g fradiomycyny w jednym kawałku (10 x 10 cm), Aventis Pharma Ltd.] i sterylną gazę, i owinięto sterylnym bandażem (rozmiar S, Sumitomo 3M Co. Ltd.), którego obie krawędzie umocowano za pomocą Silkytex (typ 1, Alcare Co., Ltd.) (3) Podawanie związków
Cyklosporynę A, takrolimus i przykładowy związek oznaczony numerem 1-1093 o wzorze (la-2) chlorowodorek {2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-olu} (niniejszym związek B) zawieszono w 0,5% roztworze metylocelulozy (MC) w stężeniach 30 mg/10 ml, 3 mg/10 ml i 0,1 mg/10 ml.
Roztwór zawiesinowy cyklosporyny A i roztwór zawiesinowy związku B łącznie podawano doustnie myszom w grupie: cyklosporyna A i związek B, natomiast roztwór zawiesinowy takrolimusu i roztwór zawiesinowy związku B łącznie podawano doustnie myszom w grupie: takrolimus i związek B, w objętości 10 ml/kg codziennie, przez 10 kolejnych dni rozpoczynając od dnia przeszczepu.
(4) Metody oznaczania czynności inhibitującej związków względem reakcji odrzucenia przeszczepionej skóry
Szóstego dnia po przeszczepieniu (dzień przeszczepu został zdefiniowany jako dzień 0) ostrożnie usunięto Coban, Silkytex, sterylną gazę i Sofratulle, uważając aby nie uszkodzić skóry nożyczkami. Od następnego dnia do 20 dnia po przeszczepieniu badano, czy występuje reakcja odrzucenia na przeszczepionej skórze. Badanie przeprowadzono jako ślepe i obliczano środkowy dzień, w którym występowała reakcja odrzucenia.
T a b l i c a 13
Grupa Stopień inhibitowania HvGR (%)
Grupa z podawaną 0,5% MC 10,0
Grupa z podawaną cyklosporyną A 12,0
Grupa z podawanym takrolimusem 11,0
Grupa z podawanym związkiem B 15,0
Grupa z podawaną cyklosporyną A + związkiem B 17,5
Grupa z podawanym takrolimusem + związkiem B 16,5
Przykład preparatu 1
Tabletki
Cyklosporyna A 50,0 mg
Związek A 10,0 mg
Laktoza 113,0 mg
Skrobia kukurydziana 25,0 mg
Stearynian magnezu 2,0 mg
200 mg
Sproszkowane składniki wymienione powyżej wymieszano i tabletkowano z użyciem tabletkarki, wytwarzając tabletki zawierające 200 mg powyższych składników w tabletce.
Związkiem A w powyższym preparacie jest ester maleinowy 2-amino-2-metylo-4-[5-[5-fenylopentanoilo]tiofen-2-ylo]butan-1-olu.
Zastosowanie przemysłowe
Związki i kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku wykazują silne działanie immunosupresyjne oraz niską toksyczność. Ponieważ kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku wzmagają działanie farmakologiczne każdego środka immunosupresyjnego zawartego
PL 211 954 B1
317 w kompozycji farmaceutycznej i ograniczają niepożądane objawy powodowane przez indywidualne środki immunosupresyjne, to kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki farmaceutyczne. A zatem, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub terapeutyczne dla zwierząt stałocieplnych (w szczególności ludzi) w następujących chorobach autoimmunizacyjnych lub innych związanych z układem immunologicznym, takich jak odrzucenie w następstwie transplantacji rozmaitych organów lub skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie wielomięśniowe, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie mięśni szkieletowych, choroba zwyrodnieniowa stawu, zapalenie kostno-stawowe, zapalenie skórno-mięśniowe, twardzina skóry, zespół Behcefa, choroba Crohn'a, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, autoimmunizacyjne zapalenie wątroby, niedokrwistość aplastyczna, idiopatyczna plamica małopłytkowa, autoimmunizacyjna niedokrwistość hemolityczna, stwardnienie rozsiane, pęcherzyca autoimmunizacyjna, łuszczyca zwykła, zespół zapalenia naczyń, ziarniniak Wegener'a, zapalenie błony naczyniowej oka, zespól Sjogren'a, idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc, zespół Goodpasture'a, sarkoidoza, alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń, astma oskrzelowa, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia, zespół zapalenia aorty, zespół pozawałowy serca, pierwotne nadciśnienie płucne, zespół nerczycowy z minimalnymi zmianami, nefropatia błonowa, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniasto-rozplemowe, zapalenie kłębuszków twardzinowe, sierpowate zapalenie kłębuszków nerkowych, miastenia, zapalna neuropatia, zapalenie atopowe skóry, przewlekłe zapalenie skóry popromienne, światłowstręt, odleżyny, choroba pląsawicy Sydenham'a, stwardnienie uogólnione, cukrzyca typu późnego, cukrzyca insulinozależna, cukrzyca młodzieńca, miażdżyca tętnic, zapalenie kłębuszków nerkowych, nefropatia IgA, kanalikowe śródmiąższowe zapalenie nerki, marskość wątroby żółciowa pienrwotna, stwardniające zapalenie dróg żółciowych pierwotne, gwałtowna niewydolność wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, GVHD, kontaktowe zapalenie skóry i posocznica.
Ponadto, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są użyteczne w chorobach infekcyjnych wywoływanych przez grzyby, mikoplazmy, wirusy i pierwotniaki itp.; chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak niewydolność serca, hipertrofia serca, arytmia, dusznica bolesna, niedokrwienie serca, zator tętnicy, tętniak, żylak i zaburzenia krążenia; chorobach mózgu, takich jak choroba Alzheimera, demencja, choroba Parkinsona, udar, zawał mózgu, niedokrwienie mózgu, depresja, choroba maniakalno-depresyjna, schizofrenia, pląsawica Huntington'a, epilepsja, drgawki, zaburzenie deficytu uwagi, zapalenie mózgu, zapalenie opon mózgowych, utrata apetytu i żarłoczność; oraz rozmaitych chorobach, takich jak chłoniak, leukemia, diureza, częstomocz i retynopatia cukrzycowa. W szczególności, kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub terapeutyczne w chorobach autoimmunizacyjnych, takich jak odrzucenie w następstwie transplantacji różnych organów i skóry, liszaj rumieniowaty uogólniony, reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane i atopowe zapalenie skóry.

Claims (42)

1. Związek o ogólnym wzorze (I):
w którym:
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
3
R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę fosforanową lub C1-C6 alifatyczną grupę acylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
318
PL 211 954 B1
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
5
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową, lub grupę C3-C10 cykloalkilową lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
jego farmakologicznie dopuszczalna sól, lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (la):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek o wzorze (I) stanowi związek o wzorze (Ib):
jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek o wzorze (I) stanowi farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II):
10 11 w którym R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
PL 211 954 B1
319
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że wymieniony farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II) stanowi związek o wzorze (Ila):
lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
6. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że wymieniony farmakologicznie dopuszczalny ester o wzorze (II) stanowi związek o wzorze (llb):
lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
7. Związek o ogólnym wzorze (III):
w którym:
R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, C1-C6 alifatyczną grupę acylową lub C1-C6 grupę alkoksykarbonylową;
R4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla; n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub grupę fenylową;
Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2, grupę o wzorze -CH(OH)-CH2, grupę fenylenową, lub grupę fenylenową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu oraz grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
Z oznacza grupę C1-C10 alkilenową lub grupę C1-C10 alkilenową, która posiada atom tlenu, lub atom siarki w wymienionym łańcuchu węglowym, lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego;
R5 oznacza grupę C3-C10 cykloalkilową, grupę C6-C10 arylową, lub grupę C3-C10 cykloalkilową lub grupę C6-C10 arylową postawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla;
R6 i R7 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, grupę halogenoalkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla oraz grupę alkoksylową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub grupę alkilotio mającą od 1 do 6 atomów węgla;
10 11
R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, jego farmakologicznie dopuszczalną sól lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
320
PL 211 954 B1
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że wymieniony związek o wzorze (III) stanowi związek o wzorze (|I|a):
jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só| lub jego farmakologicznie dopuszczalny ester.
9. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że wymieniony związek o wzorze (III) stanowi związek o wzorze (lllb):
jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só| |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ny ester.
10. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że i R1 i R2 są identyczne |ub różne i każdy oznacza atom wodoru, C1-C4 a|ifatyczną grupę acy|ową lub C1-C4 grupę a|koksykarbony|ową, |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
11. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że R1 i R2 są identyczne |ub różne i każdy oznacza atom wodoru, C1-C2 a|ifatyczną grupę acy|ową lub C1-C2 grupę a|koksykarbony|ową |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
12. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że R1 i R2 są identyczne |ub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę acety|ową |ub grupę metoksykarbony|ową, |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
13. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że R1 i R2 oznaczają atom wodoru lub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
3
14. Związek według któregoko|wiek zastrz. 1-3 oraz 10-13, znamienny tym, że R3 oznacza atom wodoru |ub grupę a|ki|ową mającą od 1 do 6 atomów węg|a, |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
3
15. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-3 oraz 10-13, znamienny tym, że R3 oznacza atom wodoru |ub grupę C1-C4 a|ki|ową, |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
3
16. Związek według któregoko|wiek zastrz 1-3 oraz 10-13, znamienny tym, że R3 oznacza atom wodoru, grupę mety|ową |ub grupę ety|ową, |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
3
17. Związek według któregoko|wiek zastrz. 1-3 oraz 10-15, znamienny tym, że R3 oznacza atom wodoru lub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
18. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-17, znamienny tym, że R4 oznacza grupę C1-C4 a|ki|ową |ub jego farmako|ogicznie dopuszczalną só|.
19. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-17, znamienny tym, że R4 oznacza grupę C1-C2 a|ki|ową |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
20. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-17, znamienny tym, że R4 oznacza grupę mety|ową |ub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
21. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-20, znamienny tym, że n oznacza |iczbę całkowitą 2 |ub 3 lub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
22. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-20, znamienny tym, że n oznacza |iczbę całkowitą 2 lub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
23. Związek według któregoko|wiek z zastrz. 1-22, znamienny tym, że X oznacza atom t|enu lub jego farmako|ogicznie dopuszcza|ną só|.
PL 211 954 B1
321
24. Związek według któregokolwiek zastrz. 1-22, znamienny tym, że X oznacza grupę o wzorze: =N-D, w którym D oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
25. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-25, znamienny tym, że X oznacza grupę o wzorze: =N-CH3 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
26. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-25, znamienny tym, że Y oznacza grupę etylenową, grupę etynylenową, grupę o wzorze -CO-CH2-, grupę fenylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
27. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
28. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę C1-C5 alkilenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
29. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę etylenową, grupę trimetylenową, grupę tetrametylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
30. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę etylenową lub grupę trimetylenową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
31. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę C1-C6 alkilenową, która posiada atom tlenu w wymienionym łańcuchu węglowym lub na zakończeniu wymienionego łańcucha węglowego, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
32. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę o wzorze -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -CH2-O-, -(CH2)2-O- lub -(CH2)3-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
33. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-26, znamienny tym, że Z oznacza grupę o wzorze -CH2-O- lub -(CH2)2-O-, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5
34. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-33, znamienny tym, że R5 oznacza grupę C5-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub grupę naftylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
5
35. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-33, znamienny tym, że R5 oznacza grupę cykloheksylową lub grupę fenylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
36. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1-35, znamienny tym, że każdy spośród R6 i R7 oznaczają atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
10 11
37. Związek według któregokolwiek z zastrz. 4-13 oraz 18-36, znamienny tym, że R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
10 11
38. Związek według któregokolwiek z zastrz. 4-13 oraz 18-36, znamienny tym, że R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4 alkilową lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
10 11
39. Związek według któregokolwiek z zastrz. 4-13 oraz 18-36, znamienny tym, że R10 i R11 są identyczne lub różne i każdy oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę etylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
40. Związek według któregokolwiek z zastrz. 4-13 oraz 18-36, znamienny tym, że każdy spo10 11 śród R10 i R11 oznacza atom wodoru lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
41. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
2-amino-2-metylo-4-[5-(5-fenylopentylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[5-(4-cykloheksyloksybut-1-ynylo)furan-2-ylo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{5-[5-(3-trifluorometylofenylo)penten-1-ylo]furan-2-ylo}-butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopent-1-ynylo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3,4-dimetylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(3-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-trifluorometylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(4-metoksyfenylo)butanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol,
2-amino-2-metylo-4-[1-metylo-5-(5-fenylopentanoilo)pirol-2-ilo]butan-1-ol oraz
2-amino-2-metylo-4-{1-metylo-5-[4-(4-metylofenylo)butanoilo]pirol-2-ilo}butan-1-ol.
42. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniony związek jest wybrany spośród poniższych związków lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli:
PL370790A 2002-01-11 2003-01-09 Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej PL211954B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002004456 2002-01-11
JP2002004484 2002-01-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370790A1 PL370790A1 (pl) 2005-05-30
PL211954B1 true PL211954B1 (pl) 2012-07-31

Family

ID=26625490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370790A PL211954B1 (pl) 2002-01-11 2003-01-09 Związek, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznej

Country Status (25)

Country Link
US (5) US7199150B2 (pl)
EP (1) EP1471054B1 (pl)
JP (1) JP4270541B2 (pl)
KR (2) KR100836547B1 (pl)
CN (1) CN100406437C (pl)
AT (1) ATE435202T1 (pl)
AU (1) AU2003202495B2 (pl)
BR (1) BR0306811A (pl)
CA (1) CA2473461C (pl)
CO (1) CO5640126A2 (pl)
CY (1) CY1109457T1 (pl)
DE (1) DE60328161D1 (pl)
DK (1) DK1471054T3 (pl)
ES (1) ES2327825T3 (pl)
IL (1) IL162874A0 (pl)
MX (1) MXPA04006709A (pl)
NO (1) NO329134B1 (pl)
NZ (1) NZ533994A (pl)
PL (1) PL211954B1 (pl)
PT (1) PT1471054E (pl)
RU (1) RU2330839C2 (pl)
SI (1) SI1471054T1 (pl)
TW (1) TWI283574B (pl)
WO (1) WO2003059880A1 (pl)
ZA (1) ZA200406333B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1471054T3 (da) * 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
JP4771511B2 (ja) * 2003-07-08 2011-09-14 第一三共株式会社 アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物
US7241790B2 (en) * 2002-07-30 2007-07-10 University Of Virginia Patent Foundation Compounds active in spinigosine 1-phosphate signaling
GB0302094D0 (en) * 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2005005383A1 (ja) * 2003-07-11 2005-01-20 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
JP2007515501A (ja) * 2003-09-19 2007-06-14 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド 多官能性モノマー及びそれからのポリアリーレン組成物
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US7638637B2 (en) 2003-11-03 2009-12-29 University Of Virginia Patent Foundation Orally available sphingosine 1-phosphate receptor agonists and antagonists
ES2232306B1 (es) * 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
NZ549162A (en) * 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
US7781617B2 (en) 2004-07-16 2010-08-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd Effective use method of medicaments and method of preventing expression of side effect
JP4919374B2 (ja) * 2004-07-29 2012-04-18 第一三共株式会社 免疫抑制剤としての医薬組成物
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
EP1806338B1 (en) * 2004-10-12 2016-01-20 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 2-amino-2-[2-[4-(3-benzyloxy-phenylthio)-2-chlorophenyl[ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride and hydrates thereof. and intermediates the production thereof
JP5024851B2 (ja) * 2004-10-28 2012-09-12 第一三共株式会社 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法
CA2581415C (en) * 2004-10-28 2011-10-04 Sankyo Company Limited Optically active 4,4-di-substituted oxazolidine derivatives and procedures for their preparation
US7754703B2 (en) 2005-02-14 2010-07-13 University Of Virginia Patent Foundation Cycloalkane-containing sphingosine 1-phosphate agonists
TWI418350B (zh) * 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途
PL1932522T3 (pl) * 2005-10-07 2012-09-28 Kyorin Seiyaku Kk Środek terapeutyczny do leczenia choroby wątroby zawierający jako składnik czynny pochodną 2-amino-1,3-propanodiolu
JP2009528274A (ja) 2006-01-27 2009-08-06 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 神経因性疼痛の治療法
TWI389683B (zh) * 2006-02-06 2013-03-21 Kyorin Seiyaku Kk A therapeutic agent for an inflammatory bowel disease or an inflammatory bowel disease treatment using a 2-amino-1,3-propanediol derivative as an active ingredient
JP2009526073A (ja) 2006-02-09 2009-07-16 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション 二環式スフィンゴシン−１−リン酸受容体アナログ
TW200815600A (en) 2006-08-04 2008-04-01 Daiichi Sankyo Co Ltd An enzyme for phosphorizing a medicine
CA2659598A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Amino phosphate derivative and s1p receptor modulator having same as an active ingredient
JP5140593B2 (ja) * 2006-08-08 2013-02-06 杏林製薬株式会社 アミノアルコール誘導体及びそれらを有効成分とする免疫抑制剤
AU2007323557A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Benzocycloheptyl analogs having sphingosine 1-phosphate receptor activity
JP2010510249A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション スフィンゴシン＝１−燐酸アゴニスト活性を有するテトラリンアナログ
CA2669104A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
TW200906389A (en) 2007-05-25 2009-02-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition comprising of therapeutic or prophylactic agents for hepatitis
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
FR2963238B1 (fr) * 2010-07-29 2012-12-28 Fournier Lab Sa Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires
US20130190278A1 (en) * 2010-07-29 2013-07-25 Laboratoires Fournier Sa Compounds for the Treatment/Prevention of Ocular Inflammatory Diseases
JP5728027B2 (ja) * 2010-12-02 2015-06-03 第一三共株式会社 ピロール誘導体及びその製造方法
EP2804605A4 (en) 2012-01-20 2015-07-08 Acucela Inc SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR20180093177A (ko) 2017-02-10 2018-08-21 (주)홍익바이오텍 죽염과 다공성 광물을 이용한 개껌 제조방법
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1134687A (en) 1966-04-28 1968-11-27 Beecham Group Ltd Acetylenic compounds
IL36730A0 (en) 1970-05-28 1971-06-23 Chemagro Corp Phosphonamidothioates,their preparation and their use as herbicides and/or plant growth regulators
DK150068C (da) 1978-06-02 1987-06-29 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler
FR2460919A1 (fr) 1979-07-11 1981-01-30 Prod Synthese Ste Indle Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4363918A (en) 1979-09-11 1982-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preparing 1-alkyl-3-carboxy-1H pyrrole-2-acetic acids
SE8107537L (sv) 1980-12-22 1982-06-23 Delalande Sa Nya derivat av heterocykliska aminoalcoyler, deras framstellningssett och deras terapeutiska anvendning
JPS58105946A (ja) 1981-12-18 1983-06-24 Tanabe Seiyaku Co Ltd アミノブタノ−ルエステル誘導体の製法
US4716155A (en) 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
IT1190793B (it) 1982-04-27 1988-02-24 Magis Farmaceutici Composti attivi nel trattamento dell'ulcera e sintomi allergici della pelle
JPS5944345A (ja) 1982-09-06 1984-03-12 Toyo Jozo Co Ltd 光学活性β―アミノ酸の製造法
US4536601A (en) 1982-09-28 1985-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active N-substituted phenylalaninols and use thereof
JPS5988467A (ja) 1982-11-09 1984-05-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フエノキシアミノプロパノ−ル誘導体
DK302185A (da) 1984-07-05 1986-01-06 Rolland Sa A 2-amino-oxazoliner samt fremgangsmaade til deres fremstilling
JPS62123126A (ja) 1985-08-20 1987-06-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 細胞ｄｎａ合成抑制因子
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
US4667038A (en) 1985-12-02 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives
US4792568A (en) 1986-04-14 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl pyrroles as useful antiallergy compounds
JPS63126897A (ja) 1986-05-02 1988-05-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 免疫抑制因子
JPH0778052B2 (ja) 1986-11-28 1995-08-23 富士薬品工業株式会社 Ｄｌ−パントラクトンの光学分割法
JPH01104087A (ja) 1987-03-17 1989-04-21 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 免疫抑制物質の製造法
US5135947A (en) 1987-04-09 1992-08-04 Eli Lilly And Company 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and their use as selective serotonin reuptake inhibitors
GB8712694D0 (en) 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
IL86740A (en) 1987-06-30 1992-11-15 Tanabe Seiyaku Co Thiphene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0300688A1 (en) 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
PT89239B (pt) 1987-12-18 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de drivados de etanolamina
US4977171A (en) 1988-06-09 1990-12-11 Yashima Chemical Industrial Co., Ltd. Oxa- or thia-zoline derivative
WO1990002727A1 (fr) 1988-09-14 1990-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Immunodepresseur
JPH02256612A (ja) 1988-12-22 1990-10-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd 消化管機能調整剤
US5266599A (en) 1989-02-20 1993-11-30 Jouveinal S.A. Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject
US5068247A (en) 1989-07-07 1991-11-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-aminopentanoic acid compounds and their use as immunosuppressants
US5234934A (en) 1989-08-25 1993-08-10 Egis Gyogyszergyar Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
HU212415B (en) 1989-08-25 1996-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing new cyclic oxym derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
FR2655043B1 (fr) 1989-11-24 1992-02-07 Adir Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5037853A (en) 1989-12-28 1991-08-06 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9000644D0 (en) 1990-01-11 1990-03-14 Erba Carlo Spa New ureido derivatives of poly-4-amino-2-carboxy-1-methyl compounds
JPH0714905B2 (ja) 1990-02-20 1995-02-22 吉富製薬株式会社 ２―アミノペンタン酸化合物の新規な製造法
US5274113A (en) 1991-11-01 1993-12-28 Molecular Probes, Inc. Long wavelength chemically reactive dipyrrometheneboron difluoride dyes and conjugates
US5648270A (en) 1995-02-06 1997-07-15 Molecular Probes, Inc. Methods of sensing with fluorescent conjugates of metal-chelating nitrogen heterocycles
US5433896A (en) 1994-05-20 1995-07-18 Molecular Probes, Inc. Dibenzopyrrometheneboron difluoride dyes
US5501980A (en) 1994-05-20 1996-03-26 Molecular Probes, Inc. Benzazolylcoumarin-based ion indicators
US5326692B1 (en) 1992-05-13 1996-04-30 Molecular Probes Inc Fluorescent microparticles with controllable enhanced stokes shift
US5723218A (en) 1990-04-16 1998-03-03 Molecular Probes, Inc. Dipyrrometheneboron difluoride labeled flourescent microparticles
JP2747849B2 (ja) 1990-08-24 1998-05-06 大鵬薬品工業株式会社 ２’―デオキシヌクレオシド類の選択的アシル化方法
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
DK0492497T3 (da) 1990-12-24 1997-01-06 Hoechst Ag Fremgangsmåde til acylering af alkoholer med en immobiliseret pseudomonas-lipase
CA2071621C (en) 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
JP2805006B2 (ja) 1991-08-29 1998-09-30 財団法人 工業技術研究院 チオフェン系化合物及びその薬理的に許容できる塩類よりなる医薬
NL9101623A (nl) 1991-09-26 1993-04-16 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van een alcohol.
DK0656361T3 (da) 1991-12-11 2000-07-24 Yoshitomi Pharmaceutical Lægemiddel til behandling af autoimmune sygdomme
JP3155099B2 (ja) 1991-12-24 2001-04-09 ウェルファイド株式会社 ２−アミノブタン酸化合物
JPH0667229A (ja) 1992-08-14 1994-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd 非線形光学材料
DE69311810T2 (de) 1992-08-25 1997-11-27 Monsanto Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
DE69321823T2 (de) 1992-10-21 1999-06-02 Taito Co., Ltd., Tokio/Tokyo 2-amino-1, 3- propandiolverbindung und immunosuppressium
US5288751A (en) 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
GB9304589D0 (en) 1993-03-05 1993-04-21 Erba Carlo Spa Biologically active ureido derivatives useful as antimetastic agents
GB9306473D0 (en) 1993-03-29 1993-05-19 Bioglan Lab Ltd Pharmaceutically useful compounds
US5837703A (en) 1993-03-31 1998-11-17 Cell Therapeutics, Inc. Amino-alcohol substituted cyclic compounds
US5641783A (en) 1993-11-12 1997-06-24 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alcohol compounds
JPH06345728A (ja) 1993-06-11 1994-12-20 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ−置換アゾール誘導体の製造方法
US5717605A (en) * 1993-10-14 1998-02-10 Olympus Optical Co., Ltd. Color classification apparatus
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5534980A (en) * 1994-05-31 1996-07-09 Mita Industrial Co., Ltd. Electrophotographic image forming apparatus having a charge removing means
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
EP0778263B1 (en) 1994-08-22 2002-01-09 Welfide Corporation Benzene compound and medicinal use thereof
JPH09124564A (ja) 1995-11-06 1997-05-13 Nikko Rika Kk 光学活性体混合物ならびにその製造方法
WO1997024112A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. External preparation
US6686353B1 (en) 1996-05-20 2004-02-03 Teijin Intellectual Property Center Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
US6476004B1 (en) 1996-07-18 2002-11-05 Mitsubishi Pharma Corporation Pharmaceutical composition
JPH11209277A (ja) 1998-01-19 1999-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 医薬組成物
US5922770A (en) 1996-07-22 1999-07-13 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6077954A (en) 1996-08-01 2000-06-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP0946180A4 (en) 1996-10-07 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp METHODS FOR STIMULATING BONE FORMATION
US5891892A (en) 1996-10-29 1999-04-06 Warner-Lambert Company Small molecule biaryl compounds as inhibitors of endothelin converting enzyme
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US5732218A (en) * 1997-01-02 1998-03-24 Lucent Technologies Inc. Management-data-gathering system for gathering on clients and servers data regarding interactions between the servers, the clients, and users of the clients during real use of a network of clients and servers
KR20000075745A (ko) 1997-02-27 2000-12-26 가마후라 아키오 의약 조성물
ES2240868T3 (es) 1997-04-04 2005-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Compuesto de 2-aminopropano -1,3-diol, su uso farmaceutico e intermedios en su sintesis.
WO1999001420A1 (en) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Process for the preparation of 2-aminomalonic acid derivatives and intermediates used in the process
JPH1081623A (ja) 1997-07-11 1998-03-31 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 自己免疫疾患治療剤
NZ502872A (en) 1997-08-28 2002-10-25 Novartis Ag Mevinolin and compaction as LFA-1 antagonists for treating autoimmune diseases
JPH1180026A (ja) 1997-09-02 1999-03-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規免疫抑制剤、その使用方法およびその同定方法
ATE293603T1 (de) 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
DE19745904A1 (de) * 1997-10-17 1999-04-22 Hoechst Ag Polymerstabilisierte Metallkolloid-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Katalysatoren für Brennstoffzellen
JPH11343300A (ja) 1998-03-13 1999-12-14 Tetsuro Fujita 新規ハプテン、それを認識する抗体およびそれらを用いた免疫学的測定法
DE19817459A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法
US6468998B1 (en) 1998-11-02 2002-10-22 Mitsubishi Pharma Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
DK1129066T3 (da) 1998-11-11 2005-03-29 Novartis Ag Fremstilling af 2-amino-2-[2-(C2-20alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-dioler
WO2000033836A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Ontogen Corporation 5-membered heterocycles for the treatment of human diseases involving modulators of selectins
DE69926806D1 (de) 1998-12-18 2005-09-22 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6178821B1 (en) * 1999-01-25 2001-01-30 General Electric Company Vibration sensing device
MXPA01008142A (es) 1999-02-10 2003-07-21 Welfide Corp Compuestos de amida, y uso medicinal de los mismos.
CN1144779C (zh) 1999-03-11 2004-04-07 杭州中美华东制药有限公司 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物
JP4627356B2 (ja) 1999-06-30 2011-02-09 昭 松森 ウイルス性心筋炎の予防または治療薬剤
JP2003505508A (ja) 1999-07-30 2003-02-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 非環式又は環式アミド誘導体
US6479552B2 (en) 1999-09-23 2002-11-12 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-disubstituted diamino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19963174A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
MXPA02006461A (es) 1999-12-31 2003-09-05 Texas Biotechnology Corp Sulfonamidas y derivados de las mismas que modulan la actividad de endotelina.
US6803375B1 (en) 2000-01-06 2004-10-12 The Regents Of The University Of California Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto
CN1450999A (zh) 2000-03-31 2003-10-22 辉瑞产品公司 新的哌嗪衍生物
US6964676B1 (en) * 2000-04-14 2005-11-15 Scimed Life Systems, Inc. Stent securement system
KR20030017502A (ko) 2000-04-28 2003-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 파라(설포닐)아릴 및 헤테로아릴
WO2001098268A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
CN1328387C (zh) * 2000-07-13 2007-07-25 三共株式会社 氨基醇衍生物
JP2002053575A (ja) 2000-08-09 2002-02-19 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル類
EP1315735A4 (en) 2000-08-31 2005-04-06 Merck & Co Inc Phosphate derivatives as immunoregulatory compounds
DE10049483A1 (de) 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10048714A1 (de) 2000-09-30 2002-04-11 Gruenenthal Gmbh 5-Amino-1-penlen-3-ol-Derivate
JP4318921B2 (ja) 2001-02-22 2009-08-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 移植片の機能発現遅延の処置のための医薬の製造のためのリンパ球ホーミング促進剤の使用
CA2442178A1 (en) * 2001-03-26 2002-10-03 Novartis Ag 2-amino-propanol derivatives
JP2002316985A (ja) 2001-04-20 2002-10-31 Sankyo Co Ltd ベンゾチオフェン誘導体
AU2002310054B2 (en) 2001-05-21 2007-02-01 Injet Digital Aerosols Limited Compositions for protein delivery via the pulmonary route
GB0117921D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Novartis Ag Organic compounds
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
CA2461212C (en) 2001-09-27 2010-08-17 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl sulfide derivatives, salts thereof and immunosuppressive agents using the same
DE60235900D1 (de) 2001-09-27 2010-05-20 Kyorin Seiyaku Kk Osuppressivum
GB0125443D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Novartis Ag Organic Compounds
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
AU2002360508A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxyethylamines
JP2003267974A (ja) 2002-01-11 2003-09-25 Sankyo Co Ltd アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
DK1471054T3 (da) 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
JP4771511B2 (ja) 2003-07-08 2011-09-14 第一三共株式会社 アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物
US20040058894A1 (en) 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
PT1505959E (pt) 2002-05-16 2009-02-05 Novartis Ag Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro
CN100516024C (zh) 2002-09-13 2009-07-22 诺瓦提斯公司 氨基-丙醇衍生物
EP1575576A2 (en) 2002-09-24 2005-09-21 Novartis AG Organic compounds
NZ549162A (en) * 2004-02-24 2009-12-24 Sankyo Co Amino-pyrrol alcohol compounds
TW200611687A (en) * 2004-07-29 2006-04-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions used for immunosuppressant
TWI418350B (zh) * 2005-06-24 2013-12-11 Sankyo Co 含有ｐｐａｒ調節劑之醫藥組成物的用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20070142335A1 (en) 2007-06-21
CY1109457T1 (el) 2014-08-13
US20090326038A1 (en) 2009-12-31
US20100035842A1 (en) 2010-02-11
WO2003059880A1 (en) 2003-07-24
RU2330839C2 (ru) 2008-08-10
MXPA04006709A (es) 2004-10-04
TW200302087A (en) 2003-08-01
EP1471054A4 (en) 2005-06-08
US7638551B2 (en) 2009-12-29
KR20040075068A (ko) 2004-08-26
ZA200406333B (en) 2005-12-28
PT1471054E (pt) 2009-09-23
ATE435202T1 (de) 2009-07-15
BR0306811A (pt) 2004-10-26
RU2004121143A (ru) 2006-02-27
IL162874A0 (en) 2005-11-20
JP2003267950A (ja) 2003-09-25
US8101650B2 (en) 2012-01-24
DE60328161D1 (de) 2009-08-13
ES2327825T3 (es) 2009-11-04
HK1066532A1 (en) 2005-03-24
EP1471054A1 (en) 2004-10-27
CA2473461C (en) 2011-11-01
US8067396B2 (en) 2011-11-29
CN100406437C (zh) 2008-07-30
PL370790A1 (pl) 2005-05-30
KR20080035702A (ko) 2008-04-23
AU2003202495A1 (en) 2003-07-30
DK1471054T3 (da) 2009-11-09
JP4270541B2 (ja) 2009-06-03
CA2473461A1 (en) 2003-07-24
US20070105933A1 (en) 2007-05-10
EP1471054B1 (en) 2009-07-01
CO5640126A2 (es) 2006-05-31
US7199150B2 (en) 2007-04-03
CN1630635A (zh) 2005-06-22
KR100836547B1 (ko) 2008-06-10
AU2003202495B2 (en) 2006-07-20
NZ533994A (en) 2006-10-27
NO329134B1 (no) 2010-08-30
US20050043386A1 (en) 2005-02-24
SI1471054T1 (sl) 2009-12-31
NO20043319L (no) 2004-10-05
TWI283574B (en) 2007-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8101650B2 (en) Method for treating a immunology-related disease
TWI301833B (en) An aminoalcohol derivative
JP2002316985A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
RU2382771C2 (ru) Циклическое производное амина, содержащее замещенную алкильную группу
JP4771511B2 (ja) アミノアルコ−ル誘導体又はホスホン酸誘導体を含有する医薬組成物
JP4140698B2 (ja) リン酸又はホスホン酸誘導体
JP2002167382A (ja) アミノアルコ−ル誘導体
HK1066532B (en) Amino alcohol derivative or phosphonic acid derivative and medicinal composition containing these
JP2003267974A (ja) アミノアルコ−ル誘導体を含有する医薬組成物
US20090306059A1 (en) Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
MX2007014936A (es) Derivado de amina ciclica con grupo alquilo sustituido.
HK1108888A (en) Cyclic amine derivative having substituted alkyl group